FINASTERIDE MYLAN ITALIA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Finasteride Mylan Italia 5 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 5 mg di finasteride.

Eccipiente(i) con effetti noti: lattosio monoidrato.

Ogni compressa contiene 97,583 mg di lattosio monoidrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse rivestite con film, biconvesse, di colore blu chiaro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Finasteride Mylan Italia 5 mg è indicato nel trattamento e nel controllo dell'iperplasia prostatica benigna (IPB) in quanto:

– induce la regressione della prostata ingrossata, migliora il flusso urinario ed i sintomi associati alla IPB

– riduce l’incidenza di ritenzione urinaria acuta e la necessità di intervento chirurgico incluso la resezione transuretrale della prostata (TURP) e la prostatectomia.

Finasteride Mylan Italia 5 mg deve essere somministrata solo a pazienti con una prostata ingrossata (volume della prostata superiore a 40 ml).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Solo per uso orale.

La dose raccomandata è una compressa da 5 mg al giorno, assunta con o senza cibo.

La compressa deve essere ingerita intera e non deve essere divisa o frantumata (vedere paragrafo 6.6).

Finasteride Mylan Italia 5 mg può essere somministrata da sola o con l’alfa-bloccante doxazosina (vedere 5.1 Proprietà farmacodinamiche, Studi clinici).

Sebbene sia possibile osservare un precoce miglioramento, può essere necessario un trattamento di almeno sei mesi per stabilire se è stata ottenuta una risposta terapeutica favorevole.

Popolazioni speciali

Dosaggio nell’insufficienza renale

Nei pazienti con diversi gradi di insufficienza renale (riduzione della clearance della creatinina fino a 9 ml/min) non sono richiesti aggiustamenti della dose, dal momento che negli studi di farmacocinetica non è stata osservata alcuna influenza dell’insufficienza renale sulla eliminazione della finasteride.

Documento reso disponibile da AIFA il 08/06/2021

Dosaggio negli anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose, sebbene gli studi di farmacocinetica abbiano indicato che la velocità di eliminazione della finasteride è lievemente minore nei pazienti di oltre 70 anni di età.

4.3 controindicazioni

Finasteride Mylan Italia 5 mg non è indicata nelle donne e nei bambini (vedere paragrafi 4.6 e 6.6).

Finasteride è controindicata nei casi di:

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Gravidanza – nelle donne che sono incinte o possono potenzialmente essere incinte (vedere

paragrafi 4.6 “Gravidanza e allattamento, Esposizione alla finasteride – rischio per il feto di sesso maschile”).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Generali

Pazienti con un volume urinario residuo elevato e/o con un flusso urinario gravemente ridotto devono essere attentamente monitorati per evitare complicazioni ostruttive. Si deve considerare la possibilità di un intervento chirurgico.

Effetti sull’antigene prostatico-specifico (PSA) e rilevamento di cancro della prostata

Non sono ancora stati dimostrati benefici clinici in pazienti affetti da cancro della prostata trattati con la finasteride 5 mg. I pazienti con IPB e livelli elevati di antigene prostatico specifico nel siero (PSA) sono stati monitorati in studi clinici controllati con PSA seriale e biopsie prostatiche. In questi studi IPB, la finasteride 5 mg non sembra abbia alterato il tasso di individuazione del cancro alla prostata, e l'incidenza complessiva di cancro alla prostata non è stata significativamente differente nei pazienti trattati con finasteride 5 mg o placebo.

Si raccomanda, prima di iniziare il trattamento con finasteride 5 mg e in seguito, periodicamente, di eseguire l'esplorazione rettale così come altre valutazioni per il tumore della prostata. Anche la determinazione dell'Antigene Prostatico Specifico (PSA) nel siero viene utilizzata per determinare la presenza di tumore della prostata. In generale un valore basale di PSA> 10 ng/mL (Hybritech) richiede un'ulteriore valutazione e l'esame di biopsia; per i livelli di PSA tra 4 e 10 ng/mL, è consigliabile un'ulteriore valutazione. Vi è una notevole sovrapposizione nei livelli di PSA fra gli uomini con e senza tumore della prostata. Perciò in pazienti con IPB, i valori di PSA che rientrano nel range di normalità di riferimento non escludono il cancro della prostata, indipendentemente dal trattamento con la finasteride 5 mg. Un PSA basale <4 ng/ml non esclude il cancro alla prostata.

Nei pazienti con IPB, anche in presenza di un cancro della prostata, la finasteride 5 mg determina una diminuzione della concentrazione sierica di PSA di circa il 50%. Questa riduzione dei livelli sierici di PSA nei pazienti con IPB trattati con la finasteride 5 mg deve essere tenuta in considerazione nella valutazione dei valori di PSA e non esclude la presenza concomitante di un cancro della prostata. Questa diminuzione, sebbene possa variare nei singoli pazienti, può essere prevista per l'intero range di valori di PSA. L'analisi dei risultati del PSA provenienti da oltre 3000 pazienti arruolati nello studio “Efficacia a lungo termine di finasteride e studio di Sicurezza (PLESS)” della durata di 4 anni, in doppio cieco, placebo-controllato, ha confermato che nei pazienti trattati con la finasteride 5 mg per 6 mesi o più, i valori di PSA devono essere raddoppiati per confrontarli con il range normale negli uomini non trattati. Tale aggiustamento preserva la sensibilità e la specificità del test del PSA, e mantiene la sua capacità di rilevare il cancro della prostata.

Qualsiasi aumento persistente dei livelli di PSA nei pazienti trattati con finasteride 5 mg deve essere attentamente valutato, prendendo anche in considerazione l'assenza di compliance alla terapia con la finasteride 5 mg.

La percentuale di PSA libero (rapporto fra PSA libero e PSA totale) non viene diminuita significativamente dalla finasteride 5 mg. Il rapporto fra PSA libero e PSA totale resta costante anche sotto l’influenza della finasteride 5 mg. Quando la frazione di PSA libero è usata per rilevare la presenza di cancro alla prostata, non sono necessari aggiustamenti del suo valore.

Documento reso disponibile da AIFA il 08/06/2021

Interazioni con farmaci/test di laboratorio

Effetti sui livelli di PSA

La concentrazione sierica di PSA è correlata con l'età del paziente e con il volume prostatico, e il volume prostatico è correlato con l'età del paziente. Quando vengono effettuate determinazioni di laboratorio del PSA, occorre tenere in considerazione il fatto che i livelli di PSA diminuiscono nei pazienti trattati con finasteride 5 mg. Nella maggior parte dei pazienti, si riscontra una rapida diminuzione del PSA nei primi mesi di terapia, dopo di che i livelli di PSA si stabilizzano ad un nuovo livello di riferimento. Il livello di riferimento del post-trattamento si approssima alla metà del valore del pre-trattamento. Pertanto, nei pazienti tipici trattati con finasteride 5 mg per sei mesi o più, i valori di PSA devono essere raddoppiati per paragonarli ai valori normali negli uomini non trattati. Per l'interpretazione clinica, vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso, Effetti su PSA e rilevamento del cancro alla prostata.

Cancro della mammella negli uomini

Durante gli studi clinici e di post-marketing è stato riportato cancro della mammella in uomini che assumevano finasteride 5 mg. I medici devono istruire i pazienti a segnalare tempestivamente eventuali variazioni del loro tessuto del seno, come grumi, dolore, ginecomastia o fuoriuscite dal capezzolo.

Popolazione pediatrica

Finasteride non è indicato per l'uso nei bambini.

La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state stabilite.

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Insufficienza epatica

L’effetto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica della finasteride non è stato studiato.

Alterazioni dell’umore e depressione

Alterazioni dell’umore, inclusi umore depresso, depressione e, meno frequentemente, ideazione suicidaria sono stati riportati nei pazienti trattati con finasteride 5 mg. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi psichiatrici e, se questi si dovessero verificare, il paziente deve essere avvisato di richiedere il consiglio del medico.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono state identificate interazioni farmacologiche di rilevanza clinica. La finasteride è metabolizzata principalmente dal sistema del citocromo P450 3A4 ma non sembra influenzarlo significativamente. Sebbene il rischio che finasteride influenzi la farmacocinetica di altri farmaci è stimato essere di piccole dimensioni, è probabile che gli inibitori e gli induttori del citocromo P450 3A4 influenzino la concentrazione plasmatica di finasteride. Tuttavia, sulla base dei margini di sicurezza stabiliti, qualsiasi incremento dovuto all'uso concomitante di tali inibitori è improbabile abbia una rilevanza clinica.

Non sembra che Finasteride Mylan Italia 5 mg interferisca in modo significativo con il sistema enzimatico metabolizzante farmaci legato al citocromo P450.

Le sostanze studiate nell'uomo comprendono propranololo, digossina, glibenclamide, warfarin, teofillina, e fenazone e non sono state riscontrate interazioni clinicamente significative.

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

L’uso di finasteride è controindicato nelle donne che sono incinte o che possono potenzialmente essere incinte (vedere paragrafo 4.3 Controindi­cazioni).

A causa della capacità degli inibitori della 5alfa-reduttasi tipo II di inibire la conversione del testosterone in diidrotestosterone, questi farmaci, compresa la finasteride, possono causare malformazioni dei genitali esterni al feto di sesso maschile se somministrati ad una donna in gravidanza.

Esposizione a finasteride – rischio per il feto di sesso maschile

Donne in stato di gravidanza o che posso potenzialmente essere incinte non devono maneggiare compresse rotte o frantumate a causa del possibile assorbimento cutaneo della finasteride e del conseguente rischio potenziale per il feto di sesso maschile (vedere Paragrafo 4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza ). Le compresse di finasteride hanno un rivestimento che previene il contatto con il principio attivo durante il normale maneggiamento, purché le compresse non siano state rotte o frantumate.

Piccole quantità di finasteride sono state rilevate nel liquido seminale di persone che assumevano 5 mg di finasteride al giorno. Non è noto se un feto di sesso maschile possa essere esposto ad eventi sfavorevoli in caso di esposizione della madre al liquido seminale di un paziente in trattamento con la finasteride. Perciò, quando la partner sessuale del paziente è in gravidanza o potrebbe affrontare una gravidanza, si deve raccomandare al paziente di minimizzare l'esposizione della partner al suo liquido seminale.

Allattamento

L’uso delle compresse di finasteride non è indicato nelle donne.

Non è noto se la finasteride venga escreta nel latte materno.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono disponibili dati che indichino che Finasteride Mylan Italia 5 mg interferisca con la capacità di guidare e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono impotenza e diminuzione della libido. Queste reazioni avverse si verificano precocemente nel corso della terapia e si risolvono con il proseguimento del trattamento nella maggior parte dei pazienti.

Le reazioni avverse riportate durante gli studi clinici e/o nell’uso post-marketing con finasteride 5 mg e/o finasteride a dosi inferiori sono elencate nella tabella sottostante.

La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1000); molto rara (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

La frequenza delle reazioni avverse riportate durante l'uso post-marketing non può essere determinata in quanto derivano da segnalazioni spontanee.

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*Durante l’uso post-marketing è stata riportata: disfunzione sessuale persistente (riduzione della libido, disfunzione erettile e disturbi dell’eiaculazione) dopo l’interruzione del trattamento con Finasteride Mylan Italia 5 mg.

Terapia medica dei sintomi della prostata (MTOPS)

Lo studio MTOPS ha confrontato finasteride 5 mg/die (n = 768), doxazosin 4 o 8 mg/die (n = 756), terapia di combinazione di finasteride 5 mg/die e doxazosin 4 o 8 mg/die (n = 786), e placebo (n = 737). In questo studio, il profilo di sicurezza e tollerabilità della terapia di combinazione era generalmente coerente con i profili dei singoli componenti. L'incidenza del disturbo dell'eiaculazione nei pazienti trattati con terapia di combinazione era paragonabile alla somma degli episodi di questi eventi avversi nelle due monoterapie.

Dati a lungo termine

In uno studio clinico controllato verso placebo della durata di 7 anni in cui sono stati inclusi 18.882 uomini sani, in 9060 dei quali si sono ottenuti dati dall’agobiopsia prostatica, è stata riscontrata in 803 (18,4%) soggetti trattati con la finasteride e in 1147 (24,4%) trattati con placebo una diagnosi di cancro della prostata. Nel gruppo trattato con finasteride 5 mg, 280 (6,4%) uomini presentavano un tumore della prostata con punteggi Gleason di 7–10 all’agobiopsia contro 237 (5,1%) nel gruppo placebo. Ulteriori analisi suggeriscono che l'aumento della prevalenza di cancro della prostata di alto grado osservata nel gruppo finasteride 5 mg può essere spiegato da una inclinazione al rilevamento dovuta all’effetto di finasteride 5 mg sul volume della prostata.

Esami diagnostici

In caso di misurazione dei livelli di antigene prostatico specifico (PSA) si deve tenere presente che i valori di PSA risultano diminuiti nei pazienti trattati con la finasteride (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/ris­chio del

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medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

Pazienti hanno ricevuto dosi singole di finasteride sino a 400 mg e dosi ripetute fino a 80 mg/die per tre mesi senza effetti indesiderati.

In caso di sovradosaggio con la finasteride non esiste alcun trattamento specifico raccomandato.

5. proprieta' farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitori della testosterone-5-alfa reduttasi. Codice ATC: G04CB01.

La finasteride è descritta chimicamente: N-(1,1-dimetiletil)-3-osso-4-aza-5alfa-androst-1-ene-17 beta carbossamide. È una sostanza cristallina di colore bianco liberamente solubile nel cloroformio e negli alcoli inferiori, ma praticamente insolubile in acqua. La finasteride è un inibitore competitivo della 5–reduttasi Tipo II, con la quale lentamente forma un complesso enzimatico stabile. La 5α reduttasi Tipo II è un enzima intracellulare che metabolizza il testosterone in un androgeno più potente, il diidrotestosterone (DHT). Il turnover di questo complesso è estremamente lento (t1/2 ≈ 30 giorni). In vitro ed in vivo, la finasteride ha mostrato di essere un inibitore specifico per la 5α -reduttasi Tipo II e di non possedere nessuna affinità con i recettori per gli androgeni. Lo sviluppo e l’ingrandimento della ghiandola prostatica, e successivamente della IPB, dipende dal potente androgeno DHT. Il testosterone, secreto dai testicoli e dalle ghiandole surrenali, è rapidamente convertito in DHT dalla 5 α -reduttasi Tipo II soprattutto nella ghiandola prostatica, nel fegato e nella cute dove è legato preferenzialmente ai nuclei delle cellule di quei tessuti. Una dose singola di 5 mg di finasteride ha provocato una rapida diminuzione della concentrazione sierica di DHT, con l’effetto massimo osservato dopo 8 ore. Mentre i livelli plasmatici della finasteride variano nel corso delle 24 ore, i livelli sierici di DHT durante questo periodo permangono costanti, il che sta a significare che le concentrazioni plasmatiche del farmaco non si correlano direttamente con quelle del DHT. In pazienti con IPB, la somministrazione di finasteride per 4 anni alla dose di 5 mg/die ha mostrato di ridurre le concentrazioni circolanti di DHT di circa il 70 %, ed è stata associata ad una riduzione mediana del volume prostatico di circa il 20 %. Inoltre, il PSA si è ridotto di circa il 50 % rispetto ai valori di base, il che suggerisce una riduzione della crescita delle cellule epiteliali prostatiche. In studi sino a 4 anni, si è avuto il mantenimento della soppressione dei livelli di DHT e della regressione della prostata iperplasica associati alla diminuzione dei livelli del PSA. In questi studi i livelli circolanti di testosterone erano aumentati di circa il 10–20 %, rimanendo ancora entro valori fisiologici.

Quando finasteride è stata somministrata per 7–10 giorni a pazienti in attesa di essere sottoposti a prostatectomia, il farmaco ha provocato una diminuzione di circa l’80 % del DHT intraprostatico. Le concentrazioni intraprostatiche di testosterone erano aumentate fino a 10 volte oltre i livelli di pretrattamento.

In volontari sani trattati con finasteride per 14 giorni, con la sospensione della terapia i valori del DHT sono ritornati ai livelli di pretrattamento in circa 2 settimane. In pazienti trattati per 3 mesi, il volume prostatico,che si è ridotto di circa il 20 %, è ritornato vicino ai valori basali dopo circa 3 mesi dalla sospensione della terapia.

La finasteride non ha presentato alcun effetto, rispetto al placebo, sui livelli circolanti di cortisolo, estradiolo, prolattina, ormone tireotropo o tiroxina. Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sul profilo dei lipidi plasmatici (ad es., colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità, lipoproteine ad alta densità e trigliceridi) o sulla densità minerale ossea.

In pazienti trattati per 12 mesi è stato osservato un aumento di circa il 15 % dell’ormone luteinizzante (LH) e di circa il 9 % dell’ormone follicolo-stimolante (FSH); comunque questi livelli sono rimasti ben entro i valori fisiologici. I livelli di LH ed FSH in seguito a stimolazione con l’ormone stimolante il rilascio di gonadotropina (GnRH) non sono risultati alterati, il che sta ad indicare che il controllo

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dell’asse ipofisi-gonadi non è stato influenzato. In seguito al trattamento con finasteride per 24 settimane di volontari sani di sesso maschile per valutare i parametri del liquido seminale, non si sono rilevati effetti clinicamente significativi su concentrazione, motilità, morfologia degli spermatozoi, o pH dello sperma. È stata osservata una diminuzione mediana del volume dell’eiaculato di 0,6 ml, con una contemporanea riduzione del totale nemaspermico per eiaculato. Questi parametri sono rimasti entro il normale range ed erano reversibili con la sospensione della terapia.

La finasteride ha mostrato di inibire il metabolismo degli steroidi C19 e C21 mostrando, quindi, di possedere un effetto inibitorio sia sull’attività epatica che periferica della 5 -reduttasi Tipo II.

Studi clinici

PROSCAR Long-Term Efficacy and Safety Study (PLESS)

Il PLESS è uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, della durata di 4 anni condotto per valutare l’effetto della terapia con finasteride sui sintomi dell’IPB e sugli eventi urologici ad essa correlati (chirurgia e ritenzione urinaria acuta [RUA]) su 3.040 pazienti (45–78 anni) con sintomi di IPB moderato-severi e prostata ingrossata all’esplorazione rettale digitale. Lo studio è stato completato da 1.883 pazienti (finasteride n=1.000; placebo n=883).

Nello studio PLESS gli interventi chirurgici o la ritenzione urinaria acuta si sono verificati nel 13,2 % dei pazienti che assumevano placebo confrontati al 6,6 % dei pazienti in terapia con finasteride (riduzione del rischio 51 %). Finasteride ha ridotto il rischio di intervento chirurgico del 55 % (10,1 % per il placebo vs 4,6 % per finasteride) e di ritenzione urinaria del 57 % (6,6 % per il placebo vs 2,8 % per finasteride).

Finasteride ha migliorato il punteggio sintomatologico di 3,3 punti rispetto agli 1,3 punti del gruppo placebo (p<0,001). Un miglioramento del punteggio sintomatologico è stato evidente ad un anno nei pazienti trattati con finasterdie e durante i 4 anni tale miglioramento è continuato. I pazienti con sintomi da moderati a severi al basale, hanno avuto la tendenza ad ottenere il maggiore miglioramento nel punteggio sintomatologico.

Medical Therapy Of Prostatic Symptoms (MTOPS)

L’MTOPS è uno studio di durata da quattro a sei anni nel quale 3.047 uomini con IPB sintomatica sono stati randomizzati al trattamento con finasteride 5 mg/die, doxazosina 4 o 8 mg/die, associazione di finasteride 5 mg/die e doxazosina 4 o 8 mg/die, o placebo. Rispetto a placebo il trattamento con finasteride, doxazosina, o terapia di associazione ha dato luogo ad una significativa riduzione del rischio di progressione clinica della IPB (definita dalla comparsa di: aumento del punteggio sintomatologico rispetto al basale di ≥ 4 punti, ritenzione urinaria, insufficienza renale IPB-correlata, infezioni urinarie od urosepsi ricorrenti, incontinenza) del 34, 39, e 67 %, rispettivamente.

La maggior parte degli eventi (274 su 351) che hanno costituito la progressione della IPB sono stati aumenti confermati del punteggio dei sintomi ≥ 4; il rischio di progressione è stato ridotto del 30, 46 e 64 % nei gruppi finasteride, doxazosina e terapia di associazione, rispettivamente, rispetto a placebo. La ritenzione urinaria acuta ha reso ragione di 41 su 351 eventi di progressione di IPB; il rischio di sviluppare una ritenzione urinaria acuta è stato ridotto del 67, 31, e 79 % nei gruppi finasteride, doxazosina e terapia di associazione, rispettivamente, rispetto a placebo.

Ulteriori studi clinici

Gli effetti urodinamici della finasteride nel trattamento dell’ostruzione al deflusso vescicale dovuto ad IPB sono stati valutati mediante tecniche invasive in uno studio della durata di 24 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo su 36 pazienti con sintomi di ostruzione urinaria da moderati a severi e una velocità massima di flusso minore di 15 ml/sec. Nei pazienti trattati con 5 mg di finasteride è stata dimostrata, rispetto al placebo, una diminuzione dell’ostruzione evidenziata da un significativo miglioramento della pressione detrusoriale e da un aumento della velocità media di flusso.

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di un anno sono stati valutati mediante RMN, gli effetti della finasteride sul volume delle zone periferiche e periuretrali della prostata in 20 uomini affetti da IPB. I pazienti trattati con finasteride, ma non quelli trattati con placebo, hanno mostrato una significativa diminuzione 11,5 3,2 cc (SE) delle dimensioni della ghiandola in toto, attribuibile in larga misura ad una riduzione 6,2 3 cc delle dimensioni della zona

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periuretrale. Poiché la zona periuretrale è responsabile dell’ostruzione al deflusso, questa riduzione può spiegare la risposta clinica favorevole osservata in questi pazienti.

In uno studio clinico controllato con placebo durato 7 anni che ha arruolato 18.882 uomini sani di età ≥ 55 anni, con reperto digito-rettale normale e PSA ≤ 3,0 ng/ml, 9.060 dei quali con dati agobioptici disponibili per l’analisi, è stato rilevato un carcinoma della prostata in 803 (18,4 %) degli uomini trattati con finasteride e in 1.147 (24,4 %) degli uomini trattati con placebo. Nel gruppo finasteride, 280 (6,4 %) uomini avevano un carcinoma della prostata con punteggio di Gleason di 7–10 rilevati all’agobiopsia vs 237 (5,1 %) uomini nel gruppo placebo. Ulteriori dati suggeriscono che l’incremento della prevalenza del carcinoma della prostata di grado elevato osservato nel gruppo trattato con finasteride può essere spiegato da un errore sistematico di identificazione (detection bias) dovuto all’effetto di finasteride sul volume della prostata. Del totale dei casi di carcinoma della prostata diagnosticati in questo studio, circa il 98 % è stato classificato come intracapsulare (stadio clinico T1 o T2) all’atto della diagnosi. La rilevanza clinica dei dati sul punteggio di Gleason 7–10 non è nota.

Queste informazioni possono assumere un certo rilievo per gli uomini in corso di trattamento con finasteride per IPB. Finasteride non ha l’indicazione per la riduzione del rischio di carcinoma della prostata.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La biodisponibilità della finasteride è di circa l'80%.

Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte circa 2 ore dopo la somministrazione e l'assorbimento è completo dopo 6–8 ore.

Distribuzione

Dopo somministrazione giornaliera di 5 mg/die la concentrazione plasmatica allo stato di equilibrio era di 8–10 ng/ml ed è rimasta stabile nel tempo. Il legame proteico è di circa il 93 % anche nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina da 9 a 55 ml/min).

La finasteride è stata ritrovata nel liquido cerebrospinale (LCS) di pazienti trattati con un ciclo terapeutico di 7–10 giorni di finasteride ma non sembra che il farmaco si concentri preferenzialmente a livello del LCS.

La finasteride è stata anche ritrovata nel liquido seminale di soggetti trattati con 5 mg/die di Finasteride Mylan Italia 5 mg. Nell’uomo adulto la quantità di finasteride nel liquido seminale è risultata da 50 a 100 volte inferiore rispetto alla dose di finasteride (5 mg) e non ha avuto effetti sui livelli di DHT circolanti (vedere anche 5.3 Dati preclinici sulla sicurezza – Tossicità su sviluppo e riproduzione).

Biotrasformazi­one/Eliminazi­one

Nell’uomo, dopo una dose orale di finasteride marcata con 14C, il 39 % della dose è stata escreta nelle urine sotto forma di metaboliti (praticamente, nelle urine, non è stato escreto farmaco immodificato) ed il 57 % della dose totale è stata escreta con le feci.

La finasteride mostra un’emivita media di eliminazione plasmatica di 6 ore. La clearance plasmatica ed il volume di distribuzione della finasteride sono circa 165 ml/min e 76 litri, rispettivamente.

La velocità di eliminazione della finasteride è di poco diminuita nell’anziano. Con l’avanzare dell’età l’emivita è prolungata da un’emivita media di circa 6 ore in uomini di 18–60 anni di età ad 8 ore in uomini di oltre 70 anni di età. Questa osservazione non ha alcun significato clinico e quindi, non è giustificata una riduzione del dosaggio.

In pazienti con compromissione renale cronica la cui clearance della creatinina variava da 9 a 55 ml/min, la distribuzione di una dose singola di finasteride 14C non è stata diversa da quella dei volontari sani. Una parte dei metaboliti che di norma viene escreta per via renale è stata escreta nelle feci. Pertanto sembra che l’escrezione fecale aumenti proporzionalmente alla diminuzione dell’escrezione urinaria di metaboliti. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti non dializzati con compromissione renale.

5.3 dati preclinici di sicurezza

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Tossicologia animale

I dati preclinici non evidenziano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dose ripetuta, genotossicità, e potenziale cancerogeno.

La DL50 orale della finasteride in topi maschi e femmine è di circa 500 mg/kg. La DL50 orale della finasteride in ratti maschi e femmine è circa 400 e 1.000 mg/kg, rispettivamente.

In un test di epatotossicità, 40 mg/kg/die di finasteride sono stati somministrati per os a cani per 28 giorni. Il sangue venoso è stato analizzato per controllare le transaminasi (SGPT/SGOT). Nessuna delle due transaminasi è risultata aumentata, dimostrando che la finasteride non ha provocato danno epatico.

Con la finasteride, inoltre non sono state osservate importanti modificazioni né delle funzioni renale, gastrica e respiratoria nel cane né del sistema cardiovascolare nel cane e nel ratto.

In uno studio della durata di 24 mesi non è stata osservata alcuna evidenza di un effetto cancerogeno in ratti riceventi dosi di finasteride sino a 320 mg/kg/die (3.200 volte la dose di 5 mg/die raccomandata nell’uomo).

Non è stata osservata alcuna evidenza di mutagenicità in un test in vitro di mutagenesi batterica, in un test di mutagenesi su cellule di mammiferi o in un test di eluzione alcalina in vitro.

Tossicità su Sviluppo e Riproduzione

Studi di tossicologia della riproduzione in ratti maschi hanno dimostrato una riduzione del peso della prostata e delle vescicole seminali, secrezione ridotta dalle ghiandole genitali accessorie e una riduzione dell'indice di fertilità (causata dall'effetto farmacologico primario della finasteride). La rilevanza clinica di questi dati non è chiara.

Come con altri inibitori della 5-alfa-reduttasi, è stata osservata femminizzazione dei feti di ratti maschi a seguito di somministrazione di finasteride nel periodo di gestazione.

Gli effetti intrauterini dell’esposizione alla finasteride durante lo sviluppo embrio-fetale sono stati valutati nella scimmia rhesus (periodo di gestazione 20°- 100° giorno), una specie animale più assimilabile all’uomo, rispetto al ratto e al coniglio, per quanto riguarda lo sviluppo intrauterino.

La somministrazione endovenosa di finasteride a scimmie Rhesus in gravidanza a dosi fino a 800 ng/die nel corso dell'intero periodo di sviluppo embrionale e fetale non ha dato luogo ad anormalità nei feti maschi. Questa dose è almeno 60 volte superiore alla quantità stimata presente nel liquido seminale di un uomo che ha assunto 5 mg di finasteride, e alla quale una donna potrebbe essere esposta attraverso il liquido seminale.

A conferma della rilevanza del modello scimmia Rhesus per lo sviluppo del feto umano, la somministrazione orale di finasteride 2 mg/kg/die (l’esposizione sistemica (AUC) delle scimmie era lievemente superiore (3×) a quella degli uomini che hanno assunto finasteride 5 mg, o circa 1 milione di volte la quantità stimata di finasteride presente nel liquido seminale) a scimmie in gravidanza ha dato luogo ad anormalità dei genitali esterni dei feti maschi. Nei feti maschi non sono state osservate altre anormalità e in feti femmine non sono state osservate anormalità correlate alla finasteride a qualsiasi dose.

6 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato, amido di mais pregelatinizzato, sodio amido glicolato (tipo A) (PhEur), docusato sodico, cellulosa microcristallina, povidone K30, magnesio stearato (PhEur)

Rivestimento della compressa

Ipromellosa, idrossipropil­cellulosa, talco, titanio diossido (E171), indaco carminio sale di alluminio (E132)

6.2 incompatibilità

Documento reso disponibile da AIFA il 08/06/2021

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister di PVC/alluminio, contenenti 15, 30, 50 o 100 compresse rivestite con film.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Le donne in gravidanza o che potrebbero affrontare una gravidanza non devono maneggiare compresse rotte o frantumate a causa del possibile assorbimento cutaneo di finasteride e del conseguente rischio potenziale per il feto maschio.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano

8 numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

039485014 – “5 mg Compresse Rivestite con Film” – 15 compresse in blister PVC/Al

039485026 – “5 mg Compresse Rivestite con Film” – 30 compresse in blister PVC/Al

039485038 – “5 mg Compresse Rivestite con Film” – 50 compresse in blister PVC/Al

039485040 – “5 mg Compresse Rivestite con Film” – 100 compresse in blister PVC/Al

9 DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

02.03.2010