FLUOROURACILE MYLAN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Fluorouracile Mylan 50 mg/ml soluzione iniettabile/per infusione.

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione contiene 50 mg di fluorouracile.

Ogni flaconcino da 10 ml contiene 500 mg di fluorouracile.

Ogni flaconcino da 20 ml contiene 1 g di fluorouracile.

Ogni flaconcino da 50 ml contiene 2,5 g di fluorouracile.

Ogni flaconcino da 100 ml contiene 5 g di fluorouracile.

Ogni ml di soluzione iniettabile/per infusione contiene circa 0,34–0,39 mmol/ml (o 7,9

9,0 mg/ml) di sodio sotto forma di sodio idrossido.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile/per infusione.

Soluzione limpida da incolore a gialla.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Fluorouracile Mylan è indicato per il trattamento delle seguenti neoplasie maligne e condizioni cliniche:

– nel trattamento del carcinoma colon-rettale metastatico.

– come trattamento adiuvante nel carcinoma del colon e del retto

– nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato,

– nel trattamento del carcinoma pancreatico avanzato,

– nel trattamento del carcinoma esofageo avanzato,

– nel trattamento del carcinoma della mammella metastatico o avanzato,

– come trattamento adiuvante in pazienti con carcinoma della mammella primario invasivo operabile,

– nel trattamento del carcinoma a cellule squamose localmente avanzato non operabile della testa e del collo in pazienti precedentemente non trattati

– nel trattamento del carcinoma a cellule squamose localmente ricorrente o metastatico delle testa e del collo.

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

4.2 posologia e modo di somministrazione

Fluorouracile Mylan deve essere somministrato soltanto sotto la supervisione di un medico qualificato con ampia esperienza nel trattamento citotossico.

I pazienti devono essere attentamente e frequentemente monitorati durante il trattamento. Prima di ciascun trattamento devono essere attentamente presi in considerazione i rischi e i benefici per i singoli pazienti.

Fluorouracile Mylan può essere somministrato mediante iniezione endovenosa in bolo, infusione o infusione continua per vari giorni.

“Queste sono raccomandazioni generali. Fare riferimento alle linee guida locali o internazionali per una raccomandazione più (aggiornata).”

Somministrazione per via endovenosa:

La dose di fluorouracile e il programma di trattamento dipendono dal regime di trattamento scelto, dall'indicazione, dallo stato generale e dal trattamento precedente del paziente. I regimi di trattamento variano quando il fluorouracile è usato in associazione ad altri agenti citotossici o in base alla dose di acido folinico somministrato contemporaneamente.

Il numero di cicli somministrati deve essere deciso dal medico curante in base ai protocolli di trattamento e alle linee guida locali, tenendo in considerazione il successo del trattamento e la tollerabilità nei singoli pazienti. Il trattamento iniziale deve essere somministrato in ospedale.

Si consiglia una riduzione della dose nei pazienti con una delle seguenti condizioni:

1. Cachessia

2. Intervento chirurgico importante nei 30 giorni precedenti

3. Ridotta funzione del midollo spinale

4. Alterata funzione epatica o renale.

Gli adulti e i pazienti anziani che ricevono fluorouracile devono essere monitorati prima di ciascuna dose per verificare la tossicità ematologica (conta delle piastrine, leucociti e granulociti), gastrointestinale (stomatite, diarrea, sanguinamento del tratto gastrointestinale) e neurologica. Se necessario, la dose di fluorouracile può essere ridotta o sospesa.

La necessità di un aggiustamento del dosaggio o dell'interruzione del medicinale dipende dal verificarsi di effetti indesiderati. Le tossicità ematologiche quali riduzione della conta dei leucociti (≤ 3500/mm 3 ) e/o delle piastrine (≤ 100000/mm 3 ) possono richiedere l'interruzione del trattamento. La ripresa del trattamento deve essere decisa dal medico curante in base allo scenario clinico.

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Il fluorouracile è usato nel trattamento dei carcinomi del colon e del retto in vari regimi di trattamento. Il fluorouracile è usato preferibilmente insieme all'acido folinico. Regimi di trattamento comunemente usati associano anche il fluorouracile e l'acido folinico con altri agenti chemioterapici quali Irinotecan (FOLFIRI e FLIRI), Oxaliplatino (FOLFOX) o entrambi (Irinotecan e Oxaliplatino, FOLFIRINOX).

L'intervallo di dosaggio di fluorouracile comunemente usato varia da 200 a 600 mg/m2 di superficie corporea. La dose varia anche in base alla somministrazione come bolo endovenoso o come infusione endovenosa continua.

I programmi di dosaggio variano anche in base al regime chemioterapico, e la dose di fluorouracile può essere ripetuta settimanalmente, ogni due mesi o mensilmente.

Il numero di cicli varia con i regimi di trattamento usati e dipende anche dalla decisione clinica basata sul successo terapeutico e sulla tollerabilità.

Il fluorouracile è normalmente usato nei regimi chemioterapici in associazione a ciclofosfamide e metotrexato (CMF), a epirubicina e ciclofosfamide (FEC) o a metotrexato e leucovorina (MFL). L'intervallo di dosaggio abituale è 500–600 mg/m2 di superficie corporea, come bolo endovenoso ripetuto ogni 3–4 settimane, secondo necessità. Nel trattamento adiuvante del carcinoma della mammella invasivo primario, la durata del trattamento continuerà generalmente per 6 cicli.

È attualmente raccomandata una chemioterapia peri-operatoria con ECF (epirubicina, cisplatino, fluorouracile). La dose raccomandata di fluorouracile è 200 mg/m2 di superficie corporea al giorno, somministrata come infusione endovenosa continua per 3 settimane. Sono raccomandati 6 cicli, ma ciò dipende dal successo del trattamento e dalla tollerabilità del medicinale da parte del paziente.

Il fluorouracile è comunemente usato in combinazione con cisplatino, con cisplatino ed epirubicina o con epirubicina e oxaliplatino. Il dosaggio varia da 200 a 1000 mg/m2 di superficie corporea al giorno come infusione endovenosa continua per vari giorni, ripetuta ciclicamente in base al regime.

Per i carcinomi che coinvolgono la parte inferiore dell'esofago, è generalmente raccomandata la chemioterapia peri-operatoria con un regime ECF (epirubicina, cisplatino, fluorouracile). La dose raccomandata di fluorouracile è 200 mg/m2 di superficie corporea al giorno, somministrata come infusione endovenosa continua per 3 settimane e ripetuta ciclicamente.

Riguardo alla somministrazione di fluorouracile/cis­platino in associazione alla radioterapia, fare riferimento alla letteratura.

Il fluorouracile è usato preferibilmente in associazione all'acido folinico o alla gemcitabina. La dose viaria tra 200 e 500 mg/m2 di superficie corporea al giorno, come

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iniezione endovenosa in bolo o infusione endovenosa, ripetuta ciclicamente in base al regime.

Il fluorouracile è usato preferibilmente in associazione a cisplatino o carboplatino. La dose varia da 600 a 12000 mg/m2 di superficie corporea al giorno come infusione endovenosa continua per vari giorni, ripetuta ciclicamente in base al regime.

Riguardo alla somministrazione di fluorouracile/cis­platino o carboplatino in associazione alla radioterapia, fare riferimento alla letteratura.

Popolazioni particolari

Compromissione renale o epatica

Si consiglia cautela. La dose potrebbe dover essere ridotta in pazienti con compromissione renale o epatica.

Popolazione pediatrica

L'uso del fluorouracile non è raccomandato nei bambini a causa dei dati insufficienti sulla sicurezza e l'efficacia.

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Per le indicazioni sulla diluizione del prodotto prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al fluorouracile o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Il fluorouracile è controindicato nei seguenti casi:

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Si raccomanda che il Fluorouracile venga somministrato soltanto da o sotto la supervisione di un medico specializzato, che sia esperto nell’uso di potenti antimetaboliti e che disponga di strutture per il regolare monitoraggio degli effetti clinici, biochimici ed ematologici durante e dopo la somministrazione.

Tutti i pazienti devono essere ospedalizzati per il trattamento iniziale.

Il trattamento adeguato con fluorouracile è generalmente seguito da leucopenia; la conta di globuli bianchi più bassa si osserva solitamente tra il 7° e il 14° giorno del primo ciclo, ma occasionalmente può essere ritardata fino a 20 giorni. Normalmente la conta torna a livelli normali entro il 30° giorno. Si raccomanda il monitoraggio giornaliero della conta piastrinica e leucocitaria. Il trattamento deve essere interrotto se la conta piastrinica scende sotto 100.000 per mm³ o se la conta leucocitaria scende sotto 3.500 per mm³. Se la conta totale è inferiore a 2.000 per mm³, e soprattutto in presenza di granulocitopenia, si raccomanda di mettere il paziente in isolamento protettivo in ospedale e di trattarlo con le misure appropriate per prevenire l’infezione sistemica.

Il trattamento deve essere inoltre interrotto al primo segno di ulcerazione del cavo orale o se sono evidenti effetti collaterali gastrointestinali come stomatite, diarrea, sanguinamento dal tratto gastrointestinale o emorragia in qualsiasi sede. Il rapporto fra dose efficace e dose tossica è minimo, ed è improbabile che la risposta terapeutica si verifichi senza qualche segno di tossicità. Occorre quindi prestare attenzione nella selezione dei pazienti e nell’aggiustamento del dosaggio. Il trattamento deve essere interrotto in caso di tossicità grave.

Il fluorouracile deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con funzionalità renale o epatica ridotta o con itterizia. Casi isolati di angina, anomalie nell’ECG e, raramente, infarto miocardico sono stati riferiti dopo la somministrazione di Fluorouracile. È perciò necessario esercitare cautela nel trattamento di pazienti che avvertono dolore toracico durante i cicli di trattamento o di pazienti con anamnesi di cardiopatia.

La diidropirimidina deidrogenasi (DPD) svolge un ruolo importante nel metabolismo del fluorouracile. Sono stati riferiti casi di aumento della tossicità del fluorouracile in pazienti con attività ridotta/carenza di DPD. Se pertinente, è indicato il test dell’attività dell’enzima DPD prima del trattamento con le 5-fluoropirimidine.

Gli analoghi nucleosidici, ad es. brivudina e sorivudina, che influiscono sull’attività della diidropirimidina deidrogenasi, possono causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche e della tossicità delle fluoropirimidine (vedere paragrafo 4.5). Si dovrebbe perciò mantenere un intervallo di almeno 4 settimane fra la somministrazione di fluorouracile e brivudina, sorivudina o analoghi. Nel caso di somministrazione accidentale degli analoghi nucleosidici in pazienti trattati con fluorouracile, è necessario adottare misure efficaci per ridurre la tossicità del fluorouracile. Si raccomanda ospedalizzazione immediata. Devono essere messe in atto tutte le misure necessarie per prevenire le infezioni sistemiche.

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L’uso di vaccini vivi deve essere evitata nei pazienti che ricevono il 5-fluorouracile a causa del rischio potenziale di infezioni gravi o fatali. Deve essere evitato il contatto con persone che hanno ricevuto recentemente un vaccino contenente il virus della poliomielite.

Non è consigliabile l’esposizione prolungata alla luce del sole a causa del rischio di fotosensibilità.

Usare con cautela nei pazienti che sono stati sottoposti a irradiazioni pelviche ad alte dosi.

Associazione di fluorouracile e acido folinico

Il profilo di tossicità del fluorouracile può essere aumentato o modificato dall'acido folinico. Le manifestazioni più comuni sono leucopenia, mucosite, stomatite e/o diarrea che possono essere dose-limitanti. Quando il fluorouracile e l'acido folinico sono usati in combinazione, il dosaggio del fluorouracile deve essere ridotto maggiormente nei casi di tossicità rispetto a quando il fluorouracile è usato da solo. Le tossicità osservate nei pazienti trattati con la combinazione sono qualitativamente simili a quelle osservate in pazienti trattati con il fluorouracile da solo.

Le tossicità gastrointestinali sono osservate più comunemente e possono essere più gravi o anche potenzialmente fatali (particolarmente la stomatite e la diarrea). In casi gravi, il fluorouracile e l'acido folinico devono essere sospesi e deve essere avviata una terapia endovenosa di supporto. Ai pazienti deve essere detto di recarsi immediatamente dal medico curante se si manifesta stomatite (ulcere da lievi a moderate) e/o diarrea (feci acquose o movimenti intestinali) due volta al giorno.

Deve essere fatta particolare attenzione nel trattamento di pazienti anziani o debilitati, poiché questi pazienti possono essere esposti a un maggior rischio di tossicità grave. Le donne in età fertile e gli uomini devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento.

I pazienti trattati contemporaneamente con fenitoina e fluorouracile devono essere monitorati regolarmente per la possibilità di elevate concentrazioni plasmatiche di fenitoina.

Sodio

Questo medicinale contiene più di 1 mmol di sodio per flaconcino. Ciò deve essere tenuto in considerazione per i pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

È stato osservato che diversi agenti modulano biochimicamente l’efficacia antitumorale o la tossicità del Fluorouracile. I farmaci comuni comprendono metotrexato, metronidazolo, leucovorina, interferone alfa e allopurinolo.

Sia l'efficacia che la tossicità del fluorouracile possono aumentare quando il fluorouracile è usato in combinazione con l'acido folinico. Gli effetti indesiderati possono essere più pronunciati e può verificarsi diarrea grave. Casi di diarrea potenzialmente fatale sono stati osservati quando il fluorouracile 600 mg/m² (bolo endovenoso una volta alla settimana) è somministrato insieme ad acido folinico.

In associazione ad altri mielosoppressori, è necessario un aggiustamento del dosaggio. La radioterapia concomitante o precedente può richiedere una riduzione del dosaggio. Può aumentare la cardiotossicità delle antracicline. Deve essere evitata l’associazione di fluorouracile e clozapina a causa del maggior rischio di agranulocitosi.

Una maggiore incidenza di infarto cerebrale è stata segnalata in pazienti affetti da tumore orofaringeo trattati con 5-Fluorouracile e cisplatino.

Marcate elevazioni del tempo di protrombina e INR sono state riferite in alcuni pazienti stabilizzati con terapia a base di warfarina successiva all’inizio dei cicli con fluorouracile.

L'enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) svolge un ruolo importante nel metabolismo del Fluorouracile.

Gli analoghi nucleosidici quali brivudina e sorivudina possono provocare aumenti marcati delle concentrazioni plasmatiche di 5-FU e altre fluoropirimidine, portando quindi a reazioni di tossicità. Si dovrebbe perciò mantenere un intervallo di almeno 4 settimane fra la somministrazione di fluorouracile e brivudina, sorivudina o analoghi. Se pertinente, è indicato il test dell’attività dell’enzima DPD prima del trattamento con le 5-fluoropirimidine.

Cimetidina, metronidazolo e interferone possono aumentare il livello plasmatico del fluorouracile, accrescendone pertanto la tossicità.

Nei pazienti che ricevono un trattamento combinato con fenitoina e 5-Fluorouracile è stato segnalato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, con conseguenti sintomi di tossicità della fenitoina.

Il fluorouracile potenzia l’azione di altri farmaci citostatici e della radioterapia (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti che ricevono ciclofosfamide, metotrexato e fluorouracile, l'aggiunta di diuretici tiazidici ha portato ad una diminuzione più pronunciata nel numero di granulociti rispetto ai pazienti che non ricevono i tiazidici.

È stata comunemente osservata epatotossicità (aumento di fosfatasi alcaline, transaminasi o bilirubina) in pazienti che ricevono fluorouracile in associazione a levamisolo.

In pazienti con carcinoma della mammella è stato segnalato che la terapia in associazione con ciclofosfamide, metotrexato, fluorouracile e tamoxifene aumenta il rischio di eventi tromboembolici.

Possono verificarsi mucositi gravi e potenzialmente fatali in seguito alla co-somministrazione di vinorelbina e fluorouracile/acido folinico. La vaccinazione con vaccini vivi deve essere evitata nei pazienti immunocompromessi.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza:

Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati in donne in stato di gravidanza; sono stati tuttavia riportati difetti fetali e aborti spontanei.

È necessario consigliare alle donne in età fertile di evitare l’inizio di una gravidanza e di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Fluorouracile e fino a 6 mesi dopo la terapia (vedere paragrafo 4.4). Se il farmaco viene usato durante la gravidanza, o se si instaura una gravidanza durante l’assunzione del farmaco, la paziente deve essere informata in modo completo sui potenziali rischi per il feto e si raccomanda la consulenza genetica.

Fertilità:

Si consiglia agli uomini trattati con Fluorouracile di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Si consiglia di prendere in considerazione la conservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con il Fluorouracile.

Allattamento:

Poiché non è noto se il Fluorouracile passi nel latte materno, l’allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con il Fluorouracile.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Il fluorouracile può causare effetti collaterali come nausea e vomito. Può inoltre produrre eventi avversi sul sistema nervoso e alterazioni visive che potrebbero interferire sulla guida o sull’uso di macchinari pesanti.

4.8 effetti indesiderati

Le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione:

Molto comune (≥ 1/10),

Comune (≥ 1/100, <1/10),

Non comune (≥ 1/1.000, <1/100),

Raro (≥1/10.000, < 1/1.000),

Molto raro (<1/10.000),

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dai dati disponibili).

Molto comune

Mielosoppressione (Insorgenza: 7–10 giorni, Nadir: 9–14 giorni, Recupero: 21–28 giorni), neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, anemia e pancitopenia.

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Molto comune

Broncospasmo, immunosoppressione con un aumento del rischio di infezione.

Raro

Reazioni allergiche generalizzate, anafilassi, shock anafilattico.

Raro:

Incremento del T4 (tiroxina totale), incremento del T3 (triiodotironina totale)

Molto comune

Iperuricemia.

Raro:

Stato confusionale

Non comune

Nistagmo, cefalea, capogiri, sintomi della malattia di Parkinson, segni piramidali, euforia, sonnolenza.

Molto raro

Sintomi di leucoencefalopatia comprendenti atassia, sindrome cerebellare acuta, disartria, confusione, disorientamento, miastenia, afasia, convulsione o coma in pazienti che ricevono dosi elevate di 5-fluorouracile e in pazienti con carenza di diidropirimidina deidrogenasi, insufficienza renale.

Frequenza non nota:

Può verificarsi neuropatia periferica.

Non comune

Eccessiva lacrimazione, visione offuscata, disturbo del movimento oculare, neurite ottica, diplopia, riduzione dell’acuità visiva, fotofobia, congiuntivite, blefarite, ectropion, dacriostenosi.

Molto comune

Anomalie ischemiche nell’ECG.

Comune

Dolore toracico simile all’angina pectoris.

Non comune

Aritmia, infarto miocardico, ischemia miocardica, miocardite, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia dilatativa, shock cardiaco.

Molto raro

Arresto cardiaco, morte cardiaca improvvisa.

Gli eventi avversi cardiotossici si verificano principalmente durante o entro alcune ore dopo il primo ciclo di terapia.

Esiste un rischio maggiore di cardiotossicità nei pazienti con storia pregressa di cardiopatia coronarica o cardiomiopatia.

Raro

Ischemia cerebrale, intestinale e periferica, sindrome di Raynaud, tromboembolia, tromboflebite.

Non comune

Ipotensione

Molto comune

Gli eventi avversi gastrointestinali sono molti comuni e sono potenzialmente fatali. Mucosite (stomatite, esofagite, faringite, proctite), anoressia, diarrea acquosa, nausea, vomito.

Non comune

Disidratazione, sepsi, ulcerazione ed emorragia gastrointestinale, formazione di escara.

Non comune

Danno alle cellule del fegato

Molto raro

Necrosi del fegato (casi di esito fatale), sclerosi biliare, colecisti

Molto comune

Alopecia

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La sindrome di eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mano-piede) è stata osservata con l’infusione protratta e continua a dose elevata.

La sindrome inizia con la disestesia del palmo della mano e della pianta del piede che progredisce fino a provocare dolore e indolenzimento. Vi è un associato gonfiore simmetrico ed eritema della mano e del piede.

Non comune

Dermatite, alterazioni cutanee (ad es. pelle secca, screpolatura, erosione, eritema, rash maculopapulare pruritico), esantema, orticaria, fotosensibilità, iperpigmentazione della pelle, iperpigmentazione striata o depigmentazione vicino alle vene. Cambiamenti nelle unghie (ad. es. pigmentazione blu superficiale diffusa, iperpigmentazione, distrofia ungueale, dolore e ispessimento del letto ungueale, paronichia) e onicolisi.

Non comune

Spermatogenesi e disturbo dell’ovulazione

Molto comune

Ritardo nella guarigione delle ferite, epistassi, affaticamento, debolezza generale, stanchezza, mancanza di energia.

Non nota

Febbre

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

I sintomi e i segni di sovradosaggio sono qualitativamente simili alle reazioni avverse, ma in genere sono più pronunciati; in particolare, potrebbero verificarsi le seguenti reazioni:

Nausea, vomito, diarrea, ulcerazione gastrointestinale e sanguinamento, depressione midollare (incluse trombocitopenia, leucopenia e agranulocitosi).

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

Il trattamento consiste nell’interruzione del farmaco e nell’istituzione delle misure di supporto (vedere paragrafo 4.4).

Non esistono antidoti specifici.

I pazienti in cui si è verificato un sovradosaggio di fluorouracile devono essere attentamente monitorati per almeno 4 settimane. Se compaiono anormalità, dovrà essere adottata una appropriata terapia.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analoghi pirimidinici Codice ATC: L01BC02.

Il fluorouracile è un analogo dell’uracile, un componente dell’acido ribonucleico. Si ritiene che il farmaco agisca come un antimetabolita. Dopo la conversione intracellulare nel deossinucleotide attivo, interferisce con la sintesi del DNA bloccando la conversione dell’acido deossiuridilico in acido timidilico mediante l’enzima cellulare timidilato sintasi. Il fluorouracile può anche interferire con la sintesi dell’RNA.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Distribuzione

Dopo la somministrazione per via endovenosa, il Fluorouracile si distribuisce attraverso l’acqua corporea e scompare dal sangue entro 3 ore. Viene captato in modo preferenziale mediante la divisione attiva dei tessuti e dei tumori dopo la conversione nel suo nucleotide. Il fluorouracile si distribuisce prontamente nel liquido cerebrospinale e nel tessuto cerebrale.

Eliminazione

In seguito a somministrazione per via endovenosa, l’emivita media di eliminazione plasmatica è di circa 16 minuti ed è dose-dipendente. In seguito a somministrazione di una singola dose endovenosa di fluorouracile, circa il 15% della dose viene escreto nelle urine entro 6 ore; più del 90% è escreto durante la prima ora. Il resto della dose viene principalmente metabolizzato nel fegato in metaboliti inattivi mediante i consueti meccanismi corporei per l’uracile. La compromissione epatica può produrre un metabolismo più lento del fluorouracile e può richiedere la titolazione della dose.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non sono stati inclusi, perché il profilo di tossicità clinica del fluorouracile è stato stabilito dopo molti anni di uso clinico.

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6.

6.1 elenco degli eccipienti

Idrossido di sodio (per l'aggiustamento del pH)

Acqua per soluzioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Il Fluorouracile non è compatibile con acido folinico, carboplatino, cisplatino, citarabina, diazepam, doxorubicina, droperidolo, filgrastim, gallio nitrato, metotrexato, metocloparamide, morfina, ondansetrone, nutrizione per via parenterale, vinorelbina e altre antracicline.

Le soluzioni formulate sono alcaline e si raccomanda di evitare la miscelazione con farmaci o preparazioni acidiche.

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

Periodo di validità del flaconcino integro:

10 mesi.

Durante l'uso: è stata dimostrata la stabilità chimica e fisica durante l'uso con le soluzioni fisiologiche selezionate (0,9% cloruro di sodio, 5% di destrosio e acqua per soluzioni iniettabili) alla concentrazione di 2,0 mg/ml per 120 ore a 20–21°C e per 24 ore a 2–8°C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utente e non dovrebbero superare le 24 ore ad una temperatura di 2–8°C, a meno che la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Non refrigerare o congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

Se si forma un precipitato a seguito dell’esposizione a basse temperature, questo può essere riportato in soluzione riscaldando a 60°C e agitando vigorosamente. Fare raffreddare a temperatura corporea prima dell'uso.

Il medicinale deve essere gettato se la soluzione appare marrone o giallo scuro.

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6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcini flint di tipo I con chiusura in gomma grigia in bromobutile e sigillo di alluminio flip-off grigio.

Formato delle confezioni:

500 mg/ 10 ml: 1, 5 o 10 flaconcini da 10 ml

1 g/20 ml: 1, 5 o 10 flaconcini da 20 ml

2,5 g/50 ml: 1, 5 o 10 flaconcini da 50 ml

5 g/100 ml: 1, 5 o 10 flaconcini da 100 ml

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il pH del Fluorouracile iniettabile è 8,9 e il farmaco ha una stabilità massimale ad un pH compreso tra 8,6 e 9,4.

Il fluorouracile è una sostanza irritante; evitare il contatto con la pelle e con le mucose.

Il fluorouracile deve essere somministrato esclusivamente da o sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nell'uso di farmaci chemioterapici.

Per le istruzioni sulla somministrazione vedere il paragrafo 4.2.

In caso di contatto con la pelle o gli occhi, l'area colpita deve essere lavata con abbondanti quantità di acqua o di soluzione salina. Può essere impiegato idrocortisone 1% crema per trattare l'irritazione momentanea della pelle. Deve essere richiesta l'attenzione di un medico se sono colpiti gli occhi o se la preparazione è inalata o ingerita.

In caso di fuoriuscita, gli operatori devono indossare guanti, maschera per il viso, protezione per gli occhi e un camice usa e getta ed asciugare il prodotto fuoriuscito con un materiale assorbente tenuto in zona a questo scopo. L'area deve poi essere pulita e tutto il materiale contaminato deve essere trasferito in un sacco o bidone per perdite citotossiche e sigillato per essere incenerito.

Contatto con gli occhi: irrorare immediatamente con acqua e chiedere assistenza medica.

Contatto con la pelle: lavare accuratamente con acqua e sapone e rimuovere gli indumenti contaminati.

Inalazione, ingestione: chiedere assistenza medica.

Siringhe, contenitori, materiali assorbenti, soluzione e qualsiasi altro materiale contaminato devono essere posti in un sacco di plastica spessa o in un altro contenitore impermeabile, contrassegnato come rifiuto citotossico e incenerito ad un minimo di 700°C.

L'inattivazione chimica può essere ottenuta mediante ipoclorito di sodio al 5% per 24 ore. a) Gli agenti chemioterapici devono essere preparati per la somministrazione esclusivamente da parte di professionisti addestrati all'utilizzo sicuro del preparato.

b) Operazioni quali la ricostituzione della polvere o il trasferimento nelle siringhe devono essere svolte solo nelle aree designate.

c) Il personale che svolge queste procedure deve essere protetto in modo adeguato con indumenti speciali, due paia di guanti, uno di lattice ed uno di PVC (i guanti di lattice devono essere indossati sotto quelli di PVC), per coprire le differenze di permeabilità dei vari antineoplastici, e schermi per gli occhi. Devono sempre essere usate siringhe e adattatori luer lock sia per la preparazione dei prodotti citotossici che per la loro somministrazione.

d) Si raccomanda che il personale in stato di gravidanza non maneggi gli agenti chemioterapici.

e) Fare riferimento alle linee guida locali prima di iniziare.

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 5 giorni a 20–21°C e per 24 ore a 2–8°C con una soluzione di glucosio al 5% o cloruro di sodio allo 0,9% o acqua per preparazioni iniettabili alla concentrazione di 2 mg/ml di fluorouracile.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utente e non dovrebbero superare le 24 ore ad una temperatura di 2–8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Nel corso della preparazione dell’infusione devono essere seguite tecniche asettiche. Esclusivamente monouso.

Deve essere usata solo la soluzione limpida da incolore a gialla, priva di particelle visibili e di segni di scolorimento.

Il personale sanitario deve essere avvertito di non gettare la soluzione inutilizzata di Fluorouracile nelle acque di scarico domestiche.

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale.

7 titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Mylan S.p.A.

Via Vittor Pisani, 20

20124 Milano

Italia

041871094 – „50 mg/ml soluzione per iniettabile e per infusione“ 10 flaconcino 50 ml 041871106 – „50 mg/ml soluzione per iniettabile e per infusione“ 1 flaconcino 100 ml

041871118 – „50 mg/ml soluzione per iniettabile e per infusione“ 5 flaconcino 100 ml

041871120 – „50 mg/ml soluzione per iniettabile e per infusione“ 10 flaconcino 100 ml

9. data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL'AUTORIZZA­ZIONE