FAMCICLOVIR TEVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Famciclovir Teva 125 mg compresse rivestite con film

Famciclovir Teva 250 mg compresse rivestite con film

Famciclovir Teva 500 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa contiene 125 mg, 250 mg o 500 mg di famciclovir, rispettivamente.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

125 mg: compresse di colore bianco-biancastro, rotonde, rivestite con film, con incisi il numero 8117 su un lato e 93 sull'altro.

250 mg: compresse di colore bianco-biancastro, rotonde, rivestite con film, con incisi il numero 8118 su un lato e 93 sull'altro.

500 mg: compresse di colore bianco, a forma di capsula, rivestite con film, con incisi il numero 93 su un lato e 8119 sull’altro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Infezioni da virus varicella-zoster (VZV) – herpes zoster

Famciclovir Teva è indicato per:

– il trattamento dell’herpes zoster e dello zoster oftalmico negli adulti immunocompetenti (vedere paragrafo 4.4)

– il trattamento dell’herpes zoster negli adulti immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4)

Infezioni da virus herpes simplex (HSV) – herpes genitale

Famciclovir Teva è indicato per:

– il trattamento del primo episodio e degli episodi ricorrenti di herpes genitale negli adulti immunocompetenti

– il trattamento degli episodi ricorrenti di herpes genitale negli adulti immunocompromessi

– la soppressione dell’herpes genitale ricorrente negli adulti immunocompetenti e immunocompromessi

Non sono stati condotti studi clinici in pazienti immunocompromessi affetti da HSV per cause differenti dalle infezioni da HIV (vedere paragrafo 5.1).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

4.2 Posologia e metodo di somministrazione

Herpes zoster in adulti immunocompetenti

500 mg tre volte al giorno per sette giorni.

Il trattamento deve iniziare non appena possibile dopo la diagnosi di herpes zoster.

Herpes zoster in adulti immunocompromessi

500 mg tre volte al giorno per dieci giorni.

Il trattamento deve iniziare non appena possibile dopo la diagnosi di herpes zoster.

Herpes genitale in adulti immunocompetenti

Primo episodio di herpes genitale : 250 mg tre volte al giorno per cinque giorni. Si consiglia di iniziare il trattamento non appena possibile dopo la diagnosi di primo episodio di herpes genitale.

Trattamento episodico di herpes genitale ricorrente : 125 mg due volte al giorno per cinque giorni. Si consiglia di iniziare il trattamento non appena possibile alla comparsa dei sintomi prodromici (es. formicolio, prurito, bruciore, dolore) o delle lesioni.

Herpes genitale ricorrente in adulti immunocompromessi

Trattamento episodico di herpes genitale ricorrente : 500 mg due volte al giorno per sette giorni. Si consiglia di iniziare il trattamento non appena possibile alla comparsa dei sintomi prodromici (es. formicolio, prurito, bruciore, dolore) o delle lesioni.

Soppressione dell’herpes genitale ricorrente in adulti immunocompetenti

250 mg due volte al giorno. La terapia soppressiva deve essere interrotta dopo un massimo di 12 mesidi trattamento antivirale continuativo, per rivalutare la frequenza e la gravità delle ricorrenze. Il

periodo minimo di rivalutazione deve includere due ricorrenze. I pazienti che continuano ad avere unamalattia significativa possono iniziare nuovamente il trattamento soppressivo.

Soppressione dell’herpes genitale ricorrente in adulti immunocompromessi 500 mg due volte al giorno.

Pazienti con compromissione della funzionalità re­nale

Poichè una ridotta clearance del penciclovir è correlata ad una ridotta funzionalità renale, misurata dalla clearance della creatinina, si deve prestare particolare attenzione al dosaggio nei pazienti con ridotta funzionalità renale. Le dosi raccomandate nei pazienti adulti con compromissione della funzionalità renale sono indicate in Tabella 1.

Tabella 1 Dosi raccomandate in pazienti adulti con compromissione della funzionalità renale

Indicazione e dose Clerance della Dose aggiustata

nominale creatinina

[ml/min]

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Indicazione e dose nominale

Clerance della Dose aggiustata creatinina [ml/min]

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Indicazione e dose nominale

Clerance della Dose aggiustata creatinina [ml/min]

Soppressione di herpes genitale

ricorrente in adulti immunocompromessi

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Indicazione e dose nominale

Clerance della Dose aggiustata creatinina [ml/min]

Pazienti con compromissione della funzionalità renale in emodialisi

Poichè un’emodialisi di 4 ore ha determinato una riduzione fino al 75% delle concentrazioni plasmatiche di penciclovir, famciclovir deve essere somministrato subito dopo la dialisi. Le dosi raccomandate per i pazienti in emodialisi sono indicate in Tabella 1.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è richiesto alcun aggiustamento posologico. Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Non sono richieste modifiche del dosaggio, se non in caso di compromissione della funzionalità renale.

Bambini e adolescenti

L’uso di Famciclovir Teva non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di famciclovir non sono state accertate nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 5.1 e 5.2.

Modo di somministrazione

Famciclovir Teva può essere assunto indifferentemente durante o lontano dai pasti (vedere paragrafo 5.2).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Ipersensibilità a penciclovir.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Uso in pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa si deve modificare il dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e 4.9).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Uso in pazienti con compromissione epatica

Famciclovir non è stato studiato in pazienti con grave compromissione epatica. In questi pazienti la trasformazione di famciclovir nel suo metabolita attivo penciclovir può essere compromessa, con conseguenti minori concentrazioni plasmatiche di penciclovir; può quindi verificarsi una diminuzione dell’efficaca di famciclovir.

Uso per il trattamento dell’herpes zoster

La risposta clinica deve essere attentamente controllata, particolarmente nei pazienti immunocompromessi. Quando la risposta alla terapia orale è considerata insufficiente, si deve prendere in considerazione la terapia antivirale endovena. I pazienti con herpes zoster complicato, cioè quelli con coinvolgimento viscerale, zoster disseminato, neuropatie motorie, encefalite e complicazioni cerebrovascolari devono essere trattati con la terapia antivirale endovena.

Inoltre, i pazienti immunocompromessi con zoster oftalmico o quelli con alto rischio di disseminazione della malattia e coinvolgimento degli organi viscerali, devono essere trattati con la terapia antivirale endovena.

Trasmissione dell’herpes genitale

I pazienti devono essere informati di evitare i rapporti sessuali in presenza dei sintomi, anche se è stato iniziato il trattamento con un antivirale. Durante la terapia soppressiva con agenti antivirali, la frequenza della diffusione virale è ridotta in maniera significativa. Tuttavia la trasmissione è ancora possibile. Pertanto si raccomanda ai pazienti di adottare misure più sicure durante i rapporti sessuali, in aggiunta alla terapia con famciclovir.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti degli altri medicinali su famciclovir

Non sono state identificate interazioni clinicamente significative.

L’uso concomitante di probenecid può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di penciclovir, il metabolita attivo di famciclovir, per competizione nell’eliminazione.

Pertanto i pazienti che ricevono famciclovir alla dose di 500 mg tre volte al giorno somministrato in concomitanza con probenecid, devono essere monitorati per la tossicità. Se i pazienti manifestano gravi capogiri, sonnolenza, confusione o altri disturbi del sistema nervoso centrale, si può prendere in considerazione la riduzione della dose di famciclovir a 250 mg tre volte al giorno.

Famciclovir necessita dell’enzima aldeide ossidasi per essere convertito a penciclovir, il suo metabolita attivo. E’ stato dimostrato che raloxifene è un potente inibitore di questo enzima in vitro.

La somministrazione concomitante di raloxifene può influenzare la formazione di penciclovir e quindi l’efficacia di famciclovir. Quando raloxifene viene somministrato con famciclovir, si deve controllare l’efficacia clinica della terapia antivirale.

4.6 gravidanza e allattamento

Gravidanza

Ci sono dati limitati (meno di 300 episodi di gravidanza) sull’uso di famciclovir nelle donne in stato di gravidanza. Sulla base di questi dati limitati, l’analisi cumulativa di gravidanze sia potenziali sia retrospettive non ha fornito la prova che il medicinale provochi specifiche alterazioni fetali o anomalie congenite. Gli studi animali non hanno evidenziato alcun effetto embriotossico o teratogeno con famciclovir o

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

penciclovir (il metabolita attivo di famciclovir). Famciclovir deve essere utilizzato in gravidanza solo se i benefici potenziali superano i rischi potenziali.

Allattamento

Non è noto se famciclovir viene escreto nel latte umano. Gli studi animali hanno evidenziato l’escrezione di penciclovir nel latte materno. Se la condizione della donna richiede il trattamento con famciclovir, si può prendere in considerazione l’interruzione dell’allattamento.

Fertilità

I dati clinici non mostrano alcuna influenza di famciclovir sulla fertilità maschile dopo il trattamento a lungo termine alla dose orale di 250 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Tuttavia i pazienti che avvertono capogiri, sonnolenza, stato confusionale o altri disturbi a carico del sistema nervoso centrale durante l’assunzione del famciclovir devono evitare di guidare o di utilizzare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Negli studi clinici sono state segnalate cefalea e nausea. Questi effetti sono stati generalmente di intensità lieve o moderata e si sono verificati con una frequenza simile anche nei pazienti che assumevano placebo. Tutte le altre reazioni avverse sono state osservate durante la commercializza­zione.

Un totale di 1.587 pazienti ha ricevuto famciclovir alle dosi raccomandate in studi controllati verso placebo (n=657) e verso farmaco attivo (n=930). Questi studi clinici sono stati analizzati retrospettivamente per ottenere una classificazione della frequenza con cui le reazioni avverse riportate sotto sono state osservate. Per le reazioni avverse che non sono mai state osservate in questi studi, non ci si aspetta che il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% sia maggiore di 3/X (in base alla “regola del tre”), con X che rappresenta il campione totale (n=1.587).

Le reazioni avverse (Tabella 2) vengono elencate in base alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000).

Tabella 2 Reazioni avverse

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: trombocitopenia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: confusione.

Raro: allucinazioni.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea.

Comune: capogiri, sonnolenza

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito.

Patologie epatobiliari

Comune: alterazione dei test di funzionalità epatica.

Raro: ittero colestatico.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: rash, prurito.

Non comune: orticaria, reazioni cutanee gravi* (es. eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica).

* Mai segnalato in studi clinici; la classificazione si basa sulla “regola del tre”.

Complessivamente le reazioni avverse osservate negli studi clinici condotti in pazienti immunocompromessi sono risultate comparabili a quelle riportati nella popolazione immunocompetente. Sono stati segnalati più frequentemente nausea, vomito e alterazione dei test di funzionalità epatica, specialmente ad alte dosi.

4.9 sovradosaggio

I casi di sovradosaggio con famciclovir sono limitati. In caso di sovradosaggio, si deve istituire la terapia sintomatica e di supporto del caso. Raramente è stata segnalata insufficienza renale acuta in pazienti con patologia renale latente nei quali la dose di famciclovir non era stata adeguatamente ridotta, in relazione al livello di funzionalità renale. Penciclovir è dializzabile; le concentrazioni plasmatiche sono ridotte di circa il 75% dopo 4 ore di emodialisi.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: Nucleosidi e nucleotidi, con l'esclusione degli inibitori della trascrittasi inversa

Codice ATC: J05A B09

Meccanismo d’azione

Famciclovir è il profarmaco orale di penciclovir. Famciclovir è rapidamente convertito in vivo a penciclovir, che ha una attività in vitro contro i virus herpes simplex (HSV tipo 1 e 2), varicella zoster virus, Epstein-Barr virus e cytomegalovirus.

L'effetto antivirale del famciclovir somministrato per via orale è stato dimostrato in diversi modelli animali: questo effetto è dovuto alla conversione in vivo a penciclovir. Nelle cellule infettate dal virus la timidina chinasi (TK) virale fosforila penciclovir ad una forma monofosfato che, a sua volta, è convertita a penciclovir trifosfato dalle chinasi cellulari. Questo trifosfato rimane nelle cellule infettate per più di 12 ore e inibisce l’allungamento della catena del DNA virale tramite l’inibizione competitiva con la deossiguanosina trifosfato per incorporazione nel DNA virale in crescita, bloccando così la replicazione del DNA virale. Nelle cellule non infettate dal virus la concentrazione di penciclovir trifosfato è al limite della soglia di determinazione. Pertanto la probabilità di tossicità per le cellule ospiti di

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

mammifero è bassa ed è improbabile che concentrazioni terapeutiche di penciclovir possano determinare effetti farmacologici sulle cellule non infette.

Resistenza

Come per aciclovir, la forma più comune di resistenza osservata nei ceppi di Herpes simplex virus (HSV) è stata una carenza nella produzione dell’enzima timidina chinasi (TK). In generale si può supporre che tali ceppi manifestino resistenza crociata sia ad aciclovir che a penciclovir.

I risultati ottenuti da 11 studi clinici internazionali condotti in pazienti immunocompetenti o immunocompromessi trattati con penciclovir (formulazioni topiche ed endovena) o con famciclovir, inclusi quegli studi nei quali i pazienti sono stati trattati con famciclovir per un periodo fino a 12 mesi, hanno evidenziato una bassa frequenza complessiva di isolati virali resistenti a penciclovir: lo 0,2% (2/913) nei pazienti immunocompetenti e il 2,1% (6/288) nei pazienti immunocompromessi. Gli isolati resistenti sono stati rilevati soprattutto all’inizio della terapia o in un gruppo sottoposto a trattamento con placebo, e la resistenza si è manifestata durante o dopo il trattamento con famciclovir o penciclovir soltanto in due pazienti immunocompromessi.

Efficacia clinica

In studi controllati verso placebo e verso farmaco attivo condotti in pazienti sia immunocompetenti che immunocompromessi affetti da herpes zoster non complicato, famciclovir è risultato efficace nella guarigione delle lesioni. In uno studio clinico controllato verso attivo, famciclovir si è dimostrato efficace nel trattamento dello zoster oftalmico in pazienti immunocompetenti.

L’efficacia di famciclovir in pazienti immunocompetenti con un primo episodio di herpes genitale è stata dimostrata in tre studi controllati verso farmaco attivo. Due studi controllati verso placebo condotti in pazienti immunocompetenti e uno studio controllato verso attivo condotto in pazienti affetti da HIV con herpes genitale ricorrente hanno dimostrato che famciclovir è efficace.

Due studi controllati verso placebo della durata di 12 mesi condotti in pazienti immunocompetenti con herpes genitale ricorrente hanno dimostrato che i pazienti trattati con famciclovir hanno avuto una significativa riduzione delle ricorrenze in confronto ai pazienti trattati con placebo. Studi controllati verso placebo e studi non controllati della durata fino a 16 settimane hanno dimostrato che famciclovir è efficace nella soppressione dell’herpes genitale ricorrente in pazienti affetti da HIV; lo studio controllato verso placebo ha dimostrato che famciclovir ha ridotto in maniera significativa la proporzione dei giorni di diffusione sintomatica e asintomatica dell’herpes simplex virus.

Popolazione pediatrica

Famciclovir in granuli orali sperimentali è stato valutato in 169 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e 12 anni. Cento di questi pazienti, di età compresa tra 1 e 12 anni, sono stati trattati con famciclovir in granuli orali (la dose variava da 150 a 500 mg) due volte al giorno (47 pazienti con infezioni da virus dell'herpes simplex) oppure tre volte al giorno (53 pazienti con varicella) per 7 giorni. I restanti 69 pazienti (18 pazienti di età compresa tra 1 e 12 mesi e 51 pazienti di età compresa tra 1 e 12 anni) hanno partecipato agli studi sulla sicurezza e la farmacocinetica della singola dose di famciclovir in granuli orali (la dose variava da 25 a 500 mg). La

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

dose di famciclovir è stata selezionata in base al peso, in modo da fornire un'esposizione sistemica a penciclovir simile a quella osservata negli adulti dopo la somministrazione di 500 mg di famciclovir. Uno di questi studi comprendeva un gruppo di controllo; pertanto, non è possibile trarre una conclusione sull'efficacia dei regimi studiati. Il profilo di sicurezza era simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, l'esposizione sistemica al farmaco nei neonati di età inferiore a 6 mesi era scarsa e ha pertanto precluso qualsiasi valutazione della sicurezza di famciclovir in questa fascia di età.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Caratteristiche generali

Assorbimento

Famciclovir è il profarmaco orale di penciclovir, metabolita attivo contro i virus. Dopo somministrazione orale, famciclovir è rapidamente ed ampiamente assorbito e convertito a penciclovir. La biodisponibilità di penciclovir dopo somministrazione orale di famciclovir è risultata pari al 77%. Il picco della concentrazione plasmatica di penciclovir dopo dosi orali di 125 mg, 250 mg, 500 mg e 750 mg di famciclovir, è risultato rispettivamente pari a 0,8 microgrammi/ml, 1,6 microgrammi/ml, 3,3 microgrammi/ml e 5,1 microgrammi/ml, e si è ottenuto ad un tempo mediano pari a 45 minuti dopo la somministrazione.

Le curve delle concentrazioni plasmatiche di penciclovir in funzione del tempo sono simili sia dopo somministrazione singola che ripetuta (tre volte e due volte al giorno), indicando che non c'è accumulo di penciclovir dopo somministrazione ripetuta di famciclovir.

La disponibilità sistemica (AUC) di penciclovir derivato da famciclovir somministrato per via orale non è influenzata dal cibo.

Distribuzione

Penciclovir ed il suo 6-desossi precursore sono scarsamente legati alle proteine plasmatiche (meno del 20%).

Metabolismo ed eliminazione

Famciclovir è eliminato principalmente come penciclovir e come precursore 6-desossi, entrambi escreti nelle urine. Non si rilevano concentrazioni di famciclovir immodificato nelle urine. La secrezione tubulare contribuisce all'eliminazione renale di penciclovir.

L’emivita plasmatica terminale di eliminazione di penciclovir, sia dopo somministrazione singola che dopo somministrazione ripetuta di famciclovir, è stata di circa 2 ore.

I risultati degli studi preclinici non hanno dimostrato alcun potenziale d’induzione degli enzimi del citocromo P450 e di inibizione del CYP3A4.

Caratteristiche in popolazioni speciali

Pazienti con infezioni da herpes zoster

L’infezione non complicata da Herpes zoster non altera in maniera significativa la farmacocinetica di penciclovir dopo somministrazione orale di famciclovir. Dopo somministrazione di dosi singole e ripetute di famciclovir in pazienti con herpes zoster l’emivita plasmatica terminale di penciclovir è risultata rispettivamente di 2,8 e 2,7 ore.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Soggetti con compromissione renale

Dopo somministrazione di dosi singole e ripetute la clearance plasmatica apparente, la clearance renale e la velocità costante di eliminazione plasmatica di penciclovir è diminuita proporzionalmente con la riduzione della funzionalità renale. Nei pazienti con compromissione renale è necessario un aggiustamento delle dosi (vedere paragrafo 4.2).

Soggetti con compromissione epatica

La compromissione epatica lieve e moderata non ha dimostrato alcun effetto sulla disponibilità sistemica di penciclovir dopo somministrazione orale di famciclovir. Non è richiesto alcun aggiustamento delle dosi per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). La farmacocinetica di penciclovir non è stata studiata in pazienti con grave compromissione epatica. In questi pazienti la conversione di famciclovir nel metabolita attivo penciclovir può essere compromessa, determinando minori concentrazioni plasmatiche di penciclovir e quindi una possibile riduzione dell’efficacia di famciclovir.

Popolazione pediatrica

La somministrazione orale ripetuta di famciclovir (250 o 500 mg tre volte al giorno) ai pazienti pediatrici (6–11 anni) con infezione da epatite B non ha prodotto un effetto significativo sulla farmacocinetica di penciclovir rispetto ai dati sulla singola dose. Non si è verificato l'accumulo di penciclovir.

Nei bambini (1–12 anni di età) con infezione da virus dell'herpes simplex o varicella trattati con singole dosi orali di famciclovir (vedere paragrafo 5.1), la clearance apparente di penciclovir è aumentata in maniera non lineare all'aumentare del peso corporeo. L'emivita plasmatica di eliminazione di penciclovir tendeva a diminuire al diminuire dell'età, da una media di 1,6 ore nei pazienti di età compresa tra 6 e 12 anni a 1,2 ore nei pazienti di età compresa tra 1 e <2 anni.

Anziani (≥65 anni)

Sulla base di studi comparativi, dopo somministrazione orale di famciclovir il valore medio di AUC è risultato maggiore di circa il 30% e la clearance renale di penciclovir inferiore di circa il 20% nei volontari anziani (65–79 anni) rispetto ai volontari più giovani. In parte queste differenze possono essere dovute alle differenze nella funzionalità renale nei due gruppi. Non è richiesto alcun aggiustamento delle dosi in base all’età, purchè la funzionalità renale non sia compromessa (vedere paragrafo 4.2).

Sesso

Sono state segnalate piccole differenze nella clearance renale di penciclovir tra femmine e maschi che sono state attribuite a differenze tra i due sessi nella funzionalità renale. Non è richiesto alcun aggiustamento delle dosi in base al sesso.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità generale

Gli studi di sicurezza farmacologica e tossicità a dosi ripetute non rilevano rischi particolari per l’uomo.

Genotossicità

Famciclovir non è risultato genotossico in una serie completa di tests in vitro e in vivo in grado di rivelare mutazione genica, danno cromosomico e danno riparabile

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

al DNA. Penciclovir, analogamente ad altre sostanze della stessa classe, ha causato danno cromosomico, ma non ha indotto ne’ mutazione genica in sistemi cellulari batterici o di mammiferi, ne’ incremento della riparazione di DNA in vitro.

Carcinogenesi

Ad alte dosi nel ratto femmina è stato riportato un incremento dell’incidenza di adenocarcinoma mammario, un tumore comunemente osservato in questa specie di ratti utilizzati in studi di carcinogenesi. Non si è riscontrato alcun effetto sull’incidenza della neoplasia nel ratto maschio o nel topo di entrambi i sessi.

Tossicità riproduttiva

Nei ratti maschi a cui erano stati somministrati 500 mg/kg/die si è riscontrata una compromissione della fertilità (compresi cambiamenti fisiopatologici dei testicoli, alterazione della morfologia degli spermatozoi, diminuzione della concentrazione e della motilità degli spermatozoi e diminuzione della fertilità). Inoltre negli studi di tossicità generale sono state osservate modifiche degenerative dell’epitelio testicolare. Questo effetto si è rivelato reversibile ed è stato osservato anche con altre sostanze di questa classe. Gli studi nell’animale non hanno indicato alcun effetto negativo sulla fertilità femminile.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Parte interna:

Cellulosa microcristallina E460

Silice colloidale anidra E551

Carbossimetilamido sodico (Tipo A)

Idrossipropil­cellulosa a bassa sostituzione Croscarmellosa sodica Sodio stearil fumarato

Rivestimento:

Titanio diossido E171

Polidestrosio E1200

Ipromellosa E464

Triacetina E1518

Macrogol 8000

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Tenere il blister nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PE/Aclar/A­lluminio, di colore bianco opaco

Compresse da 125 mg: 1, 10, 21 e 30 compresse rivestite con film. Confezione ospedaliera da 50 (50 × 1) compresse rivestite con film.

Compresse da 250 mg: 1, 12, 14, 15, 20, 21, 30, 56 e 60 compresse rivestite con film. Confezione ospedaliera da 50 (50 × 1) compresse rivestite con film.

Compresse da 500 mg: 1, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 56 e 60 compresse rivestite con film Confezione ospedaliera da 50 (50 × 1) compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva Italia S.r.l. – Via Messina, 38 – 20154 Milano

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

038106011/M – „125 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 1 Compressa In Blister Pvc/Pe/Aclar/Al

038106023/M – „125 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 10 Compresse In Blister Pvc/Pe/Aclar/Al

038106035/M – „125 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 21 Compresse In Blister Pvc/Pe/Aclar/Al

038106047/M – „125 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Blister

Pvc/Pe/Aclar/Al

Confezione Ospedaliera:

038106050/M – „125 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 50×1 Compresse In Blister Pvc/Pe/Aclar/Al

038106062/M – „250 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 1 Compressa In Blister Pvc/Pe/Aclar/Al

038106074/M – „250 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 12 Compresse In Blister Pvc/Pe/Aclar/Al

038106086/M – „250 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 14 Compresse In Blister Pvc/Pe/Aclar/Al

038106098/M – „250 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 15 Compresse In Blister Pvc/Pe/Aclar/Al

038106100/M – „250 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 20 Compresse In Blister Pvc/Pe/Aclar/Al

038106112/M – „250 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 21 Compresse In Blister Pvc/Pe/Aclar/Al

038106124/M – „250 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Blister Pvc/Pe/Aclar/Al

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

038106136/M – „250 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 56 Compresse In Blister Pvc/Pe/Aclar/Al

038106148/M – „250 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 60 Compresse In Blister

Pvc/Pe/Aclar/Al

Confezione Ospedaliera:

038106151/M – „250 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 50×1 Compresse In Blister Pvc/Pe/Aclar/Al

038106163/M – „500 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 1 Compressa In Blister Pvc/Pe/Aclar/Al

038106175/M – „500 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 10 Compresse In Blister Pvc/Pe/Aclar/Al

038106187/M – „500 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 14 Compresse In Blister Pvc/Pe/Aclar/Al

038106199/M – „500 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 15 Compresse In Blister Pvc/Pe/Aclar/Al

038106201/M – „500 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 20 Compresse In Blister Pvc/Pe/Aclar/Al

038106213/M – „500 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 21 Compresse In Blister Pvc/Pe/Aclar/Al

038106225/M – „500 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Blister Pvc/Pe/Aclar/Al

038106237/M – „500 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 56 Compresse In Blister Pvc/Pe/Aclar/Al

038106249/M – „500 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 60 Compresse In Blister

Pvc/Pe/Aclar/Al

Confezione Ospedaliera:

038106252/M – „500 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 50×1 Compresse In Blister Pvc/Pe/Aclar/Al

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione