FLODIGREL - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1.

Flodigrel 75 mg compresse rivestite con film

2.

Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di clopidogrel (come idrogenosolfato).

Eccipienti con effetti noti:

ogni compressa rivestita con film contiene 12 mg di olio di ricino idrogenato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

Compressa rivestita con film.

Di colore da bianco a biancastro, rotonda.

4.

4.1

4.2

Posologia

Clopidogrel va somministrato in dose giornaliera singola di 75 mg.

Nei pazienti affetti da sindrome coronarica acuta:

– sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q): il trattamento con clopidogrel deve essere iniziato con una singola dose di carico di 300 mg e quindi continuato con 75 mg una volta al giorno (in associazione ad acido acetilsalicilico (ASA) 75 mg – 325 mg al giorno). Dato che dosi superiori di ASA sono state correlate con un più alto rischio di sanguinamento, si consiglia che la dose di ASA non sia superiore a 100 mg. La durata ottimale del trattamento non è stata formalmente stabilita. I dati degli studi clinici sostengono l’uso fino a 12 mesi e il beneficio massimo è stato osservato a 3 mesi (vedere paragrafo 5.1).

– infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST: clopidogrel deve essere somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg iniziando con una dose di carico di 300 mg in associazione ad ASA, con o senza trombolitici. Nei pazienti di età superiore ai 75 anni clopidogrel deve essere iniziato senza dose di carico. La terapia combinata deve essere iniziata il prima possibile dal momento della comparsa dei sintomi e continuata per almeno 4 settimane. Il beneficio dell’associazione di clopidogrel con ASA oltre le quattro settimane non è stato studiato in questo contesto (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti con fibrillazione atriale, clopidogrel deve essere somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg. ASA (75 100 mg al giorno) deve essere iniziato e continuato insieme con clopidogrel (vedere paragrafo 5.1).

In caso di dose mancata:

– In meno di 12 ore dopo il solito orario: il paziente deve prendere immediatamente la dose mancata, e prendere la seguente nell’orario solito.

– Oltre 12 ore dopo il solito orario: il paziente deve prendere la dose nel prossimo orario solito, senza radoppiare la dose.

Clopidogrel non deve essere usato nei bambini a causa di problematiche di efficacia (vedere paragrafo 5.1).

2

L’esperienza terapeutica nei pazienti con insufficienza renale è limitata (vedere paragrafo 4.4).

L’esperienza terapeutica in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica è limitata (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Per uso orale

Può essere preso con o senza cibo.

4.3

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Insufficienza epatica grave. Sanguinamento patologico in atto, come ad es. in presenza di ulcera peptica, o di emorragia intracranica.

4.4

Sanguinamenti e patologie di tipo ematologico

A causa del rischio di sanguinamento e di reazioni avverse di tipo ematologico, l’esecuzione di un esame emocromocitometrico e/o di altri esami appropriati, deve subito essere presa in considerazione ogni volta si presentino sintomi clinici che suggeriscono sanguinamento durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Così come per altri farmaci antiaggreganti piastrinici, clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e nei pazienti in trattamento con ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) compresi gli inibitori della COX-2, o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), o altri medicinali associati a rischio di sanguinamento come pentossifillina (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici. La somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non è consigliata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.5).

Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo per il quale un’attività antiaggregante piastrinica è temporaneamente non consigliabile, occorre interrompere l'uso di clopidogrel 7 giorni prima dell’intervento. Prima di essere sottoposti ad eventuale intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo farmaco i pazienti devono avvisare il medico ed il dentista che sono in trattamento con clopidogrel. Clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento e va usato con cautela in pazienti che presentano lesioni a tendenza emorragica (particolarmente

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gastrointestinali e intraoculari).

I pazienti devono essere avvertiti che l'uso di clopidogrel (da solo o in associazione con ASA) può prolungare un eventuale sanguinamento e che devono informare il medico di ogni emorragia anomala (localizzazione o durata) che si possa manifestare.

Porpora trombotica trombocitopenica (PTT)

Molto raramente, in seguito all’uso di clopidogrel, talvolta dopo una breve esposizione, è stata segnalata porpora trombotica trombocitopenica (PTT). Questa è caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata o a problemi neurologici, disfunzione renale o a febbre. La PTT è una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato compresa la plasmaferesi.

Emofilia acquisita

L’emofilia acquisita è stata riportata in seguito all’uso di clopidogrel. In caso di isolato prolungamento del Tempo di Tromboplastina Parziale attivata (aPTT) con o senza emorragia in atto, l’emofilia acquisita dovrebbe essere presa in considerazione. Pazienti con una diagnosi confermata di emofilia acquisita dovrebbero essere gestiti e trattati da medici specialisti. Il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto.

Ictus ischemico recente

Per la mancanza di dati, clopidogrel non può essere consigliato durante i primi 7 giorni successivi a ictus ischemico acuto.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenetica: Pazienti che digestiscono meno il CYP2C19, clopidogrel con la dose raccomandata forma meno metabolita attiva di clopidogrel, e ha meno effetto sulla funzionione delle piastrine. Ci sono dei test disponibili per individuare il genotipo CYP2C19 del paziente.

Poiché clopidogrel è trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l’uso di medicinali che inibiscono l’attività di questo enzima porti ad una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel e ad una riduzione dell'efficacia clinica. La rilevanza clinica di questa interazione non è certa. Per precauzione, l’uso concomitante di medicinali che sono forti o moderati inibitori del CYP2C19, deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.5 per un elenco degli inibitori del CYP2C19; vedere anche paragrafo 5.2).

Substrati del CYP2C8

E’ richiesta cautela in pazienti trattati in maniera concomitante con Clopidogrel e medicinali che sono substrato del CYP2C8 (vedere paragrafo 4.5)

Reazioni crociate tra tienopiridine

I pazienti dovrebbero essere valutati per la loro storia di ipersensibilità a tienopiridine (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) dal momento che tra le tienopiridine sono stati riportati casi di cross-reattività (vedere

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paragrafo 4.8). Le tienopiridine possono causare reazioni allergiche da lievi a gravi come rash, angioedema, o reazioni crociate ematologiche come trombocitopenia e neutropenia. I pazienti che avevano sviluppato una reazione allergica e/o una reazione ematologica pregressa verso una tienopiridina possono avere un rischio maggiore di sviluppare la stessa o un’altra reazione verso un’altra tienopiridina. E’ consigliato il monitoraggio per segni di ipersensibiltà in pazienti con un’allergia nota alle tienopiridine.

Insufficienza renale

L’esperienza terapeutica con clopidogrel è limitata in pazienti con insufficienza renale. Clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza epatica

L’esperienza terapeutica con clopidogrel è limitata in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica. Clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Eccipienti

Questo medicinale contiene olio di ricino idrogenato che può causare disturbi di stomaco e diarrea.

4.5

Medicinali associati a rischio di sanguinamento: esiste un aumentato rischio di sanguinamento dovuto al potenziale effetto additivo. La somministrazione concomitante di medicinali associati a rischio di sanguinamento deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 4.4)

Anticoagulanti orali: la somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non è consigliata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4). Anche se la somministrazione del clopidogrel 75 mg/giorno non ha modificato la farmacocinetica di S-warfarin o l’International Normalised Ratio (INR) nei pazienti in terapia a lungo termine con warfarin, la somministrazione concomitan te di clopidogrel e warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa di effetti indipendenti sulla emostasi.

Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa: clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che ricevono in concomitanza inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.4).

Acido acetilsalicilico (ASA): ASA non modifica l'inibizione, mediata da clopidogrel, dell'aggregazione piastrinica ADP-indotta; clopidogrel però potenzia l'effetto dell’ASA sull'aggregazione piastrinica indotta dal collagene. Tuttavia, la somministrazione contemporanea di 500 mg di ASA due volte die per un giorno, non ha ulteriormente prolungato in modo significativo il tempo di sanguinamento indotto da clopidogrel. Tra clopidogrel e acido acetilsalicilico è possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento­. Quindi

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l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, clopidogrel e ASA sono stati somministrati insieme per periodi fino a 1 anno (vedere paragrafo 5.1).

Eparina: in uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a somministrazione di clopidogrel non si è resa necessaria nessuna modifica della dose di eparina né è stato alterato l'effetto dell’eparina sulla coagulazione. La somministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto sull'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel. Tra clopidogrel e eparina è possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Trombolitici: la sicurezza della somministrazione contemporanea di clopidogrel, farmaci trombolitici fibrino o non-fibrino specifici ed eparine è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. L'incidenza di sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata quando farmaci trombolitici ed eparina erano somministrati insieme con ASA (vedere paragrafo 4.8).

FANS: in uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di clopidogrel e naproxene ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto. Tuttavia per la mancanza di studi di interazione con altri FANS, attualmente non risulta chiaro se esiste un aumento di rischio di sanguinamento gastrointestinale con tutti i FANS. Di conseguenza, la somministrazione contemporanea di FANS compresi gli inibitori della COX-2 e clopidogrel va eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.4).

SSRI: dal momento che gli SSRI interessano l’attivazione piastrinica e aumentano il rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere intrapresa con cautela.

Altre terapie concomitanti: Poiché clopidogrel è trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l’uso di medicinali che inibiscono l’attività di questo enzima porti ad una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel e ad una riduzione dell'efficacia clinica. La rilevanza clinica di questa interazione non è certa. Per precauzione l’uso concomitante di medicinali che sono forti o moderati inibitori di CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Medicinali che sono inibitori forti o moderati del CYP2C19 includono, ad esempio, omeprazolo ed esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepinaed efavirenz.

Inibitori della Pompa Protonica(IPP):

Omeprazolo 80 mg somministrato sia una volta al giorno nello stesso tempo con clopidogrel, sia con 12 ore tra uno all’altro degli farmaci, hanno ridotto l'esposizione al metabolita attivo del 45% (dose di carico) e 40%

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(dose di mantenimento). Il calo è stato associato a 39% (dose di carico) e 21% (dose di mantenimento) di riduzione dell’inibizione dell'aggregazione piastrinica. Esomeprazolo è previsto di avere una simile interazione con clopidogrel.

Dati contradditori sulle implicazioni cliniche di questa interazione farmacocinetica (PK)/farmacodi­namica (PD) in termini di eventi cardiovascolari maggiori sono stati riportati sia in studi clinici che osservazionali. Per precauzione, l’uso concomitante di omeprazolo e esomeprazolo deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.4).

Meno marcata riduzione di esposizione al metabolita è stato osservato con pantoprazolo e lansoprazolo.

La concentrazione plasmatica del metabolita attivo é diminuita del 20% (dose di carico) e del 14% (dose di mantenimento) durante il trattamento concomitante con pantoprazolo 80 mg una volta al giorno. Questo è stato associato ad una riduzione dell’inibizione media dell'aggregazione piastrinica del 15% e 11% rispettivamente. Questi risultati indicano che il clopidogrel può essere somministrato con pantoprazolo.

Non c’è dimostrazione che altri medicinali che riducono l’acidità gastrica quali gli antiH2 o gli antiacidi interferiscano con l’attività antiaggregante piastrinica di clopidogrel.:

Altri medicinali: Parecchi altri studi clinici sono stati condotti con clopidogrel ed altre terapie concomitanti per studiare potenziali interazioni di tipo farmacodinamico e farmacocinetico. Non si sono osservate interazioni farmacodinamiche di rilievo quando clopidogrel veniva somministrato con atenololo o nifedipina da soli o in associazione. Inoltre, l'attività farmacodinamica di clopidogrel non era influenzata in modo significativo dalla somministrazione contemporanea di fenobarbital, o estrogeni.

La farmacocinetica della diossina e della teofillina non era modificata dalla somministrazione contemporanea di clopidogrel. Gli antiacidi non alteravano l’assorbimento di clopidogrel.

I dati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide che sono metabolizzati dal CYP2C9 possono essere somministrate contemporaneamente a clopidogrel con sicurezza.

Medicinali substrato del CYP2C8: Clopidogrel ha dimostrato di aumentare l’esposizione alla repaglinide nei volontari sani. Studi in vitro hanno dimostrato che l’aumento dell’esposizione a repaglinide è dovuto all’inibizione del CYP2C8 da parte del metabolita glucuronide del clopidogrel. A causa del rischio di un aumento delle concentrazioni plasmatiche, la somministrazione concomitante di clopidogrel e medicinali eliminati principalmente attraverso il metabolismo del CYP2C8 (ad es.: repaglinide, paclitaxel) deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Oltre alle informazioni descritte sopra sulle specifiche interazioni con

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farmaci, non sono stati condotti studi di interazione con clopidogrel e alcuni farmaci comunemente somministrati ai pazienti affetti da patologia aterotrombotica. Tuttavia, i pazienti inclusi negli studi clinici con clopidogrel hanno ricevuto diverse terapie concomitanti inclusi diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, ipocolesterole­mizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (inclusa insulina), farmaci antiepilettici e antagonisti della glicoproteina GP-IIb/IIIa senza evidenza di interazioni negative clinicamente significative.

4.6

Gravidanza

Poichè non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione a clopidogrel in gravidanza, come misura precauzionale è preferibile non usare clopidogrel durante la gravidanza.

Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Non è noto se clopidogrel sia escreto nel latte materno. Gli studi su animali hanno dimostrato che clopidogrel viene escreto nel latte. Come misura precauzionale, non si deve continuare l’allattamento durante il trattamento con Flodigrel.

Fertilitá

Clopidogrel non ha mostrato di alterare la fertilità negli studi sugli animali.

4.7

Clopidogrel non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di clopidogrel è stata valutata in più di 44.000 pazienti che hanno partecipato agli studi clinici, di cui oltre 12.000 trattati per 1 anno o più. Nello studio CAPRIE clopidogrel, alla dose di 75 mg/die, è risultato, nel complesso, comparabile a ASA 325 mg/die indipendentemente dall’età, sesso e razza dei pazienti. Le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate negli studi CAPRIE, CURE, CLARITY e COMMIT sono discusse di seguito. In aggiunta all’esperienza degli studi clinici, sono state segnalate spontaneamente reazioni avverse.

Il sanguinamento è la reazione più comunemente segnalata sia negli studi clinici che nell’esperienza post-marketing, in cui è stato riferito principalmente durante il primo mese di trattamento.

Nello studio CAPRIE tanto nei pazienti trattati con clopidogrel che in quelli

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trattati con ASA, l’incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento è stata del 9,3%. L’incidenza dei casi gravi è stata simile per clopidogrel e per ASA.

Nello studio CURE, non si è verificato eccesso di sanguinamenti maggiori con clopidogrel piú ASA, nei 7 giorni successivi ad intervento di bypass coronarico nei pazienti che hanno interrotto la terapia per più di 5 giorni prima dell’intervento. Nei pazienti invece che sono rimasti in terapia nei 5 giorni precedenti l’intervento di bypass, l’incidenza è stata del 9,6% per clopidogrel piú ASA e del 6,3% per placebo piú ASA.

Nello studio CLARITY, si è verificato un aumento complessivo di sanguinamenti nel gruppo trattato con clopidogrel piú ASA rispetto al gruppo placebo piú ASA. L’incidenza di sanguinamenti maggiori è risultata simile nei gruppi. Questo risultato è stato coerente nei sottogruppi di pazienti definiti sulla base delle caratteristiche al basale e per tipo di terapia fibrinolitica o eparinica.

Nello studio COMMIT, il tasso complessivo di sanguinamenti maggiori non cerebrali o di sanguinamenti cerebrali è risultato basso e simile nei due.

In ACTIVE-A, il tasso di emorragie maggiori è risultato maggiore nel gruppo clopidogrel + ASA rispetto al gruppo placebo + ASA (6,7% versus 4,3%). Il sanguinamento maggiore è stato piuttosto di origine d’extracranica in entrambi i gruppi (5,3% nel gruppo clopidogrel + ASA; 3,5% nel gruppo placebo + ASA), soprattutto dal tratto gastrointestinale (3,5% vs 1,8%). C'è stato un eccesso di sanguinamento intracranico nel gruppo di trattamento clopidogrel + ASA rispetto al placebo + gruppo ASA (1,4% versus 0,8%, rispettivamente). Non c'era differenza statisticamente significativa tra i gruppi nei tassi di sanguinamenti fatali (1,1% nel gruppo clopidogrel + ASA e 0,7% nel gruppo placebo + ASA) e di ictus emorragico (0,8% e lo 0,6%, rispettivamente).

Tabella delle reazioni avverse

Reazioni avverse osservate negli studi clinici o che sono state segnalate spontaneamente sono riportate nella tabella sottostante. La loro frequenza è definita utilizzando le seguenti convenzioni: comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1.000, <1/100); raro (> 1/10.000, < 1/1.000); molto raro: (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

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Informazione relativa al clopidogrel con frequenza “non nota”.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco: .

4.9

Il sovradosaggio di clopidogrel può portare a prolungamento del tempo di sanguinamento e a conseguenti complicazioni emorragiche. Nel caso in cui si osservino dei sanguinamenti, si dovrà prendere in considerazione una appropriata terapia.

Non sono noti antidoti all’attività farmacologica di clopidogrel. Quando fosse richiesta una rapida correzione del prolungamento del tempo di sanguinamento, una trasfusione di piastrine può invertire gli effetti di clopidogrel.

5. proprietà farmacologiche

5.1

Categoria farmacoterapeutica: antiaggreganti piastrinici, esclusa l’eparina, codice ATC: B01AC-04

Meccanismo d’azione

Clopidogrel è un profarmaco, uno dei suoi metaboliti è un inibitore dell’aggregazione piastrinica. Clopidogrel deve essere metabolizzato dagli enzimi del CYP450 per produrre il metabolita attivo che inibisce l’aggregazione piastrinica. Il metabolita attivo di clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell'adenosina-difosfato (ADP) al suo recettore piastrinico P2Y12 e di conseguenza inibisce l'attivazione del complesso glicoproteico GPIIb/IIIa mediata dall'ADP, e pertanto l'aggregazione piastrinica risulta inibita. A causa del legame irreversibile, le piastrine esposte a clopidogrel sono influenzate per il resto della loro vita (circa 7–10 giorni) ed il recupero della funzione piastrinica normale avviene con un andamento dipendente dal ricambio piastrinico. Anche l’aggregazione piastrinica indotta da agonisti diversi dall’ADP è inibita dal blocco

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dell’amplificazione dell'attivazione piastrinica dovuta all’ADP rilasciato.

Poiché il metabolita attivo è prodotto dall’attività degli enzimi del CYP450, alcuni dei quali sono polimorfi o soggetti a inibizione da altri medicinali, non tutti i pazienti avranno una inibizione piastrinica adeguata.

Effetti farmacodinamici

Dosi ripetute di 75 mg al giorno hanno prodotto una notevole inibizione dell'aggregazione piastrinica ADP-indotta già dal primo giorno; l'inibizione è aumentata progressivamente fino a stabilizzarsi tra il terzo ed il settimo giorno. In questa condizione di “steady-state” il livello medio di inibizione osservato con una dose di 75 mg al giorno era compreso tra 40–60%. L'aggregazione piastrinica ed il tempo di sanguinamento sono tornati gradualmente ai valori di base in genere entro 5 giorni dall'interruzione del trattamento.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia di clopidogrel sono state valutate in 5 studi in doppio-cieco che hanno coinvolto più di 88.000 pazienti: lo studio CAPRIE, di confronto tra clopidogrel e ASA, e gli studi CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A di confronto tra clopidogrel e placebo, entrambi somministrati in associazione con ASA ed altre terapie standard.

Infarto miocardico recente (IM), ictus recente o arteriopatia obliterante periferica documentata

Lo studio CAPRIE è stato condotto su 19.185 pazienti con aterotrombosi manifestatasi con recente infarto miocardico (< 35 giorni), recente ictus ischemico (tra 7 giorni e 6 mesi), o arteriopatia obliterante periferica comprovata (AOP). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel 75 mg/die oppure con ASA 325 mg/die, e osservati per un periodo da l a 3 anni. Nel sottogruppo con infarto miocardico la maggior parte dei pazienti è stata trattata con ASA per i primissimi giorni seguenti l’infarto miocardico acuto.

Clopidogrel ha ridotto significativamente l'incidenza di nuovi eventi ischemici (“end point” combinato di infarto miocardico, ictus ischemico e morte vascolare) rispetto ad ASA. Nell’analisi “intention to treat”, 939 eventi sono stati osservati nel gruppo clopidogrel e 1.020 eventi con ASA, (riduzione del rischio relativo (RRR) 8,7%, [IC 95%: da 0,2 a 16,4 ]; p = 0,045), che corrisponde, per ogni 1.000 pazienti trattati per 2 anni, a 10 ulteriori pazienti [IC: da 0 a 20] ai quali sono stati evitati nuovi eventi ischemici. L’analisi della mortalità totale quale endpoint secondario non ha mostrato nessuna differenza significativa tra clopidogrel (5,8%) e ASA (6,0%).

Nell’analisi dei sottogruppi eseguita per patologia qualificante (infarto miocardico, ictus ischemico ed arteriopatia obliterante periferica) il beneficio è apparso essere più consistente (raggiungendo la significatività statistica a p = 0,003) nei pazienti arruolati per arteriopatia obliterante periferica (in special modo per quelli con precedenti di infarto miocardico) (RRR = 23,7%; IC: da 8,9 a 36,2) e meno consistente (non significativamente diverso da ASA) nei pazienti con ictus (RRR = 7,3%; IC: 14

da –5,7 a 18,7 [p=0,258]). Nei pazienti arruolati nello studio sulla sola base di un recente infarto miocardico, clopidogrel è stato numericamente inferiore, ma non statisticamente diverso da ASA (RRR = – 4,0%; IC: da –22,5 a 11,7 [p=0,639]). Inoltre una analisi dei sottogruppi per età ha indicato che il beneficio di clopidogrel nei pazienti oltre 75 anni è stato inferiore a quello osservato nei pazienti di età < 75 anni.

Poiché lo studio CAPRIE non è stato dimensionato per valutare l’efficacia nei singoli sottogruppi, non risulta chiaro se le differenze nella riduzione del rischio relativo per le varie patologie qualificanti siano reali oppure siano dovute al caso.

Sindrome coronarica acuta

Lo studio CURE è stato condotto su 12.562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), che avevano presentato l’inizio del loro più recente episodio di dolore toracico o sintomi coerenti con ischemia nelle 24 ore precedenti. I pazienti dovevano presentare o modificazioni ECG compatibili con nuova ischemia o elevazione degli enzimi cardiaci o della troponina I o T almeno 2 volte il limite superiore della norma. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel (dose di carico di 300 mg seguita da 75 mg/die, N=6.259) o con placebo (N=6.303), entrambi somministrati in associazione con ASA (75–325 mg una volta al giorno) e altre terapie standard. I pazienti sono stati trattati fino ad un anno. Nello studio CURE, 823 pazienti (6,6%) hanno ricevuto una terapia concomitante di antagonisti dei recettori GP-IIb/IIIa. Eparina è stata somministrata in più del 90% dei pazienti e la relativa percentuale di sanguinamento tra clopidogrel e placebo non è stata significativamente influenzata dalla terapia concomitante con eparina.

Il numero di pazienti che ha manifestato l’endpoint primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, o ictus) è stato di 582 (9,3%) nel gruppo trattato con clopidogrel e di 719 (11,4%) nel gruppo trattato con placebo, con una riduzione del rischio relativo del 20% (IC 95% da 10% a 28%; p=0,00009) per il gruppo clopidogrel (17% di riduzione del rischio relativo quando i pazienti sono stati trattati in modo conservativo, 29% quando sono stati sottoposti ad angioplastica coronarica transluminale percutanea coronarica (PTCA) con o senza stent e 10% quando sono stati sottoposti a innesto di bypass aortocoronarico (CABG)). Sono stati prevenuti nuovi eventi cardiovascolari (endpoint primario) con una riduzione del rischio relativo del 22% (IC: 8,6, 33,4), 32% (IC: 12,8, 46,4), 4% (IC: –26,9, 26,7), 6% (IC: –33,5, 34,3) e 14% (IC: da –31,6 a 44,2), durante gli intervalli dello studio di 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 e 9–12 mesi, rispettivamente. Pertanto, oltre a 3 mesi di trattamento, il beneficio osservato nel gruppo clopidogrel + ASA non era ulteriormente aumentato mentre il rischio di emorragia persisteva (vedere paragrafo 4.4).

L’uso di clopidogrel nel CURE era associato con una riduzione della necessità di trattamento trombolitico (RRR = 43,3%; IC: 24,3%, 57,5%) e inibitori di GP-IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6,5%, 28,3%).

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Il numero di pazienti cha ha manifestato l’endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria) è stato di 1.035 (16,5%) nel gruppo trattato con clopidogrel e di 1.187 (18,8%) nel gruppo trattato con placebo, con una riduzione del rischio relativo del 14% (IC 95% da 6% a 21%, p=0,0005) per il gruppo trattato con clopidogrel. Questo beneficio è stato principalmente determinato da una riduzione statisticamente significativa dell’incidenza dell’infarto miocardico [287 (4,6%) nel gruppo trattato con clopidogrel e 363 (5,8%) nel gruppo trattato con placebo]. Non si è osservato alcun effetto sulla percentuale di riospedalizzazione per angina instabile.

I risultati ottenuti nelle popolazioni con caratteristiche differenti (per es. angina instabile o infarto miocardico senza onde Q, livelli di rischio basso o alto, diabete, necessità di rivascolarizza­zione, età, sesso, ecc.) si sono rivelati coerenti con i risultati dell’analisi primaria. In particolare, in un’analisi a posteriori in 2.172 pazienti (17% della popolazione totale dello studio CURE) che erano stati sottoposti a impianto di stent (Stent-CURE), i dati hanno mostrato una significativa RRR del 26,2% a favore di clopidogrel rispetto a placebo per il primo endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) ed una significativa RRR del 23,9% per il secondo end-point co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria). Inoltre, il profilo di sicurezza di clopidogrel in questo sottogruppo di pazienti non ha evidenziato particolari problemi. Pertanto, i risultati ottenuti da questo sottogruppo sono in linea con i risultati complessivi dello studio.

Il beneficio osservato con clopidogrel si è dimostrato indipendente dall’utilizzo di altre terapie cardiovascolari acute e a lungo termine (come eparina/EBPM, antagonisti della glicoproteina GP IIb/IIIa, farmaci ipolipemizzanti, beta bloccanti, e ACE inibitori). L’efficacia di clopidogrel è risultata indipendente dalla dose di ASA (75–325 mg una volta al giorno).

Nei pazienti con IM acuto con innalzamento del tratto ST, la sicurezza e l’efficacia di clopidogrel sono state valutate in 2 studi, CLARITY e COMMIT, randomizzati, in doppio-cieco e controllati con placebo.

Lo studio CLARITY ha arruolato 3.491 pazienti che si presentavano entro 12 ore dall’esordio di un IM con innalzamento del tratto ST ed erano candidati alla terapia trombolitica. I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da 75 mg/die, n=1.752) oppure placebo (n=1.739), entrambi in associazione con ASA (dose di carico da 150 a 325 mg, seguita da 75–162 mg/die) un farmaco fibrinolitico e, laddove necessario, eparina. I pazienti sono stati osservati per 30 giorni. L’endpoint primario era rappresentato dalla comparsa di uno dei seguenti eventi: occlusione dell’arteria correlata all’infarto, riscontrabile all’angiografia predimissione, oppure la morte, oppure una recidiva di IM prima della coronarografia. Per i pazienti che non sono stati sottoposti a coronarografia, l’endpoint primario era rappresentato da morte o recidiva di IM entro il giorno 8 oppure entro la dimissione dall’ospedale. La popolazione dei pazienti includeva il 19,7% di donne e il 29,2% di pazienti di età > 65 anni. Globalmente il 99,7% dei pazienti ha ricevuto fibrinolitici (fibrino specifici: 68,7%, non fibrino specifici: 31,1%), 89,5% eparina, il

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78,7% beta bloccanti, il 54,7% ACE inibitori e il 63% statine.

L’incidenza dell’endpoint primario è stata del quindici percento (15,0%) nei pazienti del gruppo trattato con clopidogrel e del 21,7% nei pazienti del gruppo placebo, con una riduzione assoluta del 6,7% ed una riduzione del rischio del 36% a favore di clopidogrel (IC 95%: 24, 47%; p < 0,001), principalmente correlata ad una riduzione delle occlusioni delle arterie correlate all’infarto. Tale beneficio è stato coerente in tutti i sottogruppi prespecificati inclusi i sottogruppi per età e sesso, localizzazione dell’infarto e tipo di fibrinolitico o eparina utilizzati.

Lo studio COMMIT con disegno fattoriale 2×2 ha arruolato 45.852 pazienti che si presentavano entro le 24 ore dall’inizio dei sintomi di sospetto IM, con il supporto di anomalie all’ECG (ad es. innalzamento del tratto ST, abbassamento del tratto ST oppure blocco di branca sinistro). I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (75 mg/die, n=22.961) oppure placebo (n=22.891), in associazione con ASA (162 mg/die), per 28 giorni o fino alla dimissione dall’ospedale. Gli endpoints co-primari erano morte da qualsiasi causa e la prima comparsa di re-infarto, ictus o morte. La popolazione ha incluso il 27,8% di donne, il 58,4% di pazienti di età > 60 anni (26% > 70 anni) e il 54,5% di pazienti ha ricevuto fibrinolitici.

Clopidogrel ha ridotto in modo significativo del 7% (p = 0,029), il rischio relativo di morte da qualsiasi causa e del 9% (p = 0,002) il rischio relativo della combinazione di re-infarto, ictus o morte, con una riduzione assoluta dello 0,5% e dello 0,9%, rispettivamente. Tale beneficio è stato coerente per età, sesso e utilizzo o meno di fibrinolitici ed è stato osservato già nelle prime 24 ore.

La fibrillazione atriale

L'ACTIVE-W e studi ACTIVE-A, prove separate nel programma ACTIVE, sono stati inclusi pazienti con fibrillazione atriale (FA) che avevano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari. Sulla base dei criteri di iscrizione, i medici hanno arruolato pazienti in ACTIVE-W che erano candidati per terapia antagonista di vitamina K (VKA) (come il warfarin). Lo studio ACTIVE-A ha incluso pazienti che non potevano ricevere la terapia VKA perché non erano in grado o non volevano ricevere il trattamento.

Lo studio ACTIVE-W ha dimostrato che il trattamento anticoagulante con antagonisti della vitamina K è risultato più efficace rispetto a clopidogrel ed ASA.

Lo studio ACTIVE-A (n = 7.554) è stato un multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato studio che ha confrontato clopidogrel 75 mg / die + ASA (N = 3.772) rispetto al placebo + ASA (N = 3.782). La dose raccomandata per ASA é stata 75 a 100 mg / die. I pazienti sono stati trattati fino a 5 anni.

I pazienti randomizzati nel programma ACTIVE sono stati quelli che avevano AF documentato, cioè, sia permanente AF o almeno 2 episodi intermittenti di AF negli ultimi 6 mesi, e avevano almeno uno dei seguenti fattori di rischio: età ≥ 75 anni o 55 anni a 74 anni e sia il diabete mellito

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che richiede terapia farmacologica, o documentato pregresso infarto del miocardio o documentata malattia coronarica, trattati per l'ipertensione sistemica, un precedente ictus, attacco ischemico transitorio (TIA), o embolia sistemica non cerebrale, disfunzione ventricolare sinistra con eiezione ventricolare sinistra frazione <45%, o documentata malattia vascolare periferica. Il punteggio medio è stato del 2,0 CHADS (su una scala di 0–6).

I principali criteri di esclusione per i pazienti sono stati documentati ulcera peptica nei precedenti 6 mesi prima della emorragia intracerebrale; significativa trombocitopenia (conta piastrinica <50 × 109/l); obbligo di anticoagulanti orali o clopidogrel (OAC); o intolleranza ad uno degli due composti.

Settanta-tre per cento (73%) dei pazienti arruolati nello studio ACTIVE-A sono stati in grado di prendere VKA a causa di giudizio del medico, l'incapacità di rispettare INR (International Normalized Ratio) il monitoraggio, la predisposizione alla caduta e trauma cranico, o il rischio specifico di sanguinamento; per il 26% dei pazienti, la decisione del medico è basata su mancanza di volontà del paziente di prendere VKA.

La popolazione dei pazienti includeva 41,8% di donne. L'età media era 71 anni, il 41,6% dei pazienti era ≥75 anni. Un totale di 23,0% dei pazienti ha ricevuto gli antiaritmici, 52,1% beta-bloccanti, ACE-inibitori 54,6% e 25,4% statine.

Il numero di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario (tempo di prima occorrenza di ictus, infarto miocardico, non cerebrale embolia sistemica o morte vascolare) è stato 832 (22,1%) nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA e 924 (24,4%) nel gruppo placebo + ASA (riduzione del rischio relativo del 11,1%, IC 95% del 2,4% al 19,1%, p = 0,013), principalmente a causa di una forte riduzione nell'incidenza di ictus. L’ictus si è verificato in 296 (7,8%) pazienti trattati con clopidogrel + ASA e 408 (10,8%) pazienti trattati con placebo + ASA (riduzione del rischio relativo, 28.4%, 95% CI, 16,8% al 38,3%, p = 0,00001).

Popolazione pediatrica

In uno studio di dosaggi incrementali su 86 neonati o lattanti fino a 24 mesi di età a rischio di trombosi (PICOLO), il clopidogrel è stato valutato a dosi consecutive di 0,01, 0,1 e 0,2 mg/kg nei neonati e nei lattanti e di 0,15 mg/kg solo nei neonati. La dose di 0,2 mg/kg ha ottenuto l’inibizione percentuale media del 49,3% (aggregazione piastrinica indotta da 5µM di ADP), paragonabile a quella di adulti che avevano assunto clopidogrel 75 mg /die.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli (CLARINET), 906 pazienti in età pediatrica (neonati e lattanti), con cardiopatia congenita cianotica attenuata con uno shunt arterioso sistemico polmonare sono stato randomizzati a ricevere clopidogrel 0,2 mg /kg (n=467) o placebo (n=439) con concomitante terapia di base fino al momento della seconda fase chirurgica. Il tempo medio tra l’impianto dello shunt palliativo e la prima somministrazione del medicinale in studio è

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stato di 20 giorni. Circa l’88% dei pazienti ha ricevuto contemporaneamente ASA (tra 1 e 23 mg /kg /die). Non c’è stata differenza significativa tra i gruppi per l’endpoint primario composito di morte, trombosi dello shunt o intervento cardiaco correlato prima di 120 giorni di età a seguito di un evento considerato di natura trombotica (89 [19,1%] per il gruppo clopidogrel e 90 [20,5%] per il gruppo placebo) (vedere paragrafo 4.2). Il sanguinamento è stata la reazione avversa più frequentemente riportata in entrambi i gruppi clopidogrel e placebo, tuttavia, non c’è stata alcuna differenza significativa nel tasso di sanguinamento tra i gruppi. Nel follow-up relativo alla sicurezza a lungo termine di questo studio, 26 pazienti con shunt ancora posizionato ad un anno di età hanno ricevuto clopidogrel fino a 18 mesi di età. Nessun problema di sicurezza è stato notato nel corso di questo lungo periodo di follow-up.

Gli studi CLARINET e PICOLO sono stati condotti usando una soluzione costituita di clopidogrel. In uno studio di biodisponibiltà relativa negli adulti, la soluzione costituita di clopidogrel ha mostrato un grado di assorbimento paragonabile e una velocità di assorbimento del principale metabolita circolante (inattivo) leggermente più elevata rispetto alla compressa autorizzata.

5.2

Assorbimento

Dopo dosi orali singole e ripetute di 75 mg/die, clopidogrel viene rapidamente assorbito. Il picco dei livelli plasmatici medi del farmaco come tale (circa 2,2–2,5 ng/ml dopo una singola dose orale di 75 mg) si verificano 45 minuti circa dopo la somministrazione. L'assorbimento è almeno del 50% sulla base dell’escrezione urinaria dei metaboliti di clopidogrel.

Distribuzione

In vitro , clopidogrel ed il suo principale metabolita (inattivo) si legano in modo reversibile alle proteine plasmatiche umane (98% e 94%, rispettivamente). Il legame non è saturabile in vitro entro un ampio intervallo di concentrazioni.

Biotrasformazione

Clopidogrel è ampiamente metabolizzato dal fegato. In vitro e in vivo , clopidogrel è metabolizzato secondo due vie metaboliche principali: Una mediata dalle esterasi che porta all’idrolisi nel suo derivato carbossilico acido inattivo (85% dei metaboliti circolanti), e una mediata da molteplici citocromi P450. Clopidogrel è dapprima metabolizzato al metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La successiva trasformazione del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel porta alla formazione del metabolita attivo, un derivato tiolico del clopidogrel. Il metabolita attivo si forma principalmente dal CYP2C19 con il contributo di diversi altri enzimi CYP, tra cui CYP1A2, CYP2B6 eCYP3A4. Il metabolita tiolico attivo che è stato isolato in vitro , si lega rapidamente ed irreversibilmente ai recettori piastrinici, con conseguente inibizione dell’aggregazione piastrinica.

Dopo somministrazione di una singola dose di carico da 300 mg di

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clopidogrel, la Cmax del metabolita attivo è risultata due volte superiore a quella dopo somministrazione della dose di mantenimento di 75 mg per la durata di 4 giorni. La Cmax si osserva approssimativamente tra 30 e 60 minuti dalla somministrazione.

Eliminazione

Nell’uomo dopo una dose orale di clopidogrel marcato con 14C, circa il 50% viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione. Dopo una dose orale singola di 75 mg, clopidogrel ha una emivita di circa 6 ore. L’emivita di eliminazione del principale metabolita circolante (inattivo) è di otto ore sia dopo somministrazione di dose singola che ripetuta.

Farmacogenetica

Il CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel e gli effetti antipiastrinici, misurati con metodiche di aggregazione piastrinica ex-vivo , variano a seconda del genotipo del CYP2C19.

L’allele CYP2C19*1 è responsabile di un metabolismo pienamente funzionante mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 non sono funzionali. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 costituiscono la maggioranza degli alleli a ridotta funzionalità nei scarsi metabolizzatori caucasici (85%) e asiatici (99%). Altri alleli associati ad un metabolismo ridotto o assente sono meno frequenti e includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Un paziente con metabolismo scarso avrá di due alleli con funzioni perse come sopra definiti. Le frequenze pubblicate per i genotipi dei lenti metabolizzatori del CYP2C19 sono circa il 2% per i caucasici, 4% per i neri e il 14% per i cinesi. Ci sono dei test disponibili per determinare il genotipo CYP2C19 del paziente.

Uno studio crossover in 40 soggetti sani, 10 ciascuno nei gruppi dei quattro metabolizzatori CYP2C19 (ultrarapido, ampio, intermedio e lento) ha valutato dei risultati farmacocinetici e antiaggreganti usando 300 mg, seguita da 75 mg / giorno e 600 mg seguita da 150 mg / giorno per un totale di 5 giorni (stato stazionario). Senza sostanziali differenze di esposizione al metabolita attivo e media inibizione dell'aggregazione piastrinica (IPA) sono state osservate tra metabolizzatori ultrarapidi, ampia e intermedi. Nei metabolizzatori lenti, esposizione al metabolita attivo è diminuita del 63 71% rispetto ai metabolizzatori rapidi. Dopo il regime di 300 mg/75 mg di dose, risposte antiaggreganti piastrinici sono diminuiti in metabolizzatori lenti con media IPA (5 micron ADP) del 24% (24 ore) e del 37% (5 giorno), rispetto al 39% di IPA (24 ore ) e del 58% (Giorno 5) nei metabolizzatori e il 37% (24 ore) e il 60% (Giorno 5) nel metabolizzatori intermedi. Quando i metabolizzatori lenti hanno ricevuto i 600 mg/150 mg di regime, l’esposizione al metabolita attivo è stato superiore di quello con il regime di 300 mg/75 mg. Inoltre, IPA è stato del 32% (24 ore) e 61% (Giorno 5), che sono stati superiori nei metabolizzatori lenti avendo ricevevuto il regime di 300 mg/75 mg, ed erano simili agli altri gruppi dei metabolizzatori CYP2C19 avendo ricevuto il regime del 300 mg / 75 mg. Un regime di dose appropriata per questa popolazione di pazienti non è stata stabilita nei risultati degli studi clinici.

20

In linea con i risultati di cui sopra, in una metanalisi degli studi di cui 6 di 335 soggetti trattati con clopidogrel allo stato stazionario, è stato dimostrato che l'esposizione del metabolita attivo è diminuita del 28% per i metabolizzatori intermedi, e del 72% per i metabolizzatori lenti, mentre l'inibizione dell’aggregazione piastrinica (5 micron ADP) è stata diminuita con delle differenze in IPA del 5,9% e del 21,4%, rispettivamente, rispetto ai metabolizzato­ri ampi.

L'influenza del genotipo CYP2C19 sugli esiti clinici in pazienti trattati con clopidogrel non è stata valutata in studi prospettivi, randomizzati e controllati. C’é stata una serie di analisi retrospettive, tuttavia, per valutare quest’effetto nei pazienti trattati con clopidogrel per i quali ci sono risultati genotipici: CURE (n = 2721), il carisma (n = 2428), CLARITY TIMI 28 (n = 227), TRITON TIMI 38 (n = 1477), e ACTIVE A (n = 601), così come una serie di studi coorti pubblicati.

Nello studio TRITON TIMI 38 e nei 3 degli studi coorti (Collet, Sibbing, Giusti) del gruppo combinato dei pazienti con situazione del metabolita intermedio o lento avevano un più alto indice di eventi cardiovascolari (morte, infarto miocardico e ictus) o di trombosi stent rispetto ai metabolizzato­ri ampi.

In CHARISMA e in uno studio coorte (Simon), un maggiore indice di eventi è stato osservato solo nei metabolizzatori lenti rispetto ai metabolizzato­ri ampi.

Nello studio CURE, CLARITY, ATTIVO A e in uno degli studi coorti (Trenk) non é stato osservato un maggiore indice di eventi in base allo stato del metabolita.

Nessuna di queste analisi é stata di dimensioni adeguate per rilevare le differenze di risultati nei metabolizzato­ri lenti.

Popolazioni speciali

La farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel non è nota in queste popolazioni speciali.

Danno renale

Dopo dosi giornaliere ripetute di 75 mg di clopidogrel in soggetti con grave disfunzione renale (clearance della creatinina da 5 a 15 ml/min), l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP era più bassa (25%) di quella osservata in soggetti sani, tuttavia il prolungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello osservato in soggetti sani che avevano ricevuto 75 mg/die di clopidogrel. In aggiunta la tollerabilità clinica è stata buona in tutti i pazienti.

Compromissione­epatica

Dopo dosi ripetute di clopidogrel 75 mg/die per 10 giorni in pazienti con grave compromissione epatica, l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP era simile a quella osservata in soggetti sani. Anche il

21

prolungamento medio del tempo di sanguinamento era simile fra i due gruppi.

Razza

La prevalenza degli alleli del CYP2C19 che portano ad una attività metabolica ridotta e intermedia del CYP2C19 varia secondo la razza/etnia (vedere Farmacogenetica). Dalla letteratura, sono disponibili dati limitati nelle popolazioni asiatiche per valutare l’implicazione clinica dlela genotipizzazione di questo CYP sugli eventi clinici.

5.3

Nel corso di studi non-clinici condotti nel ratto e nel babbuino, la modificazione dei parametri epatici è stato l’effetto più frequentemente osservato. Ciò si è verificato per dosi superiori di almeno 25 volte alla dose clinica corrispondente, 75 mg/die, somministrata nell’uomo, ed era conseguenza di un effetto sugli enzimi metabolici epatici. Nessun effetto di clopidogrel sugli enzimi metabolici epatici è stato osservato nell’uomo alle dosi terapeutiche.

A dosi molto elevate, è stata riportata nel ratto e nel babbuino una scarsa tollerabilità gastrica (gastriti, erosioni gastriche e/o vomito).

Non è stato osservato alcun effetto carcinogenico in seguito a somministrazione di clopidogrel nel topo per 78 settimane e nel ratto per 104 settimane, fino alla dose di 77 mg/kg/die (il che rappresenta almeno 25 volte l’esposizione che si verifica alla dose clinica di 75 mg/die nell’uomo).

Clopidogrel valutato in una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo non ha mostrato alcuna attività genotossica.

Clopidogrel non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità in ratti maschi e femmine e non ha mostrato alcun effetto teratogeno né nel ratto né nel coniglio. Quando somministrato in ratti che allattavano clopidogrel ha causato un leggero ritardo nello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici specifici condotti con clopidogrel marcato hanno permesso di osservare che il composto principale e i suoi metaboliti sono escreti nel latte. Conseguentemente non può essere escluso un effetto diretto (lieve tossicità) o indiretto (scarsa palatabilità).

6. informazioni farmaceutiche

6.1

Nucleo:

Cellulosa microcristallina silicizzata:

– Cellulosa microcristallina

– Silice colloidale anidra

Idrossipropil­cellulosa a basso grado di sostituzione

22

Olio di ricino idrogenato

Rivestimento:

Opadry Y-1–7000 bianco:

– Ipromellosa (E464)

– Titanio diossido (E171)

– Macrogol 400

6.2

Non pertinente.

6.3

3 anni.

6.4

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5

Blister OPA/Al/PVdC//Al in astuccio di cartone contenenti 28, 84 e 100 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.

So.Se.PHARM S.r.l.

Via dei Castelli Romani, 22

00071 Pomezia (Roma)

Italia

8.

AIC n. 041625017

AIC n. 041625029

AIC n. 041625031

23

9.

PRIMA

AUTORIZZAZIONE/RIN­NOVO

09/08/2012