FIXAPOST - riassunto delle caratteristiche del prodotto

FIXAPOST 50 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio soluzione in contenitore monodose.

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di collirio soluzione contiene 50 microgrammi di latanoprost e timololo maleato equivalente a 5 mg di timololo.

Una goccia contiene approssimativamente 1,5 microgrammi di latanoprost e 0,15 mg di timololo.

Eccipienti con effetto noto

1 ml di collirio soluzione contiene 50 mg di macrogolglicerolo idrossistearato (olio di ricino poliossi idrogenato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Collirio, soluzione in contenitore monodose.

La soluzione è leggermente gialla e opalescente, praticamente priva di particelle.

pH: 5,7 – 6,2

osmolalità: 300 – 340 mosmol/kg.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Riduzione della pressione intraoculare (IOP) in pazienti affetti da glaucoma ad angolo aperto e ipertensione oculare, che non rispondono sufficientemente ai beta-bloccanti per uso topico o agli analoghi delle prostaglandine.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti (inclusi gli anziani)

La terapia raccomandata è una goccia una volta al giorno nell’occhio(i) affetto(i).

In caso di mancata somministrazione di una dose, il trattamento deve continuare con la dose successiva, come prescritto. La dose non deve superare una goccia al giorno nell’occhio(i) da trattare.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Fixapost nei bambini e negli adolescenti non è stata ancora dimostrata.

Modo di somministrazione

Uso oftalmico.

Come per ogni collirio, al fine di limitarne l’assorbimento sistemico, si raccomanda di comprimere il sacco lacrimale a livello del canto mediale (occlusione puntale) per due minuti. Questo deve essere effettuato immediatamente dopo l’instillazione di ogni goccia.

Le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell’instillazione del collirio e possono essere riapplicate dopo 15 minuti.

Se si usa più di un farmaco oftalmico ad uso topico, i farmaci devono essere somministrati almeno cinque minuti l'uno dall'altro.

Un monodose contiene una quantità di collirio soluzione sufficiente a trattare entrambi gli occhi.

Solo per uso singolo.

Questo medicinale è una soluzione sterile che non contiene conservanti. La soluzione di ogni monodose deve essere usata e somministrata nell’occhio(i) affetto(i) immediatamente dopo l’apertura. Poichè la sterilità non può essere mantenuta dopo l’apertura del contenitore monodose, ogni residuo di contenuto deve essere eliminato immediamente dopo la somministrazione.

Documento reso disponibile da AIFA il 08/03/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

I pazienti devono essere istruiti a:

– evitare il contatto tra la punta del contenitore contagocce e l’occhio o le palpebre,

– usare il collirio soluzione subito dopo la prima apertura del contenitore monodose ed eliminare il monodose dopo l’uso,

– mantenere i contenitori monodose all’interno della busta.

4.3 controindicazioni

Fixapost è controindicato nei pazienti affetti da:

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Effetti sistemici

Come altri agenti oftalmici per uso topico, Fixapost viene assorbito per via sistemica. A causa del componente beta-adrenergico timololo, si possono verificare gli stessi effetti indesiderati cardiovascolari, polmonari e altri effetti indesiderati osservati con gli agenti sistemici bloccanti dei recettori beta-adrenergici. L’incidenza delle reazioni avverse sistemiche in seguito a somministrazione oftalmica topica è più bassa rispetto a quella osservata dopo somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Patologie cardiache

Nei pazienti con malattie cardiovascolari (ad es. coronaropatia, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e ipotensione, la terapia con i beta-bloccanti deve essere valutata con attenzione e deve essere presa in considerazione una terapia con altri principi attivi. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere tenuti sotto osservazione per segni di peggioramento di queste malattie e di reazioni avverse.

A causa degli effetti negativi sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela nei pazienti con blocco cardiaco di primo grado.

A seguito della somministrazione di timololo sono state riportate reazioni avverse cardiache e, raramente, il decesso in associazione a insufficienza cardiaca.

Patologie vascolari

I pazienti affetti da gravi disturbi/patologie della circolazione periferica (come le forme gravi di malattia di Raynaud e sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela.

Patologie respiratorie

Sono state segnalate, a seguito di somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici, reazioni respiratorie incluso il decesso causato da broncospasmo in pazienti con asma. Fixapost deve essere usato con cautela in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) lieve-moderata e solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio.

Ipoglicemia/di­abete

I beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o a pazienti con diabete labile, poiché i beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi di ipoglicemia acuta.

Ipertiroidismo

I beta-bloccanti possono anche mascherare i segni dell'ipertiro­idismo.

Patologie della cornea

I beta-bloccanti oftalmici possono indurre secchezza oculare. I pazienti con patologie della cornea devono essere trattati con cautela.

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Altri agenti beta-bloccanti

Gli effetti sulla pressione intraoculare o gli effetti conosciuti di un beta-blocco sistemico possono essere potenziati quando il timololo è somministrato a pazienti che già assumono un agente beta-bloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere attentamente monitorata.

Terapia concomitante

Il timololo può interagire con altri farmaci (vedere paragrafo 4.5).

Altri analoghi delle prostaglandine

Non è raccomandato l’uso concomitante di due o più prostaglandine, analoghi delle prostaglandine o derivati delle prostaglandine (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni anafilattiche

Durante il trattamento con beta-bloccanti, pazienti con un’anamnesi di atopia o di grave reazione anafilattica causata da allergeni di varia natura possono risultare più reattivi all’esposizione ripetuta a questi allergeni e non rispondere alle dosi usuali di adrenalina usate per il trattamento di reazioni anafilattiche.

Distacco coroidale

Con somministrazione di farmaci inibenti la produzione di umor acqueo (es. timololo, acetazolamide) è stato riportato distacco coroidale dopo procedure di chirurgia filtrante.

Anestesia chirurgica

Le preparazioni oftalmiche beta-bloccanti possono bloccare gli effetti beta-agonisti sistemici, come ad esempio gli effetti dell’adrenalina. Se il paziente sta assumendo timololo l’anestesista deve essere informato.

Cambiamenti della pigmentazione dell’iride

Latanoprost può alterare gradualmente il colore dell’occhio aumentando la quantità di pigmento marrone nell’iride. Similmente all'esperienza con latanoprost gocce oftalmiche, nel 16–20% di tutti i pazienti trattati con latanoprost/ti­mololo per un periodo superiore ad un anno è stata osservata un’aumentata pigmentazione dell'iride (basata su fotografie). Questo effetto è stato notato soprattutto in pazienti con iridi di colore disomogeneo, ad es. verdemarrone, giallo-marrone o blu/grigio-marrone, ed è dovuto ad un aumento del contenuto di melanina nei melanociti dello stroma dell’iride. Tipicamente la pigmentazione marrone attorno alla pupilla si diffonde concentricamente verso la zona periferica dell’occhio interessato, ma può scurirsi tutta l’iride o una parte di essa. Questa alterazione si è riscontrata solo raramente in pazienti con occhi di colore omogeneo blu, grigio, verde o marrone durante studi clinici con latanoprost in due anni di trattamento.

Il cambiamento di colore dell’iride avviene lentamente e può non essere evidente per parecchi mesi o anni e non è stato associato ad alcun sintomo o alterazioni patologiche.

Dopo la sospensione del trattamento, non si è riscontrato un’ulteriore iperpigmentazione marrone dell’iride, ma il cambiamento di colore ottenuto può essere permanente.

Né nevi nè areole dell’iride sono stati influenzati dal trattamento.

Non è stato osservato accumulo di pigmento nel trabecolato sclero-corneale o in altre parti della camera anteriore, ma i pazienti devono essere controllati regolarmente e, in base alla situazione clinica, il trattamento può essere sospeso se si verificasse un aumento della pigmentazione dell’iride.

Prima dell’inizio del trattamento è prassi informare i pazienti della possibilità di un cambiamento del colore dell’occhio. Il trattamento unilaterale può causare un’eterocromia permanente.

Cambiamenti di palpebre e ciglia

L'inscurimento della palpebra, che può essere reversibile, è stato riportato in associazione all'uso di latanoprost.

Latanoprost può gradualmente cambiare le ciglia e la peluria nell'occhio trattato; questi cambiamenti includono aumento della lunghezza, spessore, pigmentazione e numero di ciglia o peli e crescita delle ciglia in direzione errata. I cambiamenti delle ciglia sono reversibili con l'interruzione del trattamento.

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Glaucoma

Non esiste esperienza documentata, circa l’utilizzo di latanoprost in presenza di glaucoma infiammatorio, neovascolare o ad angolo chiuso cronico, nel glaucoma ad angolo aperto in pazienti pseudofachici e nel glaucoma pigmentario.

Latanoprost non ha alcuno o lievi effetti sulla pupilla, ma non si ha alcuna esperienza documentata in merito ad attacchi acuti di glaucoma ad angolo chiuso. Quindi, si deve usare cautela nell’impiego di Fixapost in queste circostanze, finché non sarà ottenuta ulteriore esperienza.

Cheratite erpetica

Latanoprost deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite erpetica e deve essere evitato nei casi di cheratite da herpes simplex in fase attiva e nei pazienti con anamnesi di cheratite erpetica ricorrente associata in modo specifico agli analoghi delle prostaglandine.

Edema maculare

Durante il trattamento con latanoprost è stato segnalato edema maculare, incluso edema maculare cistoide. Questi eventi si sono verificati soprattutto in pazienti afachici, in pazienti pseudofachici con la rottura della capsula posteriore del cristallino, o in pazienti con fattori di rischio accertati di edema maculare. In questi pazienti Fixapost deve essere usato con cautela.

Eccipienti

Fixapost contiene macrogolglicerolo idrossistearato (olio di ricino poliossile idrogenato) che può causare reazioni cutanee. Non ci sono attualmente informazioni disponibili sulla sicurezza a lungo termine su tale eccipiente.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi specifici di interazione farmacologica con Fixapost.

Sono stati riportati casi di innalzamento paradosso della pressione intraoculare in seguito alla concomitante somministrazione oftalmica di due analoghi delle prostaglandine. Pertanto la somministrazione di due o più prostaglandine, analoghi delle prostaglandine o derivati delle prostaglandine non è raccomandata.

Esiste la possibilità di effetti additivi quali ipotensione, e/o bradicardia marcata quando le soluzioni beta-bloccanti oftalmiche sono somministrate in concomitanza a calcioantagonisti orali, o agenti beta-bloccanti adrenergici, antiaritmici (incluso l’amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpatico­mimetici, guanetidina.

Durante il trattamento combinato con gli inibitori del CYP2D6 (come la chinidina, la fluoxetina, la paroxetina) ed il timololo è stato riportato un potenziamento del betablocco sistemico (per esempio, riduzione della frequenza cardiaca, depressione).

L’effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti conosciuti dei beta-bloccanti sistemici possono essere potenziati quando Fixapost è somministrato a pazienti che già ricevono un agente beta-bloccante orale, e non è raccomandato l’uso topico di due o più farmaci betabloccanti.

Occasionalmente è stata riportata midriasi a seguito dell’uso concomitante di betabloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina).

La reazione ipertensiva per l’improvvisa sospensione della clonidina può essere potenziata quando si assumono beta-bloccanti.

I beta-bloccanti possono potenziare l’effetto ipoglicemico dei farmaci antidiabetici. I betabloccanti possono mascherare segni e sintomi di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4.)

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Latanoprost

Non ci sono dati sufficienti relativi all’uso di latanoprost in donne in gravidanza. Studi nell'animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo non è conosciuto.

Timololo

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Non ci sono dati sufficienti relativi all’uso di timololo in donne in gravidanza. Il timololo non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non in caso di evidente necessità. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Studi epidemiologici condotti con beta-bloccanti somministrati per via orale non hanno mostrato effetti malformativi ma hanno rivelato il rischio di un ritardo di crescita intrauterina. Nei neonati sono stati inoltre osservati i segni e i sintomi di un beta-blocco (come bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) quando i betabloccanti sono stati somministrati fino al parto. Se Fixapost è somministrato fino al parto, il neonato deve essere attentamente monitorato durante i primi giorni di vita.

Di conseguenza Fixapost non deve essere usato in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

I beta-bloccanti sono escreti nel latte materno. Tuttavia, alle dosi terapeutiche di somministrazione del timololo in collirio, è improbabile che nel latte materno siano presenti quantità sufficienti a produrre i sintomi clinici di un beta-blocco nel bambino. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Latanoprost e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno.

Fixapost non deve quindi essere usato nelle donne che allattano.

Fertilità

Studi sull’animale non hanno dimostrato alcun effetto di latanoprost e timololo sulla fertilità maschile o femminile.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L’instillazione del collirio può causare episodi di offuscamento della visione. I pazienti non devono guidare o usare macchinari, fino a quando questa condizione cessa.

4.8 effetti indesiderati

Per latanoprost, la maggior parte degli eventi avversi riguarda il sistema oculare. Nei risultati ottenuti dalla fase di estensione degli studi clinici principali di latanoprost/ti­mololo, nel 16–20% dei pazienti è stato riscontrato un aumento della pigmentazione dell’iride, che può risultare permanente. In uno studio di sicurezza in aperto della durata di 5 anni su latanoprost, il 33% dei pazienti ha sviluppato pigmentazione dell’iride (vedere paragrafo 4.4). Altre reazioni avverse a carico dell’occhio sono generalmente transitorie e sono dose dipendenti. Per il timololo, gli eventi avversi più gravi sono di tipo sistemico e includono bradicardia, aritmia, scompenso cardiaco congestizio, broncospasmo e reazioni allergiche.

Come altri medicinali oftalmici applicati per via topica, il timololo è assorbito nella circolazione sistemica. Questo può determinare effetti indesiderati simili a quelli osservati con agenti beta-bloccanti sistemici. L’incidenza delle reazioni avverse sistemiche dopo somministrazione oftalmica topica è inferiore rispetto a quella osservata dopo somministrazione sistemica. Le reazioni avverse elencate sono quelle osservate all’interno della classe dei beta-bloccanti oftalmici.

Le reazioni avverse correlate al trattamento e riportate negli studi clinici con latanoprost/ti­mololo sono elencate di seguito.

Le reazioni avverse e la relativa frequenza riportate qui di seguito sono quelle descritte per il prodotto di riferimento. Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza come segue: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100 e <1/10), non comune ( ≥1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000) e molto raro (< 1/10000). Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: reazioni avverse riscontrate negli studi clinici

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Sono state segnalate ulteriori reazioni avverse legate all’uso dei singoli componenti di Fixapost sia negli studi clinici, sia nelle segnalazioni spontanee, sia nella letteratura disponibile.

Per latanoprost, sono:

Tabella 2 delle reazioni avverse: Latanoprost

Per timololo, sono:

Tabella 3 delle reazioni avverse: Timololo Maleato (somministrazione oculare)

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzow­ww.agenziafar­maco.gov.it/con­tent/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

4.9 sovradosaggio

Non sono disponibili dati riguardanti il sovradosaggio con Fixapost nell’uomo.

I sintomi da sovradosaggio di timololo per via sistemica sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo e arresto cardiaco. Se si verificano tali sintomi, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Gli studi hanno evidenziato che il timololo non si dializza prontamente.

A parte l’irritazione oculare e l’iperemia congiuntivale, non vi sono altri effetti indesiderati noti in caso di sovradosaggio di latanoprost.

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Se il latanoprost è ingerito accidentalmente può essere utile quanto segue:

Trattamento: Lavanda gastrica se necessario. Trattamento sintomatico. Latanoprost è ampiamente metabolizzato durante il primo passaggio nel fegato. L’infusione endovenosa di 3 microgrammi/kg in volontari sani non ha indotto sintomi, ma un dosaggio di 5,5–10 microgrammi/kg ha causato nausea, dolore addominale, vertigini, affaticamento, vampate di calore e sudorazione. Questi eventi sono stati con intensità variabile da lievi a moderati e si sono risolti senza alcun trattamento, entro 4 ore dal termine dell’infusione.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici, sostanze beta-bloccanti, timololo, associazioni

Codice ATC: S01ED51

Meccanismo d’azione

Fixapost è composto da: latanoprost e timololo maleato. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare elevata (IOP) con meccanismi d’azione diversi e l’effetto combinato porta a una maggiore diminuzione della IOP rispetto ad entrambi i componenti somministrati singolarmente.

Latanoprost, un analogo della prostaglandina F2α, è un agonista selettivo per il recettore prostanoide FP che riduce la IOP aumentando il deflusso dell’umor acqueo. Il meccanismo d’azione principale consiste nell’aumento del deflusso uveosclerale. E’ stato inoltre riportato nell’uomo un certo aumento nella facilità di deflusso (riduzione della resistenza al deflusso trabecolare). Latanoprost non ha un effetto significativo sulla produzione di umore acqueo, sulla barriera emato-acquosa o sulla circolazione sanguigna intraoculare. Dall’angiografia con fluoresceina risulta che il trattamento cronico con latanaprost negli occhi di scimmie che abbiano subito l’estrazione, con tecnica extracapsulare, del cristallino non influisce sui vasi sanguigni della retina. Latanoprost non ha indotto perdita di fluoresceina nel segmento posteriore di occhi umani pseudofachici durante un trattamento a breve termine.

Timololo è un farmaco bloccante dei recettori beta-1 e beta-2 adrenergici (non selettivo) privo di significativa attività simpaticomimetica intrinseca, di effetto sedativo diretto a livello del miocardio o di attività di stabilizzante di membrana. Timololo abbassa la IOP diminuendo la formazione di umor acqueo nell’epitelio ciliare. L’esatto meccanismo d’azione non è stato stabilito chiaramente, ma è probabile l’inibizione dell’aumentata sintesi di AMP ciclico causata da stimolazione endogena beta-adrenergica. Non è stato riscontrato che timololo influisca in modo significativo sulla permeabilità della barriera ematoacquosa a proteine plasmatiche. Nei conigli, in trattamento cronico, timololo non ha avuto effetto sul flusso ematico oculare.

Effetti farmacodinamici

Effetti clinici

In studi di „dose finding“, latanoprost/ti­mololo ha portato a diminuzioni significativamente più elevate della IOP media diurna rispetto a latanoprost e a timololo somministrati una volta al giorno in monoterapia. In due studi clinici ben controllati a 6 mesi in doppio cieco sono stati paragonati gli effetti di riduzione della IOP di latanoprost/ti­mololo con quelli della monoterapia con latanoprost e timololo in pazienti con una IOP di almeno 25 mmHg o più elevata. Dopo un periodo di „run-in“ di 2–4 settimane con timololo (diminuzione media di 5 mmHg di IOP dall'arruolamento) sono state osservate ulteriori riduzioni della IOP media diurna di 3.1, 2.0 e di 0.6 mmHg dopo 6 mesi di trattamento rispettivamente con latanoprost/ti­mololo, latanoprost e timololo (due volte al giorno). L’effetto di abbassamento della IOP con latanoprost/ti­mololo è stato mantenuto nei 6 mesi di estensione in aperto di questi studi.

I dati esistenti suggeriscono che la somministrazione alla sera può essere più efficace nella riduzione della IOP della somministrazione alla mattina. Tuttavia, quando si valuta se raccomandare la somministrazione alla mattina o alla sera, si deve considerare in modo adeguato lo stile di vita del paziente e la probabilità che si attenga a quanto raccomandato.

In caso di insufficiente efficacia della combinazione fissa, si deve considerare che i risultati di studi clinici mostrano come la somministrazione separata di timololo due volte al giorno e di latanoprost una volta al giorno potrebbe comunque essere efficace.

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L’inizio d’azione di latanoprost/ti­mololo si osserva entro un’ora e l’effetto massimo si verifica entro 6–8 ore. Si è riscontrato che un adeguato effetto di riduzione della IOP è presente fino a 24 ore dalla somministrazione dopo ripetuti trattamenti.

Sicurezza clinica ed efficacia

Fixapost è stato valutato in uno studio di tre mesi, randomizzato, in cieco comparando Fixapost senza conservante con il prodotto di riferimento latanoprost/ti­mololo con conservante 50 microgrammi/5 mg in 242 pazienti affetti da ipertensione oculare o glaucoma ad angolo aperto, confermati insufficientemente controllati con la monoterapia. Prima di iniziare lo studio, i pazienti sono stati trattati e controllati con il prodotto di riferimento o generici (combinazioni di latanoprost/ti­mololo 50 microgrammi/5 mg per ml collirio con conservante) per almeno 2 mesi.

La variabile primaria di efficacia era il cambiamento nella pressione intraoculare (IOP) tra quella basale e il giorno 84.

Al giorno 84 l’abbassamento di pressione intraoculare (IOP) indotto da Fixapost era di –0.49 mmHg, ed era simile a quella ottenuta con il prodotto di riferimento latanoprost/ti­mololo con conservante 50 microgrammi/5 mg.

CI=intervallo di confidenza; N=numero di pazienti nel gruppo in trattamento; mITT=intent-to-treat modificata; n=numero di pazienti con i dati; SE= errore standard; SD= deviazione standard

Questo studio della durata di tre mesi ha mostrato che non ci sono effetti indesiderati per Fixapost eccetto quelli già ben documentati per il prodotto di riferimento latanoprost/ti­mololo con BAK-conservante.

Fixapost, confrontato con il prodotto di riferimento, è stato associato a un minor numero di sintomi soggettivi al momento dell'installazione al giorno 84 (irritazione/bru­ciore/sensazi­one pungente: 20,5% vs 41,8%, p<0,001; prurito: 4,9% vs 13,9%, p=0,010) così come i sintomi soggettivi per tutto il giorno indipendentemente dall'instillazione (irritazione/bru­ciore/sensazi­one pungente: 7,4% vs 12,7%, p=0,094; pizzicore: 1,6% vs 13,6%, p<0,001).

Alcune reazioni avverse sistemiche, già ben note per il timololo, ma non osservate negli studi clinici con il prodotto di riferimento conservato combinato con latanoprost/ti­mololo (vedere paragrafo 4.8), sono state osservate con una frequenza non comune: disgeusia, aritmia e affaticamento.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Latanoprost

Latanoprost è un profarmaco esterificato con un gruppo isopropile, di per sé inattivo, ma che nella cornea dopo idrolisi enzimatica in acido, diventa biologicamente attivo. Il profarmaco è ben assorbito attraverso la cornea e tutto il farmaco che entra nell’umore acqueo viene idrolizzato durante il passaggio attraverso la cornea. Studi nell’uomo indicano che il picco di concentrazione nell’umore acqueo, circa 15–30 ng/ml, viene raggiunto circa due ore dopo la somministrazione topica di latanoprost da solo. Dopo instillazione locale nella scimmia, latanoprost si distribuisce soprattutto nel segmento anteriore, nella congiuntiva e nelle palpebre.

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La forma acida di Latanoprost ha una clearance plasmatica di 0,40 l/h/kg e un basso volume di distribuzione 0,16 l/kg, con una breve emivita plasmatica, 17 minuti. Dopo somministrazione oculare topica la biodisponibilità sistemica della forma acida di latanoprost è del 45%. La forma acida di latanoprost si lega alle proteine plasmatiche per l’87%.

La forma acida di latanoprost non viene praticamente metabolizzata nell’occhio. Il metabolismo principale avviene nel fegato. Studi nell’animale hanno dimostrato che i metaboliti principali, i metaboliti 1,2-dinor e 1,2,3,4-tetranor, non esercitano alcuna o solo una moderata attività biologica e sono escreti soprattutto nell’urina.

Timololo

Si raggiunge la massima concentrazione di timololo nell’umore acqueo dopo circa un’ora dalla somministrazione topica di gocce oculari. Parte della dose viene assorbita per via sistemica e la massima concentrazione plasmatica di 1 ng/ml si raggiunge 10–20 minuti dopo la somministrazione topica giornaliera di una goccia oculare per ogni occhio (300 microgram­mi/giorno). L’emivita plasmatica di timololo è di circa 6 ore. Timololo è metabolizzato principalmente nel fegato. I metaboliti sono escreti nelle urine con parte di timololo non modificato.

Prodotto di riferimento conservato combinato con latanoprost/ti­mololo

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra latanoprost e timololo, sebbene vi sia un aumento di circa due volte della concentrazione della forma acida di latanoprost nell’umore acqueo da 1 a 4 ore dopo la somministrazione del prodotto di riferimento conservato combinato latanoprost/ti­mololo rispetto alla monoterapia.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Il profilo di sicurezza oculare e sistemica dei singoli componenti è ben stabilito. Non si sono osservati eventi avversi oculari o sistemici nei conigli trattati per via topica con l’associazione o con le soluzioni oftalmiche latanoprost e timololo somministrate contemporaneamente. Studi di sicurezza farmacologica, di genotossicità e di carcinogenesi condotti con ognuno dei componenti non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo. Latanoprost non influenza la guarigione della ferita corneale nell’occhio del coniglio, mentre timololo inibisce questo processo nell’occhio del coniglio e della scimmia quando è somministrato più di una volta al giorno.

Studi nell’animale hanno dimostrato che latanoprost non ha alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile nel ratto e non è stato stabilito alcun potenziale teratogeno nel ratto e nel coniglio. Nel ratto non è stata riscontrata tossicità embrionale con dosi fino a 250 microgram­mi/kg/die per via endovenosa. Tuttavia nel coniglio a dosi somministrate per via endovenosa di 5 microgrammi/kg/gi­orno (circa 100 volte la dose clinica) e oltre, latanoprost ha causato tossicità embrionale e fetale caratterizzata dall’aumentata incidenza del ritardo nel riassorbimento, aborto e da peso fetale ridotto. Timololo non ha evidenziato effetti sulla fertilità maschile e femminile nel ratto né potenziale teratogeno nel topo, ratto e coniglio.

Tossicità oculare

La somministrazione per via oculare di Fixapost collirio ad animali due volte al giorno per 28 giorni non ha dimostrato alcun effetto tossico locale o sistemico.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Macrogolglicerolo idrossistearato

Sorbitolo

Macrogol

Carbomer

Disodio edetato

Sodio idrossido (per adattare il pH)

Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

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Documento reso disponibile da AIFA il 08/03/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

6.3 periodo di validità

2 anni

Dopo la prima apertura della busta: usare i contenitori monodose entro 1 mese.

Dopo la prima apertura del contenitore monodose: usare immediatamente ed eliminare il contenitore monodose dopo l’uso.

I contenitori monodose non utilizzati devono essere conservati nella busta aperta per proteggerli dalla luce.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Il medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

Tenere i contenitori monodose nella busta, per proteggerli dalla luce.

Per la conservazione del medicinale dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

5 contenitori monodose (LDPE) contenenti 0,2 ml di collirio soluzione sono confezionati in una busta (polietilene/a­lluminio/poli­estere).

Dimensioni della confezione: 30 (6×5) o 90 (18×5) contenitori monodose.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Laboratoires THEA

12 rue Louis Blériot

63017 Clermont-Ferrand Cedex 2

Francia

8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

“50 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio soluzione in contenitore monodose” 30 contenitori monodose (LDPE) AIC n. 045204017

“50 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio soluzione in contenitore monodose” 90 contenitori monodose (LDPE) AIC n, 045204029

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: