EYROOBI - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

EYROOBI 20 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL contiene 20 mg di dorzolamide (come cloridrato) e 5 mg di timololo (come maleato).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Collirio, soluzione

Soluzione acquosa limpida, incolore leggermente viscosa con pH compreso tra 5.0 e 6.0, ed osmolalità di 251–289 mOsm/kg.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Indicato nel trattamento della pressione intraoculare elevata (PIO) in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o glaucoma pseudoesfoliativo quando trattamenti locali in monoterapia con beta-bloccanti non sono sufficienti.

4.2 Posologia e metodo di somministrazione

Posologia

Una goccia per occhio di EYROOBI nell’occhio (nel sacco congiuntivale) interessato (o in entrambi gli occhi interessati) due volte al giorno.

Qualora si faccia uso anche di un altro agente oftalmico per uso locale, EYROOBI e l'altro agente devono essere somministrati ad almeno dieci minuti di distanza l'uno dall'altro.

EYROOBI è una soluzione sterile che non contiene conservanti. La soluzione contenuta nel contenitore multi-dose può essere somministrata nell'occhio interessato o in entrambi gli occhi fino a 28 giorni dopo la prima apertura del flacone.

Ai pazienti deve essere raccomandato di lavarsi le mani prima dell'uso, evitando che la punta del contenitore entri a contatto con l'occhio o con le aree circostanti, in quanto ciò potrebbe causare traumi oculari.

I pazienti devono essere istruiti sul fatto che le soluzioni oftalmiche, se maneggiate in modo improprio, possono essere contaminate da batteri comuni che causano infezioni oculari. Gravi danni all'occhio e la conseguente perdita della vista possono derivare dall'uso di soluzioni infette.

Con l'occlusione del dotto naso lacrimale o chiudendo le palpebre per 2 minuti, l'assorbimento sistemico è ridotto. Questo può comportare una diminuzione degli effetti indesiderati sistemici e un aumento dell'attività locale.

Popolazione pediatrica

L'efficacia nella popolazione pediatrica non è stata stabilita.

La sicurezza d'impiego in pazienti di età inferiore ai 2 anni non è stata stabilita. (Per informazioni sulla sicurezza d'impiego in pazienti ≥2 e <6 anni di età, vedere paragrafo 5.1)

Modo di somministrazione

Prima della somministrazione del collirio

– Ai pazienti deve essere ricordato di lavarsi le mani prima di aprire il flacone.

– Ai pazienti deve essere ricordato di non utilizzare questo medicinale qualora si noti che il sigillo antimanomissione sul collo del flacone è rotto prima del primo utilizzo.

– Quando il medicinale viene utilizzato per la prima volta, prima di erogare una goccia nell'occhio, i pazienti devono fare pratica con il flacone premendolo lentamente per erogare una goccia lontano dall'occhio.

– Una volta sicuro di sapere come erogare una goccia alla volta, il paziente deve adottare la posizione più comoda per l'instillazione delle gocce (è possibile sedersi, stendersi sulla schiena o stare in piedi di fronte a uno specchio).

Instillazione

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2022

1. Il flacone deve essere tenuto immediatamente sotto il tappo e quest'ultimo deve essere svitato per aprire il flacone. Per evitare la contaminazione della soluzione, la punta del flacone non deve toccare nulla.

2. Il paziente deve inclinare la testa all'indietro e tenere il flacone sopra l'occhio.

3. Il paziente deve abbassare la palpebra inferiore, guardando in alto. Il flacone deve essere compresso delicatamente nella parte centrale, lasciando che una goccia cada direttamente all'interno dell'occhio. Va ricordato che potrebbe verificarsi un ritardo di alcuni secondi tra la compressione del flacone e la fuoriuscita della goccia. Il flacone non va compresso con forza.

Ai pazienti deve essere ricordato di consultare il proprio medico, il farmacista o il personale sanitario nel caso vi fossero dubbi sulla corretta somministrazione del medicinale.

4. Deve essere raccomandato al paziente di sbattere le palpebre per permettere alla soluzione di irrorare l'occhio.

5. Dopo aver usato Eyroobi, il paziente deve premere un dito nell'angolo dell'occhio, vicino al naso, per 2 minuti. Questo aiuta ad impedire a Eyroobi di entrare nel resto del corpo.

6. Le istruzioni dal punto 2. al punto 5. devono essere ripetute per la somministrazione della soluzione nell'altro occhio, se richiesto. Se del caso, al paziente deve essere specificato chiaramente se solamente un occhio richiede il trattamento e, se così, quale occhio.

7. Dopo ogni uso e prima di riposizionare il tappo, il flacone deve essere agitato una sola volta verso il basso, senza toccare la punta del contagocce, per rimuovere qualsiasi eventuale liquido residuo sulla punta. Questo è necessario per assicurare l'erogazione delle gocce successive.

8. Al termine del periodo di validità dopo la prima apertura del flacone (28 giorni), rimarrà ancora EYROOBI nel flacone. Si raccomanda di non utilizzare il medicinale rimasto nel flacone al termine del ciclo di trattamento. Il collirio non va usato oltre 28 giorni dalla prima apertura del flacone.

4.3 controindicazioni

EYROOBI è controindicato in pazienti con:

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2022

Quanto sopra si basa sui componenti del medicinale e non si riferisce specificamente alla loro associazione

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'uso

Reazioni cardiovascola­ri/respiratorie

Come altri agenti oftalmici per uso locale, il timololo viene assorbito a livello sistemico. A causa del componente beta-adrenergico, timololo, si possono verificare gli stessi effetti indesiderati cardiovascolari, polmonari, ed altri eventi avversi osservati con gli agenti beta-bloccanti adrenergici sistemici. L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione oftalmica locale è inferiore a quella osservata con la somministrazione sistemica. Per le manovre per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Patologie cardiache

Nei pazienti con malattie cardiovascolari (ad esempio, malattia coronarica, angina di Prinzmetal ed insufficienza cardiaca) e con ipotensione, la terapia con beta-bloccanti deve essere sottoposta a valutazione critica, prendendo anche in considerazione la terapia con altre sostanze attive. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere monitorati in modo da poter individuare segni di peggioramento di queste patologie e reazioni avverse.

A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela in pazienti con blocco cardiaco di primo grado.

Patologie vascolari

I pazienti con gravi disturbi/patologie a carico dell'apparato circolatorio periferico (ad esempio gravi forme della malattia di Raynaud o della sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela.

Patologie respiratorie

Reazioni respiratorie, incluso il decesso per broncospasmo in pazienti asmatici sono stati riportate a seguito della somministrazione oftalmica di alcuni beta-bloccanti

EYROOBI deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) lieve/moderata, e, comunque, solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio.

Insufficienza epatica

Questo medicinale non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica e deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti.

Immunologia e ipersensibilità

Come per altri agenti oftalmici per uso locale, questo medicinale può essere assorbito a livello sistemico. La dorzolamide contiene un gruppo sulfonamido presente anche nei sulfamidici. Pertanto, gli stessi tipi di reazioni avverse riscontrate con la somministrazione sistemica di sulfamidici possono verificarsi con la somministrazione locale, tra cui reazioni gravi come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Qualora si verificano segni di reazioni gravi o di ipersensibilità, si raccomanda di interrompere l'impiego di questo medicinale.

Reazioni avverse oculari, simili a quelle osservate con l'impiego di colliri contenenti dorzolamide cloridrato, si sono verificate anche dopo l'utilizzo di questo medicinale. Se si verificano tali reazioni, la sospensione del trattamento con EYROOBI deve essere presa in considerazione.

Durante il trattamento con beta-bloccanti, i pazienti con storia di atopia o di reazione anafilattica grave a diversi allergeni possono essere più reattivi a successivi contatti con tali allergeni e non rispondere alle dosi usuali di adrenalina impiegate per il trattamento di reazioni anafilattiche.

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Terapia concomitante

L'effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti noti dei beta-bloccanti sistemici possono risultare potenziati se il timololo viene somministrato a pazienti in trattamento con un agente beta-bloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere monitorata attentamente. L'uso di due agenti bloccanti beta-adrenergici per uso locale non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

L'uso di dorzolamide e inibitori dell'anidrasi carbonica orali non è consigliato.

Sospensione della terapia

In pazienti con malattia coronarica, come con i beta-bloccanti sistemici, se è necessaria la sospensione del timololo per uso oftalmico, questa deve essere graduale.

Ulteriori effetti dei beta-bloccanti

Ipoglicemia/di­abete

I beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela in pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o a pazienti con diabete labile, in quanto i beta-bloccanti possono mascherare eventuali segni e sintomi di ipoglicemia acuta.

I beta-bloccanti possono anche mascherare segni di ipertiroidismo. La sospensione brusca della terapia con beta-bloccanti può portare al peggioramento dei sintomi.

Patologie corneali

I beta-bloccanti oftalmici possono provocare secchezza oculare. I pazienti affetti da patologie corneali devono essere trattati con cautela.

Anestesia chirurgica

Le preparazioni oftalmiche beta-bloccanti possono inibire gli effetti di beta-agonisti sistemici, ad esempio dell'adrenalina. L'anestesista deve essere informato quando il paziente è sotto trattamento con timololo.

La terapia con beta-bloccanti può portare al peggioramento dei sintomi di miastenia gravis.

Ulteriori effetti dell'inibizione dell'anidrasi carbonica

La terapia con inibitori dell'anidrasi carbonica orali è stata associata all'urolitiasi causata da alterazioni all'equilibrio acido-base, in particolare in pazienti con storia pregressa di calcoli renali. Sebbene non siano stati osservati alterazioni all'equilibrio acido-base associati all'uso di dorzolamide/ti­mololo (formulazione con conservanti), episodi di calcolosi sono stati segnalati raramente. Dato che la formulazione di dorzolamide/ti­mololo senza conservanti contiene un inibitore topico dell'anidrasi carbonica che viene assorbito per via sistemica, i pazienti con pregressi episodi di calcoli renali potrebbero essere maggiormente esposti al rischio di calcolosi durante il trattamento con questo medicinale.

Altro

La gestione dei pazienti affetti da glaucoma acuto ad angolo chiuso richiede interventi terapeutici in aggiunta ad agenti ipotensivi oculari. L'effetto di questo medicinale non è stato studiato nei pazienti con glaucoma acuto ad angolo chiuso.

Edema corneale e scompenso corneale irreversibile sono stati segnalati in pazienti con difetti cronici corneali preesistenti e/o pregressi interventi di chirurgia intraoculare durante l'utilizzo di dorzolamide. Nei pazienti con un numero basso di cellule endoteliali esiste una maggiore possibilità di sviluppare edema corneale. Precauzioni devono pertanto messe in atto in caso di prescrizione di dorzolamide/ti­mololo a questi gruppi di pazienti.

Sono stati segnalati episodi di distacco della coroide a seguito della somministrazione di terapie con soppressori dell'umore acqueo (ad esempio, timololo, acetazolamide) dopo procedure di filtrazione.

Come per l'uso di altri farmaci antiglaucoma, una reattività diminuita al timololo maleato oftalmico dopo terapia prolungata è stata segnalata in alcuni pazienti. Tuttavia, in studi clinici nei quali 164 pazienti sono stati seguiti per almeno tre anni, nessuna differenza significativa nella pressione intraoculare media è stata osservata dopo la stabilizzazione iniziale.

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I pazienti con una storia di ipersensibilità da contatto all'argento non devono utilizzare questo medicinale in quanto le gocce erogate potrebbero contenere tracce di argento provenienti dal contenitore.

Utilizzo di lenti a contatto

L'effetto di questo medicinale non è stato studiato nei portatori di lenti a contatto.

Pazienti pediatrici

Vedere paragrafo 5.1.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi specifici relativi all'interazione di dorzolamide/ti­mololo senza conservanti con altri farmaci.

In uno studio clinico, questo medicinale è stato usato in concomitanza con i seguenti medicinali sistemici senza evidenza di interazioni negative: ACE-inibitori, calcio-antagonisti, diuretici, farmaci anti-infiammatori non steroidei, tra cui acido acetilsalicilico e ormoni (ad esempio, estrogeni, insulina, tiroxina).

Esiste la possibilità di effetti additivi che portano a ipotensione e/o a bradicardia marcata quando la soluzione beta-bloccante oftalmica viene somministrata in concomitanza con medicinali orali calcio-antagonisti, farmaci inibitori di catecolamine o agenti beta-bloccanti adrenergici, antiaritmici (tra cui amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpatico­mimetici, guanetidina, narcotici e inibitori della monoammino ossidasi (MAO).

Il potenziamento del beta-blocco sistemico (ad esempio, riduzione della frequenza cardiaca, depressione) è stato segnalato nel corso di trattamenti combinati con inibitori del CYP2D6 (ad esempio chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo.

Sebbene con la somministrazione di dorzolamide/ti­mololo (formulazione con conservanti) si ha un minimo o nessun effetto sul diametro pupillare, è stata segnalata occasionalmente midriasi risultante dall'uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina).

I beta-bloccanti possono potenziare l'effetto ipoglicemico degli antidiabetici.

Gli agenti beta-bloccanti adrenergici orali possono aggravare l'ipertensione rebound che potrebbe verificarsi a causa della sospensione del trattamento con clonidina.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Dorzolamide/ti­mololo non deve essere usato durante la gravidanza.

Dorzolamide

Non sono disponibili dati clinici adeguati relativi all’uso in gravidanza. Nei conigli, la dorzolamide ha prodotto effetti teratogeni a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3).

Timololo

Non ci sono dati adeguati di utilizzo di timololo in donne in gravidanza. Il timololo non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Per le manovre per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Studi epidemiologici non hanno messo in evidenza lo sviluppo di malformazioni, anche se hanno mostrato il rischio di rallentamento della crescita intrauterina, quando i beta-bloccanti sono somministrati per via orale. Inoltre, i segni ed i sintomi del beta-blocco (ad esempio, bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) sono stati osservati nel neonato quando i beta-bloccanti sono stati somministrati fino al parto. Se questo medicinale viene somministrato fino al momento del parto, il neonato deve essere attentamente monitorato durante i primi giorni di vita.

Allattamento al seno

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2022

Non è noto se la dorzolamide venga escreta nel latte materno. Si è osservata la diminuzione del peso corporeo della prole di ratti a cui è stata somministrata dorzolamide durante l'allattamento.

I beta-bloccanti sono escreti nel latte materno. Tuttavia, quando il timololo è somministrato come collirio a dosi terapeutiche, non è probabile che esso si ritrovi nel latte materno in quantità tali da produrre sintomi clinici del beta-blocco nel neonato. Per le manovre per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Se il trattamento con EYROOBI è necessario, si raccomanda di evitare l'allattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guida e sull'uso di macchinari

Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti sulla capacità di guida e sull'uso di macchinari. Possibili reazioni avverse come l'offuscamento della vista possono influire sulla capacità di alcuni pazienti di guidare e/o di azionare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

In uno studio clinico condotto su dorzolamide/ti­mololo senza conservanti le reazioni avverse osservate sono state coerenti con quelle che sono state segnalate in precedenza con l'impiego di dorzolamide/ti­mololo (formulazione con conservanti), la dorzolamide cloridrato e/o il timololo maleato.

Durante gli studi clinici, 1035 pazienti sono stati trattati con dorzolamide/ti­mololo (formulazione con conservanti). Circa il 2,4% di tutti i pazienti ha interrotto la terapia con dorzolamide/ti­mololo (formulazione con conservanti) a causa di reazioni avverse oculari locali; circa il 1,2% di tutti i pazienti ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse locali simili ad allergie o episodi di ipersensibilità (come infiammazione delle palpebre e congiuntivite).

Dorzolamide/ti­mololo senza conservanti ha mostrato un profilo di sicurezza simile al dorzolamide/ti­mololo (formulazione con conservanti) in dosi ripetute somministrate in uno studio comparativo in doppio cieco.

Come per altri agenti oftalmici per uso locale, il timololo viene assorbito a livello sistemico. Ciò può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con i beta-bloccanti sistemici. L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione locale oftalmica è inferiore a quella osservata con la somministrazione sistemica.

Le seguenti reazioni avverse sono state associate all'uso di dorzolamide/ti­mololo senza conservanti o uno dei suoi componenti sia durante studi clinici sia durante l'esperienza di postmarketing.

[Molto comuni: (≥1/10), Comuni: (≥1/100, <1/10), Non comuni: (≥1/1.000, <1/100), e Rare: (≥1 / 10.000, <1/1.000), Non note (non possono essere definite sulla base dei dati disponibili)]

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2022

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*Le seguenti reazioni avverse sono state associate all'uso di dorzolamide/ti­mololo (formulazione con conservanti) nel corso dell'esperienza di post-marketing.

Ulteriori reazioni avverse sono state osservate con l'uso di beta-bloccanti oftalmici e possono potenzialmente verificarsi a seguito dell'uso di dorzolamide/ti­mololo senza conservanti.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non sono disponibili dati sull’uomo relativi al sovradosaggio conseguente ad ingestione accidentale o intenzionale di dorzolamide/ti­mololo (formulazione con conservanti) o di dorzolamide/ti­mololo senza conservanti.

Sintomi

Sono stati segnalati episodi di sovradosaggio involontario con timololo maleato collirio che ha causato effetti sistemici simili a quelli osservati con i beta-bloccanti sistemici, quali vertigini, cefalea, fiato corto, bradicardia, broncospasmo e arresto cardiaco. I segni e i sintomi più comuni che si possono verificare dopo un sovradosaggio di dorzolamide sono squilibrio elettrolitico, sviluppo di uno stato di acidosi ed eventuali effetti sul sistema nervoso centrale.

Sono disponibili solo informazioni limitate sull’uomo relative al sovradosaggio per ingestione accidentale o intenzionale di dorzolamide cloridrato. Episodi di sonnolenza sono stati associati all'ingestione per via orale. Con l'applicazione locale sono stati segnalati: nausea, vertigini, cefalea, stanchezza, sogni anomali e disfagia.

Trattamento

Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. I livelli sierici di elettroliti (in particolare di potassio) e quelli di pH nel sangue devono essere monitorati. Gli studi hanno dimostrato che il timololo non viene prontamente dializzato.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Preparazioni antiglaucoma e miotici, agenti beta-bloccanti, timololo, combinazioni, codice ATC: S01E D51.

Meccanismo di azione

Dorzolamide/ti­mololo è costituito da due componenti: dorzolamide cloridrato e timololo maleato. Ciascuno di questi due componenti diminuisce la pressione intraoculare elevata riducendo la secrezione di umor acqueo mediante un diverso meccanismo di azione.

La dorzolamide cloridrato è un potente inibitore dell'anidrasi carbonica umana II. L'inibizione dell'anidrasi carbonica nei processi ciliari dell'occhio riduce la secrezione di umor acqueo, presumibilmente rallentando la formazione di ioni di bicarbonato con conseguente riduzione del trasporto di sodio e fluido. Il timololo maleato è un agente bloccante che agisce sul recettore beta-adrenergico non selettivo. L'esatto meccanismo di azione del timololo maleato nell'abbassamento della pressione intraoculare non è chiaramente definito al momento, anche se uno studio fluoroscopico e studi di tomografia indicano che l'azione predominante può essere correlata alla ridotta formazione di umor acqueo. Tuttavia, in alcuni studi è stato anche osservato un leggero aumento della facilità di deflusso. L'effetto combinato di questi due agenti si traduce nell'ulteriore riduzione della pressione intraoculare (PIO) rispetto a ciascuno dei due componenti somministrati da soli.

In seguito a somministrazione locale, dorzolamide/ti­mololo senza conservanti riduce la pressione intraoculare elevata, associata o meno con il glaucoma. L'elevata pressione intraoculare è un importante fattore di rischio nella patogenesi del danno del nervo ottico e della perdita glaucomatosa del campo visivo. Questo medicinale riduce la pressione

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intraoculare senza i comuni effetti collaterali i miotici quali la cecità notturna, lo spasmo dell'accomodazione e la costrizione pupillare.

Effetti farmacodinamici

Effetti clinici

Studi clinici fino a 15 mesi sono stati condotti al fine di mettere a confronto gli effetti sulla riduzione della pressione intraoculare (PIO) di dorzolamide/ti­mololo (con conservanti) somministrato due volte al giorno (alle opportune dosi, al mattino e alla sera prima di coricarsi) e di timololo allo 0,5% e dorzolamide al 2,0% somministrati da soli o in associazione in pazienti con glaucoma o ipertensione oculare per i quali la terapia concomitante dei due medicinali è stata ritenuta opportuna durante gli studi clinici. Questo gruppo di pazienti includeva sia pazienti non trattati sia pazienti non adeguatamente controllati con timololo in monoterapia. La maggior parte dei pazienti è stata trattata con beta-bloccanti locali in monoterapia prima dell'arruolamento nello studio. In un'analisi degli studi combinati, gli effetti sulla riduzione della pressione intraoculare (PIO) dell'uso di dorzolamide/ti­mololo (con conservanti) somministrato due volte al giorno si sono rivelati maggiori di quelli ottenuti sia con la dorzolamide al 2% somministrata tre volte al giorno che con il timololo allo 0,5% somministrato due volte al giorno usati in monoterapia. L'effetto di riduzione della pressione intraoculare associato all'impiego di dorzolamide/ti­mololo (formulazione con conservanti) somministrato due volte al giorno si è rivelato equivalente a quello di una terapia concomitante di dorzolamide due volte al giorno e di timololo due volte al giorno. L'effetto di riduzione della pressione intraoculare associato all'impiego di dorzolamide/ti­mololo (formulazione con conservanti) somministrato due volte al giorno è stato dimostrato con la misurazione della pressione in vari momenti della giornata e l'effetto è stato mantenuto durante la somministrazione a lungo termine.

In un trattamento controllato attivo, in parallelo, in doppio cieco condotto su 261 pazienti con elevata pressione intraoculare (valori ≥22 mmHg) in uno o entrambi gli occhi, la formulazione dorzolamide/ti­mololo senza conservanti ha mostrato un effetto sulla riduzione della pressione intraoculare equivalente a quello ottenuto con l'impiego di dorzolamide/ti­mololo (formulazione con conservanti). Il profilo di sicurezza dimostrato da dorzolamide/ti­mololo senza conservanti era simile a quello di dorzolamide/ti­mololo (formulazione con conservanti).

Pazienti pediatrici

È stato condotto uno studio controllato della durata di 3 mesi avente come obiettivo primario di documentare la sicurezza della soluzione oftalmica di dorzolamide cloridrato al 2% nei bambini di età inferiore ai 6 anni. In questo studio, 30 pazienti di età compresa tra 2 anni e 6 anni, la cui pressione intraoculare non era adeguatamente controllata con la monoterapia di dorzolamide o timololo, hanno ricevuto dosi di dorzolamide/ti­mololo (formulazione con conservati) nel corso di una fase in aperto. L'efficacia in questi pazienti non è stata stabilita. In questo piccolo gruppo di pazienti, la somministrazione di dorzolamide/ti­mololo (formulazione con conservanti) due volte al giorno è stata generalmente ben tollerata, con 19 pazienti che hanno completato il periodo di trattamento e 11 che hanno sospeso il trattamento a causa di intervento chirurgico, modifiche nella terapia o per altri motivi.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Dorzolamide cloridrato

A differenza degli inibitori dell'anidrasi carbonica somministrati per via orale, la somministrazione locale di dorzolamide cloridrato permette al principio attivo di esercitare i suoi effetti direttamente nell'occhio a dosi sostanzialmente inferiori e quindi con minore esposizione sistemica. Negli studi clinici, questo ha comportato una riduzione della PIO senza disturbi dell'equilibrio acido-base o alterazioni degli elettroliti che sono caratteristici degli inibitori orali dell'anidrasi carbonica.

Somministrata localmente, la dorzolamide viene assorbita a livello sistemico. Per valutare la potenziale inibizione dell'anidrasi carbonica a livello sistemico a seguito della somministrazione topica locale di dorzolamide, è stata misurata la concentrazione di principio attivo e dei suoi metaboliti nei globuli rossi nel plasma e l'inibizione dell'anidrasi carbonica nei globuli rossi. La dorzolamide si accumula nei globuli rossi durante la somministrazione cronica come risultato del legame selettivo al CA-II, mentre si sono mantenute concentrazioni estremamente basse del principio attivo libero nel plasma. Il principio attivo parente forma un singolo metabolita N-desetil che inibisce il CA-II meno potentemente del principio attivo parente, ma inibisce anche l’isoenzima meno attivo (CA-I). Il metabolita si accumula anche nei globuli rossi dove si lega principalmente al CA-I. La dorzolamide si lega moderatamente alle proteine plasmatiche (circa

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il 33%). La dorzolamide è principalmente escreta immodificata nelle urine; anche il metabolita è escreto nelle urine. Al termine del trattamento, la dorzolamide viene eliminata dai globuli rossi con una cinetica non lineare, con un conseguente iniziale declino rapido delle concentrazioni della sostanza attiva, seguita da una fase di eliminazione più lenta con un tempo di dimezzamento di circa quattro mesi.

Quando la dorzolamide è stata somministrata per via orale per simulare la massima esposizione sistemica dopo la somministrazione locale oculare a lungo termine, lo stato stazionario è stato raggiunto entro 13 settimane. Allo stato stazionario, non si ritrovavano nel plasma sostanza attiva libera o metabolita; l'inibizione del CA nei globuli rossi è stata inferiore a quella prevista essere necessaria per un effetto farmacologico sulla funzione renale o respiratoria. Simili risultati farmacocinetici sono stati osservati dopo la somministrazione locale cronica di dorzolamide cloridrato. Tuttavia, alcuni pazienti anziani con insufficienza renale (clearance della creatinina stimata a 30–60 mL/min) avevano concentrazioni più elevate del metabolita nei globuli rossi, ma nessuna differenza significativa nella inibizione dell’anidrasi carbonica e nessun effetto collaterale sistemico clinicamente significativo era direttamente attribuibile a questo risultato.

Timololo maleato

In uno studio che ha determinato la concentrazione di sostanza attiva nel plasma in sei soggetti, è stata valutata l'esposizione sistemica al timololo dopo la somministrazione locale di una soluzione oftalmica di timololo maleato allo 0,5% due volte al giorno. Il picco plasmatico medio a seguito della somministrazione della mattina ha mostrato una concentrazione di 0,46 ng/mL e dopo somministrazione del pomeriggio di 0,35 ng/mL.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Il profilo di sicurezza oculare e sistemico dei singoli componenti è ben dimostrato.

Dorzolamide

Nei conigli trattati con dosi di dorzolamide tossiche per le madri sono state messe in evidenza acidosi metabolica e malformazioni dei corpi vertebrali.

Timololo

Studi condotti su animali non hanno mostrato effetti teratogeni.

Inoltre, non sono stati osservati effetti oculari avversi negli animali trattati per via locale con soluzioni oftalmiche di dorzolamide cloridrato e timololo maleato in monoterapia o in associazione. Studi condotti in vitro e in vivo su ciascuno dei componenti non hanno rivelato potenziale mutageno. Pertanto, nessun rischio significativo per la sicurezza umana è previsto con la somministrazione di dosi terapeutiche di dorzolamide/ti­mololo senza conservanti.

6. dettagli farmaceutici

6.1 elenco degli eccipienti

Idrossietilce­llulosa

Mannitolo

Sodio citrato

Sodio idrossido

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Conservazione

3 anni.

Dopo la prima apertura, il medicinale può essere conservato per un massimo di 28 giorni.

6.4 Avvertenze speciali per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

Per le avvertenze speciali relative alla conservazione dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Nature e contenuto della confezione

5 mL di soluzione in un flacone bianco opaco LDPE da 11 mL e ugello bianco Novelia (HDPE e silicone) con un tappo bianco in HDPE.

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Confezioni: 1, 2, 3, 4 o 6 flaconi in scatola di cartone.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Avvertenze speciali per lo smaltimento e il trattamento

Nessun requisito speciale per lo smaltimento.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio:

Fidia Farmaceutici S.p.A.

Via Ponte della Fabbrica, 3/A – 35031 Abano Terme (PD)

8. NUMERO/I DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EYROOBI 20 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione – 1 flacone LDPE 5 mL con dosatore Novelia A.I.C. 044738019

EYROOBI 20 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione – 2 flaconi LDPE 5 mL con dosatore Novelia A.I.C. 044738045

EYROOBI 20 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione – 3 flaconi LDPE 5 mL con dosatore Novelia A.I.C. 044738021

EYROOBI 20 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione – 4 flaconi LDPE 5 mL con dosatore Novelia A.I.C. 044738058

EYROOBI 20 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione – 6 flaconi LDPE 5 mL con dosatore Novelia A.I.C. 044738033

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Determinazione AIFA del 05/04/2018