Riassunto delle caratteristiche del prodotto - FARLUTAL
1. denominazione del medicinale
FARLUTAL 150 mg/3 ml SOSPENSIONE INIETTABILE PER USO INTRAMUSCOLARE
2. composizione qualitativa e quantitativa
FARLUTAL 150 mg/3 ml SOSPENSIONE INIETTABILE PER USO INTRAMUSCOLARE
Ogni flacone da 3 ml contiene :
principio attivo : medrossiprogesterone acetato 150 mg.
Eccipienti con effetti noti: metile para-idrossibenzoato (E218); propile para-idrossibenzoato (E216), sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Sospensione iniettabile.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Endometriosi, amenorrea secondaria, trattamento palliativo delle neoplasie ormono-dipendenti (apparato urogenitale e mammella).
4.2 posologia e modo di somministrazioneendometriosi: 50 mg alla settimana oppure 100 mg ogni due settimane per almeno sei mesi.
Amenorrea secondaria : dopo il trattamento con estrogeni, iniettare al 15° giorno del ciclo artificiale 50 mg in dose unica.
Trattamento palliativo delle neoplasie ormono-dipendenti : generalmente la posologia varia, a seconda della localizzazione, da 1.000 a 3.000 mg per settimana (da frazionare in 2–3 somministrazioni: iniezioni intramuscolari profonde).
Normalmente i dosaggi più bassi sono stati utilizzati nel ca. dell'endometrio, quelli più elevati nel ca. della mammella in fase avanzata e metastatizzata.
Modo di somministrazione
Somministrare esclusivamente per via intramuscolare.
4.3 controindicazioni
4.3 controindicazioniIpersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022
metrorragie di natura non accertata grave insufficienza epatica carcinoma mammario sospetto o in fase iniziale.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego Nel caso di perdite ematiche vaginali si consiglia un accertamento diagnostico. Poiché i progestinici possono causare un certo grado di ritenzione di liquidi, devono essere tenute sotto osservazione le condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore. Pazienti con anamnesi di depressione clinica devono essere attentamente monitorati durante la terapia con medrossiprogesterone. È stata notata una diminuzione nella tolleranza al glucosio durante il trattamento con progestinici. Per questo motivo i pazienti diabetici devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza nel corso della terapia progestinica. I patologi (laboratorio) devono essere informati dell’uso di medrossiprogesterone da parte del paziente se il tessuto endometriale o endocervicale viene sottoposto ad esame. Il medico/laboratorio devono essere informati che l’uso di medrossiprogesterone può diminuire i livelli dei seguenti markers endocrini:a. steroidi del plasma/urine (ad es. cortisolo, estrogeno, pregnandiolo, progesterone, testosterone)
b. Gonadotropine del plasma/urine (ad es. LH e FSH)
c. Globulina legante l’ormone sessuale
Se si dovesse verificare un’improvvisa parziale o totale perdita della vista o in caso di esoftalmo, diplopia o emicrania, prima di continuare il trattamento effettuare un controllo oftalmico onde escludere la presenza di edema della papilla e di lesione vascolare retinica. Il medrossiprogesterone non è stato associato con l’induzione di disturbi trombotici o tromboembolitici, tuttavia il suo uso non è raccomandato in pazienti con un’anamnesi di tromboemolismo venoso (TEV). Si raccomanda l’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone in pazienti che sviluppano TEV. Il medrossiprogesterone può determinare sintomi cushingoidi. Alcuni pazienti in trattamento con il medrossiprogesterone possono manifestare una funzionalità adrenale soppressa. Il medrossiprogesterone può diminuire i livelli sanguigni di ACTH e di idrocortisone. Il medico /laboratorio devono essere informati che in aggiunta ai biomarkers endocrini elencati nel paragrafo “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego” (paragrafo 4.4), l’uso di medrossiprogesterone per indicazione oncologica può determinare inoltre un’insufficienza parziale surrenalica (diminuzione della risposta dell’asse ipofisi-surrene) durante il test al metopirone. Cosi è necessario dimostrare l’abilità della corteccia surrenalica di rispondere all’ACTH prima di somministrare il metopirone. La somministrazione sia di una singola dose che di dosi multiple di medrossiprogesterone può determinare una prolungata anovulazione con amenorrea e/o flussi mestruali irregolari. Ipercalcemia in pazienti portatori di metastasi ossee. Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”). Insufficienza renaleDocumento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022
L'età non rappresenta un fattore limitante la terapia, tuttavia il trattamento progestinico può mascherare l'insorgenza del climaterio.
Il preparato può portare alla formazione di infiltrati glutei; è opportuno quindi agitare la sospensione prima dell’uso ed iniettarla profondamente in zone muscolari interne.
Nelle donne in premenopausa, l’uso di medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare riduce i livelli sierici di estrogeni ed è associato ad una riduzione statisticamente significativa della densità minerale ossea, in quanto il metabolismo osseo si adatta ad un più basso livello di estrogeni. La riduzione della densità ossea può incrementare con l’aumentare della durata di impiego del medicinale e, in alcune donne, potrebbe non essere completamente reversibile.
Non è noto se l’uso di medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare durante l’adolescenza e la prima età adulta (un periodo critico di accrescimento delle ossa) possa ridurre l’ossificazione massima. In donne adulte e adolescenti, la diminuzione della densità minerale ossea che si verifica durante il trattamento sembra essere sostanzialmente reversibile in seguito all’interruzione dell’uso di medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare e all’aumento della produzione ovarica di estrogeni (vedere paragrafo 5.1).
Nelle adolescenti, dopo la sospensione delle somministrazione di medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare, il pieno recupero dei valori medi della densità minerale ossea hanno richiesto 1,2 anno a livello della colonna lombare, 4,6 anni a livello di tutta l’anca e 4,6 anni a livello del collo del femore (vedere paragrafo 5.1).
Tuttavia, in alcune partecipanti, la densità minerale ossea non è tornata completamente al basale durante il follow-up e il risultato a lungo termine non è noto in questo gruppo.
Nelle donne adulte è stata osservata una perdita della densità minerale ossea per un periodo di 2 anni dopo l’interruzione della somministrazione di medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare e si è verificato anche un recupero parziale dei valori medi della densità minerale ossea a valori prossimi a quelli di base osservati a livello di tutta l’anca, del collo del femore e della colonna vertebrale (vedere paragrafo 5.1).
Un ampio studio osservazionale su donne principalmente adulte che facevano uso di questo medicinale a scopo contraccettivo, ha dimostrato che il medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare non ha determinato un incremento del rischio di provocare fratture di tipo osteoporotico e non-osteoporotico. (vedere paragrafo 5.1).
Altri metodi per il controllo delle nascite o trattamenti endometriali devono essere presi in considerazione nelle analisi del rapporto rischio/beneficio in donne con fattori di rischio osteoporotico quali:
Uso cronico di tabacco e/o alcol Uso cronico di farmaci che possono ridurre la massa ossea, ad es. anticonvulsivanti o corticosteroidi Riduzione dell’indice di massa corporea o disturbi dell’alimentazione, ad es. anoressia nervosa o bulimia Disturbi del metabolismo osseo Anamnesi familiare forte di osteoporosi Prolungata anovulazione con amenorrea e/o disturbi mestruali possono seguire la somministrazione di una singola o multiple dose iniettabile di medrossiprogesteroneSi consiglia a tutte le pazienti l’assunzione di un’adeguata quantità di calcio e vitamina D.
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In assenza di dati confrontabili, i rischi emersi nel corso dello studio clinico Women’s Health Initiative Study (WHI) (vedere paragrafo 5.1 – Proprietà farmacodinamiche) devono essere considerati analoghi anche ad altri dosaggi di estrogeni coniugati con medrossiprogesterone acetato per via orale e in caso di altre combinazioni e forme farmaceutiche relative alla terapia ormonale.
È stato riportato un aumento del rischio di carcinoma mammario in seguito all’uso delle combinazioni, per via orale, estro-progestiniche nelle donne in post-menopausa. I risultati derivati da uno studio clinico randomizzato e placebo controllato, lo studio clinico WHI, e studi epidemiologici (vedere paragrafo 5.1 – Proprietà farmacodinamiche) hanno riportato un aumento del rischio di cancro alla mammella in donne che assumevano da diversi anni l’associazione estro-progestinica come terapia ormonale. L’eccesso di rischio aumenta con la durata dell’uso, come rivela lo studio WHI con estrogeni equini coniugati (CEE) più MPA, e studi osservazionali. È stato inoltre riportato un aumento di mammografie anomale con l’uso di estrogeno più progestinico, richiedendo ulteriori valutazioni.
Gli estrogeni soli o in associazione a progestinici non devono essere assunti per la prevenzione di malattie cardiovascolari. Diversi studi prospettici, randomizzati sugli effetti a lungo termine di un trattamento combinato con estro-progestinici in donne in post-menopausa, hanno mostrato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari come infarto miocardico, coronaropatia, ictus e tromboembolia venosa.
Non ci sono evidenze da studi clinici controllati, randomizzati di benefici cardiovascolari derivanti dall’uso continuo combinato di estrogeni coniugati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA). Due studi clinici allargati (WHI CEE/MPA e Heart and Estrogen/progestin Replacement Study-HERS) (vedere paragrafo 5.1 – Proprietà farmacodinamiche) hanno mostrato un possibile incremento del rischio di morbilità cardiovascolare al primo anno di trattamento e complessivamente nessun beneficio.
Nello studio WHI CEE/MPA del WHI, è stato osservato un aumento del rischio di eventi coronarici (definiti come infarto miocardico non fatale e coronaropatia fatale) nelle donne che assumevano CEE/MPA, rispetto a quelle che ricevevano il placebo (37 vs. 30 per 10.000 persone per anno). E’ stato osservato un aumentato rischio di tromboembolia venosa nel primo anno di trattamento che persisteva per tutto il periodo di osservazione.
Nello studio del WHI CEE/MPA, è stato osservato un aumento del rischio di ictus nelle donne che assumevano CEE/MPA rispetto a quelle che ricevevano il placebo (29 vs. 21 per 10.000 persone per anno). L’aumentato rischio è stato osservato nel primo anno di trattamento e persisteva per tutto il periodo di osservazione.
La terapia ormonale è associata ad un più elevato rischio relativo di tromboembolia venosa (VTE), i.e., trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Nello studio WHI CEE/MPA del WHI, nelle donne che assumevano CEE/MPA, rispetto a quelle che ricevevano il placebo, è stata osservata una 4
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frequenza doppia di tromboembolia venosa, inclusa trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. L’aumentato rischio è stato osservato nel primo anno di trattamento e persisteva per tutto il periodo di osservazione (vedere paragrafo 4.4 – Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
Lo studio WHIMS (Women’s Health Iniziative Memory Study (WHIMS) (vedere paragrafo 5.1-Proprietà farmacodinamiche), uno studio ancillare del WHI, relativo alla somministrazione di CEE/MPA, ha mostrato un rischio aumentato di probabile demenza in donne in post-menopausa di età pari o superiore a 65 anni.
In aggiunta la terapia a base di CEE/MPA non ha prevenuto i lievi disturbi cognitivi (MCI) in queste donne. Non è consigliato l’uso della terapia ormonale (HT) per prevenire demenza o lievi disturbi cognitivi nelle donne di età pari o superiore a 65 anni.
Alcuni studi epidemiologici hanno rilevato che l’uso per cinque o più anni di prodotti a base di estrogeni da soli o di estrogeni più progestinici in donne in post-menopausa, è stato associato ad un aumento del rischio di carcinoma ovarico. Pazienti che hanno utilizzato in passato prodotti a base di estrogeni da soli o di estrogeni più progestinici non hanno presentato alcun aumento del rischio di carcinoma ovarico. Altri studi non hanno mostrato alcuna associazione significativa. Lo studio WHI CEE/MPA ha riportato che gli estrogeni più i progestinici aumentano il rischio di carcinoma ovarico, ma questo rischio non è statisticamente significativo. In uno studio, le donne che hanno usano la terapia ormonale sostitutiva hanno mostrato un aumentato rischio di carcinoma ovarico fatale.
Un’anamnesi completa deve essere effettuata prima dell’inizio di una terapia ormonale. L’esame obiettivo precedente il trattamento e successivamente periodico deve dedicare particolare attenzione alla pressione sanguina, agli organi pelvici, addominali ed ai seni, inclusa analisi citologica cervicale.
FARLUTAL contiene metile para-idrossibenzoato (E218). Può causare reazioni allergiche (anche ritardate) e, eccezionalmente, broncospasmo.
FARLUTAL contiene propile para-idrossibenzoato (E216). Può causare reazioni allergiche (anche ritardate) e, eccezionalmente, broncospasmo.
Farlutal contiene meno di 1mmol (23mg) di sodio per fiala, cioè è praticamente “senza sodio”.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
La somministrazione concomitante di FARLUTAL con l’amminoglutetimmide può significativamente deprimere la biodisponibilità di FARLUTAL.
Le pazienti che fanno uso di dosi elevate di FARLUTAL devono essere avvertite della diminuzione dell’efficacia con l’uso di amminoglutetimmide.
FARLUTAL può essere opportunamente associato ad altre modalità di trattamento anti-neoplastico (chemioterapia, radioterapia).
Medrossiprogesterone acetato (MPA), in vitro, è metabolizzato principalmente mediante idrossilazione tramite il CYP3A4. Non sono stati condotti specifici studi di interazione farmaco-farmaco per valutare gli effetti clinici degli induttori del CYP3A4 o degli inibitori di MPA.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
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Gravidanza
Il medrossiprogesterone acetato è controindicato in donne in gravidanza.
Alcuni dati suggeriscono una possibile relazione tra la somministrazione di progestinici nel primo trimestre della gravidanza e la presenza di malformazioni genitali nei feti in particolari circostanze.
I neonati nati da gravidanze inaspettate, che si verificano 1 o 2 mesi dopo l’iniezione del medrossiprogesterone acetato, possono essere esposti ad un maggior rischio di basso peso alla nascita, che, di conseguenza, è associato ad un aumento del rischio di morte neonatale. Il rischio attribuibile è basso poiché è bassa la probabilità di gravidanza mentre si fa uso di medrossiprogesterone acetato. Non ci sono informazioni definitive per le altre formulazioni di medrossiprogesterone acetato.
Se la paziente rimane incinta durante l’uso di questo farmaco, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Il medrossiprogesterone ed i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Non ci sono evidenze che suggeriscano che questo rappresenta un rischio per il lattante (vedere paragrafo 5.2 -Proprietà farmacocinetiche).
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
L'effetto del medrossiprogesterone acetato sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari non è stato valutato in maniera sistematica.
4.8 effetti indesideratila tabella qui sotto fornisce un elenco di eventi avversi al farmaco con una frequenza definita sui dati basati su tutte le causalità, relativi a 1337 pazienti trattate con mpa in 4 studi cardine che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza del mpa nelle indicazioni oncologiche.
La tabella qui sotto fornisce un elenco di eventi avversi al farmaco con frequenza definita su dati basati su tutte le causalità, relativi a studi clinici di fase 3 che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza del DMPA in ginecologia. Le intolleranze ai farmaci segnalate con maggiore frequenza (>5%) sono state emorragia disfunzionale dell’utero (19%), cefalea (12%) e nausea (10%).
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| Classifica zione per sistemi e organi | Molto comune (≥1/10) | Comune (≥1/100, <1/10) | Non comun e (≥1/1. 000, <1/10 0) | Raro (≥1/10. 000, <1/1.00 0) | Molto raro (<1/10. 000) | Non nota (la frequenz a non può essere definita sulla base dei dati disponibi li) |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilit à a farmaci | Reazione anafilattica, Reazione anafilattoide, Angioedema | ||||
| Patologie endocrine | Anovulazion e prolungata | |||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Appetito aumentato | |||||
| Disturbi psichiatrici | Depressione, Insonnia, Nervosismo, Modifica della libido | |||||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Capogiro | Sonnolenza | |||
| Patologie cardiache | Palpitazioni | |||||
| Patologie vascolari | Embolia e trombosi | |||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastinich e | Embolia polmonare | |||||
| Patologie gastrointesti nali | Nausea | |||||
| Patologie epatobiliari | Patologia epatica | Ittero, Ittero colestatico |
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| Classifica zione per sistemi e organi | Molto comune (≥1/10) | Comune (≥1/100, <1/10) | Non comun e (≥1/1. 000, <1/10 0) | Raro (≥1/10. 000, <1/1.00 0) | Molto raro (<1/10. 000) | Non nota (la frequenz a non può essere definita sulla base dei dati disponibi li) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia, Acne, Orticaria, Prurito | Irsutismo | Lipodistrofia acquisita*, Eruzione cutanea | |||
| Patologie del sistema muscolosche letrico e del tessuto connettivo | Spasmi muscolari | |||||
| Patologie dell’apparat o riproduttivo e della mammella | Emorragia disfunziona le dell’utero (irregolare, aumento, diminuzion e, perdite) | Secrezione cervicale uterina, Dolore mammario, Dolorabilità mammaria | Galattorrea | Amenorrea, Erosione della cervice uterina | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministra zione | Piressia, Affaticament o, Reazione al sito di iniezione*, Persistente atrofia/incava tura/affossam ento al sito di iniezione* | Edema/ritenz ione di liquidi, nodulo/rigon fiamento al sito di iniezione*. Dolore al sito di iniezione / dolorabilità * | Malessere | |||
| Esami diagnostici | Pressione arteriosa aumentata, Peso aumentato | Diminuita tolleranza al glucosio, Peso diminuito | ||||
| *Effetti ind | esiderati post-commercializzazione | |||||
Ulteriori eventi avversi segnalati nella fase di commercializzazione
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Nella fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati rari casi di osteoporosi incluso fratture osteoporotiche in pazienti che assumevano medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.
4.9 sovradosaggio
Non sono noti dati al riguardo.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
5.1 proprietà farmacodinamicheCategoria farmacoterapeutica: ormoni e sostanze correlate – progestinici, codice ATC: L02AB02
Il medrossiprogesterone acetato è un derivato del progesterone attivo per via orale e parenterale.
FARLUTAL, somministrato per via parenterale nelle dosi consigliate alle donne con adeguato tasso di estrogeni endogeni, trasforma l'endometrio proliferativo in endometrio secretorio. La sua attività antitumorale, quando somministrato alle dosi farmacologiche, è dovuta all'azione svolta a livello dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, a livello dei recettori per gli estrogeni e sul metabolismo degli steroidi a livello tissutale.
A causa della sua azione prolungata e della difficoltà di prevedere il momento dell'emorragia da sospensione dopo somministrazione, FARLUTAL non è consigliato nell'amenorrea secondaria o nelle emorragie causate da disfunzioni uterine. In queste condizioni e' consigliata la terapia orale.
Riduzione della densità minerale ossea (DMO)
Non ci sono studi sugli effetti del medrossiprogesterone acetato sulla riduzione della densità minerale ossea quando somministrato a dosi elevate per via parenterale (ad es. uso oncologico).
Tuttavia, uno studio clinico controllato, non randomizzato ha messo a confronto donne adulte alle quali sono stati somministrati 150 mg di medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare (IM) per un periodo massimo di 5 anni, con donne che avevano scelto di non utilizzare alcuna contraccezione ormonale. In tutto, 42 donne alle quali era stato somministrato medrossiprogesterone acetato IM hanno completato i 5 anni di trattamento e hanno fornito almeno 1 misurazione della densità minerale ossea al follow-up dopo l'interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM. Nelle donne alle quali era stato somministrato medrossiprogesterone acetato IM, la densità minerale ossea è ridotta nei primi 2 anni di utilizzo del medicinale, con piccole ulteriori riduzioni negli anni successivi. A livello del tratto lombare della colonna vertebrale sono state osservate delle variazioni della densità minerale ossea i cui valori medi sono stati del –2,86% (1° anno), –4,11% (2° anno), –4,89% (3° anno), –4,93% (4° anno) e –5,38% (5° anno). Una simile diminuzione dei valori medi della densità minerale ossea è stata osservata anche a carico di tutta l’anca e del collo del femore. Durante lo stesso periodo di tempo, non sono state osservate variazioni significative della densità minerale ossea nelle donne del gruppo di controllo.
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Nella stessa popolazione di studio, si è verificato un recupero parziale della densità minerale ossea verso i valori di base nei 2 anni successivi all’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM.
Dopo 5 anni di trattamento con medrossiprogesterone acetato IM, la variazione % media della densità minerale ossea rispetto ai valori di base è stata di –5,4%, –5,2% e –6,1% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale, mentre, nello stesso intervallo di tempo, le donne del gruppo di controllo non trattate, hanno mostrato una variazione media di +/-0,5% rispetto ai valori di base nelle stesse regioni scheletriche. Due anni dopo l'interruzione delle somministrazioni di medrossiprogesterone acetato IM, la densità minerale ossea media è aumentata in tutte le 3 regioni scheletriche ma è rimasta una perdita di –3,1%, –1,3% e –5,4% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Durante lo stesso periodo, le donne del gruppo di controllo hanno mostrato variazioni medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base dello 0,5%, 0,9% e –0,1% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale.
In uno studio clinico in aperto non comparativo, è stato valutato l'effetto del medrossiprogesterone acetato iniettabile (150 mg per via intramuscolare) sulla densità minerale ossea per un periodo massimo di 240 settimane (4,6 anni) su 159 donne adolescenti (12–18 anni) che avevano scelto di iniziare il trattamento con medrossiprogesterone acetato IM; 114 delle 159 partecipanti avevano utilizzato medrossiprogesterone acetato IM in modo continuo (4 iniezioni per un periodo di 60 settimane) e la densità minerale ossea è stata misurata alla 60asettimana. La densità minerale ossea è diminuita nel corso dei primi 2 anni di utilizzo con una variazione minima negli anni successivi. Dopo 60 settimane di trattamento con medrossiprogesterone acetato IM, le variazioni % medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono state di –2,5%, –2,8% e –3,0% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Un totale di 73 soggetti ha continuato a usare medrossiprogesterone acetato IM per 120 settimane; le variazioni % medie nella densità minerale ossea rispetto ai valori di base erano –2,7%, –5,4% e –5,3% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Un totale di 28 soggetti ha continuato a usare medrossiprogesterone acetato IM per 240 settimane; le variazioni % medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono state di –2,1%, –6,4% e –5,4% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale.
Nello stesso studio, 98 adolescenti hanno ricevuto almeno 1 iniezione di medrossiprogesterone acetato IM e hanno fornito almeno 1 misurazione della densità minerale ossea durante il follow-up dopo l'interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM. Il trattamento con medrossiprogesterone acetato IM è durato fino a 240 settimane (equivalente a 20 iniezioni di medrossiprogesterone acetato IM) e il follow-up dopo la fine del trattamento si è esteso fino a 240 settimane dopo l'ultima iniezione di medrossiprogesterone acetato IM. Il valore mediano del numero di iniezioni ricevute durante la fase di trattamento è stato di 9. Al momento dell’ultima iniezione di medrossiprogesterone acetato IM, le variazioni % della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono stati –2,7%, –4,1% e –3,9% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Con il tempo, questa perdita di densità minerale ossea media è stata completamente recuperata dopo l’interruzione di medrossiprogesterone acetato IM. Il recupero completo ha richiesto 1,2 anni a livello del tratto lombare della colonna vertebrale, 4,6 anni a livello di tutta l’anca e 4,6 anni a livello del collo femorale Tuttavia è importante notare che un gran numero di soggetti ha interrotto lo studio, quindi questi risultati si basano su un numero esiguo di soggetti e alcuni di essi presentavano ancora una riduzione della densità minerale ossea a livello di 13
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tutta l’anca dopo 240 settimane. La maggiore durata del trattamento e l’abitudine al fumo sono state associate a un recupero più lento (vedere paragrafo 4.4).
E’ stato condotto uno studio di coorte retrospettivo su 312.395 donne nel Regno Unito per valutare l’associazione tra il medrossiprogesterone acetato iniettabile a fini contraccettivi e l’incidenza di fratture ossee. Sono state confrontate le percentuali d’incidenza (IRR) delle fratture prima e dopo l’inizio del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM e anche tra le donne utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM e coloro che utilizzavano altri contraccettivi tra i quali non era riportato il medrossiprogesterone acetato IM. Tra le donne che avevano utilizzato medrossiprogesterone acetato IM, l’uso del medicinale non è stato associato ad un aumento del rischio di fratture (rapporto di incidenza percentuale = 1,01, 95% CI 0,92 –1,11, confrontando la durata del periodo di follow-up dello studio con un periodo di osservazione fino a 2 anni prima dell’uso di medrossiprogesterone acetato IM). Tuttavia, le utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM hanno presentato più fratture rispetto a donne che non facevano uso di contraccettivi non solo dopo il primo utilizzo a fini contraccettivi (IRR = 1,23, 95% CI 1,16 –1,30), ma anche prima del primo utilizzo (IRR = 1,28, 95% CI 1,07 –1,53).
Inoltre, le fratture di specifiche regioni ossee che sono caratteristiche delle fratture da fragilità osteoporotica (colonna vertebrale, anca, pelvi) non sono risultate più frequenti nelle utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM rispetto alle non utilizzatrici (IRR = 0,95, 95% CI 0,74–1,23), né è stata rilevata alcuna evidenza che l'uso prolungato di medrossiprogesterone acetato IM (per 2 anni o più) abbia comportato un maggiore rischio di frattura rispetto ad un uso per un periodo inferiore a 2 anni.
I dati di questo studio hanno dimostrato che le donne utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM hanno avuto un profilo di rischio di frattura intrinsecamente diverso dalle non utilizzatrici ma per ragioni non legate all’uso di medrossiprogesterone acetato IM.
In questo studio la durata massima del periodo di follow-up è stato di 15 anni, pertanto, non è possibile determinare eventuali effetti del medrossiprogesterone acetato IM che potrebbero verificarsi oltre i 15 anni dalla fine dell’ultima somministrazione del medicinale.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Il medrossiprogesterone acetato (MPA) è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale e dalla vagina. Dopo somministrazione I.M., si ha un lento assorbimento di MPA. I picchi di concentrazione sierica si osservano dopo 2–6 ore (somministrazione orale) e dopo 4–20 giorni (somministrazione I.M.). L'emivita apparente varia da circa 30–60 ore, dopo somministrazione orale, a circa 6 settimane, dopo somministrazione I.M. Il MPA si lega per il 90–95% alle proteine plasmatiche. Attraversa la barriera ematoencefalica ed è secreto nel latte. Il MPA viene eliminato nelle feci e con le urine.
5.3 dati preclinici di sicurezza
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I dati tossicologici relativi agli studi condotti su animali da esperimento utilizzando il medrossiprogesterone acetato sono i seguenti:
DL50, somministrazione orale – Topo: superiore a 10.000 mg/kg
DL50, somministrazione intraperitoneale – Topo: 6.985 mg/kg
A seguito di somministrazione orale a ratti e topi (334 mg/kg/die) ed a cani (167 mg/kg/die) trattati per 30 giorni, non fu evidenziato alcun effetto tossico.
Studi di tossicità cronica condotti su ratti e cani alle dosi di 3, 10 e 30 mg/kg/die trattati per 6 mesi non hanno evidenziato alcun effetto tossico ai livelli saggiati.
Alle dosi più elevate è stata osservata solamente la comparsa degli effetti ormonali attesi.
Gli studi di teratogenesi condotti su femmine di cani Beagle gravide, trattate alle dosi di 1, 10 e 50 mg/kg/die per somministrazione orale hanno evidenziato ipertrofia clitoridea nei cuccioli femmine nati da animali trattati alla dose più elevata.
Nessuna anormalità fu evidenziata nei cuccioli maschi.
L'indagine successiva effettuata per verificare le capacità riproduttive delle femmine partorite da animali trattati con medrossiprogesterone acetato, non ha evidenziato alcuna diminuzione della fertilità.
Studi di tossicità a lungo termine condotti sulla scimmia, sul cane e sul ratto, con somministrazione parenterale di medrossiprogesterone acetato, hanno evidenziato i seguenti effetti:
1) Cani Beagle, trattati alle dosi di 3 e 75 mg/kg ogni 90 giorni per 7 anni, svilupparono noduli mammari che furono osservati anche in alcuni animali di controllo.
I noduli notati negli animali di controllo erano a carattere intermittente, mentre i noduli apparsi negli animali trattati col farmaco erano di dimensioni maggiori, più numerosi, a carattere persistente e due degli animali trattati alla dose più alta svilupparono tumori mammari maligni.
2) Due scimmie, trattate alla dose di 150 mg/kg ogni 90 giorni per 10 anni, svilupparono carcinoma indifferenziato dell'utero, che non si manifestò invece nelle scimmie del gruppo di controllo ed in quelle trattate alle dosi di 3 e 30 mg/kg ogni 90 giorni per 10 anni.
Noduli mammari di carattere intermittente furono evidenziati negli animali del gruppo di controllo ed in quelli trattati alle dosi di 3 e 30 mg/kg, ma non nel gruppo che aveva ricevuto la dose di 150 mg/kg.
In sede di autopsia (dopo 10 anni) i noduli furono riscontrati solamente in 3 delle scimmie del gruppo trattato alla dose di 30 mg/kg.
Dall'esame istopatologico risultò che tali noduli erano di natura iperplastica.
3) Nel ratto trattato per 2 anni, non fu evidenziata alcuna alterazione a livello dell'utero e delle mammelle.
Studi di mutagenesi condotti impiegando il test Salmonella Microsomi (Ames test) ed il Micronucleus test, hanno dimostrato che il medrossiprogesterone acetato non possiede alcuna attività mutagenetica.
Altri studi non hanno evidenziato alcuna modificazione della fertilità nella prima e nella seconda generazione degli animali osservati.
Non è ancora stato accertato se le osservazioni sopra riportate possono essere riferite anche nell'uomo.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Macrogol 4000; polisorbato 80; metile-para-idrossibenzoato (E218) ; propile-para-idrossibenzoato (E216) ; sodio cloruro; carmellosa sodica; acqua p.p.i.
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6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
3 anni.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Flacone in vetro con tappo in gomma e ghiera di alluminio.
1 flacone da 150 mg, 3 ml.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercioPfizer Italia S.r.l. – via Isonzo, 71 – 04100 Latina
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOFARLUTAL 150 mg/3 ml AIC n. 015148075
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione31 Maggio 2010
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO16
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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
FARLUTAL 250 mg COMPRESSE
FARLUTAL 500 mg COMPRESSE
FARLUTAL 500 mg/5 ml SOSPENSIONE ORALE
FARLUTAL 1 g/10 ml SOSPENSIONE ORALE
1. composizione qualitativa e quantitativaogni compressa contiene:
1. composizione qualitativa e quantitativaogni compressa contiene:principio attivo : medrossiprogesterone acetato 250 mg
eccipiente con effetti noti: lattosio.
Ogni compressa contiene:
principio attivo : medrossiprogesterone acetato 500 mg
eccipiente con effetti noti: lattosio.
Ogni flaconcino contiene:
principio attivo : medrossiprogesterone acetato 500 mg
Eccipienti con effetti noti: saccarosio , glicole propilenico , metile-para-idrossibenzoato (E218) , etile-para-idrossibenzoato (E214) , propile-para-idrossibenzoato (E216).
Ogni flaconcino contiene:
principio attivo : medrossiprogesterone acetato 1 g
Eccipienti con effetti noti: saccarosio , glicole propilenico , metile-para-idrossibenzoato (E218) , etile-para-idrossibenzoato (E214) , propile-para-idrossibenzoato (E216).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
2. forma farmaceutica
Compresse
Le compresse di Farlutal da 250 mg sono compresse circolari, bombate, di colore bianco con una linea di frattura su un lato e con impresso “250” sull’altro lato. La linea d’incisione non è concepita per rompere la compressa.
Le compresse di Farlutal da 500 mg sono compresse oblunghe, convesse, con “FCE 500” e una linea di rottura da entrambi i lati. La linea d’incisione non è concepita per rompere la compressa.
Sospensione orale
Farlutal 500 mg/5 ml e 1 g/10 ml sospensione orale è una sospensione omogenea di colore bianco dopo l’agitazione.
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4.
4.1 indicazioni terapeutiche
Carcinoma della mammella, dell'endometrio, della prostata, del rene. Adenoma prostatico.
Sindrome anoressia-cachessia da neoplasia maligna in fase avanzata e da AIDS.
4.2 posologia e modo di somministrazionegeneralmente la posologia varia da 100 a 1.000 mg/die (le dosi più elevate possono essere frazionate in 2-3 somministrazioni giornaliere). delle due forme farmaceutiche disponibili, le compresse e la sospensione orale, potrà essere preferibile la seconda, specie nella preparazione da 1 g, quando il/la paziente abbia difficoltà alla deglutizione e debba assumere dosi elevate per lunghi periodi di tempo. normalmente i dosaggi più bassi sono stati utilizzati nel carcinoma dell'endometrio, quelli più elevati nel carcinoma della mammella in fase avanzata e metastatizzata.
Sindrome anoressia-cachessia da neoplasia maligna in fase avanzata e da AIDS: 1000 mg/die in un’unica somministrazione o in due somministrazioni giornaliere.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Il medrossiprogesterone (MPA) è controindicato in pazienti con le seguenti condizioni:
gravidanza accertata o presunta metrorragie di natura non accertata grave insufficienza epatica carcinoma mammario sospetto o in fase iniziale.4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego Nel caso di perdite ematiche vaginali si consiglia un accertamento diagnostico. Poiché i progestinici possono causare un certo grado di ritenzioni idrica, devono essere tenute sotto osservazione le condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore. Pazienti con anamnesi di depressione clinica devono essere attentamente monitorati durante la terapia con FARLUTAL. È stata notata una ridotta tolleranza al glucosio durante il trattamento con progestinici. Per questo motivo i pazienti diabetici devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza nel corso della terapia progestinica. I patologi (laboratorio) devono essere informati dell’uso di medrossiprogesterone da parte del paziente se il tessuto endometriale o endocervicale viene sottoposto ad esame. Il medico/ laboratorio devono essere informati che l’uso di medrossiprogesterone può diminuire i livelli dei seguenti markers endocrini:a. steroidi del plasma/urine (ad es. cortisolo, estrogeno, pregnandiolo, progesterone, testosterone)
b. Gonadotropine del plasma/urine (ad es. LH e FSH)
c. Globulina legante l’ormone sessuale
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Se si dovesse verificare un’improvvisa parziale o totale perdita della vista o in caso di esoftlamo, diplopia o emicrania, interrompere il trattamento e, prima di continuarlo, effettuare un controllo oftalmico onde escludere la presenza di edema della papilla e di lesione vascolare retinica. Il medrossiprogesterone non è stato associato casualmente con l’induzione di disturbi trombotici o tromboembolitici, tuttavia il suo uso non è raccomandato in pazienti con un’anamnesi di tromboembolismo venoso (TEV). Si raccomanda l’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone in pazienti che sviluppano TEV durante la terapia. Il medrossiprogesterone acetato può determinare sintomi cushingoidi. Alcuni pazienti in trattamento con il medrossiprogesterone possono manifestare una funzionalità adrenale soppressa. Il medrossiprogesterone può diminuire i livelli sanguigni di ACTH e di idrocortisone. Il medico/ laboratorio devono essere informati che in aggiunta ai biomarkers endocrini elencati nel paragrafo “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego” (paragrafo 4.4), l’uso di medrossiprogestrone acetato per indicazione oncologica può determinare inoltre un’insufficienza parziale surrenalica (diminuzione della risposta dell’asse ipofisi-surrene) durante il test al metopirone. Cosi è necessario dimostrare l’abilità della corteccia surrenalica di rispondere all’ACTH prima di somministrare il metopirone. Ipercalcemia in pazienti portatori di metastasi ossee. Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3). Insufficienza renale.Non ci sono studi degli effetti sulla densità minerale ossea a seguito della somministrazione per via orale del medrossiprogesterone acetato (ad es., per uso oncologico). Si consiglia a tutte le pazienti l’assunzione di un’adeguata quantità di calcio e vitamina D.
Sarebbe inoltre opportuna una valutazione della densità minerale ossea in quelle pazienti che assumono medrossiprogesterone acetato per trattamenti a lungo termine.
FARLUTAL compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
FARLUTAL sospensione orale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio/galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.
FARLUTAL sospensione orale contiene glicole propilenico. Può causare sintomi simili a quelli causati dall’alcool.
FARLUTAL sospensione orale contiene metile para-idrossibenzoato (E218). Può causare reazioni allergiche (anche ritardate).
FARLUTAL sospensione orale contiene etile- para-idrossibenzoato (E214). Può causare
reazioni allergiche (anche ritardate).
FARLUTAL sospensione orale contiene propile-para-idrossibenzoato (E216). Può causare reazioni allergiche (anche ritardate).
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
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FARLUTAL può essere associato ad altre modalità di trattamento antineoplastico (chemioterapia, radioterapia).
La somministrazione concomitante di FARLUTAL con l’amminoglutetimmide può significativamente deprimere la biodisponibilità di FARLUTAL.
Le pazienti che fanno uso di dosi elevate orali di FARLUTAL devono essere avvertite della diminuzione dell’efficacia con l’uso di amminoglutetimmide.
Medrossiprogesterone acetato (MPA), in vitro, è metabolizzato principalmente mediante idrossilazione tramite il CYP3A4. Non sono stati condotti specifici studi di interazione farmaco-farmaco per valutare gli effetti clinici degli induttori del CYP3A4 o degli inibitori di MPA.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Il medrossiprogesterone acetato è controindicato in donne in gravidanza.
Alcuni dati suggeriscono una possibile relazione tra la somministrazione di progestinici nel primo trimestre della gravidanza e la presenza di malformazioni genitali nei feti in particolari circostanze.
Se la paziente resta incinta durante l’uso di questo farmaco, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Il medrossiprogesterone acetato ed i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Non ci sono evidenze che suggeriscano che questo rappresenta un rischio per il lattante (vedere paragrafo 5.2).
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
L'effetto del medrossiprogesterone acetato sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari non è stato valutato in maniera sistematica.
4.8 effetti indesiderati
La tabella qui sotto fornisce un elenco di reazioni avverse al farmaco con frequenza definita sulla base dei dati di tutte le causalità, relativi a 1337 pazienti trattate con MPA in 4 studi cardine che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza del MPA nelle indicazioni oncologiche.
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| Classifi cazion e per sistemi e organi | Molto comun e ( ≥ 1/10) | Comune ( ≥ 1/100, <1/10) | Non comune ( ≥ 1/1.000, <1/100) | Raro ( ≥ 1/10.0 00, <1/1.00 0) | Molto raro (<1/1 0.000 ) | non nota (la frequenz a non può essere definita sulla base dei dati disponibi li) |
| Disturbi del sistema immunita rio | Angioedema | Ipersensibil ità al farmaco | Reazione anafilattica, Reazione anafilattoide | |||
| Patologie endocrin e | Effetti simil-corticoidi (es. Sindrome di Cushing) | Prolungata anovulazione | ||||
| Disturbi del metabolis mo e della nutrizion e | Alterazioni del peso corporeo, Aumento dell’appetito | Esacerbazione del diabete mellito, Ipercalcemia | ||||
| Disturbi psichiatri ci | Insonnia | Depressione, Euforia, Modifica della libido | Nervosism o | Confusione | ||
| Patologie del sistema nervoso | Mal di testa, Vertigini, Tremori | Infarto cerebrale, Sonnolenz a | Perdita di concentrazio ne, Effetti simil-adrenergici | |||
| Patologie dell'occhi o | Embolia e trombosi retinica, Cataratta diabetica, Alterazione della vista | |||||
| Patologie cardiach e | Insufficienza cardiaca congestizia | Infarto del miocardio | Tachicardia, Palpitazioni | |||
| Patologie vascolari | Tromboflebite | Embolia e trombosi |
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| Classifi cazion e per sistemi e organi | Molto comun e ( ≥ 1/10) | Comune ( ≥ 1/100, <1/10) | Non comune ( ≥ 1/1.000, <1/100) | Raro ( ≥ 1/10.0 00, <1/1.00 0) | Molto raro (<1/1 0.000 ) | non nota (la frequenz a non può essere definita sulla base dei dati disponibi li) |
| Patologie respirato rie, toraciche e mediastin iche | Embolia polmonare | |||||
| Patologie gastroint estinali | Vomito, Stipsi, Nausea | Diarrea, Bocca secca | ||||
| Patologie epatobili ari | Ittero | |||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocuta neo | Iperidrosi | Acne, Irsutismo | Alopecia, Rash | Orticaria, Prurito | ||
| Patologie del sistema muscolos cheletric o e del tessuno connettiv o | Spasmi muscolari | |||||
| Patologie renali e urinarie | Glicosuria |
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| Classifi cazion e per sistemi e organi | Molto comun e ( ≥ 1/10) | Comune ( ≥ 1/100, <1/10) | Non comune ( ≥ 1/1.000, <1/100) | Raro ( ≥ 1/10.0 00, <1/1.00 0) | Molto raro (<1/1 0.000 ) | non nota (la frequenz a non può essere definita sulla base dei dati disponibi li) |
| Patologie dell'appa rato riprodutt ivo e della mammell a | Disfunzione erettile | Sanguinamento uterino disfunzionale (irregolare, aumento, diminuzione, perdite), Dolore al seno. | Amenorrea, Erosioni cervicali uterine, perdite cervicali, Galattorrea. | |||
| Patologie sistemich e e condizion i relative alla sede di somminis trazione | Ritenzione di liquidi/edem a, Affaticament o | Malessere, Piressia | ||||
| Esami diagnosti ci | Diminuita tolleranza al glucosio, Aumento della pressione del sangue | Test della funzionalità epatica alterati, Aumento della conta dei globuli bianchi, Aumento della conta piastrinica. |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.
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4.9 sovradosaggio
Dosi fino a 3 g/die per os sono state ben tollerate. In caso di sovradosaggio il trattamento è sintomatico e di sostegno.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
5.1 proprietà farmacodinamicheCategoria farmacoterapeutica: ormoni e sostanze correlate – progestinici, codice ATC: L02AB02
Il medrossiprogesterone acetato è un derivato del progesterone, attivo per via orale e parenterale.
La sua attività antitumorale, quando somministrato alle dosi farmacologiche, è dovuta all’azione svolta a livello dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, a livello dei recettori per gli estrogeni e sul metabolismo degli steroidi a livello tissutale.
Quando impiegato alle alte dosi richieste dal trattamento di certe forme tumorali (500 mg al giorno o più), si può manifestare un’attività simil-corticoide.
Il medrossiprogesterone acetato a dosi elevate ha presentato un effetto anticachettico, accompagnato da un aumento dell'assunzione del cibo. Tale effetto sembra essere correlato ad una attività sul controllo centrale del bilancio energetico.
Riduzione della densità minerale ossea
Non ci sono studi sugli effetti del medrossiprogesterone acetato sulla riduzione della densità minerale ossea quando somministrato per via orale.
Tuttavia, uno studio clinico controllato, non randomizzato ha messo a confronto donne adulte alle quali sono stati somministrati 150 mg di medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare (IM) per un periodo massimo di 5 anni, con donne che avevano scelto di non utilizzare alcuna contraccezione ormonale. In tutto, 42 donne alle quali era stato somministrato medrossiprogesterone acetato IM hanno completato i 5 anni di trattamento e hanno fornito almeno 1 misurazione della densità minerale ossea al follow-up dopo l'interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM. Nelle donne alle quali era stato somministrato medrossiprogesterone acetato IM, la densità minerale ossea è ridotta nei primi 2 anni di utilizzo del medicinale, con piccole ulteriori riduzioni negli anni successivi. A livello del tratto lombare della colonna vertebrale sono state osservate delle variazioni della densità minerale ossea i cui valori medi sono stati del –2,86% (1° anno), –4,11% (2° anno), –4,89% (3° anno), –4,93% (4° anno) e –5,38% (5° anno). Una simile diminuzione dei valori medi della densità minerale ossea è stata osservata anche a carico di tutta l’anca e del collo del femore. Durante lo stesso periodo di tempo, non sono state osservate variazioni significative della densità minerale ossea nelle donne del gruppo di controllo.
Nella stessa popolazione di studio, si è verificato un recupero parziale della densità minerale ossea verso i valori di base nei 2 anni successivi all’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM.
Dopo 5 anni di trattamento con medrossiprogesterone acetato IM, la variazione % media della densità minerale ossea rispetto ai valori di base è stata di –5,4%, –5,2% e –6,1% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale, mentre, nello stesso intervallo di tempo, le donne del gruppo di controllo non trattate, hanno mostrato una variazione media di +/-0,5% rispetto ai valori di base nelle stesse regioni scheletriche. Due anni dopo l'interruzione delle 24
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somministrazioni di medrossiprogesterone acetato IM, la densità minerale ossea media è aumentata in tutte le 3 regioni scheletriche ma è rimasta una perdita di –3,1%, –1,3% e –5,4% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Durante lo stesso periodo, le donne del gruppo di controllo hanno mostrato variazioni medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base dello 0,5%, 0,9% e –0,1% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale.
In uno studio clinico in aperto non comparativo, è stato valutato l'effetto del medrossiprogesterone acetato iniettabile (150 mg per via intramuscolare) sulla densità minerale ossea per un periodo massimo di 240 settimane (4,6 anni) su 159 donne adolescenti (12–18 anni) che avevano scelto di iniziare il trattamento con medrossiprogesterone acetato IM; 114 delle 159 partecipanti avevano utilizzato medrossiprogesterone acetato IM in modo continuo (4 iniezioni per un periodo di 60 settimane) e la densità minerale ossea è stata misurata alla 60asettimana. La densità minerale ossea è diminuita nel corso dei primi 2 anni di utilizzo con una variazione minima negli anni successivi. Dopo 60 settimane di trattamento con medrossiprogesterone acetato IM, le variazioni % medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono state di –2,5%, –2,8% e –3,0% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Un totale di 73 soggetti ha continuato a usare medrossiprogesterone acetato IM per 120 settimane; le variazioni % medie nella densità minerale ossea rispetto ai valori di base erano –2,7%, –5,4% e –5,3% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Un totale di 28 soggetti ha continuato a usare medrossiprogesterone acetato IM per 240 settimane; le variazioni % medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono state di –2,1%, –6,4% e –5,4% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale.
Nello stesso studio, 98 adolescenti hanno ricevuto almeno 1 iniezione di medrossiprogesterone acetato IM e hanno fornito almeno 1 misurazione della densità minerale ossea durante il follow-up dopo l'interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM. Il trattamento con medrossiprogesterone acetato IM è durato fino a 240 settimane (equivalente a 20 iniezioni di medrossiprogesterone acetato IM) e il follow-up dopo la fine del trattamento si è esteso fino a 240 settimane dopo l'ultima iniezione di medrossiprogesterone acetato IM. Il valore mediano del numero di iniezioni ricevute durante la fase di trattamento è stato di 9. Al momento dell’ultima iniezione di medrossiprogesterone acetato IM, le variazioni % della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono stati –2,7%, –4,1% e –3,9% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Con il tempo, questa perdita di densità minerale ossea media è stata completamente recuperata dopo l’interruzione di medrossiprogesterone acetato IM. Il recupero completo ha richiesto 1,2 anni a livello del tratto lombare della colonna vertebrale, 4,6 anni a livello di tutta l’anca e 4,6 anni a livello del collo femorale. Tuttavia è importante notare che un gran numero di soggetti ha interrotto lo studio, quindi questi risultati si basano su un numero esiguo di soggetti e alcuni di essi presentavano ancora una riduzione della densità minerale ossea a livello di tutta l’anca dopo 240 settimane. La maggiore durata del trattamento e l’abitudine al fumo sono state associate a un recupero più lento.
E’ stato condotto uno studio di coorte retrospettivo su 312.395 donne nel Regno Unito per valutare l’associazione tra il medrossiprogesterone acetato iniettabile a fini contraccettivi e l’incidenza di fratture ossee. Sono state confrontate le percentuali d’incidenza (IRR) delle fratture prima e dopo l’inizio del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM e anche tra le donne utilizzatrici di 25
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medrossiprogesterone acetato IM e coloro che utilizzavano altri contraccettivi tra i quali non era riportato il medrossiprogesterone acetato IM. Tra le donne che avevano utilizzato medrossiprogesterone acetato IM, l’uso del medicinale non è stato associato ad un aumento del rischio di fratture (rapporto di incidenza percentuale = 1,01, 95% CI 0,92 –1,11, confrontando la durata del periodo di follow-up dello studio con un periodo di osservazione fino a 2 anni prima dell’uso di medrossiprogesterone acetato IM). Tuttavia, le utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM hanno presentato più fratture rispetto a donne che non facevano uso di contraccettivi non solo dopo il primo utilizzo a fini contraccettivi (IRR = 1,23, 95% CI 1,16 –1,30), ma anche prima del primo utilizzo (IRR = 1,28, 95% CI 1,07 –1,53).
Inoltre, le fratture di specifiche regioni ossee che sono caratteristiche delle fratture da fragilità osteoporotica (colonna vertebrale, anca, pelvi) non sono risultate più frequenti nelle utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM rispetto alle non utilizzatrici (IRR = 0,95, 95% CI 0,74–1,23), né è stata rilevata alcuna evidenza che l'uso prolungato di medrossiprogesterone acetato IM (per 2 anni o più) abbia comportato un maggiore rischio di frattura rispetto ad un uso per un periodo inferiore a 2 anni.
I dati di questo studio hanno dimostrato che le donne utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM hanno avuto un profilo di rischio di frattura intrinsecamente diverso dalle non utilizzatrici ma per ragioni non legate all’uso di medrossiprogesterone acetato IM.
In questo studio la durata massima del periodo di follow-up è stato di 15 anni, pertanto, non è possibile determinare eventuali effetti del medrossiprogesterone acetato IM che potrebbero verificarsi oltre i 15 anni dalla fine dell’ultima somministrazione del medicinale.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Il medrossiprogesterone acetato è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale e dalla vagina. I picchi di concentrazione sierica si osservano dopo 2–6 ore (somministrazione orale) e dopo 4–20 giorni (somministrazione I.M.). L’emivita apparente varia da circa 30–60 ore, dopo somministrazione orale, circa 6 settimane, dopo somministrazione I.M.. il medrossiprogesterone acetato si lega per il 90–95% alle proteine plasmatiche. Attraversa la barriera ematoencefalica ed è escreto nel latte. Il medrossiprogesterone acetato viene eliminato nelle feci e con le urine.
5.3 dati preclinici di sicurezza
I dati tossicologici relativi agli studi condotti su animali da esperimento utilizzando il medrossiprogesterone acetato sono i seguenti:
. DL50, somministrazione orale – Topo: superiore a 10.000 mg/kg
. DL50, somministrazione intraperitoneale – Topo: 6.985 mg/kg
A seguito di somministrazione orale a ratti e topi (334 mg/kg/die) ed a cani (167 mg/kg/die) trattati per sei mesi non hanno evidenziato alcun effetto tossico ai livelli saggiati.
Alle dosi più elevate è stata osservata solamente la comparsa degli effetti ormonali attesi.
Gli studi di teratogenesi condotti su femmine di cani Beagle gravide, trattate alle dosi di 1, 10 e 50 mg/kg/die per somministrazione orale hanno evidenziato ipertrofia clitoridea nei cuccioli femmine nati da animali trattati alla dose più elevata.
Nessuna anormalità fu evidenziata nei cuccioli maschi.
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L’indagine successiva effettuata per verificare le capacità riproduttive delle femmine partorite da animali trattati con medrossiprogesterone acetato, non ha evidenziato alcuna diminuzione della fertilità.
Studi di tossicità a lungo termine condotti sulla scimmia, sul cane e sul ratto, con somministrazione parenterale di medrossiprogesterone acetato, hanno evidenziato i seguenti effetti:
1) Cani Beagle, trattati alle dosi di 3 e 75 mg/kg ogni 90 giorni per 7 anni, svilupparono noduli mammari che furono osservati anche in alcuni animali di controllo.
I noduli notati negli animali di controllo erano a carattere intermittente, mentre i noduli apparsi negli animali trattati con farmaco erano di dimensioni maggiori, più numerosi, a carattere persistente e due degli animali trattati alla dose più alta svilupparono tumori mammari maligni.
2) Due scimmie, trattate alla dose di 150 mg/kg ogni 90 giorni per 10 anni, svilupparono carcinoma indifferenziato dell’utero, che non si manifestò invece nelle scimmie del gruppo di controllo ed in quelle trattate alle dosi di 3 e 30 mg/kg ogni 90 giorni per 10 anni.
Noduli mammari di carattere intermittente furono evidenziati negli animali del gruppo di controllo ed in quelli trattati alle dosi di 3 e 30 mg/kg, ma non nel gruppo che aveva ricevuto la dose di 150 mg/kg.
In sede di autopsia (dopo 10 anni) i noduli furono riscontrati solamente in 3 delle scimmie del gruppo trattato alla dose di 30 mg/kg.
Dall’esame istopatologico risultò che tali noduli erano di natura iperplastica.
3) Nel ratto trattato per 2 anni, non fu evidenziata alcuna alterazione a livello dell’utero e delle mammelle.
Studi di mutagenesi condotti impiegando il test Salmonella Microsomi (Ames test) ed il Micronucleus test, hanno dimostrato che il medrossiprogesterone acetato non possiede alcuna attività mutagenetica.
Altri studi non hanno evidenziato alcuna modificazione della fertilità nella prima e nella seconda generazione degli animali osservati.
Non è ancora stato accertato se le osservazioni sopra riportate possono essere riferite anche nell’uomo.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Eccipienti delle compresse : lattosio , crospovidone; povidone K25; polisorbato 80, cellulosa microcristallina; magnesio stearato.
Eccipienti della sospensione orale : saccarosio ; glicole propilenico ; polisorbato 21; sodio saccarinato; aroma latte; metile-para-idrossibenzoato (E218) ; etile-para-idrossibenzoato (E214) ; propile-para-idrossibenzoato (E216) ; metilcellullosa; sodio citrato; simeticone; acqua per preparazioni iniettabili.
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
Compresse: 5 anni
Sospensione: 3 anni
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.4 natura e contenuto del contenitore
Flaconi in vetro giallo, capsula in politene.
Blister in Alluminio/PVC.
30 compresse da 250 mg
30 compresse da 500 mg
30 flaconcini da 500 mg/5 ml
15 flaconcini da 1 g/10 ml
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.5 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercioPfizer Italia S.r.l. – via Isonzo, 71–04100 Latina
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO30 compresse da 250 mg AIC n. 015148101
30 compresse da 500 mg AIC n. 015148125
30 flaconcini sospensione orale da 500 mg/5 ml AIC n. 015148137
15 flaconcini sospensione orale da 1 g/10 ml AIC n. 015148149
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione31 Maggio 2010
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
1. denominazione del medicinale
FARLUTAL 10 mg COMPRESSE
FARLUTAL 20 mg COMPRESSE
2. composizione qualitativa e quantitativaogni compressa contiene:
2. composizione qualitativa e quantitativaogni compressa contiene:principio attivo : medrossiprogesterone acetato 10 mg.
Eccipiente con effetti noti : lattosio.
Ogni compressa contiene:
principio attivo : medrossiprogesterone acetato 20 mg.
Eccipiente con effetti noti : lattosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Compresse.
Le compresse di Farlutal da 10 mg sono compresse piatte, rotonde, di colore bianco, incise con una linea su un lato e con un triangolo sull’altro lato.
Le compresse di Farlutal da 20 mg sono compresse rotonde, piatte, di colore bianco, con la superficie liscia.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Amenorrea secondaria. Menometrorragie funzionali.
4.2 posologia e modo di somministrazione2,5- 10 mg/die per 5-10 giorni iniziando dal 16° al 21° giorno del ciclo. la perdita ematica si manifesta normalmente entro 3 giorni dalla sospensione del trattamento con farlutal.
4.2 posologia e modo di somministrazione2,5– 10 mg/die per 5–10 giorni iniziando dal 16° al 21° giorno del ciclo. la perdita ematica si manifesta normalmente entro 3 giorni dalla sospensione del trattamento con farlutal.Nelle pazienti con ipotrofia dell'endometrio è opportuno associare estrogeni alla somministrazione di FARLUTAL.
Per il trattamento della amenorrea secondaria si consiglia di ripetere la terapia con Farlutal per 3 cicli consecutivi.
Per il trattamento della menometrorragia funzionale si consigliano 2 cicli consecutivi.
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4.3 Controindicazioni
4.3 ControindicazioniIpersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Il medrossiprogesterone (MPA) è controindicato in pazienti con le seguenti condizioni:
gravidanza accertata o presunta metrorragie di natura non accertata insufficienza epatica accertata o sospetta neoplasia mammaria.4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego Nel caso di perdite ematiche vaginali si consiglia un accertamento diagnostico. Poiché i progestinici possono causare un certo grado di ritenzione di liquidi, devono essere tenute sotto osservazione le condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore. Pazienti con anamnesi di depressione clinica devono essere attentamente monitorati durante la terapia con medrossiprogesterone. È stata notata una diminuzione nella tolleranza al glucosio durante il trattamento con progestinici. Per questo motivo i pazienti diabetici devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza nel corso della terapia progestinica. I patologi (laboratorio) devono essere informati dell’uso di medrossiprogesterone da parte del paziente se il tessuto endometriale o endocervicale viene sottoposto ad esame. Il medico/laboratorio devono essere informati che l’uso di medrossiprogesterone può diminuire i livelli dei seguenti markers endocrini:d. steroidi del plasma/urine (ad es. cortisolo, estrogeno, pregnandiolo, progesterone, testosterone)
e. Gonadotropine del plasma/urine (ad es. LH e FSH)
f. Globulina legante l’ormone sessuale
Se si dovesse verificare un’improvvisa parziale o totale perdita della vista o in caso di esoftalmo, diplopia o emicrania, prima di continuare il trattamento effettuare un controllo oftalmico onde escludere la presenza di edema della papilla e di lesione vascolare retinica. Il medrossiprogesterone non è stato associato con l’induzione di disturbi trombotici o tromboembolitici, tuttavia il suo uso non è raccomandato in pazienti con un’anamnesi di tromboemolismo venoso (TEV). Si raccomanda l’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone in pazienti che sviluppano TEV. ipercalcemia in pazienti portatori di metastasi ossee. Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”) Insufficienza renaleL'età non rappresenta un fattore limitante la terapia, tuttavia il trattamento progestinico può mascherare l'insorgenza del climaterio.
In assenza di dati confrontabili, i rischi emersi nel corso dello studio clinico Women’s Health Initiative Study (WHI) (vedere paragrafo 5.1 – Proprietà farmacodinamiche) devono essere considerati analoghi anche ad altri dosaggi di estrogeni coniugati con medrossiprogesterone acetato per via orale e in caso di altre combinazioni e forme farmaceutiche relative alla terapia ormonale.
È stato riportato un aumento del rischio di carcinoma mammario in seguito all’uso delle combinazioni, per via orale, di estro-progestinici nelle donne in post-menopausa. risultati derivati da uno studio 30
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clinico randomizzato e placebo controllato, lo studio clinico WHI e studi epidemiologici (vedere paragrafo 5.1 – Proprietà farmacodinamiche), hanno riportato un aumento del rischio di cancro alla mammella in donne che assumevano per diversi anni come terapia ormonale l’associazione estro-progestinica. L’eccesso di rischio aumenta con la durata dell’uso, come rivela lo studio WHI con estrogeni equini coniugati (CEE) più MPA, e studi osservazionali, (vedere paragrafo 4.2 – Posologia e modo di somministrazione). È stato inoltre riportato un aumento di mammografie anomale con l’uso di estrogeno più progestinico, richiedendo ulteriori valutazioni.
Gli estrogeni soli o in associazione a progestinici non devono essere assunti per la prevenzione di malattie cardiovascolari. Diversi studi prospettici, randomizzati sugli effetti a lungo termine (vedere paragrafo 4.2 – Posologia e modo di somministrazione) di un trattamento combinato con estro-progestinici in donne in post-menopausa, hanno mostrato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari come infarto miocardico, coronaropatia, ictus e tromboembolia venosa.
Non ci sono evidenze da studi clinici controllati, randomizzati di benefici cardiovascolari derivanti dall’uso continuo combinato di estrogeni coniugati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA). Due studi clinici allargati (WHI CEE/MPA e Heart and Estrogen/progestin Replacement Study-HERS) (vedere paragrafo 5.1 – Proprietà farmacodinamiche) hanno mostrato un possibile incremento del rischio di morbilità cardiovascolare al primo anno di trattamento e complessivamente nessun beneficio.
Nello studio WHI CEE/MPA, è stato osservato un aumento del rischio di eventi coronarici (definiti come infarto miocardico non fatale e coronaropatia fatale) nelle donne che assumevano CEE/MPA, rispetto a quelle che ricevevano il placebo (37 vs. 30 per 10.000 persone per anno). È stato osservato un aumentato rischio di tromboembolia venosa nel primo anno di trattamento che persisteva per tutto il periodo di osservazione (vedere paragrafo 4.2 – Posologia e modo di somministrazione).
- Ictus
Nello studio del WHI CEE/MPA, è stato osservato un aumento del rischio di ictus nelle donne che assumevano CEE/MPA rispetto a quelle che ricevevano il placebo (29 vs. 21 per 10.000 persone per anno). L’aumentato rischio è stato osservato nel primo anno di trattamento e persisteva per tutto il periodo di osservazione (vedere paragrafo.4.2 – Posologia e modo di somministrazione).
- Tromboembolia venosa /Embolia polmonare
La terapia ormonale è associata ad un più elevato rischio relativo di tromboembolia venosa (VTE), i.e., trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Nello studio WHI CEE/MPA, nelle donne che assumevano CEE/MPA, rispetto a quelle che ricevevano il placebo, è stata osservata una frequenza doppia di tromboembolia venosa, incluso trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. L’aumentato rischio è stato osservato nel primo anno di trattamento e persisteva per tutto il periodo di osservazione (vedere paragrafo 4.4 – Avvertenze speciali e precauzioni di impiego)
Demenza
Lo studio WHIMS (Women’s Health Iniziative Memory Study (WHIMS) (vedere paragrafo 5.1), uno studio ancillare del WHI, relativo alla somministrazione di estrogeni coniugati da soli e in
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associazione a CEE/MPA, ha mostrato un rischio aumentato di probabile demenza e di lievi disturbi cognitivi in donne in post-menopausa di età pari o superiore a 65 anni.
In aggiunta la terapia a base di CEE/MPA non ha prevenuto i lievi disturbi cognitivi (MCI) in queste donne. Non è consigliato l’uso della terapia ormonale (HT) per prevenire demenza o lievi disturbi cognitivi nelle donne di età pari o superiore a 65 anni.
Alcuni studi epidemiologici hanno rilevato che l’uso per cinque o più anni di prodotti a base di estrogeni da soli o di estrogeni più progestinici in donne in post-menopausa, è stato associato ad un aumento del rischio di carcinoma ovario. Pazienti che hanno utilizzato in passato prodotti a base di estrogeni da soli o di estrogeni più progestinici non hanno presentato alcun aumento del rischio di carcinoma ovarico. Altri studi non hanno mostrato alcuna associazione significativa. Lo studio WHI CEE/MPA ha riportato che gli estrogeni più progestinici aumentano il rischio di carcinoma ovarico, ma questo rischio non è statisticamente significativo. In uno studio, le donne che hanno usano la terapia ormonale sostitutiva hanno mostrato un aumentato rischio di carcinoma ovarico fatale.
Un’anamnesi completa deve essere effettuata prima dell’inizio di una terapia ormonale. L’esame obiettivo precedente il trattamento e successivamente periodico deve dedicare particolare attenzione alla pressione sanguina, agli organi pelvici, addominali ed ai seni, inclusa analisi citologica cervicale.
Riduzione della densità minerale ossea
Non ci sono studi sugli effetti del medrossiprogesterone acetato sulla riduzione della densità minerale ossea quando somministrato per via orale.
Si consiglia a tutte le pazienti l’assunzione di un’adeguata quantità di calcio e vitamina D.
Sarebbe inoltre opportuna una valutazione della densità minerale ossea in quelle pazienti che assumono medrossiprogesterone acetato per trattamenti a lungo termine.
Farlutal contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio da deficit di Lap lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
La somministrazione concomitante di FARLUTAL con l’amminoglutetimmide può significativamente deprimere la biodisponibilità di FARLUTAL.
Le pazienti che fanno uso di dosi elevate di FARLUTAL devono essere avvertite della diminuzione dell’efficacia con l’uso di amminoglutetimmide.
Medrossiprogesterone acetato (MPA), in vitro, è metabolizzato principalmente mediante idrossilazione tramite il CYP3A4. Non sono stati condotti specifici studi di interazione farmaco-farmaco per valutare gli effetti clinici degli induttori del CYP3A4 o degli inibitori di MPA.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
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Gravidanza
Il medrossiprogesterone acetato è sconsigliato in donne in gravidanza.
Alcuni dati suggeriscono una possibile relazione tra la somministrazione di progestinici nel primo trimestre della gravidanza e la presenza di malformazioni genitali nei feti in particolari circostanze.
Se la paziente rimane incinta durante l’uso di questo farmaco, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Il medrossiprogesterone acetato ed i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Non ci sono evidenze che suggeriscano che questo rappresenta un rischio per il lattante (vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
L'effetto del medrossiprogesterone acetato sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari non è stato valutato in maniera sistematica.
4.8 effetti indesiderati
La tabella che segue riporta un elenco di reazioni avverse al farmaco con frequenza definita da dati basati su tutte le causalità, ottenuti con studi di Fase 3 che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza del medrossiprogesterone acetato-depot nelle indicazioni ginecologiche. Le intolleranze ai farmaci segnalate con maggiore frequenza (>5%) sono state emorragia disfunzionale dell’utero (19%), cefalea (12%) e nausea (10%).
| Classe organosistemica | Molto comune ≥1/10 | Comune ≥1/100, <1/10 | Non comune ≥1/1.000, <1/100 | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità a farmaci | Reazione anafilattica, reazione anafilattoide, angioedema | ||
| Patologie endocrine | Prolungata anovulazione | |||
| Disturbi psichiatrici | Depressione, insonnia, nervosismo | |||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Capogiro | Sonnolenza | |
| Patologie vascolari | Embolia e trombosi |
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| Classe organosistemica | Molto comune ≥1/10 | Comune ≥1/100, <1/10 | Non comune ≥1/1.000, <1/100 | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Patologie gastrointestin ali | Nausea | |||
| Patologie epatobiliari | Ittero, ittero colestatico | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia, acne, orticaria, prurito | Irsutismo | Eruzione cutanea | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Emorragia disfunzionale dell’utero (irregolare, aumentata, diminuita, perdite) | Secrezione cervicale uterina, dolore mammario, dolorabilità mammaria | Galattorrea | Amenorrea, erosione della cervice uterina |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazi one | Iperpiressia, affaticamento | Edema, ritenzione di liquidi, malessere | ||
| Esami diagnostici | Peso aumentato | Tolleranza al glucosio ridotta, peso diminuito |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.
4.9 sovradosaggio
Dosi orali superiori a 3 g al giorno sono ben tollerate. In caso di sovradosaggio il trattamento è sintomatico e di sostegno.
5. proprietà farmacologiche
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5.1 proprietà farmacodinamiche
5.1 proprietà farmacodinamicheCategoria farmacoterapeutica: ormoni e sostanze correlate – progestinici, codice ATC: L02AB02
Il medrossiprogesterone acetato somministrato per via orale o per via parenterale alle dosi consigliate nelle pazienti con adeguati tassi di estrogeni endogeni, trasforma l'endometrio da proliferativo a secretivo. Mentre sono stati osservati effetti mascolinizzanti ed anabolizzanti, il farmaco sembra essere sprovvisto di significativa attivitá estrogenica. Sebbene il medrossiprogesterone acetato somministrato per via parenterale inibisca la produzione di gonadotropine, con conseguente inibizione della maturazione follicolare e dell'ovulazione, ció non si verifica quando la dose normalmente consigliata è somministrata per via orale in dose singola giornaliera.
Non ci sono studi sugli effetti del medrossiprogesterone acetato sulla riduzione della densità minerale ossea quando somministrato per via orale.
Tuttavia, uno studio clinico controllato, non randomizzato ha messo a confronto donne adulte alle quali sono stati somministrati 150 mg di medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare (IM) per un periodo massimo di 5 anni, con donne che avevano scelto di non utilizzare alcuna contraccezione ormonale. In tutto, 42 donne alle quali era stato somministrato medrossiprogesterone acetato IM hanno completato i 5 anni di trattamento e hanno fornito almeno 1 misurazione della densità minerale ossea al follow-up dopo l'interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM. Nelle donne alle quali era stato somministrato medrossiprogesterone acetato IM, la densità minerale ossea è ridotta nei primi 2 anni di utilizzo del medicinale, con piccole ulteriori riduzioni negli anni successivi. A livello del tratto lombare della colonna vertebrale sono state osservate delle variazioni della densità minerale ossea i cui valori medi sono stati del –2,86% (1° anno), –4,11% (2° anno), –4,89% (3° anno), –4,93% (4° anno) e –5,38% (5° anno). Una simile diminuzione dei valori medi della densità minerale ossea è stata osservata anche a carico di tutta l’anca e del collo del femore. Durante lo stesso periodo di tempo, non sono state osservate variazioni significative della densità minerale ossea nelle donne del gruppo di controllo.
Nella stessa popolazione di studio, si è verificato un recupero parziale della densità minerale ossea verso i valori di base nei 2 anni successivi all’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM.
Dopo 5 anni di trattamento con medrossiprogesterone acetato IM, la variazione % media della densità minerale ossea rispetto ai valori di base è stata di –5,4%, –5,2% e –6,1% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale, mentre, nello stesso intervallo di tempo, le donne del gruppo di controllo non trattate, hanno mostrato una variazione media di +/-0,5% rispetto ai valori di base nelle stesse regioni scheletriche. Due anni dopo l'interruzione delle somministrazioni di medrossiprogesterone acetato IM, la densità minerale ossea media è aumentata in tutte le 3 regioni scheletriche ma è rimasta una perdita di –3,1%, –1,3% e –5,4% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Durante lo stesso periodo, le donne del gruppo di controllo hanno mostrato variazioni medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base dello 0,5%, 0,9% e –0,1% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale.
In uno studio clinico in aperto non comparativo, è stato valutato l'effetto del medrossiprogesterone acetato iniettabile (150 mg per via intramuscolare) sulla densità minerale ossea per un periodo massimo di 240 settimane (4,6 anni) su 159 donne adolescenti (12–18 anni) che avevano scelto di 35
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iniziare il trattamento con medrossiprogesterone acetato IM; 114 delle 159 partecipanti avevano utilizzato medrossiprogesterone acetato IM in modo continuo (4 iniezioni per un periodo di 60 settimane) e la densità minerale ossea è stata misurata alla 60asettimana. La densità minerale ossea è diminuita nel corso dei primi 2 anni di utilizzo con una variazione minima negli anni successivi.
Dopo 60 settimane di trattamento con medrossiprogesterone acetato IM, le variazioni % medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono state di –2,5%, –2,8% e –3,0% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Un totale di 73 soggetti ha continuato a usare medrossiprogesterone acetato IM per 120 settimane; le variazioni % medie nella densità minerale ossea rispetto ai valori di base erano –2,7%, –5,4% e –5,3% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Un totale di 28 soggetti ha continuato a usare medrossiprogesterone acetato IM per 240 settimane; le variazioni % medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono state di –2,1%, –6,4% e –5,4% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale.
Nello stesso studio, 98 adolescenti hanno ricevuto almeno 1 iniezione di medrossiprogesterone acetato IM e hanno fornito almeno 1 misurazione della densità minerale ossea durante il follow-up dopo l'interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM. Il trattamento con medrossiprogesterone acetato IM è durato fino a 240 settimane (equivalente a 20 iniezioni di medrossiprogesterone acetato IM) e il follow-up dopo la fine del trattamento si è esteso fino a 240 settimane dopo l'ultima iniezione di medrossiprogesterone acetato IM. Il valore mediano del numero di iniezioni ricevute durante la fase di trattamento è stato di 9. Al momento dell’ultima iniezione di medrossiprogesterone acetato IM, le variazioni % della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono stati –2,7%, –4,1% e –3,9% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Con il tempo, questa perdita di densità minerale ossea media è stata completamente recuperata dopo l’interruzione di medrossiprogesterone acetato IM. Il recupero completo ha richiesto 1,2 anni a livello del tratto lombare della colonna vertebrale, 4,6 anni a livello di tutta l’anca e 4,6 anni a livello del collo femorale. Tuttavia è importante notare che un gran numero di soggetti ha interrotto lo studio, quindi questi risultati si basano su un numero esiguo di soggetti e alcuni di essi presentavano ancora una riduzione della densità minerale ossea a livello di tutta l’anca dopo 240 settimane. La maggiore durata del trattamento e l’abitudine al fumo sono state associate a un recupero più lento.
E’ stato condotto uno studio di coorte retrospettivo su 312.395 donne nel Regno Unito per valutare l’associazione tra il medrossiprogesterone acetato iniettabile a fini contraccettivi e l’incidenza di fratture ossee. Sono state confrontate le percentuali d’incidenza (IRR) delle fratture prima e dopo l’inizio del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM e anche tra le donne utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM e coloro che utilizzavano altri contraccettivi tra i quali non era riportato il medrossiprogesterone acetato IM. Tra le donne che avevano utilizzato medrossiprogesterone acetato IM, l’uso del medicinale non è stato associato ad un aumento del rischio di fratture (rapporto di incidenza percentuale = 1,01, 95% CI 0,92 –1,11, confrontando la durata del periodo di follow-up dello studio con un periodo di osservazione fino a 2 anni prima dell’uso di medrossiprogesterone acetato IM). Tuttavia, le utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM hanno presentato più fratture rispetto a donne che non facevano uso di contraccettivi non solo dopo il primo utilizzo a fini contraccettivi (IRR = 1,23, 95% CI 1,16 –1,30), ma anche prima del primo utilizzo (IRR = 1,28, 95% CI 1,07 –1,53).
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Inoltre, le fratture di specifiche regioni ossee che sono caratteristiche delle fratture da fragilità osteoporotica (colonna vertebrale, anca, pelvi) non sono risultate più frequenti nelle utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM rispetto alle non utilizzatrici (IRR = 0,95, 95% CI 0,74–1,23), né è stata rilevata alcuna evidenza che l'uso prolungato di medrossiprogesterone acetato IM (per 2 anni o più) abbia comportato un maggiore rischio di frattura rispetto ad un uso per un periodo inferiore a 2 anni.
I dati di questo studio hanno dimostrato che le donne utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM hanno avuto un profilo di rischio di frattura intrinsecamente diverso dalle non utilizzatrici ma per ragioni non legate all’uso di medrossiprogesterone acetato IM.
In questo studio la durata massima del periodo di follow-up è stato di 15 anni, pertanto, non è possibile determinare eventuali effetti del medrossiprogesterone acetato IM che potrebbero verificarsi oltre i 15 anni dalla fine dell’ultima somministrazione del medicinale.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Il medrossiprogesterone acetato (MPA) è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale e dalla vagina. I picchi di concentrazione sierica si osservano dopo 2–6 ore (somministrazione orale) e dopo 4–20 giorni (somministrazione I.M.). L'emivita apparente varia da circa 30–60 ore, dopo somministrazione orale, a circa 6 settimane, dopo somministrazione I.M. Il MPA si lega per il 90–95% alle proteine plasmatiche. Attraversa la barriera ematoencefalica ed è escreto nel latte. Il MPA viene eliminato nelle feci e con le urine.
5.3 dati preclinici di sicurezza
I dati tossicologici relativi agli studi condotti su animali da esperimento utilizzando il medrossiprogesterone acetato sono i seguenti:
. DL50, somministrazione orale – Topo : superiore a 10.000 mg/kg
. DL50, somministrazione intraperitoneale – Topo : 6.985 mg/kg
A seguito di somministrazione orale a ratti e topi (334 mg/kg/die) ed a cani (167 mg/kg/die) trattati per 30 giorni, non fu evidenziato alcun effetto tossico.
Studi di tossicitá cronica condotti su ratti e cani alle dosi di 3, 10 e 30 mg/kg/die trattati per 6 mesi non hanno evidenziato alcun effetto tossico ai livelli saggiati.
Alle dosi piú elevate è stata osservata solamente la comparsa degli effetti ormonali attesi.
Gli studi di teratogenesi condotti su femmine di cani Beagle gravide, trattate alle dosi di 1, 10 e 50 mg/kg/die per somministrazione orale hanno evidenziato ipertrofia clitoridea nei cuccioli femmine nati da animali trattati alla dose più elevata.
Nessuna anormalità fu evidenziata nei cuccioli maschi.
L'indagine successiva effettuata per verificare le capacità riproduttive delle femmine partorite da animali trattati con medrossiprogesterone acetato, non ha evidenziato alcuna diminuzione della fertilità.
Studi di tossicità a lungo termine condotti sulla scimmia, sul cane e sul ratto, con somministrazione parenterale di medrossiprogesterone acetato, hanno evidenziato i seguenti effetti:
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1) Cani Beagle, trattati alle dosi di 3 e 75 mg/kg ogni 90 giorni per 7 anni, svilupparono noduli mammari che furono osservati anche in alcuni animali di controllo.
I noduli notati negli animali di controllo erano a carattere intermittente, mentre i noduli apparsi negli animali trattati col farmaco erano di dimensioni maggiori, più numerosi, a carattere persistente e due degli animali trattati alla dose più alta svilupparono tumori mammari maligni.
2) Due scimmie, trattate alla dose di 150 mg/kg ogni 90 giorni per 10 anni, svilupparono carcinoma indifferenziato dell'utero, che non si manifestò invece nelle scimmie del gruppo di controllo ed in quelle trattate alle dosi di 3 e 30 mg/kg ogni 90 giorni per 10 anni.
Noduli mammari di carattere intermittente furono evidenziati negli animali del gruppo di controllo ed in quelli trattati alle dosi di 3 e 30 mg/kg, ma non nel gruppo che aveva ricevuto la dose di 150 mg/kg.
In sede di autopsia (dopo 10 anni) i noduli furono riscontrati solamente in 3 delle scimmie del gruppo trattato alla dose di 30 mg/kg.
Dall'esame istopatologico risultò che tali noduli erano di natura iperplastica.
3) Nel ratto trattato per 2 anni, non fu evidenziata alcuna alterazione a livello dell'utero e delle mammelle.
Studi di mutagenesi condotti impiegando il test Salmonella Microsomi (Ames test) ed il Micronucleus test, hanno dimostrato che il medrossiprogesterone acetato non possiede alcuna attività mutagenetica.
Altri studi non hanno evidenziato alcuna modificazione della fertilità nella prima e nella seconda generazione degli animali osservati.
Non è ancora stato accertato se le osservazioni sopra riportate possono essere riferite anche nell'uomo.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Amido di mais, lattosio monoidrato , povidone K25, magnesio stearato.
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
4 anni.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Blister Alluminio /PVC.
Farlutal 10 mg, 12 compresse.
Farlutal 20 mg, 10 compresse.
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È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercioPfizer Italia S.r.l. – via Isonzo, 71–04100 Latina
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOFarlutal 10 mg compresse AIC n. 015148024
Farlutal 20 mg compresse AIC n. 015148036
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione31 Maggio 2010
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTODeterminazione AIFA del
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1 denominazione del medicinale
1 denominazione del medicinaleFARLUTAL 500 mg/2,5 ml Sospensione Iniettabile per Uso Intramuscolare
FARLUTAL 1 g/5 ml Sospensione Iniettabile per Uso Intramuscolare
2 COMPOZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Eccipienti con effetti noti: metile para-idrossibenzoato (E218); propile para-idrossibenzoato (E216), sodio.
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Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3 forma farmaceutica
Sospensione iniettabile
Sospensione di colore bianco. Può essere visibile un sedimento che si disperde rapidamente dopo agitazione.
4 informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento palliativo di neoplasie ormono-dipendenti: carcinoma dell'endometrio, carcinoma mammario, ipernefroma, carcinoma della prostata.
4.2 posologia e modo di somministrazionetrattamento palliativo delle neoplasie ormono-dipendenti: generalmente la posologia varia, a seconda della localizzazione, da 1.000 a 3.000 mg per settimana (da frazionare in 2-3 somministrazioni; iniezioni intramuscolari profonde).
4.2 posologia e modo di somministrazionetrattamento palliativo delle neoplasie ormono-dipendenti: generalmente la posologia varia, a seconda della localizzazione, da 1.000 a 3.000 mg per settimana (da frazionare in 2–3 somministrazioni; iniezioni intramuscolari profonde).Normalmente i dosaggi più bassi sono stati utilizzati nel ca. dell'endometrio, quelli più elevati nel ca. della mammella in fase avanzata e metastatizzata.
In casi particolari sono stati impiegati dosaggi giornalieri di 500–1.500 mg.
Somministrare esclusivamente per via intramuscolare.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Il medrossiprogestreone (MPA) è controindicato in pazienti con le seguenti condizioni:
gravidanza accertata o presunta metrorragie di natura non accertata grave insufficienza epatica carcinoma mammario sospetto o in fase iniziale.4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego Nel caso di perdite ematiche vaginali si consiglia un accertamento diagnostico. Poiché i progestinici possono causare un certo grado di ritenzione idrica devono essere tenute sotto osservazione le condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore. Pazienti con anamnesi di depressione clinica devono essere attentamente monitorati durante la terapia con medrossiprogesterone. E’ stata notata una diminuzione nella tolleranza al glucosio durante il trattamento con progestinici. Per questo motivo i pazienti diabetici devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza nel corso della terapia progestinica.40
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I patologi (laboratorio) devono essere informati dell’uso di medrossiprogesterone da parte del paziente se il tessuto endometriale o endocervicale viene sottoposto ad esame. Il medico/laboratorio devono essere informati che l’uso di medrossiprogesterone può diminuire i livelli dei seguenti markers endocrini:g. steroidi del plasma/urine (ad es. cortisolo, estrogeno, pregnandiolo, progesterone, testosterone)
h. Gonadotropine del plasma/urine (ad es. LH e FSH)
i. Globulina legante l’ormone sessuale
Se si dovesse verificare un’improvvisa parziale o totale perdita della vista o in caso di esoftalmo, diplopia o emicrania, prima di continuare il trattamento effettuare un controllo oftalmico onde escludere la presenza di edema della papilla e di lesione vascolare retinica. Il medrossiprogesterone non è stato associato con l’induzione di disturbi trombotici o tromboembolitici, tuttavia non è raccomandato in pazienti con un’anamnesi di tromboembolismo venoso (TEV). Si raccomanda l’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone in pazienti che sviluppano TEV durante la terapia. Il medrossiprogesterone acetato può determinare sintomi cushingoidi. Alcuni pazienti in trattamento con il medrossiprogesterone possono manifestare unafunzionalità adrenale soppressa il medrossiprogesterone può diminuire i livelli sanguigni di ACTH e di idrocortisone.
Il medico/ laboratorio devono essere informati che in aggiunta ai biomarkers endocrini elencati nel paragrafo “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego” (paragrafo 4.4), l’uso di medrossiprogestrone acetato per indicazione oncologica può inoltre determinare un’insufficienza parziale surrenalica (diminuzione della risposta dell’asse ipofisi-surrene) durante il test al metopirone. Cosi è necessario dimostrare l’abilità della corteccia surrenalica di rispondere all’ACTH prima di somministrare il metopirone. La somministrazione sia di una singola dose che di dosi multiple di medrossiprogesterone acetato iniettabile può determinare una prolungata anovulazione con amenorrea e/o flussi mestruali irregolari. Ipercalcemia in pazienti portatori di metastasi ossee. Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3). Insufficienza renale.L'età non rappresenta un fattore limitante la terapia, tuttavia il trattamento progestinico può mascherare l'insorgenza del climaterio.
Il preparato può portare alla formazione di infiltrati glutei: è opportuno quindi agitare la sospensione prima dell'uso e iniettarla profondamente in zone muscolari indenni.
Non ci sono studi degli effetti sulla densità minerale ossea a seguito della somministrazione per via orale o di alte dosi per via parenterale del medrossiprogesterone acetato (ad es. per uso oncologico). Si consiglia a tutte le pazienti l’assunzione di un’adeguata quantità di calcio e vitamina D.
Sarebbe inoltre opportuna una valutazione della densità minerale ossea in quelle pazienti che assumono medrossiprogesterone acetato per trattamenti a lungo termine.(vedere paragrafo 4.5)
FARLUTAL contiene metile para-idrossibenzoato (E218). Può causare reazioni allergiche (anche ritardate) e, eccezionalmente, broncospasmo.
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FARLUTAL contiene propile para-idrossibenzoato (E216). Può causare reazioni allergiche (anche ritardate) e, eccezionalmente, broncospasmo.
FARLUTAL contiene meno di 1mmol (23mg) di sodio per fiala, cioè è praticamente “senza sodio”.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
La somministrazione concomitante di FARLUTAL con l’amminoglutetimmide può significativamente deprimere la biodisponibilità di FARLUTAL.
Le pazienti che fanno uso di dosi elevate di FARLUTAL devono essere avvertite della diminuzione dell’efficacia con l’uso di amminoglutetimmide.
FARLUTAL può essere opportunamente associato ad altre modalità di trattamento antineoplastico (chemioterapia, radioterapia).
Medrossiprogesterone acetato (MPA), in vitro, è metabolizzato principalmente mediante idrossilazione tramite il CYP3A4. Non sono stati condotti specifici studi di interazione farmaco-farmaco per valutare gli effetti clinici degli induttori del CYP3A4 o degli inibitori di MPA.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Il medrossiprogesterone acetato è sconsigliato in donne in gravidanza.
Alcuni dati suggeriscono una possibile relazione tra la somministrazione di progestinici nel primo trimestre della gravidanza e la presenza di malformazioni genitali congenite nei feti in particolari circostanze.
I neonati nati da gravidanze inaspettate, che si verificano 1 o 2 mesi dopo l’iniezione del medrossiprogesterone acetato, possono essere esposti ad un maggior rischio di basso peso alla nascita, che, di conseguenza, è associato ad un aumento del rischio di morte neonatale. Il rischio attribuibile è basso poiché è bassa la probabilità di gravidanza mentre si fa uso di medrossiprogesterone acetato. Non ci sono informazioni definitive per le altre formulazioni di medrossiprogesterone acetato.
Se la paziente resta incinta durante l’uso di questo farmaco, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Il medrossiprogesterone acetato ed i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Non ci sono evidenze che suggeriscano che questo rappresenta un rischio per il lattante (vedere paragrafo 5.2).
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
L'effetto del medrossiprogesterone acetato sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari non è stato valutato in maniera sistematica.
4.8 effetti indesiderati
La tabella qui sotto fornisce un elenco di reazioni avverse al farmaco con frequenza definita sulla base dei dati di tutte le causalità, relativi a 1337 pazienti trattate con MPA in 4 studi cardine che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza del MPA nelle indicazioni oncologiche.
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| Classifi cazion e per sistemi e organi | Molto comun e ( ≥ 1/10) | Comune ( ≥ 1/100, <1/10) | Non comune ( ≥ 1/1.000, <1/100) | Raro ( ≥ 1/10.0 00, <1/1.00 0) | Molto raro (<1/1 0.000 ) | non nota (la frequenz a non può essere definita sulla base dei dati disponibi li) |
| Disturbi del sistema immunita rio | Angioedema | Ipersensibil ità al farmaco | Reazione anafilattica, Reazione anafilattoide | |||
| Patologie endocrin e | Effetti simil-corticoidi (es. Sindrome di Cushing) | Prolungata anovulazione | ||||
| Disturbi del metabolis mo e della nutrizion e | Alterazioni del peso corporeo, Aumento dell’appetito | Esacerbazione del diabete mellito, Ipercalcemia | ||||
| Disturbi psichiatri ci | Insonnia | Depressione, Euforia, Modifica della libido | Nervosism o | Confusione | ||
| Patologie del sistema nervoso | Mal di testa, Vertigini, Tremori | Infarto cerebrale, Sonnolenz a | Perdita di concentrazio ne, Effetti simil-adrenergici | |||
| Patologie dell’occhi o | Embolia e trombosi retinica, Cataratta diabetica, Alterazione della visiva | |||||
| Patologie cardiach e | Insufficienza cardiaca congestizia | Infarto del miocardio | Tachicardia, Palpitazioni | |||
| Patologie vascolari | Tromboflebite | Embolia e trombosi |
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| Classifi cazion e per sistemi e organi | Molto comun e ( ≥ 1/10) | Comune ( ≥ 1/100, <1/10) | Non comune ( ≥ 1/1.000, <1/100) | Raro ( ≥ 1/10.0 00, <1/1.00 0) | Molto raro (<1/1 0.000 ) | non nota (la frequenz a non può essere definita sulla base dei dati disponibi li) |
| Patologie respirato rie, toraciche e mediastin iche | Embolia polmonare | |||||
| Patologie gastroint estinali | Vomito, Stipsi, Nausea | Diarrea, Bocca secca | ||||
| Patologie epatobili ari | Ittero | |||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocuta neo | Iperidrosi | Acne, Irsutismo | Alopecia, Rash | Orticaria, Prurito | ||
| Patologie del sistema muscolos cheletric o e del tessuto connettiv o | Spasmi muscolari | Osteoporosi, incluse fratture osteoporotic he | ||||
| Patologie renali e urinarie | Glicosuria |
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| Classifi cazion e per sistemi e organi | Molto comun e ( ≥ 1/10) | Comune ( ≥ 1/100, <1/10) | Non comune ( ≥ 1/1.000, <1/100) | Raro ( ≥ 1/10.0 00, <1/1.00 0) | Molto raro (<1/1 0.000 ) | non nota (la frequenz a non può essere definita sulla base dei dati disponibi li) |
| Patologie dell'appa rato riprodutt ivo e della mammell a | Disfunzione erettile | Sanguinamento uterino disfunzionale (irregolare, aumento, diminuzione, perdite), Dolore al seno | Amenorrea, Erosioni cervicali uterine, Perdite cervicali, Galattorrea | |||
| Patologie sistemich e e condizion i relative alla sede di somminis trazione | Ritenzione di liquidi/edem a, Affaticament o, Reazione al sito di iniezione* | Dolore al sito di iniezione/dolorab ilità* | Malessere, Piressia | Persistente atrofia/incav atura/affossa mento al sito di iniezione*, Nodulo/rigo nfiamento al sito di iniezione* | ||
| Esami diagnosti ci | Diminuita tolleranza al glucosio, Aumento della pressione del sangue | Test della funzionalità epatica alterati, Aumento della conta dei globuli bianchi, Aumento della conta piastrinica |
Ulteriori eventi avversi segnalati nella fase di commercializzazione
Nella fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati rari casi di osteoporosi incluso fratture osteoporotiche in pazienti che assumevano medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
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La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.
4.9 sovradosaggio
Non sono noti dati al riguardo.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
5.1 proprietà farmacodinamicheCategoria farmacoterapeutica: ormoni e sostanze correlate – progestinici, codice ATC: L02AB02
Il medrossiprogesterone acetato è un derivato del progesterone attivo per via orale e parenterale. FARLUTAL, somministrato per via parenterale nelle dosi consigliate alle donne con adeguato tasso di estrogeni endogeni, trasforma l'endometrio proliferativo in endometrio secretorio. La sua attività antitumorale, quando somministrato alle dosi farmacologiche, e' dovuta all'azione svolta a livello dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, a livello dei recettori per gli estrogeni e sul metabolismo degli steroidi a livello tissutale.
A causa della sua azione prolungata e della difficoltà di prevedere il momento dell'emorragia da sospensione dopo somministrazione, FARLUTAL non è consigliato nell'amenorrea secondaria o nelle emorragie causate da disfunzioni uterine. In queste condizioni e' consigliata la terapia orale.
Non ci sono studi sugli effetti del medrossiprogesterone acetato sulla riduzione della densità minerale ossea quando somministrato a dosi elevate per via parenterale (ad es. uso oncologico).
Tuttavia, uno studio clinico controllato, non randomizzato ha messo a confronto donne adulte alle quali sono stati somministrati 150 mg di medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare (IM) per un periodo massimo di 5 anni, con donne che avevano scelto di non utilizzare alcuna contraccezione ormonale. In tutto, 42 donne alle quali era stato somministrato medrossiprogesterone acetato IM hanno completato i 5 anni di trattamento e hanno fornito almeno 1 misurazione della densità minerale ossea al follow-up dopo l'interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM. Nelle donne alle quali era stato somministrato medrossiprogesterone acetato IM, la densità minerale ossea è ridotta nei primi 2 anni di utilizzo del medicinale, con piccole ulteriori riduzioni negli anni successivi. A livello del tratto lombare della colonna vertebrale sono state osservate delle variazioni della densità minerale ossea i cui valori medi sono stati del –2,86% (1° anno), –4,11% (2° anno), –4,89% (3° anno), –4,93% (4° anno) e –5,38% (5° anno). Una simile diminuzione dei valori medi della densità minerale ossea è stata osservata anche a carico di tutta l’anca e del collo del femore. Durante lo stesso periodo di tempo, non sono state osservate variazioni significative della densità minerale ossea nelle donne del gruppo di controllo.
Nella stessa popolazione di studio, si è verificato un recupero parziale della densità minerale ossea verso i valori di base nei 2 anni successivi all’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM.
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Dopo 5 anni di trattamento con medrossiprogesterone acetato IM, la variazione % media della densità minerale ossea rispetto ai valori di base è stata di –5,4%, –5,2% e –6,1% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale, mentre, nello stesso intervallo di tempo, le donne del gruppo di controllo non trattate, hanno mostrato una variazione media di +/-0,5% rispetto ai valori di base nelle stesse regioni scheletriche. Due anni dopo l'interruzione delle somministrazioni di medrossiprogesterone acetato IM, la densità minerale ossea media è aumentata in tutte le 3 regioni scheletriche ma è rimasta una perdita di –3,1%, –1,3% e –5,4% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Durante lo stesso periodo, le donne del gruppo di controllo hanno mostrato variazioni medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base dello 0,5%, 0,9% e –0,1% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale.
In uno studio clinico in aperto non comparativo, è stato valutato l'effetto del medrossiprogesterone acetato iniettabile (150 mg per via intramuscolare) sulla densità minerale ossea per un periodo massimo di 240 settimane (4,6 anni) su 159 donne adolescenti (12–18 anni) che avevano scelto di iniziare il trattamento con medrossiprogesterone acetato IM; 114 delle 159 partecipanti avevano utilizzato medrossiprogesterone acetato IM in modo continuo (4 iniezioni per un periodo di 60 settimane) e la densità minerale ossea è stata misurata alla 60asettimana. La densità minerale ossea è diminuita nel corso dei primi 2 anni di utilizzo con una variazione minima negli anni successivi.
Dopo 60 settimane di trattamento con medrossiprogesterone acetato IM, le variazioni % medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono state di –2,5%, –2,8% e –3,0% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Un totale di 73 soggetti ha continuato a usare medrossiprogesterone acetato IM per 120 settimane; le variazioni % medie nella densità minerale ossea rispetto ai valori di base erano –2,7%, –5,4% e –5,3% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Un totale di 28 soggetti ha continuato a usare medrossiprogesterone acetato IM per 240 settimane; le variazioni % medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono state di –2,1%, –6,4% e –5,4% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale.
Nello stesso studio, 98 adolescenti hanno ricevuto almeno 1 iniezione di medrossiprogesterone acetato IM e hanno fornito almeno 1 misurazione della densità minerale ossea durante il follow-up dopo l'interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM. Il trattamento con medrossiprogesterone acetato IM è durato fino a 240 settimane (equivalente a 20 iniezioni di medrossiprogesterone acetato IM) e il follow-up dopo la fine del trattamento si è esteso fino a 240 settimane dopo l'ultima iniezione di medrossiprogesterone acetato IM. Il valore mediano del numero di iniezioni ricevute durante la fase di trattamento è stato di 9. Al momento dell’ultima iniezione di medrossiprogesterone acetato IM, le variazioni % della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono stati –2,7%, –4,1% e –3,9% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Con il tempo, questa perdita di densità minerale ossea media è stata completamente recuperata dopo l’interruzione di medrossiprogesterone acetato IM. Il recupero completo ha richiesto 1,2 anni a livello del tratto lombare della colonna vertebrale, 4,6 anni a livello di tutta l’anca e 4,6 anni a livello del collo femorale. Tuttavia è importante notare che un gran numero di soggetti ha interrotto lo studio, quindi questi risultati si basano su un numero esiguo di soggetti e alcuni di essi presentavano ancora una riduzione della densità minerale ossea a livello di tutta l’anca dopo 240 settimane. La maggiore durata del trattamento e l’abitudine al fumo sono state associate a un recupero più lento.
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E’ stato condotto uno studio di coorte retrospettivo su 312.395 donne nel Regno Unito per valutare l’associazione tra il medrossiprogesterone acetato iniettabile a fini contraccettivi e l’incidenza di fratture ossee. Sono state confrontate le percentuali d’incidenza (IRR) delle fratture prima e dopo l’inizio del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM e anche tra le donne utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM e coloro che utilizzavano altri contraccettivi tra i quali non era riportato il medrossiprogesterone acetato IM. Tra le donne che avevano utilizzato medrossiprogesterone acetato IM, l’uso del medicinale non è stato associato ad un aumento del rischio di fratture (rapporto di incidenza percentuale = 1,01, 95% CI 0,92 –1,11, confrontando la durata del periodo di follow-up dello studio con un periodo di osservazione fino a 2 anni prima dell’uso di medrossiprogesterone acetato IM). Tuttavia, le utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM hanno presentato più fratture rispetto a donne che non facevano uso di contraccettivi non solo dopo il primo utilizzo a fini contraccettivi (IRR = 1,23, 95% CI 1,16 –1,30), ma anche prima del primo utilizzo (IRR = 1,28, 95% CI 1,07 –1,53).
Inoltre, le fratture di specifiche regioni ossee che sono caratteristiche delle fratture da fragilità osteoporotica (colonna vertebrale, anca, pelvi) non sono risultate più frequenti nelle utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM rispetto alle non utilizzatrici (IRR = 0,95, 95% CI 0,74–1,23), né è stata rilevata alcuna evidenza che l'uso prolungato di medrossiprogesterone acetato IM (per 2 anni o più) abbia comportato un maggiore rischio di frattura rispetto ad un uso per un periodo inferiore a 2 anni.
I dati di questo studio hanno dimostrato che le donne utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM hanno avuto un profilo di rischio di frattura intrinsecamente diverso dalle non utilizzatrici ma per ragioni non legate all’uso di medrossiprogesterone acetato IM.
In questo studio la durata massima del periodo di follow-up è stato di 15 anni, pertanto, non è possibile determinare eventuali effetti del medrossiprogesterone acetato IM che potrebbero verificarsi oltre i 15 anni dalla fine dell’ultima somministrazione del medicinale.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Il medrossiprogesterone acetato (MPA) è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale e dalla vagina. Dopo somministrazione I.M., si ha un lento assorbimento di MPA. I picchi di concentrazione sierica si osservano dopo 2–6 ore (somministrazione orale) e dopo 4–20 giorni (somministrazione I.M.). L'emivita apparente varia da circa 30–60 ore, dopo somministrazione orale, a circa 6 settimane, dopo somministrazione I.M. Il MPA si lega per il 90–95% alle proteine plasmatiche. Attraversa la barriera ematoencefalica ed e' secreto nel latte. Il MPA viene eliminato nelle feci e con le urine.
5.3 dati preclinici di sicurezza
I dati tossicologici relativi agli studi condotti su animali da esperimento utilizzando il medrossiprogesterone acetato sono i seguenti:
. DL50, somministrazione orale – Topo: superiore a 10.000 mg/kg. DL50, somministrazione intraperitoneale – Topo: 6.985 mg/kg
A seguito di somministrazione orale a ratti e topi (334 mg/kg/die) ed a cani (167 mg/kg/die) trattati per 30 giorni, non fu evidenziato alcun effetto tossico.
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Studi di tossicità cronica condotti su ratti e cani alle dosi di 3, 10 e 30 mg/kg/die trattati per 6 mesi non hanno evidenziato alcun effetto tossico ai livelli saggiati.
Alle dosi più elevate è stata osservata solamente la comparsa degli effetti ormonali attesi.
Gli studi di teratogenesi condotti su femmine di cani Beagle gravide, trattate alle dosi di 1, 10 e 50 mg/kg/die per somministrazione orale hanno evidenziato ipertrofia clitoridea nei cuccioli femmine nati da animali trattati alla dose più elevata.
Nessuna anormalità fu evidenziata nei cuccioli maschi.
L'indagine successiva effettuata per verificare le capacità riproduttive delle femmine partorite da animali trattati con medrossiprogesterone acetato, non ha evidenziato alcuna diminuzione della fertilità.
Studi di tossicità a lungo termine condotti sulla scimmia, sul cane e sul ratto, con somministrazione parenterale di medrossiprogesterone acetato, hanno evidenziato i seguenti effetti:
1) Cani Beagle, trattati alle dosi di 3 e 75 mg/kg ogni 90 giorni per 7 anni, svilupparono noduli mammari che furono osservati anche in alcuni animali di controllo.
I noduli notati negli animali di controllo erano a carattere intermittente, mentre i noduli apparsi negli animali trattati col farmaco erano di dimensioni maggiori, più numerosi, a carattere persistente e due degli animali trattati alla dose più alta svilupparono tumori mammari maligni.
2) Due scimmie, trattate alla dose di 150 mg/kg ogni 90 giorni per 10 anni, svilupparono carcinoma indifferenziato dell'utero, che non si manifestò invece nelle scimmie del gruppo di controllo ed in quelle trattate alle dosi di 3 e 30 mg/kg ogni 90 giorni per 10 anni.
Noduli mammari di carattere intermittente furono evidenziati negli animali del gruppo di controllo ed in quelli trattati alle dosi di 3 e 30 mg/kg, ma non nel gruppo che aveva ricevuto la dose di 150 mg/kg.
In sede di autopsia (dopo 10 anni) i noduli furono riscontrati solamente in 3 delle scimmie del gruppo trattato alla dose di 30 mg/kg.
Dall'esame istopatologico risultò che tali noduli erano di natura iperplastica.
3) Nel ratto trattato per 2 anni, non fu evidenziata alcuna alterazione a livello dell'utero e delle mammelle.
Studi di mutagenesi condotti impiegando il test Salmonella Microsomi (Ames test) ed il Micronucleus test, hanno dimostrato che il medrossiprogesterone acetato non possiede alcuna attività mutagenetica.
Altri studi non hanno evidenziato alcuna modificazione della fertilità nella prima e nella seconda generazione degli animali osservati.
Non è ancora stato accertato se le osservazioni sopra riportate possono essere riferite anche nell'uomo.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Macrogol 4000; polisorbato 80; metile-para-idrossibenzoato (E218) ; propile-para-idrossibenzoato (E216) ; sodio cloruro; acqua per preparazioni iniettabili.
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
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6.3 periodo di validità
4 anni
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Flacone in vetro incolore con tappo di gomma e ghiera di alluminio.
Farlutal 500 mg/2,5 ml, 1 flacone
Farlutal 1 g/5 ml, 1 flacone
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazioneData della prima autorizzazione: Gennaio 1979
Data del rinnovo più recente: 31 Maggio 2010