FLEXEN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

4.1 indicazioni terapeutiche

Affezioni infiammatorie e dolorose acute e croniche dell’apparato muscoloscheletrico; artrite reumatoide e gottosa, spondilite anchilosante. Artropatie degenerative (artrosi) a varia localizzazione. Affezioni periarticolari (borsiti, tendiniti, tenosinoviti, capsuliti). Flebiti, tromboflebiti superficiali, linfangiti. Radicoliti, sciatalgie, mialgie. Contusioni, distorsioni, lussazioni, strappi muscolari.

4.2 posologia e modo di somministrazione

L’uso del medicinale è riservato ai soli pazienti adulti.

Flexen: la dose è di 200 mg una volta al giorno.

Flexen deve essere assunto per via orale dopo un pasto.

La dose massima giornaliera è 200 mg. Il rapporto rischio e beneficio deve essere attentamente considerato prima di iniziare il trattamento con la dose giornaliera di 200 mg, valutando anche il peso del soggetto e la gravità dei sintomi, e dosi più alte non sono raccomandate (vedere anche paragrafo 4.4).

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni particolari

Pazienti con insufficienza renale e pazienti anziani

Si consiglia di ridurre la dose iniziale e praticare una terapia di mantenimento con la dose minima efficace. Si possono considerare aggiustamenti individualizzati solo dopo aver stabilito la buona tollerabilità del farmaco (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con insufficienza epatica

I pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata devono essere seguiti attentamente e trattati con la dose giornaliera minima efficace (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di ketoprofene non sono state studiate nei bambini.

4.3 controindicazioni

Flexen è controindicato nei pazienti con anamnesi positiva per reazioni di ipersensibilità, quali broncospasmo, attacchi asmatici, riniti, orticaria o altre reazioni di tipo allergico, al ketoprofene, all’acido acetilsalicilico (ASA) o ad altri antinfiammatori non steroidei (FANS).

In questi pazienti sono state segnalate reazioni anafilattiche gravi, raramente fatali (vedere paragrafo 4.8).

Flexen è controindicato anche nei seguenti casi:

– ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

– in corso di terapia diuretica intensiva

– insufficienza renale grave

– forme gravi di insufficienza epatica (cirrosi epatica, epatiti gravi)

– leucopenia e piastrinopenia

– soggetti con emorragie in atto

– diatesi emorragica

– soggetti con disordini emostatici

– insufficienza cardiaca grave

– ulcera peptica attiva, o precedenti anamnestici di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione.

Flexen è inoltre controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6) ed in età pediatrica.

4.4. avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e i paragrafi seguenti).

L’uso concomitante di Flexen con altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi delle cicloossigenasi-2, deve essere evitato.

Emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione :

durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione, che possono essere fatali.

Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile. L'uso concomitante di agenti protettori (es. misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedere sotto e paragrafo 4.5).

Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare gli anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento.

Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l'aspirina (vedere paragrafo 4.5).

Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono Flexen il trattamento deve essere sospeso immediatamente.

I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) perché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8).

Alcune evidenze epidemiologiche suggeriscono che ketoprofene può essere associato a un elevato rischio di grave tossicità gastrointestinale, rispetto ad altri FANS soprattutto ad alte dosi (vedere anche paragrafi 4.2 e 4.3).

Anziani :

i pazienti anziani hanno una frequenza aumentata di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni cutanee:

Gravi reazioni cutanee, alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, sono state riportate molto raramente in associazione con l'uso dei FANS (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio: l'insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Flexen deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Precauzioni

Disfunzione cardiovascolare, renale ed epatica:

si deve monitorare attentamente la funzione renale all’inizio del trattamento nei pazienti con insufficienza cardiaca, cirrosi e nefrosi, nei pazienti in terapia diuretica, con insufficienza renale cronica in particolar modo se anziani. In tali pazienti la somministrazione di ketoprofene può causare una riduzione del flusso ematico renale, dovuta dall’inibizione delle prostaglandine, e portare ad uno scompenso renale (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”).

Nei pazienti con test di funzionalità epatica compromessa o con precedenti patologie epatiche, si devono valutare regolarmente le transaminasi particolarmente durante le terapie a lungo termine.

Con l’uso di ketoprofene sono stati segnalati casi di ittero ed epatite.

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari:

Cautela è richiesta nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata, poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per es. infarto del miocardio o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile per ketoprofene.

I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ketoprofene soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).

È stato riportato un aumento del rischio di fibrillazione atriale associato all'uso di FANS.

Si può verificare iperpotassiemia soprattutto in pazienti con diabete sottostante, insufficienza renale, e/o il trattamento concomitante con agenti promotori dell’iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.5). In queste circostanze, i livelli di potassio devono essere monitorati.

Infezioni

Come per altri antinfiammatori non steroidei, in presenza di infezione, gli effetti antinfiammatori, analgesici ed antipiretici del ketoprofene possono mascherare i sintomi di progressione dell’infezione, come ad esempio febbre.

Patologie respiratorie

Pazienti con asma associata a riniti croniche, sinusiti croniche e/o polipi nasali presentano un rischio più elevato di allergie all’aspirina e/o ai FANS rispetto al resto della popolazione. La somministrazione di questo medicinale può causare attacchi d’asma o broncospasmo, in particolare in soggetti allergici all’aspirina o ai FANS (vedere paragrafo 4.3).

Per l’interazione del farmaco con il metabolismo dell’acido arachidonico, in asmatici e soggetti predisposti può insorgere crisi di broncospasmo ed eventualmente shock ed altri fenomeni allergici.

Disturbi visivi

Se si verificano disturbi della vista, come visione offuscata, il trattamento deve essere interrotto.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

ASSOCIAZIONI SCONSIGLIATE

Altri antinfiammatori non steroidei (inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2) e salicilati ad alte dosi : aumento del rischio di ulcere e sanguinamento gastroenterici.

Anticoagulanti (eparina e warfarin) e agenti anti-aggreganti (ad esempio ticlopidina e clopidogrel) : aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). I FANS possono amplificare gli effetti degli anticoagulanti come warfarin. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, i pazienti devono essere seguiti attentamente.

Litio : rischio di aumentati livelli plasmatici di litio, che a volte possono raggiungere livelli tossici per via di una ridotta escrezione renale di litio. Dove necessario i livelli plasmatici di litio dovrebbero essere monitorati, con eventuale aggiustamento del dosaggio durante e dopo la terapia con FANS.

Metotrexate a dosi superiori a 15 mg/settimana : aumento del rischio di tossicità ematologica da metotrexate, particolarmente se somministrato ad alte dosi (> 15 mg/settimana); probabilmente dovuto a spostamento del metotrexate dal legame proteico e a ridotta clearance renale.

Nei pazienti già in trattamento con ketoprofene è necessario interrompere la terapia almeno 12 ore prima della somministrazione di metotrexate.

Se ketoprofene deve essere somministrato alla fine della terapia con metotrexate, è necessario attendere 12 ore prima della somministrazione.

ASSOCIAZIONI CHE RICHIEDONO CAUTELA

Farmaci o categorie terapeutiche che possono promuovere l’iperpotassiemia (ad es. sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori e antagonisti dell’angiotensina II, FANS, eparine (a basso peso molecolare o non frazionate), ciclosporina, tacrolimus e trimetoprim) : il verificarsi dell’iperpotassiemia può dipendere dalla presenza di cofattori. Il rischio di iperpotassiemia è rafforzato quando i farmaci sopra menzionati sono somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 4.5).

Corticosteroidi : aumento del rischio di ulcerazione gastrointestinale o sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici : pazienti che stanno assumendo dei diuretici e, tra questi, pazienti particolarmente disidratati presentano un elevato rischio di sviluppare insufficienza renale conseguente ad una diminuzione del flusso sanguigno renale causata dall’inibizione delle prostaglandine. Questi pazienti devono essere reidratati prima dell’inizio della co-somministrazione e la loro funzionalità renale deve essere monitorata quando inizia il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

ACE-inibitori e antagonisti dell’angiotensina II : in pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani) la co-somministrazione di un ACE-inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi può portare a un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta.

Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono Flexen in concomitanza con ACE-inibitori o antagonisti dell’angiotensina II.

Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani.

I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante (vedere paragrafo 4.4).

Metotrexate a dosi inferiori a 15 mg/settimana : durante le prime settimane della terapia combinata deve essere effettuato un esame emocromocitometrico ogni settimana. In presenza di alterazioni della funzionalità renale o nei pazienti anziani, il monitoraggio deve essere più frequente.

Pentossifillina : si determina aumento del rischio emorragico. È necessario un monitoraggio clinico più attento e il monitoraggio del tempo di sanguinamento.

Tenofovir : la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e FANS può aumentare il rischio di insufficienza renale.

Glicosidi cardioattivi : i FANS possono esacerbare lo scompenso cardiaco, ridurre il tasso della filtrazione glomerulare e aumentare i livelli dei glicosidi cardiaci; tuttavia, l’interazione farmacocinetica tra ketoprofene e glicosidi attivi non è stata dimostrata.

ASSOCIAZIONI DA CONSIDERARE

Antiipertensivi (beta-bloccanti, enzimi convertitori dell’angiotensina, diuretici): rischio di diminuzione dell’attività antiipertensiva (inibizione della vasodilatazione da prostaglandine causata dai FANS).

Trombolitici : aumento del rischio di sanguinamento.

Diverse sostanze sono coinvolte in interazioni dovute al loro effetto antiaggregante: tirofiban, eptifibarid, abciximab e iloprost.

L’uso di diversi farmaci antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento.

Probenecid : la somministrazione concomitante di probenecid può notevolmente ridurre la clearance plasmatica del ketoprofene.

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs ): aumento del rischio di emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).

Gemeprost : ridotta efficacia di gemeprost.

Dispositivi anticoncezionali intrauterini (IUDs ): l’efficacia del dispositivo può risultare ridotta con conseguente gravidanza.

Mifepristone : l'efficacia del metodo può, in via teorica, ridursi a causa delle proprietà antiprostaglandiniche dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa l'aspirina (acido acetilsalicilico).

Vi sono alcune evidenze che suggeriscono che la somministrazione contemporanea di FANS nel giorno di somministrazione della dose di prostaglandina non influenza in modo sfavorevole gli effetti del mifepristone o della prostaglandina sulla maturazione cervicale o sulla contrattilità uterina e non riduce l'efficacia clinica dell'interruzione medica di gravidanza.

Ciclosporina, tacrolimus : il trattamento contemporaneo con i FANS può comportare un rischio maggiore di nefrotossicità, in particolare negli anziani.

Antibiotici chinolonici : dati su animali indicano che i FANS possono aumentare il rischio di convulsioni associati con antibiotici chinolonici. I pazienti che prendono FANS e chinoloni possono avere un aumentato rischio di sviluppare convulsioni.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

L’uso del ketoprofene durante il primo e secondo trimestre di gravidanza deve essere evitato.

L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale.

Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache era aumentato da meno dell’1% fino a circa l’1,5%. È stato stimato che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia.

Negli animali la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrionefetale.

Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori della sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico.

Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza Flexen deve essere utilizzato solamente in caso di necessità.

Se Flexen è usato da donne che stanno tentando di avere un bambino, o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre il feto a:

– tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);

– disfunzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligo-idroamnios;

la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a:

– possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse;

– inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio.

L’uso del farmaco in prossimità del parto può provocare alterazioni dell’emodinamica del piccolo circolo del nascituro con gravi conseguenze per la respirazione.

Di conseguenza, Flexen è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza.

Allattamento

Non vi sono informazioni disponibili sull’escrezione di ketoprofene nel latte umano. Il ketoprofene non è raccomandato durante l’allattamento.

Fertilità

L’uso dei FANS può compromettere la fertilità femminile, e non è raccomandato nelle donne che intendono iniziare una gravidanza. Nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti devono essere informati circa la potenziale comparsa di sonnolenza, capogiri, vertigini, convulsioni o disturbi visivi e, in caso di presenza di tali sintomi, devono evitare di guidare, usare macchinari o di svolgere attività che richiedano particolare vigilanza.

4.8 effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, Flexen può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Classificazione delle frequenze attese: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le seguenti reazioni sono state riportate con l’uso di ketoprofene negli adulti:

Patologie gastrointestinali

Gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale.

Comune: dispepsia, nausea, dolore addominale, vomito.

Non comuni: stipsi, diarrea, flatulenza, gastrite.

Raro: stomatiti ulcerative, ulcere peptiche, colite

Non nota: esacerbazione di coliti e morbo di Crohn, perforazione o emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani (vedere paragrafo 4.4), pancreatite, melena, ematemesi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: rash, prurito.

Non nota: fotosensibilizzazione, esantema cutaneo, alopecia, orticaria, angioedema, eritema, reazioni bollose, comprese la Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Raro: attacchi d’asma.

Non nota: broncospasmo (particolarmente in pazienti con nota ipersensibilità ad acido acetilsalicilico ASA e altri FANS), riniti, dispnea.

Patologie del sistema nervoso:

Non comune: cefalea, vertigini, capogiri, sonnolenza.

Raro: parestesia.

Non nota: meningite asettica, convulsioni, disgeusia.

Patologie dell’occhio:

Raro: visione offuscata (vedere paragrafo 4.4).

Patologie dell’orecchio e del labirinto:

Raro: tinnito.

Patologie renali e urinarie:

Non nota: anormalità nei test della funzionalità renale, insufficienza renale acuta, nefrite tubulare interstiziale, sindrome nefrosica.

Patologie epatobiliari:

Raro: epatiti, aumento dei livelli delle transaminasi, aumento della bilirubina sierica dovuto a malattie epatiche, ittero.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Raro: anemia dovuta a sanguinamento, leucopenia.

Non nota: agranulocitosi, trombocitopenia, aplasia midollare, anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario:

Non nota: reazioni anafilattiche (compreso shock).

Disturbi psichiatrici:

Non nota: depressione, allucinazioni, confusione, alterazioni dell’umore.

Patologie cardiache:

Non nota: insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale, palpitazioni e tachicardia.

Patologie vascolari:

Non nota: ipertensione, vasodilatazione, vasculite, inclusa vasculite leucocitoclastica

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Non comune: edema, affaticamento

Disturbi del metabolismo e della nutrizione :

Non nota: iponatremia, iperpotassiemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Esami diagnostici:

Raro: aumento ponderale.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi tromboembolici arteriosi (p.es. infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con dosi fino a 2,5 g di ketoprofene. Nella maggior parte dei casi, i sintomi osservati sono stati di natura benigna e limitati a letargia, sonnolenza, nausea, vomito e dolore epigastrico.

Non vi sono antidoti specifici per un sovradosaggio di ketoprofene. In caso di sospetto di un grave sovradosaggio, si raccomanda la lavanda gastrica e l’istituzione di terapie di supporto e sintomatiche per compensare la disidratazione, per monitorare la funzione renale e per correggere l’acidosi qualora presente.

In caso di insufficienza renale può essere utile l’emodialisi per la rimozione del farmaco dal circolo.

Poiché Flexen capsule rigide a rilascio prolungato è una preparazione a dismissione regolata, è plausibile ritenere che il ketoprofene continui ad essere assorbito per 16 ore a partire dal momento dell’assunzione.

Se il paziente è portato all’osservazione del medico entro breve tempo dall’ingestione di dosi eccessive, va praticato un lavaggio gastrico allo scopo di recuperare i residui () ancora presenti nello stomaco, che sono riconoscibili nel contenuto gastrico. Il trattamento è comunque sintomatico e di sostegno.

Dovrebbe altresì essere presa in considerazione la somministrazione di carbone attivato in un tentativo di ridurre l’assorbimento del ketoprofene a cessione lenta.

Negli adulti i principali segni di sovradosaggio sono cefalea, capogiri, sonnolenza, nausea, vomito, diarrea, e dolore addominale. In caso di grave sovradosaggio sono stati osservati ipotensione, depressione respiratoria e sanguinamento gastrointestinale. Il paziente deve essere immediatamente trasferito ad un centro specialistico per iniziare il trattamento sintomatico.

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiinfiammatorio non steroideo

Codice ATC M01AE03

L’attività antinfiammatoria ed analgesica di FLEXEN 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato è da porre in relazione a quattro ben documentati meccanismi d’azione: stabilizzazione della membrana lisosomiale; inibizione della sintesi delle prostaglandine; attività antibradichininica; attività antiaggregante piastrinica.

A.2 Proprietà farmacocinetiche

Nell’uomo l’assorbimento di FLEXEN 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato in questa forma a rilascio modificato è molto elevato. Raggiunge i massimi livelli ematici dopo 8 ore se somministrato per via orale. I valori al picco sono di 4,11 mcg/ml dopo somministrazione di 200 mg per os. Particolarmente interessante appare la farmacocinetica di FLEXEN 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato nel liquido sinoviale; in questa sede infatti, si raggiungono concentrazioni inferiori a quelle ematiche, ma di gran lunga più persistenti e questa caratteristica può spiegare l’effetto prolungato del farmaco sulla componente dolorosa articolare. L’eliminazione di FLEXEN 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato avviene essenzialmente attraverso le urine (>50% sotto forma di metaboliti) ed in minima parte attraverso le feci (1%).

2.3 dati preclinici di sicurezza

Le prove tossicologiche hanno dimostrato la bassa tossicità e l’alto indice terapeutico di FLEXEN 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato. La DL50 nel ratto, per os, è di 165 mg/kg; nel topo, per varie vie di somministrazione, è compresa tra 365 e 662 mg/kg. Non vi sono ulteriori informazioni su dati preclinici oltre a quelle già riportate in altre parti di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (vedere 4.6).

6.1 elenco degli eccipienti:

Idrossipropilmetilcellulosa, mannitolo, polivinilpirrolidone, silice colloidale, magnesio stearato

Composizione della capsula :

Gelatina

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non sono richieste particolari precauzioni per la conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

30 capsule rigide a rilascio prolungato da 200 mg in astuccio di cartone litografato contenente 3 blister in PVC/PVDC/alluminio da 10 capsule ciascuno

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

4.1 indicazioni terapeutiche

Affezioni reumatiche, infiammatorie e dolorose di diversa origine: – osteoartrosi a varia localizzazione

– spondilite anchilosante, gotta acuta, artrite reumatoide

– borsiti, tendiniti, tenosinoviti, sinoviti, capsuliti

– sciatalgie, radicoliti, mialgie

– contusioni, distorsioni, lussazioni, strappi muscolari

– flebiti, tromboflebiti superficiali, linfangiti

4.2 posologia e modo di somministrazione

L’uso del medicinale è riservato ai soli pazienti adulti.

Capsule molli: 2 capsule in dose singola o ripetuta 2 volte al giorno (somministrate dopo i pasti principali ) La dose massima giornaliera è 200 mg. Il rapporto rischio e beneficio deve essere attentamente considerato prima di iniziare il trattamento con la dose giornaliera di 200 mg valutando anche il peso del soggetto e la gravità dei sintomi, e dosi più alte non sono raccomandate (vedere anche paragrafo 4.4).

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4).

4.3 controindicazioni

Flexen è controindicato nei pazienti con anamnesi positiva per reazioni di ipersensibilità, quali broncospasmo, attacchi asmatici, riniti, orticaria o altre reazioni di tipo allergico, al ketoprofene, all’acido acetilsalicilico (ASA) o ad altri antinfiammatori non steroidei (FANS).

In questi pazienti sono state segnalate reazioni anafilattiche gravi, raramente fatali (vedere paragrafo 4.8).

Flexen è controindicato anche nei seguenti casi:

– ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– in corso di terapia diuretica intensiva

– insufficienza renale grave

– forme gravi di insufficienza epatica (cirrosi epatica, epatiti gravi)

– leucopenia e piastrinopenia

– soggetti con emorragia in atto

– diatesi emorragica

– soggetti con disordini emostatici

– insufficienza cardiaca grave

– ulcera peptica attiva, o precedenti anamnestici di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione

Flexen è inoltre controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6) ed in età pediatrica.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e i paragrafi seguenti).

L’uso concomitante di Flexen con altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi delle cicloossigenasi-2.deve essere evitato.

Emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione :

durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione, che possono essere fatali.

Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3) il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile. L'uso concomitante di agenti protettori (es. misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedere sotto e paragrafo 4.5).

Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare gli anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l'aspirina (vedere paragrafo 4.5).

Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono Flexen, il trattamento deve essere sospeso immediatamente.

I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) perché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8).

Alcune evidenze epidemiologiche suggeriscono che ketoprofene può essere associato a un elevato rischio di grave tossicità gastrointestinale, rispetto ad altri FANS, soprattutto ad alte dosi (vedere anche paragrafi 4.2 e 4.3).

Anziani:

i pazienti anziani hanno una frequenza aumentata di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni cutanee:

Gravi reazioni cutanee, alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, sono state riportate molto raramente in associazione con l'uso dei FANS (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio: l'insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Flexen deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Precauzioni

Disfunzione cardiovascolare, renale ed epatica:

Si deve monitorare attentamente la funzione renale all’inizio del trattamento nei pazienti con insufficienza cardiaca, con cirrosi e nefrosi, nei pazienti in terapia diuretica, con insufficienza renale cronica in particolar modo se anziani.

In tali pazienti la somministrazione di ketoprofene può causare una riduzione del flusso ematico renale, causato dall’inibizione delle prostaglandine, e portare ad uno scompenso renale (vedere paragrafo 4.3 controindicazioni).

Nei pazienti con test di funzionalità epatica compromessa o con precedenti patologie epatiche si devono valutare regolarmente le transaminasi particolarmente durante le terapie a lungo termine. Con l’uso di ketoprofene sono stati segnalati casi di ittero ed epatite.

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari:

Cautela è richiesta nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata, poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile per ketoprofene.

I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ketoprofene soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).

È stato riportato un aumento del rischio di fibrillazione atriale associato all'uso di FANS.

Si può verificare iperpotassiemia soprattutto in pazienti con diabete sottostante, insufficienza renale, e/o il trattamento concomitante con agenti promotori dell’iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.5). In queste circostanze, i livelli di potassio devono essere monitorati.

Infezioni:

Come per altri antinfiammatori non steroidei, in presenza di infezione, gli effetti antinfiammatori, analgesici ed antipiretici del ketoprofene possono mascherare i sintomi di progressione dell’infezione, come ad esempio febbre.

Patologie respiratorie

Pazienti con asma associata a riniti croniche, sinusiti croniche e/o polipi nasali presentano un rischio più elevato di allergie all’aspirina e/o ai FANS rispetto al resto della popolazione. La somministrazione di questo medicinale può causare attacchi d’asma o broncospasmo, in particolare in soggetti allergici all’aspirina o ai FANS (vedere paragrafo 4.3).

Per l’interazione del farmaco con il metabolismo dell’acido arachidonico, in asmatici e soggetti predisposti può insorgere crisi di broncospasmo ed eventualmente shock ed altri fenomeni allergici.

Disturbi visivi

Se si verificano disturbi della vista, come visione offuscata, il trattamento deve essere interrotto.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti:

Flexen 50 mg capsule molli contiene sorbitolo : i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, non devono assumere questo medicinale.

Flexen 50 mg capsule molli contiene sodio p-idrossibenzoato di etile (E 215) e sodio p-idrossibenzoato di propile (E 217) : può causare reazioni allergiche (anche ritardate).

Flexen 50 mg capsule molli contiene Olio di soia: pertanto non deve essere somministrato a persone allergiche alle arachidi o alla soia.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

ASSOCIAZIONI SCONSIGLIATE

Altri antinfiammatori non steroidei (inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2) e salicilati ad alte dosi : aumento del rischio di ulcere e sanguinamento gastroenterici.

Anticoagulanti (eparina e warfarin) e agenti anti-aggreganti (ad esempio ticlopidina e clopidogrel) : aumento del rischio di sanguinamento (vedi paragrafo 4.4). I FANS possono amplificare gli effetti degli anticoagulanti come warfarin. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, i pazienti devono essere seguiti attentamente.

Litio : rischio di aumentati livelli plasmatici di litio, che a volte possono raggiungere livelli tossici per via di una ridotta escrezione renale di litio. Dove necessario i livelli plasmatici di litio dovrebbero essere monitorati con eventuale aggiustamento del dosaggio durante e dopo la terapia con FANS.

Metotrexate a dosi superiori a 15 mg/settimana : aumento del rischio di tossicità ematologica da metotrexate, particolarmente se somministrato ad alte dosi (> 15 mg/ settimana); probabilmente dovuto a spostamento del metotrexate dal legame proteico e a ridotta clearance renale. Nei pazienti già in trattamento con ketoprofene è necessario interrompere la terapia almeno 12 ore prima della somministrazione di metotrexate.

Se ketoprofene deve essere somministrato alla fine della terapia con metotrexate, è necessario attendere 12 ore prima della somministrazione.

ASSOCIAZIONI CHE RICHIEDONO CAUTELA

Farmaci o categorie terapeutiche che possono promuovere l’iperpotassiemia (ad es. sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori e antagonisti dell’angiotensina II, FANS, eparine (a basso peso molecolare o non frazionate), ciclosporina, tacrolimus e trimetoprim) : il verificarsi dell’iperpotassiemia può dipendere dalla presenza di cofattori. Il rischio di iperpotassiemia è rafforzato quando i farmaci sopra menzionati sono somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 4.5).

Corticosteroidi : aumento del rischio di ulcerazione gastrointestinale o sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici : pazienti che stanno assumendo dei diuretici e, tra questi, pazienti particolarmente disidratati presentano un elevato rischio di sviluppare insufficienza renale conseguente ad una diminuzione del flusso sanguigno renale causata dall’inibizione delle prostaglandine. Questi pazienti devono essere reidratati prima dell’inizio della co-somministrazione e la loro funzionalità renale deve essere monitorata quando inizia il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

ACE-inibitori e antagonisti dell’angiotensina II : in pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani) la co-somministrazione di un ACE-inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi può portare a un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta.

Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono Flexen in concomitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II.

Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani.

I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante (vedere paragrafo 4.4).

Metotrexate a dosi inferiori a 15 mg/settimana : durante le prime settimane della terapia combinata deve essere effettuato un esame emocromocitometrico ogni settimana. In presenza di alterazioni della funzionalità renale o nei pazienti anziani, il monitoraggio deve essere più frequente.

Pentossifillina : si determina aumento del rischio emorragico. É necessario un monitoraggio clinico più attento e monitoraggio del tempo di sanguinamento.

Tenofovir : la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e FANS può aumentare il rischio di insufficienza renale.

Glicosidi cardioattivi : i FANS possono esacerbare lo scompenso cardiaco, ridurre il tasso della filtrazione glomerulare e aumentare i livelli dei glicosidi cardiaci; tuttavia, l’interazione farmacocinetica tra ketoprofene e glicosidi attivi non è stata dimostrata.

ASSOCIAZIONI DA CONSIDERARE

Antiipertensivi (beta-bloccanti, enzimi convertitori dell’angiotensina, diuretici): rischio di diminuzione dell’attività antiipertensiva (inibizione della vasodilatazione da prostaglandine causata dai FANS).

Trombolitici : aumento del rischio di sanguinamento.

Diverse sostanze sono coinvolte in interazioni dovute al loro effetto antiaggregante: tirofiban, eptifibarid, abciximab e iloprost.

L’uso di diversi farmaci antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento.

Probenecid : la somministrazione concomitante di probenecid può notevolmente ridurre la clearance plasmatica del ketoprofene.

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs) : aumento del rischio di emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).

Gemeprost : ridotta efficacia di gemeprost.

Dispositivi anticoncezionali intrauterini (IUDs ): l’efficacia del dispositivo può risultare ridotta con conseguente gravidanza.

Mifepristone : l'efficacia del metodo può, in via teorica, ridursi a causa delle proprietà antiprostaglandiniche dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa l'aspirina (acido acetilsalicilico). Vi sono alcune evidenze che suggeriscono che la somministrazione contemporanea di FANS nel giorno di somministrazione della dose di prostaglandina non influenza in modo sfavorevole gli effetti del mifepristone o della prostaglandina sulla maturazione cervicale o sulla contrattilità uterina e non riduce l'efficacia clinica dell'interruzione medica di gravidanza.

Ciclosporina, tacrolimus : il trattamento contemporaneo con i FANS può comportare un rischio maggiore di nefrotossicità, in particolare negli anziani.

Antibiotici chinolonici : dati su animali indicano che i FANS possono aumentare il rischio di convulsioni associati con antibiotici chinolonici. I pazienti che prendono FANS e chinoloni possono avere un aumentato rischio di sviluppare convulsioni.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

L’uso del ketoprofene durante il primo e secondo trimestre di gravidanza deve essere evitato.

L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale.

Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache era aumentato da meno dell’1% fino a circa l’1,5%. E’ stato stimato che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia.

Negli animali la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale.

Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico.

Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza Flexen deve essere utilizzato solamente in caso di necessità.

Se Flexen è usato da donne che stanno tentando di avere un bambino, o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre il feto a:

– tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);

– disfunzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligo-idroamnios;

la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a:

– possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse;

– inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio.

L’uso del farmaco in prossimità del parto può provocare alterazioni dell’emodinamica del piccolo circolo del nascituro con gravi conseguenze per la respirazione.

Di conseguenza, ketoprofene è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza.

Allattamento

Non vi sono informazioni disponibili sull’escrezione di ketoprofene nel latte umano. Il ketoprofene non è raccomandato durante l’allattamento.

Fertilità

L’uso dei FANS può compromettere la fertilità femminile, e non è raccomandato nelle donne che intendono iniziare una gravidanza. Nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

I pazienti devono essere informati circa la potenziale comparsa di sonnolenza, capogiri, vertigini, convulsioni o disturbi visivi e, in caso di presenza di tali sintomi, devono evitare di guidare, usare macchinari o svolgere attività che richiedano particolare vigilanza.

4.8 effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, Flexen può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Classificazione delle frequenze attese : molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le seguenti reazioni sono state riportate con l’uso di ketoprofene nell’adulto.

Patologie gastrointestinali :

Gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Comune: dispepsia, nausea, dolore addominale, vomito.

Non comune: stipsi, diarrea, flatulenza, gastrite.

Raro: stomatiti ulcerative, ulcere peptiche, colite.

Non nota: esacerbazione di coliti e morbo di Crohn, perforazione o emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani (vedere paragrafo 4.4), pancreatite, melena, ematemesi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: rash, prurito.

Non nota: fotosensibilizzazione, esantema cutaneo, alopecia, orticaria, angioedema, eritema, reazioni bollose, comprese la Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Raro: attacchi d’asma.

Non nota: broncospasmo (particolarmente in pazienti con nota ipersensibilità ad acido acetilsalicilico ASA e altri FANS), riniti, dispnea.

Patologie del sistema nervoso:

Non comune: cefalea, vertigini, capogiri, sonnolenza.

Raro: parestesia.

Non nota: meningite asettica, convulsioni, disgeusia.

Patologie dell’occhio:

Raro: visione offuscata (vedere paragrafo 4.4).

Patologie dell’orecchio e del labirinto:

Raro: tinnito.

Patologie renali e urinarie:

Non nota: anormalità nei test della funzionalità renale, insufficienza renale acuta, nefrite tubulare interstiziale, sindrome nefrosica.

Patologie epatobiliari:

Raro: epatiti, aumento dei livelli delle transaminasi, aumento della bilirubina sierica dovuto a malattie epatiche, ittero.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Raro: anemia dovuta a sanguinamento, leucopenia.

Non nota: agranulocitosi, trombocitopenia, aplasia midollare, anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario:

Non nota: reazioni anafilattiche (compreso shock).

Disturbi psichiatrici:

Non nota: depressione, allucinazioni, confusione, alterazioni dell’umore.

Patologie cardiache:

Non nota: insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale, palpitazioni e tachicardia.

Patologie vascolari:

Non nota: ipertensione, vasodilatazione, vasculite, (inclusa vasculite leucocitoclastica).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Non comuni: edema, affaticamento.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione :

Non nota: iponatremia, iperpotassemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Esami diagnostici:

Raro: aumento ponderale.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi tromboembolici arteriosi (p.es. infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.

4.9 sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con dosi fino a 2,5 g di ketoprofene. Nella maggior parte dei casi, i sintomi osservati sono stati di natura benigna e limitati a letargia, sonnolenza, nausea, vomito e dolore epigastrico.

Non vi sono antidoti specifici per un sovradosaggio di ketoprofene. In caso di sospetto di un grave sovradosaggio, si raccomanda la lavanda gastrica e l’istituzione di terapie di supporto e sintomatiche per compensare la disidratazione, per monitorare la funzione renale e per correggere l’acidosi qualora presente.

In caso di insufficienza renale può essere utile l’emodialisi per la rimozione del farmaco dal circolo.

Se il paziente è portato all’osservazione del medico entro breve tempo dall’ingestione di dosi eccessive, va praticato un lavaggio gastrico allo scopo di recuperare i residui ancora presenti nello stomaco, che sono riconoscibili nel contenuto gastrico. Il trattamento è comunque sintomatico e di sostegno.

Dovrebbe altresì essere presa in considerazione la somministrazione di carbone attivato in un tentativo di ridurre l’assorbimento del ketoprofene a cessione lenta. Negli adulti i principali segni di sovradosaggio sono cefalea, capogiri, sonnolenza, nausea, vomito, diarrea, e dolore addominale. In caso di grave sovradosaggio sono stati osservati ipotensione, depressione respiratoria e sanguinamento gastrointestinale. Il paziente deve essere immediatamente trasferito ad un centro specialistico per iniziare il trattamento sintomatico.

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiinfiammatorio non steroideo. ATC M01AE03 (capsule e supposte)

Il Ketoprofene, principio attivo della specialità FLEXEN, è un composto non steroideo, derivato dal benzofenone, dotato di attività antinfiammatoria, analgesica, antireumatica e antipiretica.

Il Ketoprofene ha come principali caratteristiche la rapidità d’azione, la buona tollerabilità generale e la possibilità di essere utilizzato in cure prolungate nelle affezioni reumatiche e croniche.

Il Ketoprofene è praticamente scevro di effetto sui sistemi cardiovascolare, respiratorio e neurovegetativo. Non possiede alcuna azione psicotropa nè proprietà spasmolitiche, antistaminiche o antiserotoniniche.

Non modifica la coleresi e la diuresi.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Le caratteristiche farmacocinetiche del Ketoprofene, valutate in soggetti sani dopo somministrazione orale, rettale e intramuscolare si sono dimostrate simili per le prime due vie di somministrazione, dando luogo a un volume di distribuzione pari al 10–15% del peso corporeo.

Il Ketoprofene viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale (picco plasmatico tra 0,5 e 2 ore); il 90% della dose somministrata è eliminato entro le 24 ore, anzi la maggior parte entro le 6 ore dall’assunzione.

La concentrazione media del Ketoprofene nel plasma va da 0,45 a 5,62 µg/ml dopo la somministrazione di una dose di 50 mg 4 volte al giorno.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Le prove tossicologiche hanno dimostrato la bassa tossicità e l’alto indice terapeutico del ketoprofene. La DL50 nel ratto, per os, è di 165 mg/kg; nel topo, per varie vie di somministrazione, è compresa tra 365 e 662 mg/kg. Non vi sono ulteriori informazioni su dati preclinici oltre a quelle già riportate in altre parti di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (vedere paragrafo 4.6).

6.1 elenco degli eccipienti

Ogni capsula molle contiene :

Olio vegetale, Olio soia idrogenato, Olii vegetali idrogenati, Cera d’api, Lecitina di soia

Costituenti della capsula:

Gelatina, Glicerina, Sorbitolo, Titanio biossido (E 171), Sodio p-idrossibenzoato di etile (E 215), Sodio p-idrossibenzoato di propile (E 217)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

5 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Scatola da 30 capsule da 50 mg in blister in PVC/alluminio

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

4.3 controindicazioni

Flexen è controindicato nei pazienti con anamnesi positiva per reazioni di ipersensibilità, quali broncospasmo, attacchi asmatici, riniti, orticaria o altre reazioni di tipo allergico, al ketoprofene, all’acido acetilsalicilico (ASA) o ad altri antinfiammatori non steroidei (FANS).

In questi pazienti sono state segnalate reazioni anafilattiche gravi, raramente fatali (vedere paragrafo 4.8).

Flexen è controindicato anche nei seguenti casi:

– ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

– in corso di terapia diuretica intensiva

– insufficienza renale grave

– leucopenia e piastrinopenia, soggetti con emorragia in atto

– diatesi emorragica

– soggetti con disordini emostatici

– insufficienza cardiaca grave

– forme gravi di insufficienza epatica (cirrosi epatica, epatiti gravi)

– anamnesi di perforazione o sanguinamento gastrointestinale, legati a precedenti

terapie con FANS

– ulcera peptica attiva, o precedenti anamnestici di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione

Flexen è inoltre controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6) ed in età pediatrica.

Le supposte di ketoprofene sono controindicate in caso di proctite, proctorragia. Non devono essere somministrate a pazienti con disturbi emorroidali o altre lesioni locali in atto o presenti nell’anamnesi recente.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e i paragrafi seguenti).

L’uso concomitante di Flexen con altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi delle cicloossigenasi-2, deve essere evitato.

Emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione :

Durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione, che possono essere fatali.

Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile. L'uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedere sotto e paragrafo 4.5).

Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare gli anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l'aspirina (vedere paragrafo 4.5).

Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono Flexen, il trattamento deve essere sospeso immediatamente.

I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) perché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8).

Alcune evidenze epidemiologiche suggeriscono che ketoprofene può essere associato a un elevato rischio di grave tossicità gastrointestinale rispetto ad altri FANS, soprattutto ad alte dosi (vedere anche paragrafi 4.2 e 4.3).

Anziani:

I pazienti anziani hanno una frequenza aumentata di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni cutanee:

Gravi reazioni cutanee, alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, sono state riportate molto raramente in associazione con l'uso dei FANS (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio: l'insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Flexen deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Precauzioni

Disfunzione cardiovascolare, renale ed epatica:

Si deve monitorare attentamente la funzione renale all’inizio del trattamento nei pazienti con insufficienza cardiaca, cirrosi e nefrosi, nei pazienti in terapia diuretica, con insufficienza renale cronica in particolar modo se anziani.

In tali pazienti, la somministrazione di ketoprofene può causare una riduzione del flusso ematico renale, causato all’inibizione delle prostaglandine, e portare ad uno scompenso renale (vedere paragrafo 4.3 controindicazioni).

Nei pazienti con test di funzionalità epatica compromessa o con precedenti patologie epatiche, si devono valutare regolarmente le transaminasi particolarmente durante le terapie a lungo termine. Con ketoprofene sono stati segnalati casi di ittero ed epatite.

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari:

Cautela è richiesta nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per es. infarto del miocardio o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile per ketoprofene.

I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ketoprofene soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).

È stato riportato un aumento del rischio di fibrillazione atriale associato all'uso di FANS.

Si può verificare iperpotassiemia soprattutto in pazienti con diabete sottostante, insufficienza renale, e/o il trattamento concomitante con agenti promotori dell’iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.5). In queste circostanze, i livelli di potassio devono essere monitorati.

Infezioni:

Come per altri antinfiammatori non steroidei, in presenza di infezione, gli effetti antinfiammatori, analgesici ed antipiretici del ketoprofene possono mascherare i sintomi di progressione dell’infezione, come ad esempio febbre.

Patologie respiratorie

Pazienti con asma associata a riniti croniche, sinusiti croniche e/o polipi nasali presentano un rischio più elevato di allergie all’aspirina e/o ai FANS rispetto al resto della popolazione. La somministrazione di questo medicinale può causare attacchi d’asma o broncospasmo, in particolare in soggetti allergici all’aspirina o ai FANS (vedere paragrafo 4.3).

Per l’interazione del farmaco con il metabolismo dell’acido arachidonico, in asmatici e soggetti predisposti può insorgere crisi di broncospasmo ed eventualmente shock ed altri fenomeni allergici.

Disturbi visivi

Se si verificano disturbi della vista, come visione offuscata, il trattamento deve essere interrotto.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

ASSOCIAZIONI SCONSIGLIATE

Altri antinfiammatori non steroidei (inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2) e salicilati ad alte dosi : aumento del rischio di ulcere e sanguinamento gastroenterici.

Anticoagulanti (eparina e warfarin) e anti-aggreganti piastrinici (ad esempio ticlopidina e clopidogrel) : aumento del rischio di sanguinamento. I FANS possono amplificare gli effetti degli anticoagulanti come warfarin. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, i pazienti devono essere seguiti attentamente (vedi paragrafo 4.4).

Litio : rischio di aumentati livelli plasmatici di litio, che a volte possono raggiungere livelli tossici per via di una ridotta escrezione renale di litio. Dove necessario i livelli plasmatici di litio dovrebbero essere monitorati, con eventuale aggiustamento del dosaggio durante e dopo la terapia con FANS.

Metotrexate a dosi superiori a 15 mg/settimana : aumento del rischio di tossicità ematologica da metotrexate, particolarmente se somministrato ad alte dosi (> 15 mg/ settimana); probabilmente dovuto a spostamento del metotrexate dal legame proteico e a ridotta clearance renale. Nei pazienti già in trattamento con ketoprofene è necessario interrompere la terapia almeno 12 ore prima della somministrazione di metotrexate.

Se ketoprofene deve essere somministrato alla fine della terapia con metotrexate, è necessario attendere 12 ore prima della somministrazione.

ASSOCIAZIONI CHE RICHIEDONO CAUTELA

Farmaci o categorie terapeutiche che possono promuovere l’iperpotassiemia (ad es. sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori e antagonisti dell’angiotensina II, FANS, eparine (a basso peso molecolare o non frazionate), ciclosporina, tacrolimus e trimetoprim) : il verificarsi dell’iperpotassiemia può dipendere dalla presenza di cofattori. Il rischio di iperpotassiemia è rafforzato quando i farmaci sopra menzionati sono somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 4.5).

Corticosteroidi : aumento del rischio di ulcerazione gastrointestinale o sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici : pazienti che stanno assumendo dei diuretici e, tra questi, pazienti particolarmente disidratati presentano un elevato rischio di sviluppare insufficienza renale conseguente ad una diminuzione del flusso sanguigno renale causata dall’inibizione delle prostaglandine. Questi pazienti devono essere reidratati prima dell’inizio della co-somministrazione e la loro funzionalità renale deve essere monitorata quando inizia il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

ACE inibitori e antagonisti dell’angiotensina II : in pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani) la co-somministrazione di un ACE-inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi può portare a un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta.

Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono Flexen in concomitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II.

Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani.

I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante (vedere paragrafo 4.4).

Metotrexate a dosi inferiori a 15 mg/settimana : durante le prime settimane della terapia combinata deve essere effettuato un esame emocromocitometrico ogni settimana. In presenza di alterazioni della funzionalità renale o nei pazienti anziani, il monitoraggio deve essere più frequente.

Pentossifillina : si determina aumento del rischio emorragico. É necessario un monitoraggio clinico più attento e monitoraggio del tempo di sanguinamento.

Tenofovir : la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e FANS può aumentare il rischio di insufficienza renale.

Glicosidi cardioattivi : i FANS possono esacerbare lo scompenso cardiaco, ridurre il tasso della filtrazione glomelurale e aumentare i livelli dei glicosidi cardiaci; tuttavia, l’interazione farmacocinetica tra ketoprofene e glicosidi attivi non è stata dimostrata.

ASSOCIAZIONI DA CONSIDERARE

Antiipertensivi (beta-bloccanti, enzimi convertitori dell’angiotensina, diuretici): rischio di diminuzione dell’attività antiipertensiva (inibizione della vasodilatazione da prostaglandine causata dai FANS).

Trombolitici : aumento del rischio di sanguinamento.

Diverse sostanze sono coinvolte in interazioni dovute al loro effetto antiaggregante: tirofiban, eptifibarid, abciximab e iloprost.

L’uso di diversi farmaci antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento.

Probenecid : la somministrazione concomitante di probenecid può notevolmente ridurre la clearance plasmatica del ketoprofene.

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs) : aumento del rischio di emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).

Gemeprost : ridotta efficacia di gemeprost.

Dispositivi anticoncezionali intrauterini (IUDs ): l’efficacia del dispositivo può risultare ridotta con conseguente gravidanza.

Mifepristone : L'efficacia del metodo può, in via teorica, ridursi a causa delle proprietà antiprostaglandiniche dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa l'aspirina (acido acetilsalicilico). Vi sono alcune evidenze che suggeriscono che la somministrazione contemporanea di FANS nel giorno di somministrazione della dose di prostaglandina non influenza in modo sfavorevole gli effetti del mifepristone o della prostaglandina sulla maturazione cervicale o sulla contrattilità uterina e non riduce l'efficacia clinica dell'interruzione medica di gravidanza.

Ciclosporina, tacrolimus : il trattamento contemporaneo con i FANS può comportare un rischio maggiore di nefrotossicità soprattutto nei soggetti anziani.

Antibiotici chinolonici : dati su animali indicano che i FANS possono aumentare il rischio di convulsioni associati con antibiotici chinolonici. I pazienti che prendono FANS e chinoloni possono avere un aumentato rischio di sviluppare convulsioni.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

L’uso del ketoprofene durante il primo e secondo trimestre di gravidanza deve essere evitato.

L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale.

Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache era aumentato da meno dell’1% fino a circa l’1,5%. E’ stato stimato che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia.

Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale.

Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico.

Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza Flexen deve essere utilizzato solamente in caso di necessità.

Se Flexen è usato da donne che stanno tentando di avere un bambino, o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre il feto a:

– tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);

– disfunzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligo-idroamnios;

la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a:

– possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse;

– inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio.

L’uso del farmaco in prossimità del parto può provocare alterazioni dell’emodinamica del piccolo circolo del nascituro con gravi conseguenze per la respirazione.

Di conseguenza, Flexen è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza.

Allattamento

Non vi sono informazioni disponibili sull’escrezione di ketoprofene nel latte umano. Il ketoprofene non è raccomandato durante l’allattamento.

Fertilità

L’uso dei FANS può ridurre la fertilità femminile e non è raccomandato nelle donne che intendano avere una gravidanza.

Nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità, deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

I pazienti devono essere informati circa la potenziale comparsa di sonnolenza, capogiri, vertigini, convulsioni o disturbi visivi e in caso di presenza di tali sintomi, devono evitare di guidare, usare macchinari o svolgere attività che richiedano particolare vigilanza.

4.8 effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, Flexen può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Classificazione delle frequenze attese : molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie gastrointestinali :

Gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale.

Comune: dispepsia, nausea, dolore addominale, vomito.

Non comune: stipsi, diarrea, flatulenza, gastriti.

Raro: stomatiti ulcerative, ulcere peptiche, colite.

Non nota: esacerbazione di colite e morbo di Crohn, perforazione o emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani (vedere paragrafo 4.4), pancreatite, melena, ematemesi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: rash, prurito.

Non nota: fotosensibilizzazione, esantema cutaneo, alopecia, orticaria, angioedema, eritema, reazioni bollose, comprese la Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, e pustolosi esantematica acuta generalizzata.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Raro: attacchi d’asma

Non nota: broncospasmo (particolarmente in pazienti con nota ipersensibilità ad acido acetilsalicilico ASA e altri FANS), riniti, dispnea.

Patologie del sistema nervoso:

Non comune: cefalea, vertigini, capogiri, sonnolenza.

Raro: parestesia.

Non nota: meningite asettica, convulsioni, disgeusia.

Patologie dell’occhio:

Raro: visione offuscata (vedere paragrafo 4.4).

Patologie dell’orecchio e del labirinto:

Raro: tinnito.

Patologie renali e urinarie:

Non nota: anormalità nei test della funzionalità renale, insufficienza renale acuta, nefrite tubulare interstiziale, sindrome nefrosica.

Patologie epatobiliari:

Raro: epatiti, aumento dei livelli delle transaminasi, aumento della bilirubina sierica dovuto a malattie epatiche, ittero.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Raro: anemia dovuta a sanguinamento.

Non nota: agranulocitosi, trombocitopenia, aplasia midollare, anemia emolitica, leucopenia.

Disturbi del sistema immunitario:

Non nota: reazioni anafilattiche (compreso shock).

Disturbi psichiatrici:

Non nota: depressione, allucinazioni, confusione, alterazioni dell’umore.

Patologie cardiache:

Non nota: insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale, palpitazioni e tachicardia

Patologie vascolari:

Non nota: ipertensione, vasodilatazione, vasculite (inclusa vasculite leucocitoclastica)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Non comuni: edema, affaticamento.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione :

Non nota: iponatremia, iperpotassiemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Esami diagnostici:

Raro: aumento ponderale.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un aumento del rischio di eventi tromboembolici arteriosi (p.es. infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.4).

Con l’uso delle supposte possono manifestarsi disturbi locali (bruciori, tenesmo) e diminuzione della consistenza delle feci.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.

4.9 sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con dosi fino a 2,5 g di ketoprofene. Nella maggior parte dei casi, i sintomi osservati sono stati di natura benigna e limitati a letargia, sonnolenza, nausea, vomito e dolore epigastrico.

Non vi sono antidoti specifici per un sovradosaggio di ketoprofene. In caso di sospetto di un grave sovradosaggio, si raccomanda la lavanda gastrica e l’istituzione di terapie di supporto e sintomatiche per compensare la disidratazione, per monitorare la funzione renale e per correggere l’acidosi qualora presente.

Negli adulti i principali segni di sovradosaggio sono cefalea, capogiri, sonnolenza, nausea, vomito, diarrea, e dolore addominale. In caso di grave sovradosaggio sono stati osservati ipotensione, depressione respiratoria e sanguinamento gastrointestinale. Il paziente deve essere immediatamente trasferito ad un centro specialistico per iniziare il trattamento sintomatico.

In caso di insufficienza renale può essere utile l’emodialisi per la rimozione del farmaco dal circolo.

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiinfiammatorio non steroideo. ATC M01AE03 (capsule e supposte)

Il Ketoprofene, principio attivo della specialità FLEXEN, è un composto non steroideo, derivato dal benzofenone, dotato di attività antinfiammatoria, analgesica, antireumatica e antipiretica.

Il Ketoprofene ha come principali caratteristiche la rapidità d’azione, la buona tollerabilità generale e la possibilità di essere utilizzato in cure prolungate nelle affezioni reumatiche e croniche.

Il Ketoprofene è praticamente scevro di effetto sui sistemi cardiovascolare, respiratorio e neurovegetativo. Non possiede alcuna azione psicotropa nè proprietà spasmolitiche, antistaminiche o antiserotoniniche.

Non modifica la coleresi e la diuresi.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Le caratteristiche farmacocinetiche del Ketoprofene, valutate in soggetti sani dopo somministrazione orale, rettale e intramuscolare si sono dimostrate simili

per le prime due vie di somministrazione, dando luogo a un volume di distribuzione pari al 10–15% del peso corporeo.

Il Ketoprofene viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale (picco plasmatico tra 0,5 e 2 ore); il 90% della dose somministrata è eliminato entro le 24 ore, anzi la maggior parte entro le 6 ore dall’assunzione.

La concentrazione media del Ketoprofene nel plasma va da 0,45 a 5,62 µg/ml dopo la somministrazione di una dose di 50 mg 4 volte al giorno.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Le prove tossicologiche hanno dimostrato la bassa tossicità e l’alto indice terapeutico del ketoprofene. La DL50 nel ratto, per os, è di 165 mg/kg; nel topo, per varie vie di somministrazione, è compresa tra 365 e 662 mg/kg. Non vi sono ulteriori informazioni su dati preclinici oltre a quelle già riportate in altre parti di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (vedere paragrafo 4.6).

6.1 elenco degli eccipienti

Ogni supposta contiene:

Acido silicico, Gliceridi semisintetici

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Scatola da 10 supposte da 100 mg in valve termoformate in PVC

6.7 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento locale di: mialgie, strappi muscolari, contusioni, distorsioni, lussazioni, borsiti, tendiniti, tenosinoviti, flebiti e tromboflebiti superficiali, linfangiti.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Applicare sulla cute, una o due volte al dì, il gel (3–5 cm o più, a seconda della estensione della parte interessata), massaggiando delicatamente per favorire l’assorbimento.

4.3 controindicazioni

Flexen è controindicato nei seguenti casi:

– Pregressa ipersensibilità ad uno degli eccipienti.

– Pregresse reazioni di fotosensibilizzazione.

– Note reazioni di ipersensibilità, come ad esempio sintomi d’asma o rinite allergica, al ketoprofene, fenofibrato, acido tiaprofenico, acido acetilsalicilico o ad altri FANS.

– Storia di allergia cutanea al ketoprofene, acido tiaprofenico, fenofibrato, filtri solari UV o profumi.

– Esposizione alla luce solare, anche quando il cielo è velato, inclusa la luce UV del solarium, durante il trattamento e nelle due settimane successive alla sua interruzione.

– Applicazione su alterazioni patologiche della pelle quali eczema o acne; su cute infetta o su ferite aperte.

– Durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego

Il gel deve essere usato con cautela in pazienti con ridotta funzionalità cardiaca, epatica o renale; sono stati riportati episodi isolati di reazioni avverse sistemiche relative ad affezioni renali.

Il gel non deve essere utilizzato con bendaggi occlusivi.

Il gel non deve venire a contatto con le membrane mucose e con gli occhi.

In caso di comparsa di arrossamento il trattamento deve essere interrotto.

Il trattamento deve essere sospeso immediatamente non appena si manifestano reazioni cutanee, comprese quelle che si sviluppano a seguito dell’uso concomitante di prodotti contenenti octocrilene (l’octocrilene è un eccipiente presente in diversi prodotti cosmetici e per l’igiene personale come shampoo, dopobarba, gel doccia e bagno, creme per la pelle, rossetti, creme anti-invecchiamento, struccanti, spray per capelli, utilizzato per prevenire la loro fotodegradazione).

Al fine di evitare rischi di fotosensibilizzazione si raccomanda di proteggere le zone trattate con indumenti durante tutto il periodo di utilizzo del prodotto e nelle due settimane successive alla sua interruzione.

Lavarsi accuratamente le mani dopo ogni applicazione del prodotto.

Non si deve superare la durata del trattamento raccomandata a causa del rischio di sviluppo di dermatite da contatto e aumento delle reazioni di fotosensibilità nel tempo.

Pazienti con asma associata a rinite cronica, sinusite cronica e/o poliposi nasale hanno un rischio di allergia all’aspirina e/o ai FANS più alto rispetto al resto della popolazione.

Bambini: la sicurezza e l’efficacia del ketoprofene in gel nei bambini non sono state stabilite.

Flexen contiene paraidrossibenzoati quindi può provocare reazioni allergiche (anche ritardate).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono improbabili interazioni poiché le concentrazioni nel siero dopo somministrazione topica sono basse.

E’ opportuno monitorare i pazienti in trattamento con cumarinici.

4.6 gravidanza e allattamento

In assenza di dati clinici con la forma per uso topico cutaneo si fa riferimento alle forme per uso sistemico.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Nessuno noto.

4.8 effetti indesiderati

Viene utilizzata la seguente convenzione di frequenza delle CIOMS: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario:

Non nota: shock anafilattico, angioedema, reazioni di ipersensibilità.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: reazioni cutanee localizzate quali eritema, eczema, prurito e sensazione di bruciore.

Raro: reazioni dermatologiche: fotosensibilizzazione ed orticaria. Si sono verificati raramente casi di reazioni avverse più gravi, come eczema bolloso o flittenulare, che possono estendersi oltre la zona di applicazione o divenire generalizzate.

Non nota: dermatite bollosa

Patologie renali e urinarie:

Molto raro: casi di peggioramento di una preesistente insufficienza renale.

Sono stati riportati anche isolati casi di reazioni avverse di tipo sistemico come disturbi renali.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.

4.9 sovradosaggio

È improbabile un sovradosaggio per somministrazione topica. Se ingerito accidentalmente, il gel può causare effetti indesiderati sistemici secondo la quantità ingerita.

Tuttavia, nel caso in cui ciò avvenga, il trattamento sarà di tipo sintomatico e di supporto come nei casi di sovradosaggio di antiflogistici per uso orale.

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiinfiammatorio non steroideo per uso topico. Codice ATC M02AA10.

Il ketoprofene, in adatto eccipiente raggiunge per via transcutanea i focolai flogistici, consentendo il trattamento locale delle affezioni dolorose delle articolazioni, dei tendini, dei legamenti e dei muscoli. Contribuisce altresì, in eventuale associazione con le opportune terapie per via generale, alla pronta risoluzione dei processi infiammatori superficiali interessanti cute, vene, vasi linfatici, linfoghiandole.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Dati tossicologici e farmacologici: per via percutanea l’assorbimento è scarsissimo. Infatti l’applicazione di 250 mg di ketoprofene per via percutanea determina livelli plasmatici del principio attivo pari a 0,20–0,36 mcg/ml dopo circa 4–10 ore dall’applicazione.

6.1 elenco degli eccipienti

Carbossipolimetilene, etanolo 96%, metile para-idrossibenzoato, propile para-idrossibenzoato, essenza di lavanda nerolene, dietanolamina, acqua depurata.

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

La validità è di 2 anni a confezionamento integro.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Astuccio di cartone litografato contenente un tubo di alluminio morbido da g 50 di gel.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento locale di: mialgie, strappi muscolari, contusioni, distorsioni, lussazioni, borsiti, tendiniti, tenosinoviti, flebiti e tromboflebiti superficiali, linfangiti.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Applicare sulla cute, una o due volte al dì, il gel (3–5 cm o più, a seconda della estensione della parte interessata), massaggiando delicatamente per favorire l’assorbimento.

4.3 controindicazioni

Flexen è controindicato nei seguenti casi:

– Pregressa ipersensibilità ad uno degli eccipienti.

– Pregresse reazioni di fotosensibilizzazione.

– Note reazioni di ipersensibilità, come ad es. sintomi d’asma o rinite allergica, al ketoprofene, fenofibrato, acido tiaprofenico, acido acetilsalicilico o ad altri FANS.

– Storia di allergia cutanea al ketoprofene, acido tiaprofenico, fenofibrato, filtri solari UV o profumi.

– Esposizione alla luce solare, anche quando il cielo è velato, inclusa la luce UV del solarium, durante il trattamento e nelle due settimane successive alla sua interruzione.

Applicazione su alterazioni patologiche della pelle come eczema o acne; su cute infetta o su ferite aperte.

Durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego

Il gel deve essere usato con cautela in pazienti con ridotta funzionalità cardiaca, epatica o renale; sono stati riportati episodi isolati di reazioni avverse sistemiche relative ad affezioni renali.

Il gel non deve essere utilizzato con bendaggi occlusivi.

Il gel non deve venire a contatto con le membrane mucose e con gli occhi.

In caso di comparsa di arrossamento il trattamento deve essere interrotto.

Il trattamento deve essere sospeso immediatamente non appena si manifestano reazioni cutanee, comprese quelle che si sviluppano a seguito dell’uso concomitante di prodotti contenenti octocrilene (l’octocrilene è un eccipiente presente in diversi prodotti cosmetici e per l’igiene personale come shampoo, dopobarba, gel doccia e bagno, creme per la pelle, rossetti, creme anti-invecchiamento, struccanti, spray per capelli, utilizzato per prevenire la loro fotodegradazione).

Al fine di evitare rischi di fotosensibilizzazione si raccomanda di proteggere le zone trattate con indumenti, durante tutto il periodo di utilizzo del prodotto e nelle due settimane successive alla sua interruzione.

Lavarsi accuratamente le mani dopo ogni applicazione del prodotto.

Non si deve superare la durata del trattamento raccomandata a causa del rischio di sviluppare dermatite da contatto e aumento delle reazioni di fotosensibilità nel tempo.

Pazienti con asma associata a rinite cronica, sinusite cronica e/o poliposi nasale hanno un rischio di allergia all’aspirina e/o ai FANS più alto rispetto al resto della popolazione.

Bambini: la sicurezza e l’efficacia del ketoprofene in gel nei bambini non sono state stabilite.

Flexen contiene paraidrossibenzoati quindi può provocare allergie (anche ritardate).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono improbabili interazioni, poiché le concentrazioni nel siero dopo somministrazione topica sono basse.

E’ opportuno monitorare i pazienti in trattamento con cumarinici.

4.6 gravidanza e allattamento

In assenza di dati clinici con la forma per uso topico cutaneo si fa riferimento alle forme per uso sistemico:

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Nessuno noto.

4.8 effetti indesiderati

Viene utilizzata la seguente convenzione di frequenza delle CIOMS: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: shock anafilattico, angioedema, reazioni di ipersensibilità.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: reazioni cutanee localizzate quali eritema, eczema, prurito e sensazione di bruciore.

Raro: reazioni dermatologiche: fotosensibilizzazione ed orticaria. Si sono verificati raramente casi di reazioni avverse più gravi, come eczema bolloso o flittenulare, che possono estendersi oltre la zona di applicazione o divenire generalizzate.

Non nota: dermatite bollosa.

Patologie renali e urinarie:

Molto raro: casi di peggioramento di una preesistente insufficienza renale.

Sono stati riportati anche isolati casi di reazioni avverse di tipo sistemico come disturbi renali.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.

4.9 sovradosaggio

È improbabile un sovradosaggio per somministrazione topica. Se ingerito accidentalmente, il gel può causare effetti indesiderati sistemici, secondo la quantità ingerita.

Tuttavia, nel caso in cui ciò avvenga, il trattamento sarà di tipo sintomatico e di supporto come nei casi di sovradosaggio di antiflogistici per uso orale.

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiinfiammatorio non steroideo per uso topico Codice ATC M02AA10.

Il ketoprofene, in adatto eccipiente raggiunge per via transcutanea i focolai flogistici, consentendo il trattamento locale delle affezioni dolorose delle articolazioni, dei tendini, dei legamenti e dei muscoli. Contribuisce altresì, in eventuale associazione con le opportune terapie per via generale, alla pronta risoluzione dei processi infiammatori superficiali interessanti cute, vene, vasi linfatici, linfoghiandole.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Dati tossicologici e farmacologici: per via percutanea l’assorbimento è scarsissimo. Infatti, l’applicazione di 250 mg di ketoprofene per via percutanea determina livelli plasmatici del principio attivo pari a 0,20–0,36 mcg/ml dopo circa 4–10 ore dall’applicazione.

6.1 elenco degli eccipienti

Etanolo 96%, glicerolo, carbossipolimetilene, dietanolamina, metile-p idrossibenzoato, propile p-idrossibenzoato, acqua depurata.

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

La validità è di 2 anni a confezionamento integro.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Astuccio di cartone litografato contenente un tubo di alluminio morbido da g 50 di gel.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico degli episodi dolorosi acuti in atto nel corso di affezioni infiammatorie dell’apparato muscolo-scheletrico.

4.2 posologia e modo di somministrazione

100 mg: 1–2 fiale al giorno

La dose massima giornaliera è 200 mg. Il rapporto rischio e beneficio deve essere attentamente considerato prima di iniziare il trattamento con la dose giornaliera di 200 mg, e dosi più alte non sono raccomandate (vedi paragrafo 4.4).

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4).

4.3 controindicazioni

Flexen è controindicato nei pazienti con anamnesi positiva per reazioni di ipersensibilità, quali broncospasmo, attacchi asmatici, riniti, orticaria o altre reazioni di tipo allergico, al ketoprofene, all’acido acetilsalicilico (ASA) o ad altri antinfiammatori non steroidei (FANS).

In questi pazienti sono state segnalate reazioni anafilattiche gravi, raramente fatali (vedere paragrafo 4.8).

Flexen è controindicato anche nei seguenti casi:

– ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;

– in corso di terapia diuretica intensiva;

– insufficienza renale grave;

– leucopenia e piastrinopenia;

– soggetti con emorragie in atto e diatesi emorragica;

– soggetti con disordini emostatici; in corso di trattamento con anticoagulanti, in quanto

ne sinergizza l’azione;

– forme gravi di insufficienza epatica (cirrosi epatica, epatiti gravi);

– insufficienza cardiaca grave;

– ulcera peptica attiva, o precedenti anamnestici di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione.

Flexen è controindicato in caso di emorragie cerebrovascolari, o di qualsiasi altro sanguinamento in corso.

Flexen è inoltre controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere anche paragrafo 4.6) ed in età pediatrica.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e i paragrafi seguenti).

L’uso concomitante di Flexen con altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi delle cicloossigenasi-2, deve essere evitato.

Emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione: durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione, che possono essere fatali.

Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile.

L'uso concomitante di agenti protettori (es. misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedere sotto e paragrafo 4.5).

Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare gli anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento.

Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l'aspirina (vedere paragrafo 4.5).

Il rischio di emorragia gastrointestinale è aumentato nei pazienti con basso peso corporeo.

Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono Flexen il trattamento deve essere sospeso immediatamente.

I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) perché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8).

Alcune evidenze epidemiologiche suggeriscono che ketoprofene può essere associato a un elevato rischio di grave tossicità gastrointestinale rispetto ad altri FANS, soprattutto ad alte dosi (vedere anche paragrafi 4.2 e 4.3).

Anziani: i pazienti anziani hanno una frequenza aumentata di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni cutanee :

Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, sono state riportate molto raramente in associazione con l'uso dei FANS (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi di terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio: l'insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Flexen deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

ASSOCIAZIONI SCONSIGLIATE

Altri antinfiammatori non steroidei (inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2) e salicilati ad alte dosi : aumento del rischio di ulcere e sanguinamento gastroenterici.

Anticoagulanti (eparina e warfarin) e agenti anti-aggreganti (ad esempio ticlopidina e clopidogrel) : aumento del rischio di sanguinamento. I FANS possono amplificare gli effetti degli anticoagulanti come warfarin.

Litio : rischio di aumentati livelli plasmatici di litio, che a volte possono raggiungere livelli tossici per via di una ridotta escrezione renale di litio. Dove necessario i livelli plasmatici di litio dovrebbero essere monitorati con eventuale aggiustamento del dosaggio durante e dopo la terapia con FANS.

Metotrexate a dosi superiori a 15 mg/settimana : aumento del rischio di tossicità ematologica da metotrexate, particolarmente se somministrato ad alte dosi (> 15 mg/ settimana); probabilmente dovuto a spostamento del metotrexate dal legame proteico e a ridotta clearance renale.

Nei pazienti già in trattamento con ketoprofene è necessario interrompere la terapia almeno 12 ore prima della somministrazione di metotrexate.

Se ketoprofene deve essere somministrato alla fine della terapia con metotrexate, è necessario attendere 12 ore prima della somministrazione.

ASSOCIAZIONI CHE RICHIEDONO CAUTELA

Farmaci o categorie terapeutiche che possono promuovere l’iperpotassiemia : alcuni farmaci o categorie terapeutiche possono promuovere l’iperpotassiemia ad es. sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dei convertitori enzimatici (ACE-inibitori), bloccanti del recettore dell’angiotensina II, FANS, eparine (a basso peso molecolare o non frazionate), ciclosporina, tacrolimus e trimetoprim. Il verificarsi dell’iperpotassiemia può dipendere dalla presenza di cofattori. Il rischio è rafforzato quando i farmaci sopra menzionati sono somministrati in concomitanza.

Corticosteroidi : aumento del rischio di ulcerazione gastrointestinale o sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici : pazienti che stanno assumendo dei diuretici e, tra questi, pazienti particolarmente disidratati presentano un elevato rischio di sviluppare insufficienza renale conseguente ad una diminuzione del flusso sanguigno renale causata dall’inibizione delle prostaglandine. Questi pazienti devono essere reidratati prima dell’inizio della co-somministrazione e la loro funzionalità renale deve essere monitorata quando inizia il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

ACE-inibitori e antagonisti dell’angiotensina II : in pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani) la co-somministrazione di un ACE-inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi può portare a un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta.

Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono Flexen in concomitanza con ACE-inibitori o antagonisti dell’angiotensina II.

Quindi la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani.

I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante (vedere paragrafo 4.4).

Metotrexate a dosi inferiori a 15 mg/settimana : durante le prime settimane della terapia combinata deve essere effettuato un esame emocromocitometrico ogni settimana. In presenza di alterazioni della funzionalità renale o nei pazienti anziani, il monitoraggio deve essere più frequente.

Pentossifillina : si determina aumento del rischio emorragico. È necessario un monitoraggio clinico più attento e monitoraggio del tempo di sanguinamento.

Tenofovir : la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e FANS può aumentare il rischio di insufficienza renale.

Glicosidi cardioattivi : i FANS possono esacerbare lo scompenso cardiaco, ridurre il tasso della filtrazione glomerulare e aumentare i livelli dei glicosidi cardiaci; tuttavia, l’interazione farmacocinetica tra ketoprofene e glicosidi attivi non è stata dimostrata.

ASSOCIAZIONI DA CONSIDERARE

Antiipertensivi (beta-bloccanti, enzimi convertitori dell’angiotensina, diuretici): rischio di diminuzione dell’attività antiipertensiva (inibizione della vasodilatazione da prostaglandine causata dai FANS).

Trombolitici : aumento del rischio di sanguinamento.

Diverse sostanze sono coinvolte in interazioni dovute al loro effetto antiaggregante: tirofiban, eptifibarid, abciximab e iloprost.

L’uso di diversi farmaci antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento.

Probenecid : la somministrazione concomitante di probenecid può notevolmente ridurre la clearance plasmatica del ketoprofene.

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs) : aumento del rischio di emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).

Gemeprost : ridotta efficacia di gemeprost.

Dispositivi anticoncezionali intrauterini (IUDs ): l’efficacia del dispositivo può risultare ridotta con conseguente gravidanza.

Mifepristone : l'efficacia del metodo può, in via teorica, ridursi a causa delle proprietà antiprostaglandiniche dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa l'aspirina (acido acetilsalicilico). Vi sono alcune evidenze che suggeriscono che la somministrazione contemporanea di FANS nel giorno di somministrazione della dose di prostaglandina non influenza in modo sfavorevole gli effetti del mifepristone o della prostaglandina sulla maturazione cervicale o sulla contrattilità uterina e non riduce l'efficacia clinica dell'interruzione medica di gravidanza.

Ciclosporina, tacrolimus : il trattamento contemporaneo con i FANS può comportare un rischio maggiore di nefrotossicità, in particolare negli anziani.

Antibiotici chinolonici : dati su animali indicano che i FANS possono aumentare il rischio di convulsioni associati con antibiotici chinolonici. I pazienti che prendono FANS e chinoloni possono avere un aumentato rischio di sviluppare convulsioni.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza

L’uso del ketoprofene durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza deve essere evitato.

L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale.

Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache era aumentato da meno dell’1% fino a circa l’1,5%. È stato stimato che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia.

Negli animali la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale.

Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico.

Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza Flexen deve essere utilizzato solamente in caso di necessità.

Se Flexen è usato da donne che stanno tentando di avere un bambino o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre il feto a:

– tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);

– disfunzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligo-idroamnios;

la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a:

– possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse;

– inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio.

L’uso del farmaco in prossimità del parto può provocare alterazioni dell’emodinamica del piccolo circolo del nascituro con gravi conseguenze per la respirazione.

Di conseguenza, ketoprofene è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza.

Allattamento

Non vi sono informazioni disponibili sull’escrezione di ketoprofene nel latte umano. Il ketoprofene non è raccomandato durante l’allattamento.

Fertilità

L’uso dei FANS può compromettere la fertilità femminile, e non è raccomandato nelle donne che intendano avere una gravidanza.

Nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti devono essere informati circa la potenziale comparsa di sonnolenza, capogiri, vertigini, convulsioni o disturbi visivi e, in caso di presenza di tali sintomi, devono evitare di guidare, usare macchinari o di svolgere attività che richiedano particolare vigilanza.

4.8 effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, Flexen può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Classificazione delle frequenze attese: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le seguenti reazioni sono state riportate con l’uso di ketoprofene nell’adulto.

Patologie gastrointestinali :

Gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale.

Comuni: dispepsia, nausea, dolore addominale, vomito.

Non comuni: costipazione, diarrea, flatulenza, gastriti.

Raro: stomatiti ulcerative, ulcere peptiche, colite.

Non nota: pancreatite, perforazione o emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani, (vedere paragrafo 4.4), melena ed ematemesi, esacerbazione di colite e morbo di Crohn (vedere paragrafo 4.4).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comuni: rash, prurito.

Non nota: orticaria, aggravamento dell’orticaria cronica, angioedema, eritema, fotosensibilizzazione, esantema cutaneo, alopecia, reazioni bollose, comprese la Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e pustolosi esantematica acuta generalizzata.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Raro: asma.

Non nota: broncospasmo (particolarmente in pazienti con nota ipersensibilità ad acido acetilsalicilico ASA e altri FANS), rinite, dispnea.

Patologie del sistema nervoso:

Non comune: cefalea, vertigini, capogiri e sonnolenza.

Raro: parestesie.

Non nota: meningite asettica, convulsioni, alterazione del gusto.

Disturbi psichiatrici:

Non nota: depressione, allucinazioni, confusione, alterazioni dell’umore.

Patologie dell’occhio:

Raro: visione offuscata (vedere paragrafo 4.4).

Patologie dell’orecchio e del labirinto:

Raro: tinnito.

Patologie renali e urinarie:

Non nota: anormalità nei test della funzionalità renale, insufficienza renale acuta, nefrite tubulare interstiziale, sindrome nefrosica.

Ritenzione idrica o di sodio con possibile comparsa di edemi, iperpotassiemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5), danno renale d’organo che può portare ad insufficienza renale acuta. Sono stati riportati casi isolati di necrosi tubulare acuta, e di necrosi papillare renale.

Patologie epatobiliari:

Raro: aumento dei livelli delle transaminasi, epatite, aumento della bilirubina sierica dovuto a malattie epatiche, ittero.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Raro: anemia emorragica, leucopenia.

Non nota: trombocitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica, insufficienza midollare.

Disturbi del sistema immunitario:

Non nota: reazioni anafilattiche (compreso shock).

Patologie cardiache:

Non nota: palpitazioni e tachicardia, insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale.

Patologie vascolari:

Non nota: ipertensione, vasculite (inclusa vasculite leucocitoclastica)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Non comuni: edema.

Non nota: reazioni nella sede di iniezione, inclusa Embolia cutis medicamentosa (sindrome di Nicolau).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione :

Non nota: iponatremia, iperpotassiemia.

Esami diagnostici :

Raro: aumento ponderale.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) possa essere associato ad un aumento del rischio di eventi tromboembolici arteriosi (per es. infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:

.

4.9 sovradosaggio

Negli adulti, i segni principali di sovradosaggio sono cefalea, capogiri, sonnolenza, nausea, vomito, diarrea e dolore addominale. In caso di grave sovradosaggio sono stati osservati ipotensione, depressione respiratoria e sanguinamento gastrointestinale. Il paziente deve essere immediatamente trasferito ad un centro specialistico per iniziare il trattamento sintomatico.

Non vi sono antidoti specifici per un sovradosaggio di ketoprofene.

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiinfiammatorio non steroideo

Codice ATC M01AE03

Il Ketoprofene, principio attivo della specialità FLEXEN, è composto non steroideo, derivato dal benzofenone, dotato di attività antinfiammatoria, analgesica, antireumatica e antipiretica.

L’attività farmacologica del Ketoprofene sembra essere riferita a diversi meccanismi d’azione:

– stabilizzazione della membrana lisosomiale;

– inibizione della sintesi delle prostaglandine;

– attività antibradichininica;

– attività antiaggregante piastrinica.

Il Ketoprofene ha come principali caratteristiche la rapidità d’azione, la buona tollerabilità generale e la possibilità di essere utilizzato in cure prolungate nelle affezioni infiammatorie dell’apparato muscolo-scheletrico.

Il Ketoprofene è praticamente scevro di effetto sui sistemi cardiovascolare, respiratorio e neurovegetativo. Non possiede alcuna azione psicotropa nè proprietà spasmolitiche, antistaminiche o antiserotoniniche. Non modifica la coleresi e la diuresi.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Le caratteristiche farmacocinetiche del Ketoprofene, valutate in soggetti sani dopo somministrazione orale, rettale e intramuscolare si sono dimostrate simili per le prime due vie di somministrazione, dando luogo a un volume di distribuzione pari al 10–15% del peso corporeo.

Il ketoprofene viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale (picco plasmatico tra 0,5 e 2 ore), il 90% della dose somministrata è eliminato entro le 24 ore, anzi la maggior parte entro le 6 ore dall’assunzione.

È interessante rilevare che FLEXEN raggiunge concentrazioni nel liquido sinoviale inferiori a quelle ematiche, ma di gran lunga più persistenti, tali da poter prolungare l’effetto farmaco sulla componente dolorosa articolare.

La concentrazione media del Ketoprofene nel plasma va da 0,45 a 5,62 µg/ml dopo la somministrazione di una dose da 50 mg 4 volte al giorno.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Le prove tossicologiche hanno dimostrato la bassa tossicità e l'alto indice terapeutico di Flexen. La DL50 nel ratto, per os, è di 165 mg/kg; nel topo, per varie vie di somministrazione, è compresa tra 365 e 662 mg/kg.

Non vi sono ulteriori informazioni su dati preclinici oltre a quelle già riportate in altre parti di questo Riassunto delle Caratteristiche del prodotto (vedere 4.6)

6.1 elenco degli eccipienti

Ogni fiala di liofilizzato contiene: Glicocolla

Ogni fiala solvente da 2,5 ml contiene :

Alcool benzilico, acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 incompatibilità

Nessuna particolare.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Conservare nel contenitore originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Scatola contenente 6 fiale di liolifilizzato da 100 mg in vetro scuro+6 fiale solvente in vetro incolore con prerottura

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Aprire le fiale secondo l’apposita linea di prerottura.

La soluzione deve essere impiegata immediatamente e l’iniezione deve essere eseguita secondo rigorose norme di sterilizzazione, asepsi ed antisepsi.

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico degli episodi dolorosi acuti in atto nel corso di affezioni infiammatorie dell’apparato muscolo-scheletrico.

4.2 posologia e modo di somministrazione

100 mg 1–2 volte al giorno.

La dose massima giornaliera è 200 mg. Il rapporto rischio e beneficio deve essere attentamente considerato prima di iniziare il trattamento con la dose giornaliera di 200 mg, e dosi più alte non sono raccomandate (vedere paragrafo 4.4).

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione del prodotto per via endovenosa è consentita solo negli ospedali e nelle case di cura.

L’uso del prodotto è riservato ai pazienti adulti.

Le iniezioni devono essere eseguite secondo rigorose norme di sterilizzazione, asepsi ed antisepsi.

4.3 controindicazioni

Flexen è controindicato nei pazienti con anamnesi positiva per reazioni di ipersensibilità, quali broncospasmo, attacchi asmatici, riniti, orticaria o altre reazioni di tipo allergico, al ketoprofene, all’acido acetilsalicilico (ASA) o ad altri antinfiammatori non steroidei (FANS).

In questi pazienti sono state segnalate reazioni anafilattiche gravi, raramente fatali (vedere paragrafo 4.8).

Flexen è controindicato anche nei seguenti casi:

– ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;

– in corso di terapia diuretica intensiva;

– insufficienza renale grave;

– leucopenia e piastrinopenia;

– soggetti con emorragie in atto e diatesi emorragica;

– soggetti con disordini emostatici; in corso di trattamento con anticoagulanti, in

quanto ne sinergizza l’azione;

– forme gravi di insufficienza epatica (cirrosi epatica, epatiti gravi);

– insufficienza cardiaca grave;

– ulcera peptica attiva o precedenti anamnestici di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione.

Flexen è controindicato in caso di emorragie cerebrovascolari o di qualsiasi altro sanguinamento in corso.