EZETIMIBE E SIMVASTATINA TEVA B.V. - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. 10mg/10mg compresse

Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. 10mg/20mg compresse

Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. 10mg/40mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg di simvastatina.

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 20 mg di simvastatina.

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 40 mg di simvastatina.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa da 10mg/10mg contiene 51,631mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa da 10mg/20mg contiene 113,262mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa da 10mg/40mg contiene 236,524mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse.

Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. 10mg/10mg compresse:Compresse di colore marrone chiaro, screziate, rotonde con diametro da 6 mm e biconvesse, lisce su di un lato e con “511” impresso sull’altro lato.

Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. 10mg/20mg compresse:Compresse di colore marrone chiaro, screziate, rotonde con diametro da 8 mm e biconvesse, lisce su di un lato e con “512” impresso sull’altro lato.

Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. 10mg/40mg compresse:Compresse di colore marrone chiaro, screziate, rotonde con diametro da 10 mm e biconvesse, lisce su di un lato e con “513” impresso sull’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Prevenzione di eventi cardiovascolari

Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con cardiopatia coronarica (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (ACS) precedentemente trattati o meno con una statina.

Ipercolestero­lemia

Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista nei casi in cui sia adatto l’uso di un prodotto di associazione:

– pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola

– pazienti già trattati con una statina ed ezetimibe

Documento reso disponibile da AIFA il 26/04/2019

Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)

Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche a ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità [LDL]).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Ipercolestero­lemia

Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Ezetimibe e SimvastatinaTe­vaB.V..

Il medicinale deve essere somministrato per via orale. L’intervallo posologico di ezetimibe e simvastatina va da 10 mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera. I dosaggi possono non essere tutti disponibili in tutti gli stati membri. La dose abituale è 10 mg/20 mg/die o 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. La dose di 10 mg/80 mg è raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi più basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). All'inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo associato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica e la risposta alla terapia ipocolesterole­mizzante in corso del paziente.

La dose di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. deve essere individualizzata sulla base dell’efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. (vedere paragrafo 5.1, Tabella 1) ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterole­mizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. può essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa.

Pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta

Nello studio sulla riduzione del rischio degli eventi cardiovascolari (IMPROVE-IT), la dose iniziale è stata di 10/40 mg una volta al giorno alla sera. La dose di 10/80 mg è raccomandata solamente quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose iniziale raccomandata di ezetimibe e simvastatina per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è 10 mg/40 mg/die alla sera. La dose di 10 mg/80 mg è raccomandata soltanto quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere sopra; paragrafi 4.3 e 4.4). La combinazione ezetimibe e simvastatina può essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ipolipidemizzanti (ad es. LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con Ezetimibe e SimvastatinaTe­vaB.V. , la dose di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. non deve superare 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

Somministrazione concomitante con altri medicinali

La somministrazione di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. deve avvenire o ≥2 ore prima o ≥4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil,diltiazem o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza a Ezetimibe e SimvastatinaTe­vaB.V. , la dose di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Documento reso disponibile da AIFA il 26/04/2019

In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (≥1 g/die) in concomitanza a Ezetimibe e SimvastatinaTe­vaB.V., la dose di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

L'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista.

Adolescenti ≥10 anni (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori, e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l’esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni) è limitata. La dose iniziale abituale raccomandata è 10 mg/10 mg una volta al giorno alla sera.Il range di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino a un massimo di 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Bambini < 10 anni: l’uso di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 10 anni per l’insufficienza dei dati su sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2). L'esperienza nei bambini in età pre-puberale è limitata.

Pazienti con compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh >9). (Vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti con danno renale

Nessuna modificazione della dose è necessaria in pazienti con danno renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare stimato ≥60 ml/min/1,73 m2). Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glomerulare stimato <60 ml/min/1,73 m2, la dose raccomandata di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. è 10 mg /20 mg una volta al giorno alla sera (vedere paragrafi 4.4, 5.1, e 5.2). Dosi più elevate devono essere somministrate con cautela.

Modo di somministrazione

Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. va somministrato per via orale.Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. può essere somministrato come dose singola alla sera.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

– Epatopatia attiva o valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche.

– Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più) (per es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

– Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina, o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

– In pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi >10 mg/40 mg di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V.(vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’ impiego

Miopatia/Rabdo­miolisi

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Documento reso disponibile da AIFA il 26/04/2019

Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe e una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con ezetimibe in monoterapia e molto raramente con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati a un incremento del rischio di rabdomiolisi.

Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. contiene simvastatina.La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilità o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) ad oltre 10 volte il limite superiore alla norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e molto raramente si sono verificati esiti fatali..Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdo­miolisi è correlato alla dose della simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata di circa 0,03 %, 0,08 % e 0,61 % rispettivamente a 20, 40 e 80 mg/die. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi.

In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia è stata approssimativamente dell' 1,0 % rispetto a un' incidenza dello 0,02 % riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la metà di questi casi di miopatia si è verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento è stata approssimativamente dello 0,1 %(Vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Il rischio di miopatia è più elevato nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg /80 mg di ezetimibe e simvastatina deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto i risultati attesi con dosi più basse, e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina 10 mg/80 mg per i quali sia necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose più bassa di ezetimibe e simvastatina oppure un regime alternativo a base di statine con un più basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali e i paragrafi 4.2, 4.3, e 4.5).

Nello studio IMProvedReduction of Outcomes: VytorinEfficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18.144 pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati a ricevere una dose giornaliera di 10/40 mg della combinazione di ezetimibe e simvastatina (n = 9067) o di 40 mg di simvastatina (n = 9077). Durante un follow-up mediano di 6,0 anni, l'incidenza della miopatia è stata dello 0,2% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e dello 0,1% per la simvastatina, considerando la miopatia come dolore o debolezza muscolare inspiegabile con una CK sierica ≥ 10 volte il LSN o due osservazioni consecutive di CK ≥ 5 e < 10 volte il LSN. L'incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e dello 0,2% per la simvastatina, considerando la rabdomiolisi come dolore o debolezza muscolare inspiegabile con una CK sierica ≥ 10 volte il LSN con evidenza di danno renale, ≥ 5 volte il LSN e < 10 volte il LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥ 10000 IU/L senza evidenza di danno renale (vedere paragrafo 4.8)

In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere la combinazione di ezetimibe e simvastatina 10 mg /20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata dello 0,2 % per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e dello 0,1 % per il placebo. (vedere paragrafo 4.8)

Documento reso disponibile da AIFA il 26/04/2019

In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,05 % per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24 % per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. a pazienti asiatici, e si deve necessariamente utilizzare la dose più bassa.

Ridotta funzionalità delle proteine di trasporto

La ridotta funzionalità delle proteine di trasporto epatiche OATP può aumentare l’esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalità può verificarsi sia come risultato dell’inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C.

I pazienti portatori dell’allele genico SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un’aumentata esposizione sistemica alla simvastatina e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina è di circa l’1 % in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15 % di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) è del 1,5 %.Il rischio relativo è dello 0,3 % in pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere presa in considerazione come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti, e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l’assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia.

Miopatia necrotizzante immuno-mediata

Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-MediatedNecro­tizingMyopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine(vedere paragrafo 4.8).

Misurazione della creatinchinasi

I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK poichè ciò può rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (>5 volte il LSN), questi devono essere misurati di nuovo entro 5–7 giorni per una conferma dei risultati.

Prima del trattamento

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. o che aumentano la dose di Ezetimibe e SimvastatinaTe­vaB.V., devono essere informati del rischio di miopatia e istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilità e debolezza muscolare inspiegate.

Si deve agire con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, nei casi seguenti si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento:

– Anziani (età ≥65 anni)

– Sesso femminile

– Danno renale

– Ipotiroidismo non controllato

– Anamnesi personale o familiare di disordini muscolari ereditari

– Anamnesi di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato

– Abuso di alcool.

Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio, e in caso di trattamento si raccomanda un più stretto monitoraggio del paziente. Se il

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paziente ha avuto una precedente esperienza di disturbi muscolari durante il trattamento con un fibrato o una statina, il trattamento con qualsiasi prodotto contenente statine (come Ezetimibe e SimvastatinaTe­vaB.V.) deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (>5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Se durante il trattamento con Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. il paziente riferisce la comparsa di dolore, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK (>5 volte il LSN) in assenza di esercizio fisico intenso, si deve interrompere la terapia. Si può prendere in considerazione l’interruzione del trattamento in caso di gravi sintomi muscolari che causino fastidio quotidiano, anche se i valori di CK rimangono <5 volte il LSN. Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo.

Se la sintomatologia regredisce e i livelli di CK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione di Ezetimibe e SimvastatinaTe­vaB.V., o di un altro prodotto contenente un’altra statina, alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio

In pazienti titolati alla dose di 80 mg di simvastatina è stato riscontrato un più alto tasso d'incidenza di miopatia (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda che i livelli di CK siano misurati periodicamente poiché essi possono essere utili per identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non vi è alcuna certezza che tale monitoraggio possa prevenire la miopatia.

La terapia con Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante.

Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali (vedere anche paragrafo 4.5)

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’uso concomitante della combinazione di ezetimibe e simvastatina con potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat), così come con ciclosporina, danazolo e gemfibrozil. L’uso di questi medicinali è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

A causa della presenza di simvastatina quale componente di Ezetimibe e SimvastatinaTe­vaB.V. , il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) o dall’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con alcune dosi di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare in caso di somministrazione concomitante di acido fusidico con Ezetimibe e SimvastatinaTe­vaB.V.. Nei pazienti con IF omozigote, questo rischio può essere aumentato dall'uso concomitante di lomitapide e Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. (vedere paragrafo 4.5).

Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l’uso concomitante di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se la terapia con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più) non può essere evitata, il trattamento con Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. deve essere sospeso (e deve essere valutato l’uso di un’altra statina) durante la terapia. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L’assunzione concomitante di succo di pompelmo e Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. deve essere evitata.

La simvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche contenenti acido fusidico o entro 7 giorni dalla fine del trattamento con l’acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso 6

dell’acido fusidico in terapia sistemica è considerato essenziale, il trattamento con le statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) nei pazienti che ricevono l’acido fusidico e le statine in associazione (vedere sezione 4.5). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolari.

La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, qualora sia necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di co-somministrazione di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso sotto stretto controllo medico.

L’uso concomitante della combinazione di ezetimibe e simvastatina a dosi superiori a 10 mg/20 mg al giorno e di niacina a dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all’aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Rari casi di miopatia/rabdo­miolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥1g/die), poiché entrambi possono causare miopatia quando somministrati da soli.

In uno studio clinico (follow-up mediano di 3,9 anni) che ha coinvolto pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare e con livelli di C-LDL ben controllati con simvastatina 40 mg/die con o senza ezetimibe 10 mg, non vi è stato alcun beneficio aggiuntivo sugli esiti cardiovascolari con l’aggiunta di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die). Pertanto, i medici che prendono in considerazione la terapia di associazione con simvastatina e dosi di niacina (acido nicotinico) o di prodotti contenenti niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die) devono soppesare attentamente i potenziali rischi e benefici e devono monitorare attentamente i pazienti per qualsiasi segno o sintomo di dolore, sensibilità, o debolezza muscolari, in particolare durante i mesi iniziali della terapia e quando le dosi di uno o dell'altro medicinale vengono aumentate.

Inoltre, in questo studio, l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,24 % per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/sim­vastatina 10 mg/40 mg rispetto all’1,24 % per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/sim­vastatina 10 mg/40 mg co-somministrate con acido nicotinico/la­ropiprant 2.000 mg/40 mg a rilascio modificato. Sebbene l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, poiché l’incidenza di miopatia è più alta nei pazienti cinesi rispetto ai non cinesi, la somministrazione concomitante di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die) non è raccomandata nei pazienti asiatici.

Acipimox è strutturalmente correlato alla niacina. Sebbene acipimox non sia stato studiato, il rischio di effetti tossici correlati ai muscoli può essere simile a quello della niacina.

L’uso concomitante della combinazione di ezetimibe e simvastatina a dosi superiori a 10 mg/20 mg al giorno e amiodarone, amlodipina, verapamil, o diltiazem deve essere evitato. Nei pazienti con IF omozigote, l’uso combinato di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. a dosi superiori a 10 mg/40 mg al giorno con lomitapide deve essere evitato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5)

I pazienti che assumono altri medicinali noti per avere a dosi terapeutiche un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 quando usati in concomitanza con Ezetimibe e SimvastatinaTe­vaB.V. , particolarmente con le dosi più alte di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. possono avere un aumento del rischio di miopatia. In caso di co-somministrazione diEzetimibe e SimvastatinaTeva B.V. con un moderato inibitore del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 2,5 volte), può essere necessario un aggiustamento della dose. Per alcuni moderati inibitori del CYP3A4, ad esempio il diltiazem, è raccomandata una dose massima di 10 mg/20 mg di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. (vedere paragrafo 4.2).

Documento reso disponibile da AIFA il 26/04/2019

La simvastatina è un substrato della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) trasportatrice di efflusso.La somministrazione concomitante di prodotti inibitori di BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un aumento del rischio di miopatia; pertanto si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di simvastatina a seconda della dose prescritta.La co-somministrazione di elbasvir e grazoprevir con simvastatina non è stata studiata; tuttavia,la dose di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. non deve essere superiore a 10/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafo 4.5).

La sicurezza e l’efficacia della combinazione di ezetimibe e simvastatina somministrata con i fibrati non sono state studiate. Vi è un rischio aumentato di miopatia quando viene fatto uso concomitante di simvastatina e fibrati (specialmente gemfibrozil). Pertanto, l’uso concomitante di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. e gemfibrozil è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e l’uso concomitante con altri fibrati non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Enzimi epatici

In studi controllati di somministrazione combinata in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe e simvastatina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il LSN) (vedere paragrafo 4.8).

Nello studio IMPROVE-IT, 18.144 pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati a ricevere una dose giornaliera di 10/40 mg della combinazione di ezetimibe e simvastatina (n = 9067) o di 40 mg di simvastatina (n = 9077). Durante un follow-up mediano di 6,0 anni, l'incidenza degli aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il LSN) è stata dello 2,5% per Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. e del 2,3% per simvastatina (vedere paragrafo 4.8).

In uno studio clinico controllato nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere la combinazione di ezetimibe e simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o il placebo (n=4.620) (periodo di follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il LSN) è stata 0,7 % per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e 0,6 % per il placebo (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda di eseguire test della funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento con Ezetimibe e SimvastatinaTe­vaB.V. , e successivamente quando clinicamente indicato. I pazienti titolati alla dose di 10 mg/80 mg devono sottoporsi a un ulteriore test prima della titolazione, 3 mesi dopo la titolazione alla dose di 10 mg/80 mg, e in seguito con cadenza periodica (per es. semestrale) per il primo anno di trattamento. Deve essere rivolta particolare attenzione ai pazienti che sviluppano aumenti delle transaminasi sieriche, e in questi pazienti i test ematici devono essere ripetuti prontamente ed eseguiti con maggior frequenza in seguito. Se i livelli di transaminasi mostrano evidenza di progressione, in particolare se aumentano fino a 3 volte il LSN e sono persistenti, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto. Notare che le ALT possono derivare dal muscolo, pertanto un aumento di ALT e di CK può indicare miopatia (vedere sopra “Miopatia/Rab­domiolisi”).

Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, compresa la simvastatina. Qualora si verifichi un grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbiliru­binemia o ittero durante il trattamento con Ezetimibe e SimvastatinaTe­vaB.V. , interrompere immediatamente la terapia. Qualora non si trovi un’eziologia alternativa, non ricominciare la terapia con Ezetimibe e SimvastatinaTe­vaB.V..

Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano quantità rilevanti di alcool.

Compromissione epatica

A causa degli effetti sconosciuti dell’aumento dell’esposizione all’ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave, Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

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Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso ad una terapia antidiabetica­.Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l'uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che biochimico in accordo con le linee guida nazionali.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia dell‘ezetimibe co-somministrato con simvastatina in pazienti da 10 a 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato effettuato in ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II o stadi superiori) e in ragazze in post-menarca da almeno un anno.

In questo studio controllato limitato non è stato in genere individuato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti, sia ragazzi che ragazze, nè alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, non sono stati studiati gli effetti dell’ezetimibe per un periodo di trattamento >33 settimane sulla crescita e sulla maturazione sessuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

La sicurezza e l'efficacia dell’ezetimibe co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono stati studiati nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età.

L’ezetimibe non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 10 anni o in ragazze in pre-menarca(vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

L'efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe in pazienti di età inferiore a 17 anni per ridurre morbilità e mortalità in età adulta non è stata studiata.

Fibrati

Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia dell’ezetimibe somministrato con i fibrati (vederesopra e paragrafi 4.3 e 4.5).

Anticoagulanti

Se Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. viene aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).

Malattia interstiziale polmonare

Con alcune statine, compresa la simvastatina, sono stati segnalati casi di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia interstiziale polmonare, la terapia con Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. deve essere interrotta.

Eccipiente

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

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4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche

Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre, un' interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto “Interazioni farmacocinetiche”e paragrafi 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdo­miolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina edosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die) (vedere paragrafo 4.4).

I fibrati possono aumentare l’escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l’ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l’uomo è sconosciuta, la somministrazione concomitante di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. con i fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunti nella seguente tabella (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Farmaci interagenti associati con aumento del rischio di miopatia/rabdo­miolisi

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e SimvastatinaTeva B.V.

Effetti di altri medicinali su Ezetimibe e SimvastatinaTe­va B.V.

Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V.

Niacina: in uno studio su 15 adulti sani, l'uso concomitante della combinazione di ezetimibe e simvastatina (10 mg/20 mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valori medi di AUC della niacina (22%) e dell'acido nicotinurico (19%), somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per 2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni assunti dopo una prima colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l'uso concomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi delle AUC di ezetimibe (9%), ezetimibe totale (26%), simvastatina (20%) e simvastatina acida (35%).(vedere paragrafi 4.2 e 4.4)

Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dosi più alte di simvastatina.

Ezetimibe

Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocità di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione della velocità di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico.

Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l’area media sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%.La riduzione incrementale del colesterolo associato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta della combinazione di ezetimibe e simvastatina alla colestiramina può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina ≥50 ml/min e trattati con dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo a un incremento di 3,4 volte (intervallo di 2,3 – 7,9 volte) della AUC media per l’ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un differente studio, un paziente con trapianto renale, danno renale grave ein terapia con ciclosporina e diversi altri medicinali ha mostrato un'esposizione totale all’ezetimibe superiore di 12 volte rispetto a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha dato luogo ad un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. La somministrazione concomitante di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. e ciclosporina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 e 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. con gemfibrozil è controindicata, mentre con altri fibrati non è raccomandata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Simvastatina

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma durante la terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat.La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo a un incremento superiore a 10 volte dell’esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari a 11 volte dell’esposizione alla simvastatina acida.

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L’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat è controindicata, come pure con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più) non è evitabile, la terapia con Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. deve essere sospesa (e deve essere valutato l’uso di un’altra statina) nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, o diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Fluconazolo: Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo. (vedere paragrafo 4.4).

Ciclosporina: il rischio di miopatia/rabdo­miolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di ciclosporina con Ezetimibe e SimvastatinaTe­vaB.V. ; pertanto l’uso con ciclosporina è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, è stato mostrato come la ciclosporina aumenti l’AUC degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC di simvastatina acida è presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4 e/o di OATP1B1.

Danazolo: il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con Ezetimibe e SimvastatinaTe­vaB.V. ; pertanto, l’uso con danazolo è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Gemfibrozil: gemfibrozil aumenta l’AUC del metabolita acido della simvastatina di 1,9 volte, probabilmente a causa dell’inibizione della glucuronidazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La somministrazione concomitante con gemfibrozil è controindicata.

Acido fusidico: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa farmacodinamica o farmacocinetica, o entrambe) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. La co-somministrazione di questa combinazione può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi gli agenti.Se è necessario il trattamento con acido fusidico, il trattamento con Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico.(vedere paragrafo 4.4)

Amiodarone: il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico, è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Pertanto, la dose di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. non deve essere superiore a 10 mg/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con amiodarone.

Calcio-antagonisti:

- Verapamil: il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di simvastatina con verapamil ha dato luogo a un incremento pari a 2,3 volte dell'esposizione alla simvastatina acida, presumibilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4. La dose di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. non deve pertanto superare 10 mg/20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con verapamil.

- Diltiazem: il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina ha causato un aumento di 2,7 dell’espo­sizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell’inibizione

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del CYP3A4. La dose di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. non deve pertanto superare 10 mg / 20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con diltiazem.

Amlodipina: i pazienti in terapia concomitante con amlodipina e simvastatina hanno un aumentato rischio di miopatia. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte dell’esposizione alla simvastatina acida. La dose di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. non deve pertanto superare 10 mg/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con amlodipina.

Lomitapide: il rischio di miopatia e rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di lomitapide con simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pertanto, in pazienti con IF omozigote, la dose di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. non deve superare 10 mg/40 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con lomitapide.

Moderati Inibitori del CYP3A4 : i pazienti che assumono altri medicinali di cui è nota la capacità di avere un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 quando usati in concomitanza con Ezetimibe e SimvastatinaTe­vaB.V. , particolarmente con le dosi più alte di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. , possono avere un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori della proteina di trasporto OATP1B1 : la simvastatina acida è un substrato della proteina di trasporto OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali che sono inibitori della proteina di trasporto OATP1B1 può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina acida e ad un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Inibitori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP): la somministrazione concomitante di medicinali inibitori di BCRP, inclusi prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir, può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)

Succo di pompelmo : il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di simvastatina e grandi quantità (più di un litro al giorno) di succo di pompelmo ha dato luogo ad un aumento di 7 volte dell'esposizione alla simvastatina acida. Anche l’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte. L’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. deve pertanto essere evitata.

Colchicina : ci sono state segnalazioni di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con danno renale. Si consiglia uno stretto monitoraggio clinico di tali pazienti che assumono questa combinazione.

Rifampicina : poiché la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, i pazienti che intraprendono una terapia a lungo termine con rifampicina (per es. il trattamento della tubercolosi) possono andare incontro a perdita di efficacia della simvastatina. In uno studio di farmacocinetica in volontari sani, l'area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) per la simvastatina acida era diminuita del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina.

Niacina : casi di miopatia/rabdo­miolisi sono stati osservati con simvastatina co-somministrata con dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die) (vedere paragrafo 4.4).

Effetti di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. sulla farmacocinetica di altri medicinali

Ezetimibe

In studi preclinici è stato dimostrato che l'ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra l’ezetimibe e i farmaci soggetti a metabolismo da parte dei citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o N-acetiltransferasi.

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Anticoagulanti : in uno studio su dodici uomini adulti sani, la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg in monosomministra­zione giornaliera) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina. Vi sono state, tuttavia, segnalazioni postmarketing di incrementi del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) in pazienti che avevano aggiunto ezetimibe al warfarin o al fluindione. Se Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. viene aggiunto al warfarin o a un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Simvastatina

La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non è pertanto attesa un’azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali : in due studi clinici, uno in volontari normali e l’altro in pazienti ipercolestero­lemici, la simvastatina 20–40 mg/die ha potenziato moderatamente l’effetto degli anticoagulanti cumarinici; il tempo di protrombina riportato come Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) è aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevato. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. e abbastanza frequentemente nel corso delle prime fasi della terapia, in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina.Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. viene modificata o la somministrazione viene interrotta, occorre ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d‘interazione solo negli adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

L’aterosclerosi è un processo cronico e, abitualmente, l’interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l’ipercoleste­rolemia primaria.

Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V.

Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. è controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull’uso della combinazione di ezetimibe e simvastatina durante la gravidanza. Studi sugli animali relativi alla terapia di associazione hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Simvastatina

Non è stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMGCoA reduttasi. Comunque, in un’analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente per poter escludere un aumento pari o superiore a 2,5 volte nelle anomalie congenite rispetto all’incidenza di base.

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Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina può ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderino una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Ezetimibe

Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe durante la gravidanza.

Allattamento

Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. è controindicato durante l’allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che l’ezetimibe viene escreto nel latte. Non è noto se i componenti attivi di Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. siano secreti nel latte umano (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Ezetimibe

Non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti di ezetimibe sulla fertilità nell’uomo.

Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti di sesso maschile o femminile (vedere paragrafo

5.3).

Simvastatina

Non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti della simvastatina sulla fertilità nell’uomo. La simvastatina non ha avuto effetti negli studi sulla fertilità effettuati nei ratti maschi e femmine(vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi relativi agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, per quel che riguarda la guida di veicoli o l’uso di macchinari, bisogna considerare che è stata segnalata l’insorgenza di capogiri.

4.8

La somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina è stata valutata sotto il profilo della sicurezza in circa 12.000 pazienti negli studi clinici.

Le frequenze degli eventi avversi sono classificate come segue: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10.000, < 1/1000), molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Nei pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina (N=2.404) sono state osservate le seguenti reazioni avverse e con incidenza superiore al placebo (N=1.340).

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Nei pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina (N=9.595) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore alle statine in monosomministra­zione (N=8.883).

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Popolazionepe­diatrica

In uno studio effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), sono stati osservati aumenti dei valori di ALT e/o AST (≥ 3X LSN, consecutivi) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe/sim­vastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥10X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia.

Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse rare al farmaco

Pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta

Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto 18144 pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina 10/40 mg (n = 9067; per il 6% dei quali la dose è stata titolata alla combinazione di ezetimibe e simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n = 9077; per il 27% dei quali la dose è stata titolata a simvastatina 80 mg), durante un follow-up mediano di 6 anni i profili di sicurezza sono risultati simili. I tassi di interruzioni dovute a eventi avversi sono stati pari al 10,6% per i pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina e al 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e dello 0,1% per simvastatina; la miopatia è stata definita come debolezza o dolore

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muscolare inspiegati con livelli sierici di CK ≥ 10 volte il LSN o due rilevazioni consecutive di livelli di CK ≥ 5 e < 10 volte il LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata pari allo 0,1% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e allo 0,2% per simvastatina; la rabdomiolisi è stata definita come debolezza o dolore muscolare inspiegabili con livelli sierici di CK ≥ 10 volte il LSN ed evidenze di danno renale, livelli ≥ 5 e < 10 volte il LSN in due momenti consecutivi con evidenze di danno renale, o livelli di CK ≥ 10.000 UI/L senza evidenze di danno renale. L’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 X LSN) è stata pari al 2,5% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e al 2,3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati eventi avversi correlati alla colecisti nel 3,1% contro il 3,5% dei pazienti assegnati, rispettivamente, al gruppo Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. e al gruppo della simvastatina. L’incidenza di ricoveri ospedalieri per colecistectomia è stata dell’1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Nel corso dello studio sono stati diagnosticati tumori (definiti come qualsiasi nuova neoplasia maligna) rispettivamente nel 9,4% e nel 9,5% dei pazienti.

Pazienti con malattia renale cronica

Nello Study of Heart and RenalProtection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o con placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili durante un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzioni dovute a eventi avversi sono stati paragonabili (10,4 % nei pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina, 9,8 % nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia/rabdo­miolisi è stata 0,2 % nei pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina e 0,1 % nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3X LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina rispetto allo 0,6 % dei pazienti trattati con placebo. In questo studio non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre-specificati, compresi cancro (9,4 % per la combinazione di ezetimibe e simvastatina, 9,5 % per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite.

Valori di laboratorio

In studi di somministrazione combinata, l'incidenza di aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥3 X LSN, aumenti consecutivi) è stata di 1,7% nei pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o nel corso del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Gli aumenti rilevanti dal punto di vista clinico della CK (≥10 X LSN) sono stati osservati nello 0,2% dei pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina.

Esperienza post-marketing

I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati segnalati nell’uso post-marketing con la combinazione di ezetimibe e simvastatina o nel corso di studi clinici o durante l’uso post-marketing con uno dei componenti.

Patologie del sistema emolinfopoietico : trombocitopeni­a; anemia

Patologie del sistema nervoso : neuropatia periferica; compromissione della memoria

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche : tosse; dispnea; malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.4)

Patologie gastrointestinali : stipsi; pancreatite; gastrite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : alopecia; eritema multiforme; eruzione cutanea; orticaria; angioedema

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Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche; anafilassi (molto raro)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo : crampi muscolari; miopatia* (inclusa la miosite); rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4); tendinopatia, talvolta complicata da rottura; miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) (frequenza non nota)**

* In uno studio clinico, la miopatia si è verificata comunemente in pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto a pazienti trattati con 20 mg/die (1,0 % vs 0,02 %, rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

* * Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata da: debolezza muscolare prossimale persistente ed elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra una miopatia necrotizzante senza una significativa infiammazione; miglioramento con agenti immunosoppressivi (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del metabolismo e della nutrizione : appetito ridotto

Patologie vascolari : vampate di calore; ipertensione

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione : dolore

Patologie epatobiliari : epatite/ittero; insufficienza epatica fatale e non fatale; colelitiasi; colecistite

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella : disfunzione erettile

Disturbi psichiatrici : depressione, insonnia

È stata segnalata raramente un'apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumentatavelocità di eritrosedimen­tazione, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, rossore, dispnea e malessere.

Valori di laboratorio : fosfatasi alcalina elevata; prova di funzionalità epatica anormale.

Con le statine, compresa la simvastatina, sono stati segnalati aumenti della HbA1c e dei livelli sierici di glucosio a digiuno.

Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di compromissione cognitiva (per es. perdita di memoria, mancanza di memoria, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata con l’uso di statine, compresa la simvastatina. Le segnalazioni sono state generalmente non serie e reversibili dopo l’interruzione della terapia con la statina, con tempi variabili per l’insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).

I seguenti ulteriori eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine:

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizz.

4.9 sovradosaggio

La combinazione di ezetimibe e simvastatina

In caso di sovradosaggio, devono essere impiegate misure sintomatiche e di supporto. La somministrazione concomitante di ezetimibe (1.000 mg/kg) e simvastatina (1.000 mg/kg) è stata ben tollerata negli studi di tossicità acuta con somministrazione orale nei topi e nei ratti. In questi animali non sono stati osservati segni clinici di tossicità. La stima della DL50 correlata alla somministrazione orale per entrambe le specie è stata ezetimibe ≥ 1.000 mg/kg /simvastatina ≥ 1.000 mg/kg.

Ezetimibe

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die a 15 soggetti sani per un periodo fino a 14 giorni o 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio; la maggior parte di essi non è stata associata ad effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati segnalati non sono stati seri. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi singole di ezetimibe per via orale di 5.000 mg/kg in ratti e topi e di 3.000 mg/kg in cani.

Simvastatina

Sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio; la massima dose assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza postumi.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterape­utica: inibitori dell’HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico, codice ATC: C10BA02

Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. è un prodotto ipolipemizzante che inibisce selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi steroli vegetali e inibisce la sintesi endogena del colesterolo.

Meccanismo d’azione

La combinazione di ezetimibe e simvastatina

Il colesterolo plasmatico è derivato dall’assorbimento intestinale e dalla sintesi endogena.Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. contiene ezetimibe e simvastatina, due composti ipolipemizzanti con meccanismi d’azione complementari. Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. riduce i livelli elevati di colesterolo totale (C-totale), C-LDL, apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG), colesterolo associato alle lipoproteine non ad alta densità (C-non-HDL), e aumenta il colesterolo associato alle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) attraverso la doppia inibizione dell’assorbimento e della sintesi del colesterolo.

Ezetimibe

L'ezetimibe inibisce l'assorbimento intestinale del colesterolo. L’ezetimibe è attivo per via orale e ha un meccanismo d'azione che differisce da quello delle altre classi di sostanze ipocolesterole­mizzanti (per es. statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell'acido fibrico e stanoli vegetali). Il

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bersaglio molecolare dell’ezetimibe è il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile della captazione intestinale di colesterolo e fitosteroli.

L’ezetimibe si localizza a livello dell’orletto a spazzola dell’intestino tenue e inibisce l’assorbimento del colesterolo, determinando una diminuzione del passaggio del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e questi due meccanismi distinti producono una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane su 18 pazienti ipercolestero­lemici, l'ezetimibe ha inibito l'assorbimento intestinale del colesterolo del 54% rispetto al placebo.

È stata eseguita una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell'ezetimibe nell'inibizione dell'assorbimento del colesterolo. L'ezetimibe ha inibito l'assorbimento del [14C]-colesterolo senza alcun effetto sull'assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo, o di vitamine liposolubili A e D.

Simvastatina

A seguito di ingestione orale la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma beta-idrossiacida attiva che ha una potente attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi (3-idrossi-3-metilglutaril CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione dell’HMG-CoA a mevalonato, un passaggio precoce e limitante nella biosintesi del colesterolo.

La simvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di C-LDL sia normali che elevate. L’LDL si forma a partire dalla lipoproteina a densità molto bassa (VLDL) e viene catabolizzata principalmente dal recettore LDL ad alta affinità. Il meccanismo dell’effetto di riduzione dell’LDL di simvastatina può riguardare sia la riduzione della concentrazione del colesterolo VLDL (C-VLDL) che l’induzione del recettore LDL, portando a una riduzione della produzione e a un aumento del catabolismo del C-LDL. Anche l’apolipoproteina B diminuisce sostanzialmente nel corso del trattamento con simvastatina. Inoltre la simvastatina aumenta moderatamente il C-HDL e riduce i TG plasmatici. Come risultato di queste alterazioni, i rapporti tra colesterolo totale/C-HDL e C-LDL/C-HDL sono ridotti.

Efficacia e sicurezza clinica

In studi clinici controllati, la combinazione di ezetimibe e simvastatina ha ridotto significativamente C-totale, C-LDL, Apo B, TG ed il C-non-HDL, e ha aumentato il C-HDL nei pazienti con ipercolesterolemia.

Prevenzione di eventi cardiovascolari

La combinazione di ezetimibe e simvastatina ha mostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di ACS.

IMProvedReduction of Outcomes: VytorinEfficacy International Trial (IMPROVE-IT) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con principio attivo, condotto su 18.144 pazienti arruolati entro 10 giorni dal ricovero per sindrome coronarica acuta (ACS; infarto del miocardioacuto [MI] o angina instabile [UA]). Al momento della rilevazione della sindrome coronarica acuta, i pazienti che non seguivano una terapia ipolipemizzante avevano un C-LDL ≤ 125 mg/dL (≤ 3,2 mmol/L), mentre quelli che stavano seguendo una terapia ipolipemizzante avevano un C-LDL≤ 100 mg/dL (≤ 2,6 mmol/L). Tutti i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere ezetimibe/sim­vastatina 10/40 mg (n = 9.067) oppure simvastatina 40 mg (n = 9077), e seguiti per un tempo mediano di 6,0 anni.

I pazienti avevano un'età media di 63,6 anni; il 76% era di sesso maschile, l'84% caucasico, e il 27% diabetico. Il valore di C-LDL medio al momento dell'evento qualificante per lo studio era di 80 mg/dL (2,1 mmol/L) per i pazienti sottoposti a terapia ipolipemizzante (n = 6.390) e 101 mg/dL (2,6 mmol/L) per i pazienti non precedentemente sottoposti a terapia ipolipemizzante (n = 11.594). Prima del ricovero per l'evento di ACS qualificante, il 34% dei pazienti era in terapia con statine. Ad un anno, il C-LDL medio dei pazienti che continuavano la terapia era di 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) per il gruppo della combinazione di ezetimibe e simvastatina e 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) per il gruppo della

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simvastatina in monoterapia. I valori dei lipidi sono stati generalmente ottenuti per i pazienti che hanno proseguito la terapia dello studio.

L'endpoint primario composito comprendeva morte cardiovascolare, eventi coronarici maggiori (MCE; definiti come infarto del miocardio non fatale, angina instabile documentata per cui è stato necessario il ricovero, o qualunque processo di rivascolarizzazione coronarica avvenuto almeno 30 giorni dopo l'assegnazione del trattamento randomizzato) e ictus non fatale. Lo studio ha dimostrato che il trattamento con ezetimibe associato a simvastatina ha offerto un beneficio crescente nella riduzione dell'endpoint primario composito di morte cardiovascolare, MCE e ictus non fatale rispetto alla simvastatina da sola (riduzione del rischio relativo del 6,4%, p = 0,016). L'endpoint primario si è verificato in 2.572 di 9.067 pazienti (percentuale di Kaplan-Meier [KM] a 7 anni 32,72%) nel gruppo della combinazione di ezetimibe e simvastatina e 2.742 di 9.077 pazienti (percentuale KM a 7 anni 34,67%) nel gruppo della simvastatina da sola (vedere Figura 1 e Tabella 1). La mortalità totale era invariata in questo gruppo ad alto rischio (vedere Tabella 1).

È stato riscontrato un beneficio generale in relazione a tutti i tipi di ictus; tuttavia, si è verificato un piccolo aumento non significativo dell'ictus emorragico nel gruppo ezetimibe in associazione con simvastatina rispetto alla simvastatina da sola (vedere Tabella 1). Non è stato studiato il rischio di ictus emorragico per ezetimibe somministrato in concomitanza con statine di potenza più elevata in studi con risultati a lungo termine.

L'effetto sul trattamento di ezetimibe/sim­vastatina era generalmente in linea con i risultati complessivi di molti sottogruppi, inclusi sesso, età, etnia, anamnesi per il diabete mellito, valori lipidici basali, precedente terapia con statine, ictus pregresso e ipertensione.

Tabella 1

Eventi vascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati nell'IMPROVE-IT

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a per il 6% la dose è stata titolata a ezetimibe/sim­vastatina 10/80 mg

b per il 27% la dose è stata titolata a simvastatina 80 mg

c stime secondo Kaplan-Meier a 7 anni

d include ictus ischemico o ictus di tipo non determinato

Ipercolesterolemia primaria

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, di 8 settimane, 240 pazienti con ipercolesterolemia già in monoterapia con simvastatina e che non avevano raggiunto l’obiettivo per il C-LDL secondo il National CholesterolEdu­cation Program (NCEP) (da 2,6 a 4,1 mmol/l [da 100 a 160 mg/dl] a seconda delle caratteristiche al basale) sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg o placebo in aggiunta alla loro preesistente terapia con simvastatina. Fra i pazienti trattati con simvastatina che non avevano raggiunto l'obiettivo di C-LDL al basale (~80%), un numero significativamente maggiore di pazienti randomizzati all’ezetimibe somministrato con simvastatina hanno raggiunto l'obiettivo di C-LDL all'endpoint dello studio rispetto ai pazienti randomizzati a placebo somministrato in concomitanza con simvastatina, 76% e 21,5%, rispettivamente.

Le riduzioni corrispondenti del C-LDL per ezetimibe o placebo somministrato in concomitanza a simvastatina sono state significativamente differenti (27% e 3%, rispettivamente).

Inoltre ezetimibe, somministrato in concomitanza ad una terapia con simvastatina, ha diminuito in misura significativa il C-totale, l’Apo B, i TG rispetto al placebo somministrato in concomitanza a simvastatina.

In uno studio multicentrico in doppio cieco di 24 settimane, 214 pazienti con diabete mellito di tipo 2, trattati con tiazolidinedioni (rosiglitazone e pioglitazone) per un minimo di 3 mesi e simvastatina 20 mg per un minimo di 6 settimane con un C-LDL medio di 2,4 mmol/l (93 mg/dl), sono stati randomizzati a ricevere o simvastatina 40 mg o la somministrazione concomitante di principi attivi equivalenti alla combinazione di ezetimibe e simvastatina 10 mg/20 mg. La combinazione di ezetimibe e simvastatina 10 mg/20 mg è risultata significativamente più efficace rispetto al raddoppiamento della dose di simvastatina a 40 mg nel ridurre ulteriormente il C-LDL (-21% e 0%, rispettivamente), il C-totale (-14% e –1%, rispettivamente), l’ApoB (-14% e –2%, rispettivamente), e il C-non-HDL (-20% e –2%, rispettivamente) oltre le riduzioni osservate con simvastatina 20 mg. I risultati per il C-HDL e i TG fra i due gruppi di trattamento non sono stati significativamente differenti. I risultati non sono stati influenzati dal tipo di trattamento con tiazolidinedioni.

L’efficacia dei diversi dosaggi della combinazione di ezetimibe e simvastatina (da 10 mg/10 mg a 10 mg/80 mg/die) è stata dimostrata in uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, di 12 settimane, che ha incluso tutti i dosaggi disponibili della combinazione di ezetimibe e simvastatina e tutti i relativi dosaggi di simvastatina. Nel confronto dei pazienti trattati con tutti i dosaggi della combinazione di ezetimibe e simvastatina con i pazienti trattati con tutti i dosaggi di simvastatina, la combinazione di ezetimibe e simvastatina ha ridotto in misura significativa C-totale, C-LDL e TG (vedere Tabella 2) e anche Apo B (-42% e –29%, rispettivamente), C-non HDL (-49% e –34%, rispettivamente) e proteina C reattiva (-33% e –9%, rispettivamente). Gli effetti della combinazione di ezetimibe e simvastatina sul C-HDL sono risultati simili agli effetti osservati con simvastatina. Un’ulteriore analisi ha mostrato che la combinazione di ezetimibe e simvastatina ha aumentato in misura significativa il C-HDL rispetto al placebo.

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In uno studio con disegno simile, i risultati per tutti i parametri lipidici sono risultati generalmente coerenti. In una analisi combinata di questi due studi, la risposta lipidica alla combinazione di ezetimibe e simvastatina è stata simile in pazienti con livelli di TG maggiori o minori di 200 mg/dl.

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato (ENHANCE), 720 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg (n=357) o simvastatina 80 mg (n=363) per 2 anni. L'obiettivo primario dello studio era quello di investigare l'effetto della terapia di associazione ezetimibe/sim­vastatina sullo spessore delle tuniche intima e media (IMT) dell'arteria carotide rispetto alla simvastatina in monoterapia. Non è ancora dimostrato l'impatto di questo marker surrogato su morbilità e su mortalità cardiovascolare.

L’endpoint primario, il cambiamento dell'IMT medio di tutti i sei segmenti della carotide, non è risultato significativamente differente (p=0,29) tra i due gruppi di trattamento in base alle misurazioni effettuate con la ultrasonografia B-mode. Con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg o con simvastatina 80 mg da sola, lo spessore delle tuniche intima e media è aumentato

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rispettivamente di 0,0111 mm e 0,0058 mm, nel corso dei 2 anni di durata dello studio (al basale la misura media dell'IMT della carotide era rispettivamente di 0,68 mm e 0,69 mm).

Ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg ha diminuito il C-LDL, il C-totale, l’Apo B, e i TG in modo significativamente superiore rispetto alla simvastatina 80 mg. Per i due gruppi di trattamento l'aumento percentuale del C-HDL è stato simile. Le reazioni avverse segnalate con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg sono state coerenti con il suo profilo di sicurezza noto.

Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. contiene simvastatina. In due ampi studi clinici controllati con placebo, ScandinavianSim­vastatinSurvi­valStudy (20–40 mg n=4.444 pazienti) e HeartProtecti­onStudy (40 mg; N=20.536 pazienti), è stato valutato l'effetto della terapia con simvastatina in pazienti ad alto rischio di eventi coronarici dovuti a cardiopatia coronarica in atto, diabete, vasculopatia periferica, anamnesi di ictuso altra malattia cerebrovascolare. La simvastatina ha dimostrato di ridurre: il rischio di mortalità globale attraverso la riduzione dei decessi dovuti a CHD; il rischio di infarto del miocardio non fatale e di ictus; e la necessità di intervento chirurgico con procedure di rivascolarizzazione coronarica e non-coronarica.

Lo Study of the Effectiveness of AdditionalReduc­tions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) ha valutato l'effetto del trattamento con simvastatina 80 mg rispetto a 20 mg (follow-up mediano di 6,7 anni) sugli eventi vascolari maggiori (MVEs; definiti come cardiopatia ischemica fatale, infarto del miocardio non fatale, procedura di rivascolarizzazione coronarica, ictus non-fatale o fatale, o procedura di rivascolarizzazione periferica) in 12.064 pazienti con anamnesi di infarto del miocardio. Non c'è stata alcuna differenza significativa nell'incidenza di MVEs tra i 2 gruppi; simvastatina 20 mg (n = 1.553; 25,7 %) vs. simvastatina 80 mg (n = 1.477; 24,5 %); RR 0,94, IC 95 %: da 0,88 a 1,01. La differenza assoluta nel livello di C-LDL tra i due gruppi nel corso dello studio è stata di 0,35 ± 0,01 mmol/l. I profili di sicurezza sono stati simili tra i due gruppi di trattamento ad eccezione dell'incidenza di miopatia che è stata approssimativamente dell’1,0 % per i pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto allo 0,02 % per i pazienti trattati con 20 mg.

Approssimativamente la metà di questi casi di miopatia si è verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento è stata approssimativamente dello 0,1%.

Popolazione pediatrica

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 142 ragazzi (stadio di Tanner II e stadi superiori) e 106 ragazze in post-menarca, dai 10 ai 17 anni di età (età media di 14,2 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (IF eterozigote) e con valori basali di C-LDL compresi tra 4,1 e 10,4 mmol/l sono stati randomizzati a ezetimibe 10 mg co-somministrato con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o a simvastatina (10, 20 o 40 mg) da sola per 6 settimane, ezetimibe e simvastatina 40 mg co-somministrati o simvastatina 40 mg da sola per le successive 27 settimane, e successivamente ezetimibe e simvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) co-somministrate in aperto per 20 settimane.

Alla settimana 6, ezetimibe co-somministrato con simvastatina (tutti i dosaggi) ha diminuito significativamente il C-totale (38 % vs 26 %), il C-LDL (49 % vs 34 %), l’Apo B (39 % vs 27 %) ed il C-non-HDL (47 % vs 33 %) rispetto alla simvastatina da sola (tutti i dosaggi). I risultati sono stati simili tra i due gruppi di trattamento per i TG e il C-HDL (-17 % vs –12 % e +7 % vs +6 %, rispettivamente). Alla settimana 33, i risultati sono stati coerenti con quelli della settimana 6 e significativamente più pazienti in trattamento con ezetimibe e simvastatina 40 mg (62 %) hanno raggiunto l’obiettivo terapeutico ideale secondo NCEP AAP (< 2,8 mmol/L [110 mg/dL]) per quanto riguarda i valori di C-LDL rispetto ai pazienti in trattamento con simvastatina 40 mg (25 %). Alla settimana 53, fine del periodo di estensione in aperto, sono stati mantenuti gli effetti sui parametri lipidici.

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono stati studiati nei pazienti pediatrici dai 10 ai 17 anni di età. In pazienti di età inferiore ai 17 anni non è stata studiata l'efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe nel ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta.

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L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’ipercoleste­rolemia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)

È stato effettuato uno studio in doppio cieco, randomizzato, di 12 settimane, in pazienti con una diagnosi clinica e/o genotipica di IF omozigote. Sono stati analizzati i dati di un sottogruppo di pazienti (n=14) trattati con simvastatina 40 mg al basale. L’aumento del dosaggio di simvastatina da 40 a 80 mg (n=5) ha prodotto una riduzione del C-LDL del 13% dal basale rispetto alla simvastatina 40 mg. La somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente alla combinazione di ezetimibe e simvastatina (10 mg/40 mg e 10 mg/80 mg combinate, n=9) ha prodotto una riduzione di C-LDL del 23% dal basale rispetto alla simvastatina 40 mg. Nei pazienti in somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalenti a Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. (10 mg/80 mg, n=5), è stata prodotta una riduzione del C-LDL del 29% dal basale rispetto a simvastatina 40 mg.

Prevenzione degli eventi vascolari maggiori nella malattia renale cronica (CKD)

Lo Study of Heart and RenalProtection (SHARP) è stato uno studio multinazionale, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco condotto su 9.438 pazienti con malattia renale cronica, un terzo dei quali era in dialisi al basale. Un totale di 4.650 pazienti sono stati assegnati alla combinazione di ezetimibe e simvastatina 10/20 e 4.620 a placebo, e sono stati seguiti per un periodo mediano di 4,9 anni. I pazienti avevano un’età media di 62 anni e 63 % erano di sesso maschile, 72 % caucasici, 23 % diabetici e, per quelli non in dialisi, il tasso medio stimato di filtrazione glomerulare (eGFR) era 26,5 ml/min/1­,73 m2. Non c’era alcun criterio d’inclusione nello studio basato sui lipidi. Il C-LDL medio al basale era 108 mg/dl. Dopo un anno, includendo i pazienti che non assumevano più il medicinale in studio, il C-LDL è stato ridotto del 26 % rispetto al placebo dalla simvastatina 20 mg da sola e del 38 % dalla combinazione di ezetimibe e simvastatina 10 mg/20 mg.

Il confronto primario specificato nel protocollo SHARP era un’analisi per intenzione di trattamento degli „eventi vascolari maggiori“ (MVE; definiti come infarto del miocardio non fatale o morte cardiaca, ictus, o qualsiasi procedura di rivascolarizza­zione) solo in quei pazienti inizialmente randomizzati ai gruppi della combinazione di ezetimibe e simvastatina (n=4.193) o placebo (n=4.191). Analisi secondarie comprendevano lo stesso composito analizzato per l’intera coorte randomizzata (al basale dello studio o a 1anno) alla combinazione di ezetimibe e simvastatina (n=4.650) o placebo (n=4.620) così come i componenti di questo composito.

L’analisi dell’endpoint primario ha mostrato che la combinazione di ezetimibe e simvastatina ha ridotto significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori (749 pazienti con eventi nel gruppo placebo vs. 639 nel gruppo della combinazione di ezetimibe e simvastatina) con una riduzione del rischio relativo del 16 % (p=0,001).

Tuttavia, il disegno di questo studio non consentiva un contributo separato del monocomponente ezetimibe sull’efficacia per ridurre significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori in pazienti con CKD.

Le componenti individuali degli MVE in tutti i pazienti randomizzati sono riportate nella Tabella 3. La combinazione di ezetimibe e simvastatina ha ridotto significativamente il rischio di ictus e di qualsiasi rivascolarizza­zione, con differenze numeriche non significative in favore della combinazione di ezetimibe e simvastatina per infarto del miocardio non fatale e morte cardiaca.

Tabella 3

Eventi vascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati nello SHARPa

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Documento reso disponibile da AIFA il 26/04/2019

a Analisi per intenzione di trattamentosu tutti i pazienti dello SHARP randomizzati a ezetimibe in associazione con simvastatina o placebo, al basale o a 1 anno

b MAE; definiti come il composito di infarto del miocardio non fatale, morte coronarica, ictus non emorragico o qualsiasi tipo di rivascolarizzazione

La riduzione assoluta del colesterolo LDL ottenuta con ezetimibe in associazione con simvastatina è stata più bassa tra i pazienti con un C-LDL più basso al basale (< 2,5 mmol/l) e i pazienti in dialisi al basale rispetto agli altri pazienti, e le corrispondenti riduzioni del rischio in questi due gruppi erano attenuate.

Stenosi aortica

Lo studio Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of AorticStenosis (SEAS) era uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo con una durata media di 4,4 anni condotto su 1.873 pazienti con stenosi aortica asintomatica (AS), documentata tramite velocità di picco del flusso aortico misurata mediante Doppler compresa tra 2,5 e 4,0 m/s. Sono stati arruolati soltanto pazienti per i quali non si riteneva necessario il trattamento con statine al fine di ridurre il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica. I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1 a ricevere placebo o ezetimibe 10 mg e simvastatina 40 mg al giorno in co-somministrazione.

L'endpoint primario era il composito di eventi cardiovascolari maggiori (MCE) consistente in morte cardiovascolare, sostituzione chirurgica della valvola aortica (AVR), insufficienza cardiaca congestizia (CHF) risultante dalla progressione della AS, infarto del miocardio non fatale, bypass aortocoronarico (CABG), intervento coronarico percutaneo (PCI), ospedalizzazione per angina instabile, e ictus nonemorragico. Gli endpoint secondari chiave erano compositi di sottoinsiemi delle categorie di evento dell'endpoint primario.

Rispetto al placebo, ezetimibe/sim­vastatina 10 mg/40 mg non ha ridotto in modo significativo il rischio di MCE. L' outcome primario si è verificato in 333 pazienti (35,3 %) nel gruppo ezetimibe/sim­vastatina e in 355 pazienti (38,2 %) nel gruppo placebo (hazard ratio nel gruppo ezetimibe/sim­vastatina, 0,96; intervallo di confidenza al 95%, da 0,83 a 1,12; p=0,59). La sostituzione della valvola aortica è stata effettuata in 267 pazienti (28,3 %) nel gruppo ezetimibe/sim­vastatina e in 278 pazienti (29,9 %) nel gruppo placebo (hazard ratio, 1,00; IC 95%, da 0,84 a 1,18; p=0,97). Un numero inferiore di pazienti ha avuto eventi cardiovascolari ischemici nel gruppo ezetimibe/sim­vastatina (n=148) rispetto al gruppo placebo (n=187) (hazard ratio, 0,78; IC 95%, da 0,63 a 0,97; p=0,02), principalmente a causa del numero più piccolo di pazienti che erano stati sottoposti a bypass aortocoronarico.

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Il cancro si è verificato più frequentemente nel gruppo ezetimibe/sim­vastatina (105 versus 70, p=0,01). La rilevanza clinica di questa osservazione non è certa in quanto nello studio più grande SHARP il numero totale di pazienti con qualsiasi tipo di cancro incidente (438 nel gruppo ezetimibe/sim­vastatina versus 439 nel gruppo placebo) non era diverso.Inoltre, nello studio IMPROVE-IT il numero totale di pazienti con nuove formazioni maligne (853 nel gruppo ezetimibe /simvastatina rispetto a 863 nel gruppo simvastatina) non differiva significativamente e quindi il risultato dello studio SEAS non poteva essere confermato dallo SHARP o da IMPROVE-IT.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative durante la somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina.

Assorbimento

Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V.

Ezetimibe e SimvastatinaTeva B.V. è bioequivalente alla somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina.

Ezetimibe

A seguito di somministrazione orale, l'ezetimibe viene assorbito rapidamente ed estensivamente coniugato al glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). I valori medi delle concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) si osservano entro 1–2 ore per ezetimibe-glucuronide e 4–12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata poiché il composto è virtualmente insolubile in un mezzo acquoso adatto per un'iniezione.

La somministrazione concomitante di cibo (pasti ad alto contenuto di grassi o non grassi) non ha avuto effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe somministrato in compresse da 10 mg.

Simvastatina

La disponibilità del β-idrossiacido attivo per la circolazione sistemica dopo una dose orale di simvastatina è risultata essere inferiore al 5% della dose, in linea con l’estesa estrazione epatica di primo passaggio. I metaboliti principali della simvastatina presenti nel plasma umano sono il β-idrossiacido e quattro altri metaboliti attivi.

I profili plasmatici di entrambi gli inibitori, totali e attivi, non sono stati modificati dalla somministrazione di simvastatina subito prima di un pasto standard rispetto al digiuno.

Distribuzione

Ezetimibe

Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine del plasma umano rispettivamente per il 99,7% e per l'88–92%.

Simvastatina

Sia la simvastatina che il β-idrossiacido sono legati alle proteine plasmatiche umane (95%).

Le farmacocinetiche delle dosi singole e multiple di simvastatina hanno mostrato che non si è verificato accumulo del farmaco dopo dosi multiple. In tutti gli studi di farmacocinetica di cui sopra, la massima concentrazione degli inibitori si è verificata da 1,3 a 2,4 ore post-dose.

Biotrasformazione

Ezetimibe

L'ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell'intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione a glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. È stato

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osservato un minimo metabolismo ossidativo (una reazione di fase I) in tutte le specie valutate. Ezetimibe ed ezetimibe glucuronide sono i principali composti farmacoderivati rinvenuti nel plasma, e costituiscono rispettivamente circa il 10–20% e l' 80–90% del farmaco totale presente nel plasma. Sia l'ezetimibe che l'ezetimibe-glucuronide sono lentamente eliminati dal plasma con evidenza di significativo ciclo enteroepatico. L'emivita di ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.

Simvastatina

La simvastatina è un lattone inattivo che è rapidamente idrolizzato in vivo nel corrispondente β-idrossiacido, un potente inibitore dell'HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi avviene principalmente a livello epatico; il tasso di idrolisi nel plasma umano è molto lento.

Nell’uomo la simvastatina è ben assorbita e va incontro a una pronta estrazione di primo passaggio a livello epatico. L’estrazione nel fegato è dipendente dal flusso ematico epatico. Il fegato è il suo sito primario di azione, con successiva escrezione di sostanze equivalenti nella bile. La disponibilità del farmaco attivo nella circolazione sistemica è pertanto bassa.

Dopo somministrazione endovenosa del metabolita β-idrossiacido, l’emivita media di esso è stata di 1,9 ore.

Eliminazione

Ezetimibe

A seguito di somministrazione orale di 14C ezetimibe (20 mg) nell'uomo, l'ezetimibe totale rendeva conto di circa il 93% della radioattività totale del plasma. Circa il 78% e l'11% della radioattività somministrata è stata rinvenuta rispettivamente nelle feci e nelle urine nel corso di un periodo di 10 giorni di raccolta dei campioni. Dopo 48 ore, non vi erano livelli rilevabili di radioattività nel plasma.

Simvastatina

La simvastatina acida è attivamente trasportata negli epatociti tramite il carrier OATP1B1.

La simvastatina è un substratodel trasportatore di efflusso BCRP.

Dopo somministrazione di una dose orale di simvastatinane­ll’uomo, il 13% della radioattività è stata escreta nelle urine ed il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta le sostanze equivalenti escrete nella bile così come il farmaco non assorbito. Dopo la somministrazione endovenosa del metabolita β-idrossiacido, solo una media dello 0,3% della dose endovenosa è stata escreta nelle urine come inibitori.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

L'assorbimento e il metabolismo dell’ezetimibe sono simili nei bambini e negli adolescenti (dai 10 ai 18 anni) e negli adulti. Sulla base dell'ezetimibe totale, non vi sono differenze farmacocinetiche fra adolescenti e adulti. I dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica < 10 anni di età non sono disponibili. L'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti comprende pazienti con IF omozigote, IF eterozigote, o sitosterolemia (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

Le concentrazioni plasmatiche dell'ezetimibe totale sono circa due volte maggiori negli anziani (≥65 anni) rispetto ai giovani (18–45 anni). La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili fra individui anziani e giovani trattati con ezetimibe (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

A seguito della somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe, l'area media sotto la curva (AUC) per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child Pugh 5 o 6) rispetto ai soggetti sani. In uno studio di 14 giorni a dose multipla (10 mg/die) in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child Pugh da 7

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a 9), l'AUC media per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte al giorno 1 e al giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve. A causa degli effetti sconosciuti dell'aumentata esposizione ad ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave (punteggio di Child Pugh > 9), l'ezetimibe non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2. e 4.4).

Danno renale

Ezetimibe

Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe in pazienti con danno renale grave (n=8; CrCl media ≤30 ml/min), l'AUC media per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto a soggetti sani (n=9), (vedere paragrafo 4.2).

Un ulteriore paziente in questo studio (post trapianto del rene e trattato con terapia farmacologica multipla comprendente ciclosporina) ha avuto un'esposizione all'ezetimibe totale maggiore di 12 volte.

Simvastatina

In uno studio con pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche degli inibitori totali dopo una dose singola di un inibitore della HMGCoA reduttasi correlato sono risultate di circa due volte superiori rispetto a quelle di volontari sani.

Sesso

Le concentrazioni plasmatiche dell'ezetimibe totale sono leggermente maggiori (circa 20%) nelle donne che negli uomini. La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili fra uomini e donne trattati con ezetimibe.

Polimorfismo SLCO1B1

I portatori dell'allele c.521T>C del gene SLCO1B1 hanno una attività di OATP1B1 ridotta. L’esposizione media (AUC) al principale metabolita attivo, la simvastatina acida, è del 120 % nei portatori eterozigoti dell’allele C (CT) e del 221 % negli omozigoti (CC) rispetto a quella dei pazienti che hanno il genotipo più comune (TT). L’allele C ha una frequenza del 18 % nella popolazione europea. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 vi è il rischio di una maggiore esposizione alla simvastatina, che può determinare un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Ezetimibe e simvastatina

In studi di somministrazione concomitante con ezetimibe e simvastatina gli effetti tossici osservati sono stati essenzialmente quelli associati tipicamente con le statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più pronunciati di quelli osservati nel corso del trattamento con le statine da sole. Ciò viene attribuito alle interazioni farmacocinetiche e/o farmacodi­namiche nella somministrazione concomitante. Interazioni di questo genere non si sono verificate negli studi clinici. Episodi di miopatia si sono verificati nei ratti solo a seguito dell'esposizione a dosi di diverse volte maggiori rispetto al dosaggio terapeutico nell'uomo (circa 20 volte il livello di AUC per la simvastatina e 1.800 volte il livello di AUC per il metabolita attivo). Non vi è stata evidenza che la somministrazione concomitante di ezetimibe abbia avuto effetti sul potenziale miotossico della simvastatina.

In cani in somministrazione concomitante con ezetimibe e statine, a basse esposizioni (≤1 volta l'AUC nell'uomo) sono stati osservati alcuni effetti epatici. Sono stati osservati aumenti marcati degli enzimi epatici (ALT, AST) in assenza di necrosi tissutale. In cani in somministrazione concomitante con ezetimibe e simvastatina sono state osservate alterazioni patologiche dei reperti istologici (iperplasia dei dotti biliari, accumulo di pigmento, infiltrazione di cellule mononucleate ed epatociti piccoli). Queste alterazioni non sono andate incontro ad evoluzione con esposizioni a dosi prolungate fino a 14 mesi. Dopo l'interruzione dell'esposizione è stato osservato un recupero globale dei risultati dei test epatici. Si tratta di dati in linea con quelli descritti con gli inibitori del HMGCoA o attribuiti ai livelli molto limitati di colesterolo raggiunti nei cani in studio.

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La somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina non è risultata teratogena nei ratti. In conigli femmina in gravidanza è stato osservato un limitato numero di deformità scheletriche (fusione delle vertebre caudali, ridotto numero delle vertebre caudali).

In una serie di saggi in vivo e in vitro l'ezetimibe, somministrato da solo o in somministrazione concomitante con simvastatina, non ha mostrato potenziale genotossico.

Ezetimibe

Studi su animali di tossicità cronica con ezetimibe non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. Nel cane trattato per 4 settimane con ezetimibe (≥ 0,03 mg/kg/die) la concentrazione di colesterolo nella bile è aumentata da un fattore di 2,5 a 3,5. Tuttavia in uno studio di un anno sul cane trattato con dosi fino a 300 mg/kg/die non è stato osservato un aumento di incidenza di colelitiasi o altri effetti epatobiliari. Il valore clinico di questi dati per l’uomo non è noto. Non può essere escluso un rischio di litogenesi associato con l’uso terapeutico dell’ezetimibe.

I test di carcinogenesi a lungo termine sull’ezetimibe sono risultati negativi.

L’ezetimibe non ha alcun effetto sulla fertilità in entrambi i sessi nel ratto, non è stata rilevata teratogenicità nel ratto o nel coniglio, né è stato alterato lo sviluppo pre o post natale. L’ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in femmine di ratto e coniglio gravide che avevano ricevuto dosi multiple di 1.000 mg/kg/die.

Simvastatina

Sulla base di studi animali convenzionali di farmacodinamica, di tossicità a dosi ripetute, di genotossicità e carcinogenesi, non vi sono per il paziente altri rischi oltre a quelli attesi sulla base del meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate sia nel ratto che nel coniglio, la simvastatina non ha dato luogo a malformazioni fetali, e non ha prodotto effetti su fertilità, funzione riproduttiva o sviluppo neonatale.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Ipromellosa

Croscarmellosa sodica

Cellulosa microcristallina

Acido ascorbico

Acido citrico anidro

Butilidrossianisolo

Propile gallato

Magnesio stearato

Miscela di pigmenti PB-220001 Giallo contenente Lattosio monoidrato, Ossido di ferro giallo (E172), Ossido di ferro rosso (E172), Ossido di ferro nero (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

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6.5

Blister in OPA/Alluminio/PVC con pellicola in alluminio

Confezioni:

10mg/10mg – 14, 28, 30, 98, 100 compresse

10mg/20mg – 28, 30, 90, 98, 100 compresse

10mg/40mg – 28, 30, 90, 98, 100 compresse

Contenitore compresse in HDPE con tappo in polipropilene (PP):

Confezioni:

10mg/10mg – 30, 100 compresse

10mg/20mg – 30, 90, 100 compresse

10mg/40mg – 30, 90 compresse

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

045711013 – „10 Mg/10 Mg Compresse“ 14 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

045711025 – „10 Mg/10 Mg Compresse“ 28 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

045711037 – „10 Mg/10 Mg Compresse“ 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

045711049 – „10 Mg/10 Mg Compresse“ 98 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

045711052 – „10 Mg/10 Mg Compresse“ 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

045711064 – „10 Mg/10 Mg Compresse“ 30 Compresse In Contenitore Hdpe

045711076 – „10 Mg/10 Mg Compresse“ 100 Compresse In Contenitore Hdpe

045711088 – „10 Mg/20 Mg Compresse“ 28 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

045711090 – „10 Mg/20 Mg Compresse“ 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

045711102 – „10 Mg/20 Mg Compresse“ 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

045711114 – „10 Mg/20 Mg Compresse“ 98 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

045711126 – „10 Mg/20 Mg Compresse“ 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

045711138 – „10 Mg/20 Mg Compresse“ 30 Compresse In Contenitore Hdpe

045711140 – „10 Mg/20 Mg Compresse“ 90 Compresse In Contenitore Hdpe

045711153 – „10 Mg/20 Mg Compresse“ 100 Compresse In Contenitore Hdpe

045711165 – „10 Mg/40 Mg Compresse“ 28 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

045711177 – „10 Mg/40 Mg Compresse“ 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

045711189 – „10 Mg/40 Mg Compresse“ 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

045711191 – „10 Mg/40 Mg Compresse“ 98 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

045711203 – „10 Mg/40 Mg Compresse“ 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc

045711215 – „10 Mg/40 Mg Compresse“ 30 Compresse In Contenitore Hdpe

045711227 – „10 Mg/40 Mg Compresse“ 90 Compresse In Contenitore Hdpe

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19 ottobre 2018

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