EZEVAST - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1.

Ezevast 10 mg/ 10 mg compresse

Ezevast 10 mg/ 20 mg compresse

Ezevast 10 mg/ 40 mg compresse

Ezevast 10 mg/ 80 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10, 20, 40 o 80 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato).

Eccipiente(i) con effetti noti

Ogni compressa da 10 mg/10 mg contiene 145 mg di lattosio.

Ogni compressa da 10 mg/20 mg contiene 170 mg di lattosio.

Ogni compressa da 10 mg/40 mg contiene 219 mg di lattosio.

Ogni compressa da 10 mg/80 mg contiene 317 mg di lattosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa.

Compressa da 10 mg/ 10 mg: compresse a forma di capsula, di colore da bianco a biancastro (12,7 mm x 5,1 mm) con impresso “1” su un lato

Compressa da 10 mg/ 20 mg: compresse a forma di capsula, di colore da bianco a biancastro (14,5 mm x 6,8 mm) con impresso “2” su un lato

Compressa da 10 mg/ 40 mg: compresse a forma di capsula, di colore da bianco a biancastro (16,4 mm x 6,3 mm) con impresso “3” su un lato

Compressa da 10 mg/ 80 mg: compresse a forma di capsula, di colore da bianco a biancastro (17,0 mm x 8,0 mm) con impresso “4” su un lato

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ezevast in aggiunta alla dieta è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento di adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote e omozigote familiare e non familiare) o con iperlipidemia mista già controllata con atorvastatina ed ezetimibe, somministrati simultaneamente allo stesso livello di dose.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata di Ezevast è di 1 compressa al giorno.

La dose massima raccomandata di Ezevast è di 10 mg/80 mg al giorno.

Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Ezevast.

Ezevast non è adatto per la terapia iniziale. L’inizio del trattamento o l’aggiustamento della dose, se necessario, devono essere attuati unicamente con i monocomponenti e, solo dopo aver stabilito la giusta dose, è possibile il passaggio all’associazione con dose fissa del dosaggio appropriato.

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Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere il paragrafo 5.2)

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sufficienti sull’efficacia e sulla sicurezza di Ezevast nei bambini e negli adolescenti (vedere il paragrafo 5.2). Nessun dato disponibile.

Pazienti con compromissione epatica

Ezevast non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (Child Pugh > 7, vedere i paragrafi 4.4. e 5.2). Ezevast è controindicato nei pazienti con epatopatia attiva (vedere il paragrafo 4.3).

Pazienti con compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere il paragrafo 5.2)

Co-somministrazione con sequestranti di acidi biliari

La somministrazione di Ezevast deve avvenire ≥ 2 ore prima o ≥ 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante di acidi biliari.

Co-somministrazione con altri medicinali

Nei pazienti trattati con agenti antivirali antiepatite C elbasvir/grazo­previr simultaneamente all’atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg/die (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5).

Modo di somministrazione

Ezevast è destinato alla somministrazione orale. La compressa deve essere deglutita con un quantitativo sufficiente di liquido (ad es. un bicchiere d’acqua).

Ezevast può essere somministrato come dose singola in qualsiasi momento della giornata (preferibilmente sempre alla stessa ora), con o senza cibo.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Il trattamento con Ezevast è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile, che non fanno uso di adeguate misure contraccettive (vedere il paragrafo 4.6).

Ezevast è controindicato nei pazienti con epatopatia attiva o con innalzamenti persistenti inspiegati dei livelli delle transaminasi sieriche eccedenti di 3 volte il limite superiore della norma (LSN) e nei pazienti trattati con antivirali antiepatite C glecaprevir/pi­brentasvir.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Miopatia/rabdo­miolisi

Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe e una statina. Tuttavia, casi di rabdomiolisi sono stati segnalati molto raramente in pazienti in monoterapia con ezetimibe e molto raramente nei pazienti in cui ezetimibe veniva usato in associazione con altri agenti noti per essere associati ad un aumento del rischio di rabdomiolisi.

L’atorvastatina, analogamente ad altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, può in rare circostanze produrre effetti sulla muscolatura scheletrica e causare mialgia, miosite e miopatia, con possibile evoluzione in rabdomiolisi, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata da livelli notevolmente elevati di creatina fosfochinasi (CPK) (> 10 volte il LSN), mioglobinemia e mioglobinuria, condizioni che possono portare a insufficienza renale. Casi di miopatia necrotizzante immunomediata (MNIM) sono stati segnalati molto raramente durante o dopo il trattamento con

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statine, inclusa l’atorvastatina. La MNIM è caratterizzata clinicamente da debolezza dei muscoli prossimali e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.

Prima del trattamento

Ezevast deve essere prescritto con cautela a pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello di CPK deve essere misurato prima dell’inizio del trattamento nei casi seguenti:

Nei casi suddetti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio e, in tal caso, si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente.

Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione dei livelli di creatina fosfochinasi

I livelli di creatina fosfochinasi (CPK) non devono essere misurati dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento della CPK, poiché ciò può rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), questi devono essere misurati nuovamente entro 5–7 giorni per una conferma dei risultati.

Monitoraggio durante il trattamento

Trattamento simultaneo con altri medicinali

A causa della presenza di atorvastatina in Ezevast, il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta quando l’atorvastatina viene somministrata in concomitanza con determinati medicinali, che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, come i potenti inibitori di CYP3A4 o delle proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV come ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ri­tonavir, ecc.). Il rischio di sviluppare miopatia può inoltre aumentare con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, di antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir,

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elbasvir/grazo­previr), di eritromicina o ezetimibe. Ove possibile, deve essere preso in considerazione l’impiego di terapie alternative (prive di interazioni) a questi medicinali.

Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con Ezevast sia necessaria, si devono valutare accuratamente i rischi e i benefici del trattamento di associazione. Quando ai pazienti vengono somministrati medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose massima di Ezevast più bassa. Inoltre, nel caso in cui vengano utilizzati potenti inibitori di CYP3A4, occorre valutare l’impiego di una dose iniziale di Ezevast più bassa e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti (vedere il paragrafo 4.5).

Ezevast non deve essere co-somministrato con formulazioni di acido fusidico per via sistemica o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere il paragrafo 4.5). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrazione di Ezevast e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Enzimi epatici

In studi controllati di co-somministrazione in pazienti trattati con ezetimibe e una statina sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il limite superiore della norma [LSN]) (vedere il paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere sottoposti a prove di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e periodicamente a seguire. I pazienti che sviluppano segni o sintomi potenzialmente indicativi di danno epatico devono essere sottoposti ad esami di funzionalità epatica. I pazienti in cui si verificano aumenti dei livelli delle transaminasi devono essere sottoposti a monitoraggio fino alla risoluzione dell’anomalia (delle anomalie). Qualora dovesse persistere un innalzamento delle transaminasi superiore di 3 volte il LSN, si raccomanda di ridurre la dose o di sospendere la somministrazione di Ezevast.

Ezevast deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano quantità rilevanti di alcol e/o con anamnesi di epatopatia.

Insufficienza epatica

A causa degli effetti non noti dell’aumento dell’esposizione a ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, la somministrazione di Ezevast non è raccomandata (vedere il paragrafo 5.2).

Fibrati:

La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe somministrato con fibrati non sono state stabilite. Pertanto, il trattamento concomitante con Ezevast non è raccomandato (vedere il paragrafo 4.5).

Ciclosporina:

L’inizio del trattamento con Ezevast nel contesto di una terapia con ciclosporina impone cautela. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Ezevast e ciclosporina (vedere il paragrafo 4.5).

Anticoagulanti:

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Se Ezevast viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, il valore dell’International Normalised Ratio (INR) deve essere adeguatamente monitorato (vedere il paragrafo 4.5).

Prevenzione dell’ictus mediante la riduzione aggressiva dei livelli di colesterolo (SPARCL)

Da un’analisi post-hoc condotta su sottotipi di ictus in pazienti senza cardiopatia coronarica (CHD), che avevano avuto un episodio recente di ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), è emersa un’incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti in cui era stata iniziata la somministrazione di atorvastatina 80 mg rispetto a quelli trattati con placebo. Il rischio maggiore è stato osservato in particolare nei pazienti con anamnesi positiva per ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’accesso allo studio. Nei pazienti con episodi pregressi di ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio associato ad atorvastatina 80 mg non è chiaro e il rischio potenziale di ictus emorragico va attentamente considerato prima di iniziare il trattamento (vedere il paragrafo 5.1).

Malattia polmonare interstiziale

Con alcune statine sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto in associazione a terapia a lungo termine (vedere il paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia a base di statina deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale da rendere opportuno il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare ottenuta con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia sul piano clinico sia su quello biochimico in ottemperanza alle linee guida nazionali.

Eccipienti

Ezevast contiene lattosio.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere il medicinale.

Ezevast contiene meno di una 1 mmol di sodio (23mg) per compressa, cioè essenzialmente ´senza sodio`.

4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche

Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Medicinali o prodotti a base di erbe, che inibiscono alcuni enzimi (ad es. CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad es. OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdo­miolisi.

Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i medicinali usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con atorvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici.

Interazioni farmacocinetiche

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative durante la somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina.

Effetti di altri medicinali su Ezevast

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Ezetimibe

Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocità di assorbimento di ezetimibe, ma non ha avuto effetto sulla sua biodisponibilità. Tale diminuzione della velocità di assorbimento non è considerata clinicamente significativa.

Colestiramina la somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l’area media sotto la curva (AUC) di ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55 %. La riduzione incrementale del colesterolo legato a lipoproteine a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta di ezetimibe alla colestiramina può essere attenuata da questa interazione (vedere il paragrafo 4.2).

Ciclosporina: in uno studio condotto su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 mL/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola da 10 mg di ezetimibe ha prodotto un incremento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) della AUC media per ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo, proveniente da un altro studio e trattata solo con ezetimibe (n=17). In un differente studio, un paziente sottoposto a trapianto renale con insufficienza renale grave, in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un’esposizione a ezetimibe totale 12 volte superiore rispetto a quella dei relativi controlli trattati solo con ezetimibe. In uno studio crossover a due periodi condotto su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha prodotto un incremento medio del 15 % della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10 % e un aumento del 51 %) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati condotti studi controllati sull’effetto della co-somministrazione di ezetimibe sull’esposizione a ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale. Deve essere usata cautela quando si inizia il trattamento con Ezevast nel contesto di una terapia con ciclosporina impone cautela. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Ezevast e ciclosporina (vedere il paragrafo 4.4).

Fibrati: la co-somministrazione di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato in modo modesto le concentrazioni totali di ezetimibe, rispettivamente di circa 1,5 e 1,7 volte. Sebbene tali aumenti non siano considerati clinicamente significativi, la co-somministrazione di Ezevast con fibrati non è raccomandata.

Atorvastatina

Effetti della co-somministrazione di medicinali sull’atorvastatina

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedere il paragrafo 5.2). La co-somministrazione di medicinali che agiscono come inibitori di CYP3A4 o delle proteine di trasporto può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un maggiore rischio di sviluppare miopatia. Questo rischio può aumentare anche in caso di somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali potenzialmente in grado di indurre miopatia, come i derivati dell’acido fibrico ed ezetimibe (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).

Inibitori di CYP3A4: è stato dimostrato che potenti inibitori di CYP3A4 determinano un aumento marcato delle concentrazioni di atorvastatina (vedere la Tabella 1 e le informazioni specifiche indicate di seguito). La co-somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali usati nel trattamento dell’HCV (ad es. elbasvir/grazo­previr) e inibitori della proteasi dell’HIV (inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.) deve essere evitata laddove possibile. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non può essere

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evitata occorre valutare l’impiego di dosi iniziali e massime di atorvastatina inferiori e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere la Tabella 1).

La somministrazione di moderati inibitori di CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) può indurre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere la Tabella 1). È stato osservato un maggiore rischio di miopatia durante l’uso di eritromicina in associazione con statine. Non sono stati condotti studi di interazione atti a valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. Sia amiodarone sia verapamil sono noti per il loro effetto inibitorio sull’attività di CYP3A4 e la co-somministrazione con Ezevast può determinare una maggiore esposizione ad atorvastatina. È pertanto necessario considerare l’impiego di una dose massima di Ezevast più bassa e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente in caso di uso concomitante con moderati inibitori di CYP3A4. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dopo l’inizio del trattamento o successivamente all’aggiustamento della dose dell’inibitore.

Inibitori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP):

la somministrazione concomitante di medicinali inibitori di BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e un aumento del rischio di sviluppare miopatia; pertanto, si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di atorvastatina in base alla dose prescritta. La co-somministrazione di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina di 1,9 volte (vedere la Tabella 1); pertanto, la dose di Ezevast non deve essere superiore a 10mg/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Induttori del citocromo P450 3A4: la somministrazione concomitante di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di San Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. In considerazione del duplice meccanismo di interazione di rifampicina (induzione del citocromo P450 3A4 e inibizione del trasportatore per l’uptake epatocitario OATP1B1), si raccomanda la co-somministrazione simultanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto la somministrazione di atorvastatina successivamente a quella di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è tuttavia noto e, se non si può evitare la somministrazione concomitante, occorre monitorare attentamente l’efficacia sui pazienti.

Inibitori del trasporto:

gli inibitori delle proteine di trasporto (ad es., ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica ad atorvastatina (vedere la Tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori per l’uptake epatico sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si raccomanda la riduzione della dose di Ezevast e il monitoraggio clinico dell’efficacia (vedere la Tabella 1).

Gemfibrozil/de­rivati dell’acido fibrico: l’uso dei soli fibrati è occasionalmente associato a eventi di natura muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può aumentare con l’uso concomitante di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina.

Ezetimibe: l’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi di natura muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può pertanto aumentare con l’uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato di questi pazienti.

Colestipolo: le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi si sono dimostrate inferiori durante la co-somministrazione di colestipolo con atorvastatina (concentrazione relativa di atorvastatina: 0,74). Tuttavia, gli effetti sulla riduzione dei lipidi sono stati maggiori con la co-somministrazione di atorvastatina e colestipolo rispetto a quando i due medicinali sono stati somministrati da soli.

Acido fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa farmacodinamica o farmacocinetica o entrambe) non è ancora noto. Ci

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sono state segnalazioni di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti trattati con questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico per via sistemica, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere il paragrafo 4.4).

Colchicina: s ebbene non siano stati condotti studi di interazione con atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia correlati alla co-somministrazione di atorvastatina e colchicina, pertanto occorre cautela nella prescrizione di atorvastatina con colchicina.

Boceprevir: l’esposizione ad atorvastatina aumenta in caso di co-somministrazione con boceprevir. Quando è necessaria la co-somministrazione con Ezevast, si deve considerare di iniziare il trattamento con la dose di Ezevast più bassa possibile, con aumento della dose fino a ottenere l’effetto clinico desiderato, monitorando allo stesso tempo la sicurezza, senza superare la dose giornaliera di 10/20 mg. Per i pazienti già in trattamento con Ezevast, la dose di Ezevast non deve superare la dose giornaliera di 10/20 mg durante la co-somministrazione con boceprevir.

Effetti di Ezevast sulla farmacocinetica di altri medicinali

Ezetimibe

In studi preclinici è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi farmaco-metabolizzanti del citocromo P450. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra ezetimibe e i farmaci notoriamente metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 o da N-acetiltransferasi.

In studi clinici sulle interazioni, ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam durante la co-somministrazione. La cimetidina, co-somministrata con ezetimibe, non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe.

Anticoagulanti: in uno studio condotto su dodici uomini adulti sani la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina. Tuttavia, vi sono state segnalazioni post-marketing di un incremento dell’International Normalised Ratio (INR) in pazienti trattati con ezetimibe in aggiunta a warfarin o a fluindione. Se Ezevast viene aggiunto a warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, il valore INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere il paragrafo 4.4).

Atorvastatina

Digossina: con la co-somministrazione di dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg, le concentrazioni di digossina allo stato stazionario sono aumentate lievemente. I pazienti che assumono digossina devono essere monitorati in modo appropriato.

Contraccettivi orali: la co-somministrazione di atorvastatina con un contraccettivo orale ha determinato aumenti delle concentrazioni plasmatiche di noretisterone e etinilestradiolo.

Warfarin: in uno studio clinico condotto su pazienti sottoposti a trattamento cronico con warfarin, la co-somministrazione di atorvastatina 80 mg al giorno e warfarin ha determinato una leggera riduzione del tempo di protrombina di circa 1,7 secondi nei primi 4 giorni di somministrazione, con un ritorno a valori di normalità entro 15 giorni dall’inizio del trattamento con atorvastatina.

Sebbene siano stati riferiti solo casi molto rari di interazioni clinicamente significative con gli anticoagulanti, nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con atorvastatina e con una frequenza sufficiente durante le fasi iniziali della terapia, in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, è possibile monitorare i tempi di protrombina agli intervalli normalmente raccomandati per i pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o la somministrazione viene interrotta, si deve ripetere la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumono anticoagulanti.

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Tabella 1: Effetti della co-somministrazione di medicinali sulla farmacocinetica dell’atorvastatina

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& Rappresenta il rapporto fra i trattamenti (farmaco co-somministrato più atorvastatina rispetto ad atorvastatina da sola).

# Vedere i paragrafi 4.4 e 4.5 per la significatività clinica.

Contiene uno o più componenti con effetti inibitori su CYP3A4 e può incrementare le concentrazioni plasmatiche di medicinali metabolizzati da CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha determinato anche una riduzione dell’AUC del 20,4 % per il metabolita attivo orto-idrossilato. L’assunzione di grandi quantità di succo di pompelmo (più di 1,2 l al giorno per 5 giorni) ha aumentato l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (atorvastatina e metaboliti) di 1,3 volte.

* * Rapporto basato su un singolo campione prelevato 8–16 ore dopo la somministrazione.

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno.

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Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali co-somministrati

& Rappresenta il rapporto fra i trattamenti (farmaco co-somministrato più atorvastatina rispetto ad atorvastatina da sola).

* La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato un effetto lieve o non rilevabile sulla clearance di fenazone

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive adeguate durante il trattamento (vedere il paragrafo 4.3).

Gravidanza

Ezevast è controindicato durante la gravidanza (vedere il paragrafo 4.3). Non sono disponibili dati clinici sull’uso di Ezevast durante la gravidanza.

Atorvastatina

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina sulle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità sulla riproduzione (vedere il paragrafo 5.3).

Il trattamento materno con atorvastatina può ridurre nel feto i livelli di mevalonato, precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e, di norma, l’interruzione di medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto ridotto sul rischio a lungo termine, associato a ipercolesterolemia primaria.

Ezetimibe

Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe durante la gravidanza.

La co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina in femmine di ratto gravide ha evidenziato un aumento, correlato al farmaco testato, nella variazione scheletrica di “ossificazione ridotta delle sternebre” nel gruppo trattato con dosi elevate di ezetimibe/ator­vastatina. Questo effetto può essere correlato alla riduzione osservata del peso corporeo fetale. Nelle femmine di coniglio gravide è stata

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osservata una bassa incidenza di deformità scheletriche (sternebre fuse, vertebre caudali fuse e variazioni asimmetriche delle sternebre).

Allattamento

Ezevast è controindicato durante l’allattamento.

Atorvastatina

Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle rilevate nel latte (vedere il paragrafo 5.3). Considerando la possibilità di reazioni avverse gravi, le donne che assumono Ezevast non devono allattare (vedere il paragrafo 4.3). L'atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere il paragrafo 4.3).

Ezetimibe

Ezetimibe non deve essere utilizzato durante la lattazione. Studi sui ratti hanno evidenziato che ezetimibe è escreto nel latte materno. Non è noto se ezetimibe sia escreto nel latte materno umano.

Fertilità

Non sono stati condotti studi di fertilità con Ezevast.

Atorvastatina

In studi condotti su animali l’atorvastatina ha dimostrato di non avere alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile.

Ezetimibe

Ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilità di ratti maschi o femmine.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ezevast ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, prima di mettersi alla guida o di utilizzare macchinari, occorre considerare che sono stati segnalati casi di capogiro.

4.8

Tabella delle reazioni avverse

Le frequenze sono classificate come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10,000, < 1/1000) e molto raro (<1/10,000) e non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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* Esperienza post-marketing (con o senza statina)

Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi:

(glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m, aumento dei trigliceridi, anamnesi di ipertensione)

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato al sito.

4.9 Sovradosaggio

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Nell’eventualità di un sovradosaggio devono essere impiegate misure sintomatiche e di supporto.

Si raccomanda l’esecuzione di test di funzionalità epatica e il monitoraggio dei livelli sierici di CPK.

Ezetimibe

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe 50 mg/die a 15 soggetti sani, per un periodo fino a 14 giorni, o 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio, la maggior parte dei quali non associata a esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state gravi. Negli animali non è stata osservata tossicità dopo dosi singole per via orale di 5.000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3.000 mg/kg in cani.

Atorvastatina

A causa dell’elevato legame di atorvastatina con le proteine plasmatiche, non si prevede che l’emodialisi incrementi in misura significativa la clearance di atorvastatina.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificatrici dei lipidi, inibitori dell’HMG-CoA reduttasi in associazione con altre sostanze modificatrici dei lipidi, codice ATC: C10BA05

Meccanismo d’azione

I livelli elevati di colesterolo plasmatico sono derivati dall’assorbimento intestinale e dalla biosintesi endogena del colesterolo. Ezevast contiene ezetimibe e atorvastatina, due sostanze ipolipemizzanti con meccanismi d’azione complementari.

Ezetimibe

Il bersaglio molecolare di ezetimibe è il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1), responsabile della captazione intestinale di colesterolo e fitosteroli. Ezetimibe inibisce l’assorbimento intestinale del colesterolo presso l’orletto a spazzola dell’intestino tenue e riduce il trasferimento di colesterolo intestinale al fegato.

Ezetimibe ha dimostrato di inibire di oltre il 50–55% l’assorbimento del colesterolo in pazienti affetti da ipercolesterolemia da lieve a moderata.

È stata effettuata una serie di studi preclinici, volta a determinare la selettività di ezetimibe nell’inibire l’assorbimento del colesterolo. Ezetimibe ha inibito l’assorbimento di [14C]-colesterolo senza alcun effetto sull’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o delle vitamine liposolubili A e D.

Atorvastatina

Atorvastatina, al contrario, è un inibitore selettivo e competitivo della biosintesi del colesterolo nel fegato. Inibisce l’HMG-CoA reduttasi, enzima che limita la velocità della conversione del 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A in mevalonato, un precursore degli steroli, colesterolo incluso. A livello epatico, i trigliceridi e il colesterolo vengono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), definite proteine di trasporto. Le proteine di trasporto vengono rilasciate nel plasma per trasportare il colesterolo verso i tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) originano dalle VLDL e vengono catabolizzate principalmente attraverso il recettore dotato di elevata affinità per le LDL.

Atorvastatina riduce i livelli plasmatici di colesterolo e le concentrazioni sieriche di lipoproteine, inibendo la biosintesi del colesterolo nel fegato, e accresce il numero di recettori epatici per le LDL sulla superficie cellulare per aumentare l’assorbimento e il catabolismo delle LDL:

atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle LDL. Atorvastatina produce un aumento marcato e sostenuto dell’attività dei recettori per le LDL, con un miglioramento della qualità

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delle particelle LDL circolanti. Atorvastatina è efficace nel ridurre il C-LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione generalmente non responsiva ai medicinali ipolipemizzanti.

In uno studio dose-risposta è stato dimostrato che atorvastatina riduce le concentrazioni di colesterolo totale (30–46 %), C-LDL (41–61 %), apolipoproteina B (34–50 %) e trigliceridi (14–33 %), determinando allo stesso tempo incrementi variabili dei livelli di C-HDL e apolipoproteina A1. Tali risultati sono coerenti in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, da forme di ipercolesterolemia non familiare e da iperlipidemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

Pertanto, il medicinale di associazione riduce i livelli elevati di colesterolo totale (C totale), C-LDL, apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG) e colesterolo delle lipoproteine non ad alta densità (C non-HDL), accrescendo il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) attraverso la doppia inibizione di assorbimento e sintesi del colesterolo.

In uno studio controllato con placebo, 628 pazienti con iperlipidemia sono stati randomizzati per il trattamento con placebo, ezetimibe (10 mg), atorvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg) oppure per la co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina equivalenti a Ezetimibe/ Atorvastatina (10/10, 10/20, 10/40 e 10/80) per un periodo fino a 12 settimane.

I pazienti che ricevevano tutte le dosi di Ezetimibe/ Atorvastatina sono stati confrontati con quelli che ricevevano tutte le dosi di atorvastatina. Ezetimibe/ Atorvastatina ha ridotto il C-totale, C-LDL, Apo B, TG e C-non HDL e aumentato il C-HDL in misura significativamente superiore rispetto ad atorvastatina da sola.

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, 621 pazienti adulti affetti da HeFH, cardiopatia coronarica o fattori multipli (≥2) di rischio cardiovascolare e un livello di C-LDL ≥130 mg/dl hanno ricevuto, dopo un periodo di run-in in aperto da 6 a 10 settimane con stabilizzazione della dieta e atorvastatina (10 mg/die), atorvastatina 10 mg + ezetimibe 10 mg o atorvastatina 20 mg. Quando il livello di C-LDL non raggiungeva il valore previsto (≤100 mg/dl), la dose di atorvastatina in entrambi i gruppi veniva raddoppiata dopo 4 settimane, 9 settimane o entrambi, fino a un massimo di 40 mg nel gruppo di associazione e 80 mg nel gruppo in monoterapia. La percentuale di soggetti che hanno raggiunto l’obiettivo del livello target di C-LDL di ≤ 100 mg/dl è stata significativamente superiore nel gruppo di associazione rispetto al gruppo in monoterapia con atorvastatina (22% vs 7%; P<0,01). A 4 settimane, è stata evidenziata una riduzione di C-LDL, trigliceridi e colesterolo delle lipoproteine non ad alta densità, significativamente superiore con la terapia in associazione piuttosto che raddoppiando la dose di atorvastatina (C-LDL –22,8% vs –8,6%; P<0,01).

In un altro studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 450 pazienti ipercolestero­lemici, con cardiopatia coronarica, che non avevano raggiunto il livello target di C-LDL di ≤2,60 mmol/l con una dose stabile di atorvastatina da 10 o 20 mg/die per ≥6 settimane, sono stati trattati con atorvastatina + ezetimibe o atorvastatina + placebo. Un numero significativamente superiore di pazienti ha raggiunto il livello target di C-LDL di ≤2,6 mmol/L con ezetimibe rispetto al placebo (81,3 vs 21,8%; p ≤ 0,001). In confronto al placebo, la co-somministrazione di ezetimibe e terapia continua con atorvastatina ha determinato riduzioni significativamente superiori (P≤0,001) di C-LDL, CT, TG, C-non HDL e apolipoproteina B; il valore di C-HDL è aumentato in misura notevole (P≤0,05).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Il medicinale di associazione è stato dimostrato essere bioequivalente alla co-somministrazione di dosi corrispondenti di ezetimibe e atorvastatina in compresse.

Assorbimento

Ezetimibe

Dopo la somministrazione orale, ezetimibe viene assorbito rapidamente e coniugato ampiamente al glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). I valori medi delle

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concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) si raggiungono entro 1–2 ore per ezetimibe-glucuronide e 4–12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata, poiché il composto è virtualmente insolubile in mezzi acquosi idonei per l’iniezione.

La somministrazione concomitante di cibo (pasti ad alto contenuto di grassi o non grassi) non ha avuto effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe somministrato come compresse da 10 mg.

Atorvastatina

Atorvastatina viene assorbita rapidamente dopo la somministrazione orale; le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) si raggiungono entro 1–2 ore. L’entità dell’assorbimento aumenta in modo proporzionale alla dose di atorvastatina. Dopo la somministrazione orale, atorvastatina compresse risulta biodisponibile dal 95 % al 99 % rispetto alla soluzione orale. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina è circa del 12 % e la disponibilità sistemica dell’attività degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi è circa del 30 %. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica nella mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.

Distribuzione

Ezetimibe

Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine del plasma umano rispettivamente per il 99,7 % e l’88–92 %.

Atorvastatina

Il valore medio della distribuzione di atorvastatina è circa 381 l. Atorvastatina è legata alle proteine del plasma per il ≥ 98%.

Biotrasformazione

Ezetimibe

Ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell’intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. È stato osservato un minimo metabolismo ossidativo (una reazione di fase I) in tutte le specie valutate. Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono i principali composti farmacoderivati rinvenuti nel plasma e costituiscono rispettivamente il 10–20 % e l’80–90 % circa della quantità totale di farmaco presente nel plasma. Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono entrambi eliminati lentamente dal plasma con evidenza di significativo ricircolo enteroepatico. L’emivita di ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.

Atorvastatina

Atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 in derivati orto- e para- idrossilati e in vari prodotti di beta-ossidazione. A parte altre vie, questi prodotti sono ulteriormente metabolizzati mediante glucuronidazione. In vitro , l’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi mediante metaboliti orto- e para- idrossilati è equivalente a quella di atorvastatina. Circa il 70 % dell’attività inibitoria circolante per l’HMG-CoA reduttasi è attribuito ai metaboliti attivi.

Eliminazione

Ezetimibe

In seguito alla somministrazione orale di 14C-ezetimibe (20 mg) a soggetti umani, ezetimibe totale rappresentava circa il 93% della radioattività totale nel plasma. Circa il 78 % e l’11 % della radioattività somministrata è stato rinvenuto nelle feci e nelle urine, rispettivamente, durante un periodo di raccolta di 10 giorni. Dopo 48 ore, non vi erano livelli rilevabili di radioattività nel plasma.

Atorvastatina

L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato dei trasportatori di efflusso della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina. Atorvastatina viene eliminata principalmente nella bile in seguito a metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, il medicinale non sembra subire un significativo ricircolo enteroepatico.

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L’emivita di eliminazione plasmatica media di atorvastatina nell’uomo è di circa 14 ore. L’emivita dell’attività inibitoria dell’HMG-CoA reduttasi è di circa 20–30 ore a causa del contributo dei metaboliti attivi.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con Ezevast in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica.

Ezetimibe

L’assorbimento e il metabolismo di ezetimibe sono simili nei bambini e negli adolescenti (da 10 a 18 anni) e negli adulti. Sulla base dell’ezetimibe totale non vi sono differenze farmacocinetiche fra adolescenti e adulti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica di età < 10 anni. L’esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (da 9 a 17 anni) è stata limitata ai pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote [HoFH] o sitosterolemia.

Atorvastatina

In uno studio in aperto della durata di 8 settimane, pazienti pediatrici (6–17 anni) in stadio di Tanner 1 (N=15) e in stadio di Tanner 2 (N=24) con ipercolesterolemia familiare eterozigote e valori basali di C-LDL ≥ 4 mmol/L sono stati trattati rispettivamente con 5 o 10 mg di atorvastatina compresse masticabili o con 10 o 20 mg di atorvastatina compresse una volta al giorno. Il peso corporeo era l’unica covariata significativa nel modello di farmacocinetica della popolazione trattata con atorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei soggetti pediatrici è apparsa simile a quella degli adulti, quando scalata in modo allometrico in base al peso corporeo. Riduzioni consistenti dei livelli di C-LDL e CT sono state osservate nell’intervallo di esposizione ad atorvastatina e o-idrossiatorvas­tatina.

Anziani

Ezetimibe

Le concentrazioni plasmatiche dell’ezetimibe totale sono circa 2 volte maggiori negli anziani (≥65 anni) rispetto ai giovani (18–45 anni). La riduzione di C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili fra soggetti anziani e giovani trattati con ezetimibe.

Atorvastatina

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono più elevate in soggetti anziani sani rispetto agli adulti giovani, mentre gli effetti sul profilo lipidico sono comparabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.

Compromissione epatica

Ezetimibe

Dopo una dose singola di 10 mg di ezetimibe, l’AUC media per ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh 5 o 6) rispetto ai soggetti sani. In uno studio di 14 giorni a dose multipla (10 mg/die) in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9), l’AUC media per ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte al giorno 1 e al giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve. A causa degli effetti non noti dell’aumento dell’esposizione a ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (punteggio di Child-Pugh >9), la somministrazione di ezetimibe non è raccomandata in questi pazienti (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Atorvastatina

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono marcatamente aumentate (di circa 16 volte in Cmax e di circa 11 volte in AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).

Compromissione renale

Ezetimibe

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Dopo una dose singola di 10 mg di ezetimibe in pazienti con malattia renale grave (n=8; CrCl media ≤30 ml/min/1,73 m2), l’AUC media per ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto ai soggetti sani (n=9).

Un ulteriore paziente in questo studio (sottoposto a trapianto renale e trattato con terapia farmacologica multipla, inclusa la ciclosporina) ha avuto un’esposizione a ezetimibe totale 12 volte maggiore.

Atorvastatina

La malattia renale non ha alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche o sugli effetti sul profilo lipidico di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Genere

Ezetimibe

Le concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale sono leggermente superiori (20 % circa) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione di C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili fra uomini e donne trattati con ezetimibe.

Atorvastatina

Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nelle donne differiscono rispetto a quelle degli uomini (donne: valori più elevati del 20 % circa per Cmax e più bassi del 10 % circa per AUC). Queste differenze si sono dimostrate prive di significatività clinica, in quanto non hanno prodotto differenze clinicamente significative negli effetti sul profilo lipidico tra uomini e donne.

Polimorfismo SLCO1B1

Atorvastatina

La captazione epatica di tutti gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, atorvastatina inclusa, coinvolge il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 esiste il rischio di un’aumentata esposizione all’atorvastatina, che può determinare un maggiore rischio di rabdomiolisi (vedere il paragrafo 4.4). Il polimorfismo del gene codificante per OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato a un’esposizione ad atorvastatina (AUC) 2,4 volte superiore rispetto agli individui privi di questa variante genotipica (c.521TT). In questi pazienti è possibile anche una compromissione genetica della captazione epatica di atorvastatina. Le possibili conseguenze sull’efficacia non sono note.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Ezetimibe

Studi sulla tossicità cronica di ezetimibe condotti sugli animali non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. In cani trattati per quattro settimane con ezetimibe (≥0,03 mg/kg/die) la concentrazione di colesterolo nella bile cistica è aumentata da un fattore di 2,5 a 3,5. Tuttavia, in uno studio di un anno su cani trattati con dosi fino a 300 mg/kg/die, non è stato osservato un aumento dell’incidenza di colelitiasi o di altri effetti epatobiliari. La significatività di questi dati per l’uomo non è nota. Non è possibile escludere un rischio di litogenesi con l’uso terapeutico di ezetimibe. I test di cancerogenicità a lungo termine su ezetimibe sono risultati negativi. Ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilità di ratti maschi o femmine, né si è dimostrato teratogenico nei ratti o nei conigli e non ha neppure influito sullo sviluppo prenatale o postnatale. Ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in femmine di ratto e di coniglio gravide trattate con dosi multiple di 1.000 mg/kg/die.

Atorvastatina

Atorvastatina ha mostrato un potenziale mutageno e clastogenico negativo in una batteria di 4 test in vitro e 1 saggio in vivo. Atorvastatina non è risultata essere cancerogena nei ratti, ma nei topi trattati con dosi elevate (tali da produrre un’AUC0–24 h da 6 a 11 volte più elevata rispetto a quella raggiunta nell’uomo alla dose più alta raccomandata) sono stati evidenziati adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine. Ci sono evidenze derivanti dagli studi sperimentali sugli animali che gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi possano influire sullo sviluppo embrionale o fetale. Nei ratti, nei conigli e nei cani atorvastatina non ha prodotto effetti sulla fertilità e non si è rivelata teratogenica, tuttavia, è stata osservata tossicità fetale nei ratti e nei conigli con dosi tossiche per la

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madre. Lo sviluppo della prole di ratto è risultato ritardato e la sopravvivenza postnatale ridotta con l’esposizione delle madri a dosi elevate di atorvastatina. Nei ratti ci sono evidenze di trasferimento placentare. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle riscontrate nel latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Co-somministrazione di ezetimibe e statine

In studi di co-somministrazione con ezetimibe e statine (atorvastatina inclusa) gli effetti tossici osservati sono stati essenzialmente quelli tipicamente associati alle statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più pronunciati di quelli osservati durante il trattamento con sole statine. Ciò viene attribuito alle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche nella terapia di co-somministrazione. Nessuna di tali interazioni si è verificata negli studi clinici. Nei ratti, le miopatie si sono verificate solo a seguito dell’esposizione a dosi diverse volte superiori rispetto alla dose terapeutica umana (circa 20 volte il livello di AUC per le statine e da 500 a 2000 volte il livello di AUC per i metaboliti attivi). In una serie di saggi in vivo e in vitro , ezetimibe co-somministrato con statine non ha mostrato alcun potenziale genotossico. La co-somministrazione di ezetimibe e statine non si è dimostrata teratogenica nei ratti. Nelle femmine di coniglio gravide è stato osservato un piccolo numero di deformità scheletriche (vertebre toraciche e caudali fuse, numero ridotto di vertebre caudali). La co-somministrazione di ezetimibe con lovastatina ha prodotto effetti embrioletali.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 eccipienti

Lattosio monoidrato

Carbonato di calcio

Cellulosa microcristallina

Sodio laurilsolfato [E487]

Croscarmellosa sodica

Povidone K30

Idrossipropil­cellulosa

Magnesio stearato

Polisorbato 80

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il prodotto dalla luce.

6.5

Ezevast 10 mg/10, 20, 40 e 80 mg compresse sarà disponibile in confezioni da 10, 30, 90 e 100 compresse in blister di OPA/alluminio/PVC, all’interno di una scatola di cartone.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Istruzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessun requisito particolare.

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Fidia Farmaceutici S.p.A.

Via Ponte della Fabbrica 3/A

35031 Abano Terme

Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 048444018 – „10 mg/10 mg Compresse“ 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

AIC n. 048444020 – „10 mg/10 mg Compresse“ 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

AIC n. 048444032 – „10 mg/10 mg Compresse“ 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

AIC n. 048444044 – „10 mg/10 mg Compresse“ 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

AIC n. 048444057 – „10 mg/20 mg Compresse“ 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

AIC n. 048444069 – „10 mg/20 mg Compresse“ 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

AIC n. 048444071 – „10 mg/20 mg Compresse“ 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

AIC n. 048444083 – „10 mg/20 mg Compresse“ 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

AIC n. 048444095 – „10 mg/40 mg Compresse“ 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

AIC n. 048444107 – „10 mg/40 mg Compresse“ 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

AIC n. 048444119 – „10 mg/40 mg Compresse“ 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

AIC n. 048444121 – „10 mg/40 mg Compresse“ 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

AIC n. 048444133 – „10 mg/80 mg Compresse“ 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

AIC n. 048444145 – „10 mg/80 mg Compresse“ 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

AIC n. 048444158 – „10 mg/80 mg Compresse“ 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

AIC n. 048444160 – „10 mg/80 mg Compresse“ 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}

Data dell’ultimo rinnovo: {GG mese AAAA}