FIRMAGON - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

FIRMAGON 80 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile

FIRMAGON 120 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile

2. composizione qualitativa e quantitativa

FIRMAGON 80 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene 80 mg di degarelix (in forma di acetato). Dopo ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 20 mg di degarelix.

FIRMAGON 120 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene 120 mg di degarelix (in forma di acetato). Dopo ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 40 mg di degarelix.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

Polvere: polvere da bianca a biancastra.

Solvente: soluzione limpida, incolore.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

FIRMAGON è un antagonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) indicato:

– per il trattamento di pazienti maschi adulti con tumore della prostata ormono-dipendente in stadio avanzato;

– per il trattamento del tumore della prostata ormone-dipendente ad alto rischio localizzato e localmente avanzato in combinazione con la radioterapia;

– come trattamento neo-adiuvante prima della radioterapia in pazienti con tumore della prostata ormone dipendente localizzato o localmente avanzato ad alto rischio

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La prima dose di mantenimento deve essere somministrata un mese dopo la dose iniziale.

FIRMAGON può essere utilizzato come terapia neo-adiuvante o adiuvante in combinazione con la radioterapia in pazienti con tumore della prostata localizzato o localmente avanzato ad alto rischio.

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L'effetto terapeutico di degarelix deve essere monitorato per mezzo di parametri clinici e dei livelli sierici dell'antigene prostatico specifico (PSA). Gli studi clinici hanno mostrato che la soppressione dei livelli di testosterone (T) avviene immediatamente dopo la somministrazione della dose iniziale, con livelli sierici di testosterone corrispondenti a quelli di una castrazione medica (T< 0,5 ng/ml) nel 96% dei pazienti dopo 3 giorni e nel 100% dei pazienti dopo un mese. Il trattamento a lungo termine fino ad un anno con la dose di mantenimento ha mostrato nel 97% dei pazienti un livello di soppressione del testosterone (T< 0,5 ng/ml) sostenuto nel tempo.

In caso di pazienti con risposta sub-ottimale, deve essere confermato che i livelli sierici di testosterone restino soppressi in modo sufficiente.

Poichè degarelix non induce innalzamenti di testosterone, non è necessario associare un antiandrogeno quale protezione verso l’innalzamento all'inizio della terapia.

Popolazioni speciali

Anziani, pazienti con compromissione epatica o renale:

Non è necessario adattare la dose negli anziani o nei pazienti con compromissione epatica o renale da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica o renale grave e perciò si raccomanda cautela nel loro trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Non c’è un uso specifico di FIRMAGON nei bambini e negli adolescenti nel trattamento di adulti maschi con cancro prostatico ormono-dipendente.

Modo di somministrazione

FIRMAGON deve essere ricostituito prima della somministrazione. Vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni sulla ricostituzione e la somministrazione.

FIRMAGON è SOLO per uso sottocutaneo, non somministrare per via endovenosa.

La somministrazione per via intramuscolare non è raccomandata perchè non è stata studiata.

FIRMAGON si somministra per iniezione sottocutanea nella zona addominale. Il sito di iniezione deve essere cambiato periodicamente. Le iniezioni devono essere effettuate in aree non sottoposte a pressione, ad esempio lontano da cinture o elastici e non vicino alle coste.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati nel paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Effetti sull'intervallo QT/QTc

La terapia di deprivazione androgenica a lungo termine può prolungare l'intervallo QT. Nello studio di conferma che ha messo a confronto FIRMAGON con leuprorelina sono stati effettuati elettrocardiogrammi (ECG) periodici (mensili) di controllo; con entrambe le terapie è stato osservato un intervallo QT/QTc superiore a 450 msec in circa il 20% dei pazienti e superiori a 500 msec nell’1% e 2% rispettivamente dei pazienti del gruppo degarelix e leuprorelina (vedere paragrafo 5.1).

FIRMAGON non è stato studiato in pazienti con anamnesi di intervallo QT corretto al di sopra di 450 msec, in pazienti con anamnesi positiva o fattori di rischio per torsione di punta e in pazienti in terapia concomitante con farmaci che possono prolungare l’intervallo QT. Pertanto, in tali pazienti deve essere attentamente valutato il rapporto rischio/beneficio del trattamento con FIRMAGON (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

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Uno studio approfondito sul QT ha mostrato che non vi era un effetto intrinseco di degarelix sull’intervallo QT/QTc (vedere paragrafo 4.8).

Compromissione epatica

Pazienti con problemi epatici noti o sospetti non sono stati inclusi negli studi clinici a lungo termine con degarelix. Sono stati osservati aumenti moderati, transitori di ALT e AST, non accompagnati da aumenti di bilirubina o da sintomi clinici. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica nei pazienti con disordini epatici noti o sospetti durante il trattamento. La farmacocinetica di degarelix è stata studiata dopo somministrazione singola endovenosa in soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Degarelix non è stato studiato in pazienti con insuffienza renale grave, perciò in tali pazienti si raccomanda cautela.

Ipersensibilità

Degarelix non è stato studiato in pazienti con anamnesi di asma grave non trattata, reazioni anafilattiche o orticaria grave o angioedema.

Variazioni della densità ossea

Nella letteratura medica sono stati riportati casi di diminuzione della densità ossea in uomini sottoposti a orchiectomia o trattati con GnRH agonisti. Si può supporre che lunghi periodi di soppressione dei livelli di testosterone nell'uomo possano avere effetti sulla densità ossea. La densità ossea non è stata misurata in corso di trattamento con degarelix.

Tolleranza al glucosio

Una riduzione della tolleranza al glucosio è stata osservata in uomini sottoposti a orchiectomia o trattati con GnRH agonisti. Può essere osservato lo sviluppo o l'aggravamento di diabete, pertanto i pazienti diabetici devono essere sottoposti a più frequente monitoraggio dei livelli ematici di glucosio quando siano sottoposti a terapia di deprivazione androgenica. L'effetto di degarelix sui livelli di insulina e glucosio non è stato studiato.

Malattie cardiovascolari

In pazienti sottoposti a trattamento di deprivazione androgenica, sono state riportate in letteratura malattie cardiovascolari quali ictus e infarto del miocardio. Pertanto, si devono tenere in considerazione tutti i fattori di rischio cardiovascolare.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi formali di interazione tra farmaci.

Dato che il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QTc, deve essere attentamente valutato l'uso contemporaneo di degarelix con farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc o farmaci capaci di indurre torsione di punta, ad esempio farmaci antiaritmici di classe IA (es. chinidina, disopiramide) o di classe III (es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, , moxifloxacina, antipsicotici, ecc. (vedere paragrafo 4.4).

Degarelix non è un substrato del sistema CYP450 umano e non ha mostrato alcuna induzione o inibizione in vitro di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, o CYP3A4/5. Perciò sono improbabili interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra farmaci legate ai citati isoenzimi.

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza e allattamento

Non ci sono indicazioni per l'uso di FIRMAGON nelle donne.

Fertilità

FIRMAGON può inibire la fertilità maschile finchè il testosterone è soppresso.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

FIRMAGON non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Fatica e senso di barcollamento sono effetti indesiderati comuni che possono influenzare la capacità di guidare o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati durante il trattamento con degarelix in studi di conferma di fase III (N=409) sono dovuti agli effetti fisiologici attesi della soppressione di testosterone, e comprendono vampate e aumento di peso (osservati nel 25% e nel 7%, rispettivamente, dei pazienti trattati per un anno), o reazioni avverse al sito di iniezione. E' stata riportata la comparsa transitoria di brividi, febbre o sintomi simil-influenzali (rispettivamente nel 3%, 2% e 1% dei pazienti) qualche ora dopo la somministrazione.

Le reazioni avverse al sito di iniezione riportate sono state soprattutto dolore ed eritema, riportati nel 28% e 17% dei pazienti, rispettivamente, sono stati riportati con minore frequenza gonfiore (6%), indurimento (4%) e formazione di noduli (3%). Questi eventi si sono verificati soprattutto con la dose iniziale mentre durante la terapia di mantenimento alla dose di 80 mg l'incidenza di questi eventi ogni 100 iniezioni è stata: 3 per dolore e <1 per eritema, gonfiore, noduli e indurimento. Gli eventi avversi riportati sono stati per la maggior parte transitori, di intensità da lieve a moderata e hanno portato a pochi casi di interruzione (<1%). Sono state riportate molto raramente reazioni gravi al sito di iniezione quali infezioni al sito di iniezione, ascesso al sito di iniezione o necrosi al sito di iniezione che possono richiedere trattamento chirurgico/dre­naggio.

Tabella delle reazioni avverse

La frequenza degli effetti indesiderati sotto riportati è definita secondo le convenzioni seguenti: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 e < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10.000). Per ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine discendente di gravità.

Tabella 1: Frequenza delle reazioni avverse riportate in 1259 pazienti trattati per un totale di 1781 pazienti in un anno (studi di fase II e III) e dalle segnalazioni post-marketing

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*Conseguenza fisiologica nota della soppressione di testosterone

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Variazioni dei parametri di laboratorio

Le variazioni dei parametri di laboratorio osservate durante un anno di trattamento nello studio di conferma di fase III (N=409) sono risultate nello stesso intervallo sia nel gruppo trattato con degarelix che in quello trattato con GnRH-agonista (leuprorelina) quale farmaco di confronto. Valori marcatamente anormali (>3*LSN) delle transaminasi epatiche (ALT, AST e GGT) sono stati osservati nel 2–6% dei pazienti con valori normali all'inizio del trattamento dopo terapia con entrambi i farmaci. Nei pazienti con valori normali prima del trattamento, sono state osservate diminuzioni marcate dei valori ematologici, ematocrito (< 0,37) ed emoglobina (< 115 g/l), rispettivamente nel 40% e 13–15% dopo trattamento con entrambi i farmaci. Non è noto in quale misura tale diminuzione dei valori ematologici sia attribuibile alla patologia sottostante oppure sia conseguenza della terapia da deprivazione androgenica. Valori marcatamente anormali di potassio (> 5,8 mmol/l), creatinina (> 177 µmol/l) e BUN (> 10,7 mmol/l) in pazienti con valori normali prima del trattamento, sono stati osservati rispettivamente nel 6%, 2% e 15% dei pazienti trattati con degarelix e nel 3%, 2% e 14% dei pazienti trattati con leuprorelina.

Variazioni nei valori ECG

Le variazioni delle misurazioni ECG osservate durante un anno di trattamento nello studio di conferma di fase III (N=409) sono risultate nello stesso intervallo sia nel gruppo trattato con degarelix che in quello trattato con GnRH-agonista (leuprorelina) quale farmaco di confronto. Tre pazienti (<1%) su 409 nel gruppo degarelix e 4 (2%) su 201 nel gruppo leuprorelina 7,5 mg, hanno avuto un QTcF> 500 msec. Dai valori basali alla fine dello studio le variazioni medie del QTcF sono state di 12,0 msec nel gruppo degarelix e di 16,7 msec nel gruppo leuprorelina.

La mancanza di effetto intrinseco di degarelix su ripolarizzazione cardiaca (QTcF), frequenza cardiaca, conduzione AV, depolarizzazione cardiaca, o sulla morfologia dell’onda T o U è stata confermata da uno studio approfondito sul QT in soggetti sani (N=80) che ricevevano un’infusione e.v. di degarelix nell’arco di 60 min, raggiungendo una Cmax media di 222 ng/ml, approssimativamente 3–4 volte la Cmax ottenuta durante il trattamento del cancro prostatico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo che si verificano l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non ci sono esperienze cliniche sugli effetti di un sovradosaggio acuto di degarelix. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere attentamente monitorato e, se considerato necessario, deve essere somministrata una terapia di supporto.

5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

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5.1 proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: Terapia endocrina, Altri antagonisti ormonali e sostanze correlate; codice ATC: L02BX02

Meccanismo d’azione

Degarelix è un antagonista selettivo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) che si lega in modo competitivo e reversibile ai recettori ipofisari per il GnRH, riducendo così rapidamente il rilascio delle gonadotropine, ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolostimolante (FSH), con conseguente riduzione della secrezione di testosterone (T) da parte dei testicoli. E' noto che il carcinoma prostatico è sensibile e risponde a trattamenti che rimuovono la fonte di androgeni. A differenza degli agonisti del GnRH, gli antagonisti del GnRH non inducono un incremento di LH con conseguente picco di testosterone/sti­molazione del tumore e potenziale riacutizzazione sintomatica dopo l'inizio del trattamento.

Una dose singola di 240 mg di degarelix, seguita da una dose mensile di mantenimento di 80 mg, causa una rapida diminuzione delle concentrazioni di LH e FSH e, di conseguenza, di testosterone. Le concentrazioni sieriche di diidrotestosterone (DHT) diminuiscono allo stesso modo di quelle di testosterone. Degarelix è efficace nel raggiungere e mantenere la soppressione di testosterone ben al di sotto dei livelli di castrazione medica di 0,5 ng/ml. La dose mensile di mantenimento di 80 mg permette di sostenere la soppressione di testosterone nel 97% dei pazienti per almeno un anno. Non sono stati osservati micropicchi di testosterone dopo iniezioni successive alla prima durante trattamento con degarelix. I livelli mediani di testosterone dopo un anno di trattamento sono stati di 0,087 ng/ml (range interquartile 0,06–0,15) N=167.

Risultati dello studio di conferma di fase III

L'efficacia e la sicurezza di degarelix sono state valutate in uno studio aperto, multicentrico, randomizzato, contro farmaco attivo di controllo, a gruppi paralleli. Lo studio ha valutato l'efficacia e la sicurezza di due regimi di dosaggio mensile di degarelix con una dose iniziale di 240 mg (40 mg/ml) seguita da una dose mensile sottocutanea di 160 mg (40 mg/ml) o di 80 mg (20 mg/ml), in confronto a una somministrazione mensile intramuscolare di 7,5 mg di leuprorelina in pazienti con tumore prostatico che richiedano terapia di deprivazione androgenica. In totale sono stati randomizzati 620 pazienti nei tre gruppi di trattamento, dei quali 504 (81%) pazienti hanno completato lo studio. Nel gruppo trattato con degarelix 240/80 mg, 41 (20%) pazienti hanno interrotto lo studio, contro 32 (16%) pazienti del gruppo trattato con leuprorelina.

Dei 610 pazienti trattati:

I dati demografici di base sono simili per tutti i gruppi. L'età media era 74 anni (intervallo tra 47 e 98 anni). L'obiettivo primario è stato dimostrare l'efficacia di degarelix nel raggiungere e mantenere la soppressione di testosterone al di sotto di 0,5 ng/ml nei 12 mesi di trattamento. E' stata scelta la più bassa dose efficace di mantenimento, pari a 80 mg di degarelix.

Raggiungimento di livelli di testosterone sierico (T) ≤0,5 ng/ml

FIRMAGON è efficace nel raggiungimento rapido della soppressione di testosterone, vedere Tabella 2.

Tabella 2: Percentuale di pazienti che hanno raggiunto T≤0,5 ng/ml dopo l'inizio del trattamento.

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Evitata comparsa di innalzamenti improvvisi di testosterone

Per innalzamento improvviso si intende un superamento ≥15% del livello basale di testosterone nelle prime due settimane.

In nessuno dei pazienti trattati con degarelix è stato osservato un innalzamento improvviso di testosterone; si è registrata una diminuzione media di testosterone pari al 94% al giorno 3. La maggior parte dei pazienti trattati con leuprorelina ha avuto innalzamenti di testosterone, con un incremento medio dei suoi livelli del 65% al giorno 3. Queste differenze sono risultate statisticamente significative (p<0,001).

Figura 1: Variazione percentuale di testosterone rispetto al valore basale per gruppo di trattamento al giorno 28 (mediana con intervalli interquartile).

Variazione percentuale di testosterone dal giorno 0 al giorno 28

Tempo dalla prima dose (giorni)

L'end-point primario dello studio era il tasso di soppressione del testosterone dopo un anno di trattamento con degarelix o leuprorelina. Il beneficio clinico di degarelix in confronto a leuprorelina associata ad antiandrogeno nella fase iniziale del trattamento, non è stato dimostrato.

Ripristino dei livelli di testosterone

In uno studio che coinvolgeva pazienti con innalzamento del PSA dopo terapia localizzata (principalmente prostatectomia radicale e radioterapia), FIRMAGON è stato somministrato per un periodo di sette mesi seguito da un periodo di monitoraggio di sette mesi. Il tempo mediano al ripristino dei livelli di testosterone (>0,5 ng/ml, oltre i livelli di castrazione) dopo interruzione del trattamento era di 112 giorni (calcolato dall’inizio del periodo di monitoraggio, cioè 28 giorni dopo l’ultima iniezione). Il tempo mediano al raggiungimento di livelli di testosterone >1,5 ng/ml (superiore al limite inferiore del range di normalità) era di 168 giorni.

Efficacia a lungo termine

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Nello studio è stato definito come successo terapeutico l'ottenimento di livelli di castrazione medica al giorno 28 e il mantenimento di concentrazioni di testosterone non superiori a 0,5 ng/ml in nessuno dei 364 giorni di trattamento.

Ottenimento della riduzione dell'antigene prostatico specifico (PSA)

Durante lo studio clinico non sono state misurate direttamente le dimensioni del tumore ma si è avuta una risposta positiva indiretta del tumore dimostrabile come 95% di riduzione mediana di PSA con degarelix dopo 12 mesi.

La mediana dei valori di PSA nello studio al basale era:

7,5 mg.

Figura 2: Variazioni percentuali di PSA rispetto al basale per gruppo di trattamento fino al giorno 56 (mediane con ranges interquartile).

Variazione percentuale del PSA dal giorno 0 al giorno 56

Tempo dalla prima dose (giorni)

Le differenze sono statisticamente significative (p<0,001) all'analisi predefinita ai giorni 14 e 28.

I livelli di antigene prostatico specifico (PSA) sono risultati ridotti del 64% dopo due settimane dalla somministrazione di degarelix, dell'85% dopo un mese e del 95% dopo tre mesi, rimanendo soppressi (approssimati­vamente 97%) per un periodo di trattamento di un anno.

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Dal giorno 56 al giorno 364 non ci sono state differenze significative nelle percentuali di variazione rispetto ai valori basali tra degarelix e il farmaco di confronto.

Effetti sul volume prostatico, mortalità correlata alla malattia e aumento della sopravvivenza libera da malattia.

La terapia di deprivazione androgenica neo-adiuvante prima della radioterapia ha mostrato un impatto sulla riduzione del volume prostatico, sulla mortalità correlata alla malattia e sull’aumento della sopravvivenza in pazienti con tumore della prostata localizzato o localmente avanzato ad alto rischio (RTOG 86–10, TROG 96–01, RTOG 92–02, and Mason M et al. Clinical Oncology 2013).

In uno studio randomizzato a braccio parallelo, controllato con controllo attivo, in aperto, condotto su 244 uomini con carcinoma prostatico di categoria TNM T2 (b o c) / T3 / T4, N0, M0, Gleason score > 7 o PSA > 10ng/ml e volume totale della prostata > 30 ml,tre mesi di terapia con degarelix (regime posologico 240/80 mg) determinavano una riduzione del 37% del volume prostatico misurato tramite ecografia trans-rettale in pazienti che richiedevano terapia ormonale prima della radioterapia e in pazienti candidati alla castrazione medica. La riduzione del volume prostatico era simile a quella raggiunta con goserelina più la protezione anti-androgena (Mason M et al. Clinical Oncology 2013).

Combinazione con radioterapia

L'effetto di degarelix in combinazione con la radioterapia si basa su un confronto indiretto con i dati di efficacia degli agonisti LHRH utilizzando gli endpoint surrogati di efficacia clinica, la soppressione del testosterone e la riduzione del PSA, rispetto ai quali la dimostrata non inferiorità nei confronti degli agonisti dell'LHRH, stabilisce indirettamente l'efficacia.

In pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato, diversi studi clinici randomizzati a lungo termine forniscono prove del beneficio della terapia di deprivazione androgenica (ADT) in combinazione con la radioterapia (RT) rispetto alla sola RT (RTOG 85–31, RTOG 86–10, EORTC 22863).

I dati clinici di uno studio clinico di fase III (EORTC 22961) su 970 pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato (principalmente T2c-T4 con alcuni pazienti da T1c a T2b con malattia linfonodale regionale) hanno mostrato che la radioterapia seguita da una terapia a lungo termine (3 anni) è preferibile alla terapia a breve termine (6 mesi). La mortalità totale complessiva a 5 anni nei gruppi di trattamento ormonale a breve termine e trattamento ormonale a lungo termine è stata rispettivamente del 19,0% e del 15,2%, con un rischio relativo di 1,42 (IC 95,71% = 1,79 per test a una coda, IC 95,71% = [1,09; 1,85] per test a due code, p = 0,65 per la non inferiorità e p = 0,0082 per il test post-hoc della differenza tra i gruppi di trattamento). La mortalità cancro specifica a 5 anni nei gruppi di trattamento ormonale a breve termine e trattamento ormonale a lungo termine è stata rispettivamente del 4,78% e del 3,2%, con un rischio relativo di 1,71 (IC 95% = [1,14–2,57], p = 0,002).

Le linee guida raccomandano che la durata di deprivazione androgenica per i pazienti T3-T4 sottoposti a radioterapia sia di 2–3 anni.

L'evidenza per l'indicazione del carcinoma prostatico localizzato ad alto rischio si basa su una serie di studi pubblicati sulla radioterapia combinata con analoghi del GnRH. Sono stati analizzati i dati clinici di cinque studi pubblicati (EORTC 22863, RTOG 85–31, RTOG 92–02, RTOG 86–10 e D'Amico et al., JAMA 2004), che dimostrano tutti un beneficio per la combinazione dell'analogo del GnRH con radioterapia.

Negli studi pubblicati non è stata possibile una chiara differenza tra le rispettive popolazioni di studio per le indicazioni carcinoma prostatico localmente avanzato e carcinoma prostatico localizzato ad alto rischio.

Effetti sugli intervalli QT/QTc

Nello studio di conferma che ha messo a confronto FIRMAGON con leuprorelina sono stati effettuati periodicamente elettrocardiogrammi di controllo. Con entrambe le terapie è stato osservato un intervallo

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QT/QTc superiore a 450 msec in circa il 20% dei pazienti. Dai valori basali alla fine dello studio le variazioni mediane misurate con FIRMAGON sono state di 12,0 msec e con leuprorelina di 16,7 msec.

Anticorpi anti-degarelix

Lo sviluppo di anticorpi anti-degarelix è stato osservato nel 10% dei pazienti dopo un anno di trattamento con FIRMAGON e nel 29% dei pazienti dopo trattamento con FIRMAGON fino a 5,5 anni. Non ci sono indicazioni che la formazione di tali anticorpi abbia influenza sull'efficacia e la sicurezza di FIRMAGON fino a 5,5 anni di trattamento.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato FIRMAGON dall’obbligo di presentare i risultati di studi in tutti i sottogruppi di popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’ uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

A seguito della somministrazione sottocutanea di 240 mg di degarelix a concentrazione di 40 mg/ml a pazienti con tumore prostatico nello studio pilota CS21, l'AUC0–28 giorni è stata 635 (602–668) die*ng/ml, Cmax è stata 66,0 (61,0–71,0) ng/ml ed è stata raggiunta a Tmax 40 (37–42) ore. I valori medi sono stati approssimativamente 11–12 ng/ml dopo la dose iniziale e 11–16 ng/ml dopo la dose di mantenimento di 80 mg a concentrazioni di 20 mg/ml. Dopo la Cmax, la concentrazione plasmatica di degarelix diminuisce in modo bifasico con emivita finale media (t½) di 29 giorni con la dose di mantenimento. La lunga emivita per somministrazione sottocutanea è conseguenza di un rilascio di degarelix molto lento dal deposito che si forma al sito di iniezione. Il comportamento farmacocinetico del farmaco è influenzato dalla sua concentrazione nella soluzione iniettabile. Pertanto, la Cmax e la biodisponibilità tendono a diminuire con l'aumento della concentrazione della dose mentre l'emivita tende ad aumentare. Perciò non si deve utilizzare nessuna concentrazione di dose differente da quella raccomandata.

Distribuzione

Il volume di distribuzione in uomini sani anziani è di circa 1 l/kg. Il legame alle proteine plasmatiche è stimato essere circa 90%.

Biotrasformazione

Degarelix è soggetto alla comune degradazione peptidica durante il passaggio nel sistema epato-biliare ed è escreto principalmente come frammenti peptidici nelle feci. Non sono stati rilevati metaboliti significativi nei campioni plasmatici dopo somministrazione sottocutanea. Studi in vitro hanno dimostrato che degarelix non è un substrato del sistema CYP450 dell'uomo.

Eliminazione

Negli uomini sani, circa il 20–30% di una dose singola somministrata per via endovenosa è escreta nelle urine, suggerendo che il 70–80% è escreto attraverso il sistema epato-biliare. La clearance di degarelix somministrato come dose singola endovenosa (0,864–49,4 µg/kg) in uomini anziani sani è risultata 35–50 ml/h/kg.

Popolazioni speciali:

Pazienti con compromissione renale

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con disfunzioni renali. Solo circa il 20–30% della dose di degarelix somministrata viene escreta in forma immodificata attraverso i reni. Un'analisi dei dati farmacocinetici di popolazione dello studio di conferma di fase III ha dimostrato che la clearance di degarelix in pazienti con compromissione renale lieve o moderata è ridotta di circa il 23%; pertanto non si

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raccomanda alcun adattamento di dose in tali pazienti. I dati su pazienti con compromissione renale grave sono scarsi e perciò in questi pazienti si raccomanda cautela.

Pazienti con compromissione epatica

Degarelix è stato valutato in uno studio di farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Non sono stati osservati segni di sovraesposizione in pazienti con disfunzione epatica rispetto ai soggetti sani. Non sono necessari adattamenti di dosaggio in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata. Pazienti con disfunzioni epatiche gravi non sono stati studiati, pertanto si raccomanda cautela in questo gruppo.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Studi di riproduzione animale hanno mostrato che degarelix provoca infertilità negli animali maschi. Ciò a causa dell'effetto farmacologico che è reversibile.

Negli studi di tossicità sulla riproduzione nelle femmine, degarelix ha dato risultati attesi per le sue caratteristiche farmacologiche. Causa un prolungamento dose dipendente del tempo di accoppiamento e di gravidanza, un numero ridotto di corpora lutea , e un aumento delle perdite pre- e post- impianto, di aborto, di morti precoci embrio/fetali, parti prematuri e durata del parto.

Studi non clinici farmacologici di sicurezza, studi di tossicità ripetuta, genotossicità e potenziale carcinogenico non hanno mostrato rischi particolari per la specie umana. In particolare, sia gli studi in vitro che in vivo non hanno mostrato prolungamento del QT.

Non è stata osservata tossicità organo specifica in studi acuti, subacuti o cronici in ratti e scimmie, dopo somministrazione sottocutanea di degarelix. E' stata notata irritazione locale legata al farmaco quando degarelix è stato somministrato in animali per via sottocutanea ad alti dosaggi.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Polvere

Mannitolo (E421)

Solvente

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità non miscelare questo prodotto con altri farmaci.

6.3 periodo di validità

3 anni.

Dopo ricostituzione

E' stata dimostrata stabilità chimico-fisica durante l'uso per 2 ore a 25°C. Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di ricostituzione escluda il rischio di contaminazione batterica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni d'uso sono responsabilità dell'utilizzatore.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Nessuna speciale precauzione.

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Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

FIRMAGON 80 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile

Flaconcino in vetro (tipo I) con tappo in gomma bromobutilica e sigillo flip-off in alluminio contenente

80 mg di polvere per soluzione iniettabile.

Siringa pre-riempita in vetro (tipo I) con pistone in elastomero, tappo e linea di marcatura a 4 ml contenente 4,2 ml di solvente.

Stantuffo.

Adattatore per flaconcino.

Ago per iniezione (25G 0,5 × 25 mm).

FIRMAGON 120 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile

Flaconcino in vetro (tipo I) con tappo in gomma bromobutilica e sigillo flip-off in alluminio contenente 120 mg di polvere per soluzione iniettabile.

Siringhe pre-riempite in vetro (tipo I) con pistone in elastomero, tappo e linea di marcatura a 3 ml contenenti 3 ml di solvente.

Stantuffi.

Adattatori per flaconcino.

Aghi per iniezione (25G 0,5 × 25 mm).

Confezioni

FIRMAGON 80 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile

Confezione da 1 vassoio contenente 1 flaconcinio di polvere, 1 siringa pre-riempita di solvente, 1 stantuffo, 1 adattatore per flaconcino e 1 ago.

Confezione da 3 vassoi contenente 3 flaconcini di polvere, 3 siringhe pre-riempite di solvente, 3 stantuffi, 3 adattatori per flaconcino e 3 aghi.

FIRMAGON 120 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile

Confezione da 2 vassoi contenente: 2 flaconcini di polvere, 2 siringhe pre-riempite di solvente, 2 stantuffi, 2 adattatori per flaconcino e 2 aghi.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano presenti sul mercato.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Seguire attentamente le istruzioni per la ricostituzione.

La somministrazione di concentrazioni diverse non è raccomandata poichè la formazione del deposito di gel è influenzato dalla concentrazione. La soluzione ricostituita deve essere un liquido trasparente, privo di particelle non disciolte.

La confezione contiene un flaconcino di polvere e una siringa pre-riempita di solvente che devono essere preparati per l'iniezione sottocutanea.

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Documento reso disponibile da AIFA il 13/11/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

7. Effettuare una iniezione sottocutanea profonda. Per fare ciò: afferrare la cute dell'addome, sollevare il tessuto sottocutaneo e inserire l'ago in profondità con una angolazione non inferiore a 45 gradi.

FIRMAGON 80 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: Iniettare lentamente 4 ml di FIRMAGON 80 mg immediatamente dopo la ricostituzione.

FIRMAGON 120 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: Iniettare lentamente 3 ml di FIRMAGON 120 mg immediatamente dopo la ricostituzione.

8. Non devono essere praticate iniezioni in aree in cui il paziente può essere sottoposto a pressioni, ad esempio nella zona della cintura, ove ci siano fasce o vicino alle coste.

Non iniettare direttamente in vena. Tirare indietro delicatamente il pistone della siringa per controllare se sia stato aspirato sangue. In caso ci sia sangue nella siringa, il medicinale non deve essere più usato, interrompere la procedura ed eliminare siringa e ago (ricostituire una nuova dose per il paziente).

9. FIRMAGON 120 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile

Ripetere la procedura di ricostituzione per la seconda dose. Scegliere un sito di iniezione differente e iniettare 3 ml.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'a.i.c.

Ferring Pharmaceuticals A/S

Kay Fiskers Plads 11

DK-2300 Copenhagen S

Denmark

Tel: +45 88 33 88 34

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

FIRMAGON 80 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile

EU/1/08/504/001

EU/1/08/504/003

FIRMAGON 120 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile

EU/1/08/504/002

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 17/02/2009

Data dell’ultimo rinnovo: 13/11/2013

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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Informazioni dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia Europea dei Medicinali:.

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Ferring GmbH

Wittland 11

D-24109 Kiel

Germany