FLUDARABINA KABI - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1.

Fludarabina Kabi 50 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 50 mg di fludarabina fosfato.

1 ml di soluzione ricostituita contiene 25 mg di fludarabina fosfato.

Eccipienti con effetto noto:

Ogni flaconcino di fludarabina 50 mg polvere per soluzione iniettabile/per infusione contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), i.e. essenzialmente “privo di sodio”.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per soluzione iniettabile o per infusione.

Polvere compatta liofilizzata sterile bianca o quasi bianca.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni trapeutiche

Trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) delle cellule B in pazienti con sufficiente funzione midollare.

La terapia di prima linea con fludarabina deve essere iniziata solamente in pazienti con malattia avanzata, stadio Rai III/IV (Stadio C di Binet) o stadio Rai I/II (stadio A/B di Binet) in cui il paziente manifesta sintomi legati alla malattia o evidenze di progressione della stessa.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Fludarabina deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico qualificato esperto nell’impiego di terapia antineoplastica.

Somministrazione endovenosa

Fludarabina deve essere somministrata solo per via endovenosa.

Non è stato segnalato alcun caso in cui fludarabina somministrata fuori vena abbia portato a gravi reazioni avverse locali. Tuttavia, la somministrazione fuori vena non intenzionale deve essere evitata.

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Adulti

La dose raccomandata di fludarabina è di 25 mg / m2 di superficie corporea somministrata giornalmente per via endovenosa per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni. Ogni flaconcino deve essere ricostituito con 2 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Ogni ml della soluzione iniettabile / per infusione preparata conterrà 25 mg di fludarabina fosfato (vedere anche paragrafo 6.6).

La dose richiesta (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) di soluzione ricostituita viene raccolta con una siringa. In caso di iniezione endovenosa in bolo, la suddetta dose deve essere ulteriormente diluita in 10 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). In alternativa, la dose richiesta, raccolta nella siringa, può essere diluita in 100 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) e infusa in circa 30 minuti.

La durata del trattamento dipende dal successo del trattamento e dalla tollerabilità del farmaco.

Fludarabina deve essere somministrato sino al raggiungimento della risposta migliore (remissione completa o parziale, generalmente 6 cicli) e poi il trattamento deve essere sospeso.

Compromissione epatica

La sicurezza e l’efficacia non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica. In questo gruppo di pazienti fludarabina deve essere utilizzata con cautela e somministrata se il beneficio supera qualsiasi potenziale rischio.

Insufficienza renale

La clearance corporea totale del principale metabolita plasmatico fludarabina ( 2-F-ara-A) mostra una correlazione con la clearance della creatinina, indicando l'importanza dell'escrezione renale per l'eliminazione del composto. In pazienti con ridotta funzione renale, è stata osservata un'aumentata esposizione totale (AUC di 2F-ara-A). Sono disponibili dati clinici limitati per quanto riguarda i pazienti con funzione renale compromessa (clearance della creatinina <70 ml/min). Pertanto, in caso di sospetto clinico di una compromissione della funzione renale, o nei pazienti d'età superiore a 65 anni, va misurata la clearance della creatinina. La dose deve essere regolata nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Se la clearance della creatinina è compresa tra 30 e 70 ml/min, la dose deve essere ridotta fino al 50% e il quadro ematologico accuratamente monitorato per valutare la tossicità. Per ulteriori informazioni vedere il paragrafo 4.4. Il trattamento con Fludarabina è controindicato se la clearance della creatinina è <30 ml/min (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

Fludarabina non è raccomandata per l'uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa della insufficienza di dati sulla sicurezza e efficacia.

Pazienti anziani

Poiché i dati disponibili sull'impiego di fludarabina negli anziani (>75 anni) sono limitati, quando viene somministrata fludarabina fosfato in questi pazienti deve essere esercitata cautela.

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Nei pazienti di 65 anni o più la clearance della creatinina deve essere misurata prima di iniziare il trattamento, vedere “Compromissione renale”e il paragrafo 4.4.

Modo di somministrazione

Per le istruzioni sulla ricostituzione o diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

4.3 Contraindicazioni

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Grave soppressione midollare, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia, sono state riscontrate in pazienti trattati con fludarabina. In uno studio di fase I con somministrazione intravenosa condotto su pazienti adulti con tumori solidi, il tempo mediano per il raggiungimento del nadir è stato di 13 giorni (intervallo 3–25 giorni) per i granulociti e 16 giorni (intervallo 2–32) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentava compromissione del quadro ematologico al basale a causa della malattia o come conseguenza di precedenti terapie mielosoppressive.

Può essere osservata soppressione midollare cumulativa. Anche se la soppressione midollare indotta dalla chemioterapia è spesso reversibile, la somministrazione di fludarabina richiede un accurato monitoraggio ematologico.

La fludarabina è un potente farmaco antineoplastico con effetti indesiderati tossici potenzialmente rilevanti. I pazienti in corso di terapia devono essere attentamente controllati allo scopo di evidenziare segni di tossicità ematologica o non ematologica. Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico allo scopo di identificare l'insorgenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia.

Sono stati osservati in pazienti adulti numerosi casi di ipoplasia o aplasia delle tre linee cellulari del midollo osseo, che hanno portato a pancitopenia e, talvolta, alla morte. Nei casi riportati la durata della citopenia clinicamente rilevante ha avuto un intervallo che andava da circa 2 mesi a circa 1 anno. Questi episodi si sono verificati sia in pazienti precedentemente trattati che in pazienti non trattati precedentemente.

Come per altri citotossici, deve essere esercitata cautela con fludarabina quando si prende in considerazione una successiva raccolta di cellule staminali ematopoietiche.

Indipendentemente dalla presenza nell'anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, si sono verificati nel corso o successivamente al trattamento con fludarabina fenomeni di autoimmunità (vedere paragrafo 4.8) che hanno posto il paziente in pericolo di vita e qualche volta si sono rivelati fatali. La maggior parte dei pazienti in cui si è verificata anemia emolitica, hanno sviluppato una recidiva del processo emolitico quando trattati nuovamente con fludarabina. Pertanto, i pazienti in trattamento con fludarabina devono essere attentamente monitorati per i segni di emolisi.

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In caso di emolisi si raccomanda di sospendere la terapia con fludarabina. Emotrasfusione (con sangue irradiato, vedi sotto) e somministrazione di preparazioni contenenti adrenocorticos­teroidi rappresentano i trattamenti più comuni per l'anemia emolitica autoimmune.

Nel corso di studi clinici di determinazione della dose nei quali fludarabina è stato somministrato ad alte dosi in pazienti con leucemia acuta, sono stati osservati gravi effetti neurologici, comprendenti cecità, coma e morte. Tali sintomi sono apparsi tra il 21° ed il 60° giorno dopo l'ultima somministrazione. Questa grave tossicità a livello del sistema nervoso centrale è stata riscontrata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte maggiori (96 mg/m2/die per 5–7 giorni) a quella raccomandata. In pazienti trattati alle dosi raccomandate per il trattamento della leucemia linfocitica cronica (LLC) si è verificata grave tossicità a livello del sistema nervoso centrale raramente (coma, convulsioni e agitazione) o non comunemente (confusione) (vedere il paragrafo 4.8).

Non è conosciuto l'effetto della somministrazione cronica di fludarabina sul sistema nervoso centrale. Comunque, nell'ambito di alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose raccomandata ( fino a 26 cicli di terapia). I pazienti devono essere attentamente sorvegliati per la comparsa di sintomi da effetti indesiderati neurologici.

Nell'esperienza successiva alla commercializzazione la comparsa di neurotossicità è stata segnalata verificarsi prima o dopo rispetto ai tempi indicati dagli studi clinici.

La sindrome da lisi tumorale associata a fludarabina si è manifestata in pazienti con LLC con grossa massa tumorale. Poiché la fludarabina può indurre una risposta fin dalla prima settimana di trattamento, si devono prendere precauzioni in quei pazienti che presentano il rischio di sviluppare questa complicazione.

Dopo trasfusione di sangue non irradiato, in pazienti trattati con fludarabina è stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l'ospite associata a trasfusione (reazione verso l'ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). L'esito di tale malattia è stato fatale in molti casi. Pertanto, per minimizzare il rischio di malattia da trapianto contro l'ospite associata a trasfusione, i pazienti che richiedono trasfusioni e che siano o siano stati in trattamento con fludarabina dovranno ricevere esclusivamente sangue irradiato.

In alcuni pazienti è stato osservato un peggioramento o riacutizzazione di preesistenti lesioni tumorali della cute nonché nuova insorgenza di tumore cutaneo durante o successivamente alla terapia con fludarabina.

Nei pazienti con uno stato di salute compromesso, la fludarabina deve essere somministrata con cautela e dopo un’attenta valutazione del rischio/beneficio. Ciò riguarda in particolare i pazienti con grave compromissione della funzione midollare (trombocitopenia, anemia e/o granuloci­topenia), immunodeficienza o anamnesi di infezioni opportunistiche.

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La clearance totale del principale metabolita plasmatico 2-F-ara-A mostra una correlazione con la clearance della creatinina, indicando l'importanza dell'escrezione renale per l'eliminazione del prodotto. Pazienti con ridotta funzionalità renale hanno dimostrato un'aumentata esposizione corporea totale (AUC (area sotto la curva) di 2-F-ara-A). Sono disponibili limitati dati clinici in pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min).

La fludarabina deve essere somministrata con cautela in pazienti con compromissione renale. In pazienti con moderata compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min) la dose deve essere ridotta fino al 50% e il paziente deve essere accuratamente monitorato (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento con fludarabina è controindicato se la clearance della creatinina è < 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3).

Poiché i dati relativi all'uso di fludarabina in soggetti anziani (> 75 anni) sono limitati, deve essere usata cautela nella somministrazione di fludarabina in questi pazienti.

Nei pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni, la clearance della creatinina deve essere misurata prima dell'inizio del trattamento. Vedere “Compromissione renale“ e il paragrafo 4.2.

Fludarabina non deve essere somministrata durante la gravidanza se non in caso di effettiva necessità (es. se la paziente è in pericolo di vita, mancanza di un trattamento alternativo più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico o casi in cui il trattamento non può essere evitato). La fludarabina può causare danni al feto (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).

Il medico può considerare di usare fludarabina solo se i benefici potenziali giustificano i rischi potenziali per il feto.

Le donne devono evitare la gravidanza durante il trattamento con fludarabina.

Le donne in età fertile devono essere informate del rischio potenziale per il feto.

Le donne in età fertile, così come gli uomini, devono adottare efficaci misure contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione dello stesso (vedere paragrafo 4.6).

Durante e dopo trattamento con fludarabina devono essere evitate vaccinazioni con vaccini vivi.

Il passaggio al trattamento con clorambucile di pazienti non rispondenti ad un iniziale trattamento con fludarabina deve essere evitato, in quanto la maggior parte dei pazienti resistenti a fludarabina è risultata resistente al clorambucile.

Ciascun flaconcino di fludarabina 50 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), quindi è essenzialmente „privo di sodio“.

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Pentostatina:

In uno studio clinico condotto con fludarabina per somministrazione intravenosa, associato a pentostatina (deossicoformicina) per il trattamento di leucemie linfatiche croniche refrattarie (LLC) si è evidenziata un'inaccettabile alta incidenza di tossicità polmonare con esito mortale. Pertanto l'uso di fludarabina associato a pentostatina non è raccomandato.

Dipiridamolo:

L'efficacia terapeutica di fludarabina può essere ridotta dall'uso di dipiridamolo e altri inibitori della captazione dell'adenosina.

Studi clinici ed esperimenti in vitro hanno dimostrato che, durante l'uso di fludarabina in combinazione con citarabina, il picco di concentrazione intracellulare di Ara-CTP (metabolita attivo della citarabina), così come la sua esposizione intracellulare, aumentavano nelle cellule leucemiche. Le concentrazioni plasmatiche dell'Ara-C e la quota di eliminazione dell'Ara-CTP non sono state coinvolte.

4.6 fertilità. gravidanza e allattamentodati preclinici nei ratti hanno dimostrato un trasferimento di fludarabina e/o dei suoi metaboliti attraverso la placenta. i risultati di studi di embriotossicità con somministrazione endovenosa effettuati su ratti e conigli hanno indicato un potenziale teratogeno e letale per l'embrione a dosi terapeutiche (vedere paragrafo 5.3).

I dati relativi all'uso di fludarabina in donne nei primi tre mesi di gravidanza sono molto limitati.

Fludarabina non deve essere somministrata durante la gravidanza se non in caso di effettiva necessità (es. se il paziente è in pericolo di vita, mancanza di un trattamento alternativo più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico o casi in cui il trattamento non può essere evitato).

Fludarabina può causare danni al feto. Il medico può considerare l'uso di fludarabina solo se i benefici potenziali giustificano i rischi potenziali per il feto.

Non è noto se questo farmaco o i suoi metaboliti sono escreti nel latte umano.

Vi è comunque evidenza dai dati preclinici che la fludarabina e i suoi metaboliti passano dal sangue materno al latte.

A causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi a fludarabina nei lattanti, fludarabina è controindicata nelle madri che allattano (vedere paragrafo 4.3).

Le donne in età fertile devono essere avvertite del potenziale rischio per il feto.

Sia gli uomini che le donne in età fertile sessualmente attivi devono adottare efficaci misure contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione dello stesso (vedere paragrafo 4.4).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Fludarabina può ridurre la capacità di guidare veicoli o usare macchinari, poichè sono stati osservati ad esempio fatica, debolezza, disturbi visivi, confusione, agitazione e convulsioni.

4.8 effetti indesiderati

Sulla base dell'esperienza nell'uso di fludarabina, i più comuni effetti indesiderati comprendono mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infezioni compresa la polmonite, tosse, febbre, affaticamento, debolezza, nausea, vomito e diarrea. Altri effetti comunemente riportati sono: brividi, edema, malessere, neuropatia periferica, disturbi visivi, anoressia, mucositi, stomatiti e rash cutanei. Gravi infezioni opportunistiche sono comparse in pazienti trattati con fludarabina. Sono stati riferiti anche esiti letali di gravi eventi avversi.

La tabella seguente riporta le reazioni avverse in accordo con la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono basate sui dati ottenuti negli studi clinici senza riferimento alla relazione causale con fludarabina.

Le reazioni avverse rare sono state rilevate principalmente dall'esperienza successiva all'immissione in commercio.

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

È elencato il termine MedDRA più appropriato per descrivere un certo evento avverso. Sinonimi o condizioni correlate non sono elencate, ma devono comunque essere tenute in considerazione. I termini degli eventi avversi sono basati sulla versione 12.0 di MedDRA.

All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

4.9 sovradosaggioelevate dosi di fludarabina sono state associate a tossicità irreversibile a carico del sistema nervoso centrale caratterizzata da cecità ritardata, coma e morte. dosi elevate sono inoltre associate a grave trombocitopenia e neutropenia dovute a mielosoppressione.

Non esiste alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio di fludarabina. Il trattamento consiste nell’interrompere la somministrazione del farmaco e nell’instaurare una terapia di supporto.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici, antimetaboliti, analoghi della purina.

Codice ATC: L01BB05

La fludarabina è un nucleotide fluorurato idrosolubile analogo dell'agente antivirale vidarabina, 9-β-D-arabinofurano­siladenina (ara-A), che è relativamente resistente alla deaminazione operata dall'adenosin­deaminasi.

Fludarabina viene rapidamente defosforilata a 2F-ara-A che viene captata dalle cellule e, una volta penetrata al loro interno, viene successivamente fosforilata ad opera della deossicitidina kinasi nella forma attiva trifosfato, 2-F-ara-ATP. Questo metabolita inibisce la ribonucleotide reduttasi, la DNA polimerasi α/δ ed ε, la DNA primasi e la DNA ligasi, inibendo così la sintesi del DNA. Inoltre, inibisce parzialmente la RNA polimerasi II con conseguente riduzione della sintesi proteica.

Sebbene alcuni aspetti del meccanismo d'azione della 2-F-ara-ATP non siano ancora stati chiariti, si può ritenere che le azioni sul DNA, RNA (acido ribonucleico) e sulla sintesi proteica complessivamente contribuiscano all'inibizione della crescita cellulare, essendo l'inibizione della sintesi del DNA il fattore dominante. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che l'esposizione di linfociti di pazienti con LLC alla 2F-ara-A scatena un'estesa frammentazione del DNA e morte cellulare caratteristiche dell'apoptosi.

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Uno studio di fase III in pazienti affetti da B-leucemia linfocitica cronica non precedentemente trattati, che confrontava il trattamento con fludarabina verso clorambucile (40 mg/m2 per 4 settimane) rispettivamente su 195 e 199 pazienti, ha evidenziato i seguenti risultati: percentuali di risposte globali e risposte complete più elevate nel gruppo di pazienti trattati che hanno ricevuto come 1a linea di trattamento fludarabina rispetto a clorambucile (differenza statisticamente significativa: 61,1% vs 37,6% e 14,9% vs. 3,4%); una differenza statisticamente significativa è stata evidenziata anche per la durata della risposta (19 vs 12,2 mesi) e il tempo alla progressione (17 vs 13,2 mesi), più protratte nei pazienti trattati con fludarabina.

La mediana della sopravvivenza nei due gruppi di pazienti è stata di 56,1 mesi per fludarabina e di 55,1 mesi per il clorambucile; è risultata non significativa anche la differenza del performance status. La percentuale di pazienti che ha evidenziato manifestazioni tossiche era paragonabile nel gruppo di pazienti trattati con fludarabina (89,7%) e quelli trattati con clorambucile (89,9%). Mentre la differenza di incidenza globale di tossicità ematologica tra i due gruppi di trattamento non è stata significativa, un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con fludarabina ha evidenziato tossicità sui leucociti (p=0,0054) e linfociti (p=0,0240) rispetto a quelli trattati con clorambucile.

La percentuale di pazienti che ha manifestato nausea, vomito e diarrea è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con fludarabina (rispettivamente p< 0,0001, p< 0,0001 e p=0,0489) in confronto a quello trattato con clorambucile. Tossicità a livello epatico sono state anche riportate per percentuali di pazienti significativamente inferiori (p=0,0487) nel gruppo fludarabina rispetto a quello clorambucile.

I pazienti che inizialmente hanno risposto al trattamento con fludarabina hanno una buona probabilità di rispondere ad un ritrattamento con fludarabina in monoterapia.

Uno studio randomizzato su fludarabina vs. ciclofosfamide, adriamicina e prednisone (CAP) su 208 pazienti con LLC, stadio B o C secondo Binet, ha rilevato i seguenti risultati nel sottogruppo di 103 pazienti trattati precedentemente: la percentuale di risposta complessiva e di risposta completa era superiore con fludarabina rispetto al CAP (rispettivamente del 45% contro il 26% e del 13% contro il 6%); la durata della risposta e il tempo di sopravvivenza complessiva erano simili con fludarabina e CAP. Entro il periodo di trattamento previsto di 6 mesi, il numero di decessi era di 9 (fludarabina) contro 4 (CAP).

L'analisi “post-hoc“ usando solo i dati a 6 mesi dall'inizio del trattamento ha rilevato una differenza tra le curve di sopravvivenza di fludarabina e CAP in favore del CAP nel sottogruppo dei pazienti pretrattati allo stadio C secondo Binet.

5.2 proprietà farmacocinetichela farmacocinetica di fludarabina (2f-ara-a) è stata studiata dopo somministrazione endovenosa attraverso l'iniezione rapida di un bolo e infusione di breve durata così come a seguito di infusione continua e dopo dosaggio per via orale di fludarabina fosfato (fludarabina, 2f-ara-amp) in pazienti oncologici.

La 2F-ara-AMP è un profarmaco idrosolubile della fludarabina (2F-ara-A) che nell'organismo umano viene rapidamente e completamente defosforilato al nucleoside fludarabina (2F-ara-A). Dopo infusione di una dose singola di 25 mg/m2 di 2F-ara-AMP protratta per 30 minuti in pazienti con cancro la concentrazione plasmatica massima di 2F-ara-A ha raggiunto il valore medio di 3,5 – 3,7 µM al termine dell'infusione. I corrispondenti livelli di 2F-ara-A dopo la quinta dose hanno evidenziato un modesto accumulo con livelli massimi medi di 4,4 – 4,8 µM al termine dell'infusione. Nel corso di un trattamento di 5 giorni consecutivi i livelli plasmatici sono aumentati di un fattore 2. Un accumulo di 2F-ara-A dopo parecchi cicli di trattamento può essere escluso.

Dopo il picco i livelli plasmatici si sono ridotti con un andamento trifasico con una emivita iniziale di circa 5 minuti, intermedia di 1–2 ore e terminale di circa 20 ore.

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Un confronto tra studi sulla farmacocinetica della 2F-ara-A ha mostrato un valore medio della clearance plasmatica totale (CL) di 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) ed un volume medio di distribuzione (Vss) di 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). I dati hanno evidenziato un'elevata variabilità interindividuale. I livelli plasmatici di 2F-ara-A e le aree sotto le curve delle concentrazioni plasmatiche nel tempo aumentavano in modo lineare con la dose; mentre le emivite, la clearance plasmatica e i volumi di distribuzione rimanevano costanti indipendentemente dalla dose dimostrando un comportamento lineare con la dose.

La presenza di neutropenia e di cambiamenti nell'ematocrito indicavano che la citotossicità della fludarabina fosfato deprime l'ematopoiesi con una correlazione dose-dipendente.

La 2F-ara-A è in gran parte escreta per via renale. Dopo somministrazione endovenosa il 40 – 60% della dose è escreta nelle urine. In studi sull’equilibrio delle masse su animali da laboratorio condotti con 3H-2F-ara-AMP le sostanze radiomarcate sono state totalmente ritrovate nelle urine. Un altro metabolita , 2F-ara ipoxantina, che rappresenta il maggior metabolita nel cane, è stato osservato nell’uomo solo in misura minore.

Soggetti con compromessa funzionalità renale presentano una ridotta clearance totale, ciò indica la necessità di diminuire la dose di farmaco in tali pazienti. Sperimentazioni in vitro con proteine plasmatiche umane non hanno evidenziato alcuna tendenza rilevante al legame proteico per la 2F-ara-A.

La 2F-ara-A entra con meccanismo di trasporto attivo nelle cellule leucemiche, dove è rifosforilata a monofosfato e poi a di- e trifosfato. Il trifosfato 2F-ara-ATP è il maggior metabolita intracellulare ed il solo metabolita del quale sia nota l'attività citotossica. I livelli massimi di 2F-ara-ATP nei linfociti leucemici di pazienti con LLC sono stati osservati ad un tempo mediano di 4 ore ed hanno mostrato notevoli variazioni con un picco mediano di concentrazione di circa 20 µM.

I livelli di 2F-ara-ATP nelle cellule leucemiche sono sempre stati notevolmente più elevati dei livelli massimi di 2F-ara-A nel plasma; ciò indica un accumulo a livello dei siti bersaglio. L'incubazione in vitro di linfociti leucemici ha evidenziato una correlazione lineare tra l'esposizione extracellulare alla 2F-ara-A (prodotto della concentrazione della 2F-ara-A e della durata dell'incubazione) e l'arricchimento intracellulare del 2F-ara-ATP. L'eliminazione del 2F-ara-ATP dalle cellule bersaglio ha mostrato valori di emivita mediana di 15 e 23 ore.

Non è stata trovata una chiara correlazione tra la farmacocinetica della 2F-ara-A e l'efficacia del trattamento nei pazienti oncologici.

La clearance totale del principale metabolita del plasma 2F-ara-A mostra una correlazione con la clearance della creatinina, indicando l'importanza dell’escrezione renale per l'eliminazione del composto. I pazienti con ridotta funzionalità renale hanno dimostrato un'aumentata esposizione corporea totale (AUC di 2F-ara-A).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità acuta, singole dosi di fludarabina hanno causato gravi sintomi di intossicazione o morte, a dosaggi circa due ordini di grandezza superiori alla dose terapeutica. In conformità con la natura citotossica del farmaco sono stati influenzati il midollo osseo, il sistema linfatico, la mucosa gastrointestinale, il rene e le gonadi maschili. Sono stati osservati nei pazienti gravi effetti indesiderati a dosi più vicine alla dose terapeutica raccomandata (fattore 3–4) e hanno compreso grave neurotossicità a volte con esito letale (vedere paragrafo 4.9).

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Studi di tossicità sistemica dopo somministrazione ripetuta di fludarabina hanno evidenziato la comparsa degli effetti previsti sui tessuti in rapida proliferazione al di sopra di una dose soglia. La gravità delle manifestazioni morfologiche aumentava in rapporto alla dose ed alla durata del trattamento e le modificazioni osservate sono state in genere considerate reversibili. Per lo più, l'esperienza acquisita dall'uso terapeutico di fludarabina fosfato depone per un profilo tossicologico comparabile nell'uomo, sebbene nei pazienti siano stati osservati ulteriori effetti indesiderati come ad es. la neurotossicità (vedere paragrafo 4.8).

I risultati degli studi di embriotossicità hanno indicato che la fludarabina è potenzialmente teratogena. In considerazione dell'esiguo margine di sicurezza tra dosi teratogene negli animali e la dose terapeutica nell'uomo, così come per analogia con altri antimetaboliti che si ritiene interferiscano con il processo di differenziazione, l'uso terapeutico di fludarabina è associato nell'uomo con un rischio teratogeno rilevante (vedere paragrafo 4.6).

Fludarabina induce aberrazioni cromosomiche in un test citogenetico in vitro, danni al DNA in un test di scambio di cromatidi fratelli e aumenta la frequenza di micronuclei nel test dei micronuclei di topo in vivo, ma i test di mutazione genica e dei dominanti letali nei topi maschi sono risultati negativi. Pertanto, il potenziale mutageno è stato dimostrato nelle cellule somatiche ma non è stato osservato nelle cellule germinali.

Un sospetto di potenziale effetto neoplastico può derivare dalla nota attività della fludarabina a livello del DNA e dai risultati del test di mutagenicità. Non sono stati condotti studi specifici sulla possibilità di fludarabina di indurre tumori negli animali poichè solo dati epidemiologici possono costituire verifica al sospetto di un aumentato rischio di insorgenza di un secondo tumore, a seguito di trattamento con fludarabina fosfato.

Sulla base dei risultati sperimentali nell'animale in seguito a somministrazione di fludarabina per via endovenosa, non è prevedibile la comparsa di irritazioni locali significative nel sito di iniezione.

Anche in caso di erronea somministrazione per via paravenosa, endoarteriosa e intramuscolare di una soluzione acquosa contenente 7,5 mg di fludarabina /ml, non è stata osservata irritazione locale rilevante.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421)

Sodio idrossido (E524) (per regolare il pH )

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo. 6.6.

6.3 periodo di validità

2 anni

Dopo la prima apertura il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

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La stabilità chimico fisica del medicinale dopo ricostituzione in acqua per preparazioni iniettabili è stata dimostrata per 24 ore a 25°C ± 2°C/ 60% ± 5%RH e per 7 giorni a 5°C ± 3°C.

Da un punto di vista microbiologico il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero essere superiori alle 24 ore a 2–8°C.

La soluzione per infusione è chimicamente stabile quando è conservata in sacche per infusione di una soluzione di sodio cloruro 0,9% o di destrosio 5%, per 48 ore quando sono conservate a 2°-8°C o per 24 ore a 25°C in normali condizioni di luce.

Da un punto di vista microbiologico il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero essere superiori alle 24 ore a 2–8°C a meno che la diluizione non avvenga in condizioni di asepsi controllate e validate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione o diluizione del medicinale, vedere il paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcini in vetro di tipo I chiaro, stampato da 6 ml chiuso con un tappo in gomma grigia bromobutilica da 20 mm e sigillato con chiusura di tipo flip- off in alluminio verde da 20 mm.

Ogni confezione contiene 1 flaconcino.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazionefludarabina deve essere preparato per l'uso parenterale, aggiungendo acqua sterile per preparazioni iniettabili in condizioni di sterilità. una volta ricostituita con 2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili la polvere deve dissolversi completamente in meno di 60 secondi. ogni ml della soluzione preparata conterrà 25 mg di fludarabina fosfato, 25 mg di mannitolo e idrossido di sodio per portare il ph a 7,7. il valore di ph del prodotto finale è di 7,2 - 8,2.

La dose richiesta (calcolata sulla base della superficie corporea del paziente) è raccolta in una siringa. Per iniezione endovenosa in bolo questa dose viene successivamente diluita in 10 ml di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). Alternativamente, per infusione, la dose richiesta può essere diluita in 100 ml di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o destrosio 5% e infusa in circa 30 minuti.

Negli studi clinici il medicinale è stato diluito in 100 ml o 125 ml di destrosio al 5% o di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).

Lo studio di compatibilità di diluizione è stato condotto in sacche per infusione poliolefiniche.

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Fludarabina non deve essere usata in caso di confezionamento difettoso.

La soluzione ricostituita è chiara e incolore. Deve essere controllata visivamente prima dell’uso. Devono essere usate solo soluzioni chiare e incolori senza particelle.

Fludarabina non deve essere maneggiato da personale in stato di gravidanza.

Devono essere osservate le procedure per la corretta manipolazione e eliminazione, in accordo alle linee guida usate per i farmaci citotossici.

Si raccomanda comunque cautela nella preparazione e manipolazione della soluzione di fludarabina. È raccomandato l'uso di guanti di lattice e occhiali di protezione per evitare il contatto diretto in caso di

rottura del flacone o di schizzi accidentali. In caso di contatto con pelle o mucose, lavare accuratamente con acqua e sapone. In caso di contatto della soluzione con gli occhi, risciacquarli abbondantemente con acqua. Si deve evitare l'esposizione per inalazione.

Il medicinale è monodose. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

041812013 – “50 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione” 1 flaconcino vetro

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE