1

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Evrenzo 20 mg compresse rivestite con film

Evrenzo 50 mg compresse rivestite con film

Evrenzo 70 mg compresse rivestite con film

Evrenzo 100 mg compresse rivestite con film

Evrenzo 150 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Evrenzo 20 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 20 mg di roxadustat.

Evrenzo 50 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 50 mg di roxadustat.

Evrenzo 70 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 70 mg di roxadustat.

Evrenzo 100 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 100 mg di roxadustat.

Evrenzo 150 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 150 mg di roxadustat.

Eccipiente(i) con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film da 20 mg contiene 40,5 mg di lattosio, 0,9 mg di lacca di alluminio rosso allura AC e 0,21 mg di lecitina di soia.

Ogni compressa rivestita con film da 50 mg contiene 101,2 mg di lattosio, 1,7 mg di lacca di alluminio rosso allura AC e 0,39 mg di lecitina di soia.

Ogni compressa rivestita con film da 70 mg contiene 141,6 mg di lattosio, 2,1 mg di lacca di alluminio rosso allura AC e 0,47 mg di lecitina di soia.

Ogni compressa rivestita con film da 100 mg contiene 202,4 mg di lattosio, 2,8 mg di lacca di alluminio rosso allura AC e 0,63 mg di lecitina di soia.

Ogni compressa rivestita con film da 150 mg contiene 303,5 mg di lattosio, 3,7 mg di lacca di alluminio rosso allura AC e 0,84 mg di lecitina di soia.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse rivestite con film (compresse).

Evrenzo 20 mg compresse

Compresse ovali (circa 8 mm × 4 mm) di colore rosso con inciso “20” su un lato.

Evrenzo 50 mg compresse

Compresse ovali (circa 11 mm × 6 mm) di colore rosso con inciso “50” su un lato.

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Evrenzo 70 mg compresse

Compresse rotonde (circa 9 mm) di colore rosso con inciso “70” su un lato.

Evrenzo 100 mg compresse

Compresse ovali (circa 14 mm × 7 mm) di colore rosso con inciso “100” su un lato.

Evrenzo 150 mg compresse

Compresse a forma di mandorla (circa 14 mm × 9 mm) di colore rosso con inciso “150” su un lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Evrenzo è indicato per il trattamento di pazienti adulti con anemia sintomatica associata a malattia renale cronica (MRC).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con roxadustat deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione dell’anemia. Prima di iniziare la terapia con Evrenzo e quando si decide di aumentare la dose si devono valutare tutte le altre cause di anemia.

I sintomi e le conseguenze dell’anemia possono variare con l’età, il sesso e l’impatto generale della malattia; è necessaria una valutazione medica del decorso clinico e della condizione del singolo paziente. Oltre alla presenza di sintomi di anemia, nella valutazione del decorso clinico e della condizione del singolo paziente potrebbero essere rilevanti criteri quali la velocità di riduzione della concentrazione di emoglobina (Hb), la precedente risposta a una terapia a base di ferro e l’eventuale necessità di una trasfusione di eritrociti (RBC).

Posologia

La dose appropriata di roxadustat deve essere assunta per via orale tre volte alla settimana e non in giorni consecutivi.

La dose deve essere personalizzata per raggiungere e mantenere i livelli desiderati di Hb di 1012 g/dL, come descritto di seguito.

Il trattamento con roxadustat non deve essere continuato oltre le 24 settimane di terapia se non si ottiene un aumento clinicamente significativo dei livelli di Hb. Prima di riprendere la somministrazione di Evrenzo, è necessario indagare e trattare le cause alternative di una risposta inadeguata.

Dose iniziale all’avvio del trattamento

Prima di iniziare il trattamento devono essere assicurate adeguate riserve di ferro.

Pazienti non attualmente in trattamento con un agente stimolante l’eritropoiesi (E­SA)

Per i pazienti che iniziano il trattamento per l’anemia non precedentemente trattati con un ESA, la dose iniziale raccomandata di roxadustat è di 70 mg tre volte alla settimana nei soggetti di peso inferiore a 100 kg e di 100 mg tre volte alla settimana nei soggetti di peso pari o superiore a 100 kg.

Pazienti che passano da un ESA a roxadustat

I pazienti attualmente in trattamento con un ESA possono passare a roxadustat. Tuttavia, la conversione di pazienti in dialisi altrimenti stabili grazie al trattamento con un ESA deve essere presa in considerazione solo in presenza di un valido motivo clinico (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

3

La conversione di pazienti non in dialisi altrimenti stabili grazie al trattamento con un ESA non è stata studiata. La decisione di trattare questi pazienti con roxadustat deve essere basata sul rapporto beneficio-rischio di ogni singolo paziente.

La dose iniziale raccomandata di roxadustatè basata sulla dose media prescritta dell’ESA nelle 4 settimane precedenti la conversione (vedere Tabella 1). La prima dose di roxadustat deve sostituire la dose successiva programmata dell’ESA attuale.

Tabella 1. Dosi iniziali di roxadustat da assumere tre volte alla settimana nei pazienti che passano da un ESA a roxadustat

ESA: agente stimolante l’eritropoiesi

Aggiustamento della dose e monitoraggio dell’Hb

La dose di mantenimento personalizzata è compresa tra 20 mg e 400 mg tre volte alla settimana (vedere paragrafo dose massima raccomandata ). I livelli di Hb devono essere monitorati ogni due settimane fino al raggiungimento e alla stabilizzazione del livello desiderato di Hb di 10–12 g/dL, e successivamente ogni 4 settimane, o come clinicamente indicato.

La dose di roxadustat può essere aggiustata gradualmente verso l’alto o verso il basso rispetto alla dose iniziale a partire da 4 settimane dopo l’inizio del trattamento, e successivamente

ogni 4 settimane, fatta eccezione per l’eventualità in cui l’Hb aumenti di più di 2 g/dL, nel qual caso la dose dovrà essere ridotta immediatamente di un livello. Quando si aggiusta la dose di roxadustat, tenere conto del livello attuale di Hb e della recente velocità di variazione del livello di Hb nelle ultime 4 settimane, e seguire i livelli di aggiustamento della dose secondo l’algoritmo di aggiustamento della dose descritto nella Tabella 2.

Gli aggiustamenti graduali della dose verso l’alto o verso il basso devono seguire la sequenza delle dosi disponibili:

20 mg-40 mg-50 mg-70 mg-100 mg-150 mg-200 mg-250 mg-300 mg-400 mg (solo per i pazienti con MRC in dialisi).

Tabella 2. Regole di aggiustamento della dose

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La dose di roxadustat non deve essere aggiustata con una frequenza superiore a una volta ogni 4 settimane, fatta eccezione per l’eventualità in cui l’Hb aumenti di più di 2 g/dL in qualsiasi momento in un periodo di 4 settimane, nel qual caso la dose deve essere ridotta immediatamente di un livello.

1Variazione dell’emoglobina (Hb) nelle ultime 4 settimane = (valore attuale di Hb) – (valore precedente di Hb ottenuto 4 settimane prima).

Se dovesse essere necessaria un’ulteriore riduzione della dose in un paziente che assume già la dose minima (20 mg tre volte alla settimana), non ridurre la dose da 20 mg spezzando la compressa, ma diminuire la frequenza di somministrazione a due volte alla settimana. Se dovesse essere necessaria un’ulteriore riduzione della dose, la frequenza di somministrazione può essere ulteriormente diminuita a una volta alla settimana.

Dose di mantenimento

Dopo la stabilizzazione ai livelli desiderati di Hb compresi tra 10 e 12 g/dL, è necessario continuare a monitorare regolarmente i livelli di Hb e a seguire le regole di aggiustamento della dose (vedere Tabella 2).

Pazienti che iniziano la dialisi mentre sono in trattamento con roxadustat

Non è necessario alcun particolare aggiustamento della dose per i pazienti con MRC che iniziano la dialisi mentre sono in trattamento con roxadustat. Si devono seguire le normali regole di aggiustamento della dose (vedere Tabella 2).

Trattamento concomitante di roxadustat con induttori o inibitori

Quando si inizia o si interrompe il trattamento concomitante con forti inibitori (ad es. gemfibrozil) o induttori (ad es. rifampicina) del CYP2C8, oppure con inibitori (ad es. probenecid) di UGT1A9: devono essere monitorati periodicamente i livelli di Hb e seguite le regole di aggiustamento della dose (vedere Tabella 2; vedere anche paragrafi 4.5 e 5.2).

Dose massima raccomandata

I pazienti non in dialisi non devono superare una dose di roxadustat di 3 mg/kg di peso corporeo o 300 mg tre volte alla settimana, a seconda di quale sia quella più bassa.

I pazienti in dialisi non devono superare una dose di roxadustat di 3 mg/kg di peso corporeo o 400 mg tre volte alla settimana, a seconda di quale sia quella più bassa.

Dose dimenticata

Se viene dimenticata una dose e manca più di 1 giorno alla dose programmata successiva, la dose dimenticata deve essere assunta il prima possibile. Se manca un solo giorno o meno alla dose programmata successiva, non assumere la dose dimenticata e assumere la dose successiva nel giorno programmato successivo. In ciascuno dei due casi, deve essere successivamente ripreso lo schema di somministrazione abituale.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento del livello della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

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Si raccomanda cautela quando si prescrive roxadustat a pazienti con compromissione epatica moderata. Quando si inizia il trattamento nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B), la dose iniziale deve essere ridotta della metà o portata al livello della dose più vicina alla metà della dose iniziale. Evrenzo non è raccomandato per l’uso in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) perché la sicurezza e l’efficacia non sono state valutate in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di roxadustat nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Le compresse rivestite con film di Evrenzo devono essere assunte per via orale con o senza cibo. Le compresse devono essere deglutite intere e non devono essere masticate, rotte o frantumate vista l’assenza di dati clinici in queste condizioni, e per proteggere il nucleo fotosensibile della compressa dalla fotodegradazione.

Le compresse devono essere assunte almeno 1 ora dopo la somministrazione di leganti del fosfato (eccetto lantanio) o di altri medicinali contenenti cationi multivalenti quali calcio, ferro, magnesio o alluminio (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

4.3 controindicazioni

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Rischio cardiovascolare e di mortalità

Sulla base dei dati del confronto diretto di entrambe le terapie, complessivamente è stato stimato che il rischio cardiovascolare e di mortalità del trattamento con roxadustat è paragonabile al rischio cardiovascolare e di mortalità della terapia con ESA (vedere paragrafo 5.1). Poiché per i pazienti con anemia associata a MRC e non in dialisi non è stato possibile stimare questo rischio con sufficiente confidenza rispetto al placebo, la decisione di trattare questi pazienti con roxadustat deve essere basata su considerazioni simili a quelle che verrebbero utilizzate prima del trattamento con un ESA. Inoltre, sono stati identificati molteplici fattori che potrebbero contribuire a determinare questo rischio, inclusi la mancata risposta al trattamento e la conversione di pazienti in dialisi stabili in trattamento con ESA (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Nel caso di mancata risposta, il trattamento con roxadustat non deve essere continuato oltre 24 settimane dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.2). La conversione dei pazienti in dialisi altrimenti stabili grazie al trattamento con un ESA deve essere presa in considerazione solo in presenza di un valido motivo clinico (vedere paragrafo 4.2). Per i pazienti con anemia associata a MRC stabili in trattamento con un ESA e non in dialisi, non è stato possibile stimare questo rischio perché questi pazienti non sono stati studiati. La decisione di trattare questi pazienti con roxadustat deve essere basata sul rapporto beneficio-rischio di ogni singolo paziente.

Eventi trombotici vascolari

Il rischio riportato di eventi trombotici vascolari (ETV) deve essere attentamente soppesato alla luce dei benefici derivanti dal trattamento con roxadustat, in particolare nei pazienti con pre-esistenti fattori di rischio per ETV, comprese obesità e anamnesi pregressa di ETV (ad es. trombosi venosa profonda [TVP] ed embolia polmonare [EP]). La trombosi venosa profonda è stata riportata come evento comune e l’embolia polmonare come evento non comune nei pazienti inclusi negli studi clinici. La maggior parte degli eventi di TVP ed EP è stata grave.

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La trombosi dell’accesso vascolare (TAV) è stata riportata come evento molto comune nei pazienti con MRC in dialisi inclusi negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti con MRC in dialisi, l’incidenza di TAV nei pazienti trattati con roxadustat è stata più alta nelle prime 12 settimane dopo l'inizio del trattamento, per valori di Hb superiori a 12 g/dL e nel contesto di un aumento di Hb superiore a 2 g/dL nel corso di 4 settimane. Si raccomanda di monitorare i livelli di Hb e di aggiustare la dose in base alle regole di aggiustamento della dose (vedere Tabella 2) per evitare livelli di Hb superiori a 12 g/dL e un aumento dell’Hb superiore a 2 g/dL nel corso di 4 settimane.

I pazienti con segni e sintomi di ETV devono essere valutati e trattati tempestivamente secondo il trattamento standard. La decisione di interrompere o sospendere il trattamento deve essere basata sul rapporto beneficio-rischio di ogni singolo paziente.

Crisi convulsive

Le crisi convulsive sono state riportate come evento comune nei pazienti trattati con roxadustat inclusi negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8). Roxadustat deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di crisi convulsive (convulsioni o attacchi), epilessia o condizioni mediche associate a una predisposizione ad attività convulsiva, quali infezioni del sistema nervoso centrale (SNC). La decisione di interrompere o sospendere il trattamento deve essere basata sul rapporto beneficio-rischio di ogni singolo paziente.

Infezioni gravi

Le infezioni gravi riportate più comunemente sono state polmoniti e infezioni delle vie urinarie. I pazienti con segni e sintomi di infezione devono essere valutati e trattati tempestivamente secondo il trattamento standard.

Sepsi

La sepsi è stata una delle infezioni gravi riportate più comunemente e ha incluso eventi fatali. I pazienti con segni e sintomi di sepsi (ad es. un’infezione che si diffonde a tutto l’organismo con pressione arteriosa bassa e potenziale insufficienza d’organo) devono essere valutati e trattati tempestivamente secondo il trattamento standard.

Risposta inadeguata alla terapia

Una risposta inadeguata alla terapia con roxadustat deve portare alla ricerca tempestiva delle cause scatenanti. Devono essere corretti i deficit di nutrienti. Infezioni intercorrenti, perdita di sangue occulto, emolisi, tossicità da alluminio severa, malattie ematologiche pre-esistenti o fibrosi del midollo osseo possono altresì compromettere la risposta eritropoietica. Nell’ambito della valutazione deve essere presa in considerazione la conta reticolocitaria. Se le cause tipiche della mancata risposta vengono escluse, e il paziente presenta reticolocitopenia, si deve prendere in considerazione un esame del midollo osseo. In assenza di una causa attribuibile alla risposta inadeguata alla terapia, Evrenzo non deve essere continuato oltre le 24 settimane di terapia.

Compromissione epatica

È necessaria cautela quando si somministra roxadustat a pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B). Evrenzo non è raccomandato per l’uso nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) (vedere paragrafo 5.2).

Gravidanza e contraccezione

Il trattamento con roxadustat non deve essere avviato nelle donne che intendono iniziare una gravidanza, durante la gravidanza o quando durante la gravidanza venga diagnosticata anemia associata a MRC. In questi casi, si deve iniziare una terapia alternativa, se opportuna. Se ha inizio una gravidanza durante la somministrazione di roxadustat, il trattamento deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento alternativo, se opportuno. Le donne in età fertile devono usare misure

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contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di Evrenzo (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Uso inappropriato

Un uso inappropriato può causare un aumento eccessivo dell’ematocrito, che può essere associato a complicazioni potenzialmente fatali a carico del sistema cardiovascolare.

Eccipienti

Evrenzo contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Evrenzo contiene lacca di alluminio rosso allura AC (vedere paragrafo 6.1) che può causare reazioni allergiche.

Evrenzo contiene tracce di lecitina di soia. I pazienti allergici alle arachidi o alla soia non devono usare questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetto di altri medicinali su roxadustat

Leganti del fosfato e altri prodotti contenenti cationi multivalenti

La somministrazione concomitante di roxadustat con i leganti del fosfato sevelamer carbonato o acetato di calcio in soggetti sani ha ridotto l’AUC di roxadustat rispettivamente del 67% e del 46% e la Cmax del 66% e del 52%. Roxadustat potrebbe formare un chelato con cationi multivalenti come nei leganti del fosfato o altri prodotti contenenti calcio, ferro, magnesio o alluminio. La somministrazione sfalsata di leganti del fosfato (ad almeno 1 ora di distanza) non ha prodotto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione a roxadustat in pazienti con MRC. Roxadustat deve essere assunto almeno 1 ora dopo la somministrazione di leganti del fosfato o di altri medicinali o di integratori contenenti cationi multivalenti (vedere paragrafo 4.2). Questa limitazione non si applica al lantanio carbonato, perché la somministrazione concomitante di roxadustat e lantanio carbonato non ha prodotto una variazione clinicamente significativa nell’esposizione plasmatica di roxadustat.

Modificatori dell’attività di CYP2C8 o UGT1A9

Roxadustat è un substrato di CYP2C8 e UGT1A9. La somministrazione concomitante di roxadustat e gemfibrozil (inibitore di CYP2C8 e di OATP1B1) o probenecid (inibitore di UGT e OAT1/OAT3) in soggetti sani ha aumentato l’AUC di roxadustat di 2,3 volte e la Cmax di 1,4 volte. Quando si inizia o si interrompe il trattamento concomitante con gemfibrozil, probenecid, altri forti inibitori o induttori di CYP2C8 oppure altri forti inibitori di UGT1A9, è necessario monitorare i livelli di Hb. Aggiustare la dose di roxadustat seguendo le regole di aggiustamento della dose (vedere Tabella 2) in base al monitoraggio dell’Hb.

Effetti di roxadustat su altri medicinali

Substrati di OATP1B1 o BCRP

Roxadustat è un inibitore di BCRP e OATP1B1. Questi trasportatori svolgono un ruolo importante nell’assorbimento intestinale ed epatico e nell’efflusso delle statine. La somministrazione concomitante di 200 mg di roxadustat e simvastatina in soggetti sani ha aumentato l’AUC e la Cmax di simvastatina rispettivamente di 1,8 e 1,9 volte, e l’AUC e la Cmax dell’acido di simvastatina (il metabolita attivo di simvastatina) rispettivamente di 1,9 e 2,8 volte. Le concentrazioni di simvastatina e di acido di simvastatina sono altresì aumentate quando simvastatina è stata somministrata 2 ore prima oppure 4 o 10 ore dopo roxadustat. La somministrazione concomitante di 200 mg di roxadustat e rosuvastatina ha aumentato l’AUC e la Cmax di rosuvastatina rispettivamente di 2,9 e 4,5 volte. La somministrazione concomitante di 200 mg di roxadustat e atorvastatina ha aumentato l’AUC e la Cmax di atorvastatina rispettivamente di 2,0 e 1,3 volte.

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Sono previste interazioni anche con altre statine. In caso di somministrazione concomitante con roxadustat, tenere conto di questa interazione, monitorare le reazioni avverse associate alle statine e prendere in considerazione la necessità di ridurre la dose delle statine. Fare riferimento alle informazioni di prescrizione delle statine per decidere la dose di statina appropriata per i singoli pazienti.

Roxadustat potrebbe aumentare l’esposizione plasmatica di altri medicinali che sono substrati di BCRP o OATP1B1. Monitorare l’insorgenza di possibili reazioni avverse dei medicinali somministrati in concomitanza e aggiustare la dose di conseguenza.

Roxadustat ed ESA

La somministrazione di roxadustat ed ESA in associazione non è raccomandata perché tale associazione non è stata studiata.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza, donne in età fertile e contraccezione

I dati relativi all’uso di roxadustat in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Roxadustat è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Roxadustat non è raccomandato durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4).

Se ha inizio una gravidanza durante la somministrazione di Evrenzo, il trattamento deve essere interrotto e deve essere sostituito con trattamenti alternativi, se opportuno (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Non è noto se roxadustat/me­taboliti siano escreti nel latte materno. Dati disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di roxadustat nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Evrenzo è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

Fertilità

Negli studi sugli animali, non vi sono stati effetti di roxadustat sulla fertilità maschile e femminile. Tuttavia, sono state osservate variazioni negli organi riproduttivi maschili dei ratti. Gli effetti potenziali di roxadustat sulla fertilità maschile nell’uomo sono attualmente sconosciuti. A una dose tossica per la madre è stato osservato un aumento della perdita dell’embrione (vedere paragrafo 5.3). Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di Evrenzo.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Roxadustat altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante il trattamento con Evrenzo sono state riportate crisi convulsive (vedere paragrafo 4.4). Pertanto, occorre prestare cautela quando si guidano veicoli o si usano macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Evrenzo è stata valutata su 3542 pazienti non dipendenti da dialisi (NDD) e su 3353 pazienti dipendenti da dialisi (DD) con anemia e MRC, che hanno ricevuto almeno una dose di roxadustat.

Le reazioni avverse più frequenti (≥ 10%) associate a roxadustat sono ipertensione (13,9%), trombosi dell’accesso vascolare (12,8%), diarrea (11,8%), edema periferico (11,7%), iperkaliemia (10,9%) e nausea (10,2%).

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Le reazioni avverse gravi più frequenti (≥ 1%) associate a roxadustat sono state sepsi (3,4%), iperkaliemia (2,5%), ipertensione (1,4%) e trombosi venosa profonda (1,2%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici sono elencate in questo paragrafo in base alla frequenza.

Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3. Reazioni avverse

1Questa reazione avversa è associata a pazienti con MRC in dialisi durante il trattamento con roxadustat.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Eventi trombotici vascolari

Nei pazienti con MRC non in dialisi, gli eventi di TVP sono stati non comuni; si sono verificati nell’1,0% (0,6 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat e nello 0,2% (0,2 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo placebo. Nei pazienti con MRC in dialisi, gli eventi di TVP si sono verificati nell’1,3% (0,8 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat e nello 0,3% (0,1 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo ESA (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con MRC non in dialisi è stata osservata embolia polmonare nello 0,4% (0,2 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat rispetto allo 0,2% (0,1 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo placebo. Nei pazienti con MRC in dialisi è stata osservata embolia polmonare nello 0,6% (0,3 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat rispetto allo 0,5% (0,3 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo ESA (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con MRC in dialisi è stata osservata trombosi dell’accesso vascolare nel 12,8% (7,6 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat rispetto al 10,2%

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(5,4 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo ESA (vedere paragrafo 4.4).

Crisi convulsive

Nei pazienti con MRC non in dialisi, le crisi convulsive si sono verificate nell’1,1% (0,6 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat e nello 0,2% (0,2 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo placebo (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con MRC in dialisi, le crisi convulsive si sono verificate nel 2,0% (1,2 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat e nell’1,6% (0,8 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo ESA (vedere paragrafo 4.4).

Sepsi

Nei pazienti con MRC non in dialisi è stata osservata sepsi nel 2,1% (1,3 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat rispetto allo 0,4% (0,3 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo placebo. Nei pazienti in dialisi è stata osservata sepsi nel 3,4% (2,0 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat rispetto al 3,4% (1,8 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo ESA (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Singole dosi sovraterapeutiche di roxadustat di 5 mg/kg (fino a 510 mg) in soggetti sani sono state associate a un aumento transitorio della frequenza cardiaca, a un aumento della frequenza di dolore muscoloscheletrico da lieve a moderato, a cefalea, a tachicardia sinusale, e meno comunemente, a pressione arteriosa bassa; nessuno di questi effetti è stato grave. Il sovradosaggio di roxadustat può aumentare i livelli di Hb al di sopra del livello desiderato (10 – 12 g/dL), che deve essere gestito con l’interruzione o la riduzione del dosaggio di roxadustat (vedere paragrafo 4.2), e con un attento monitoraggio e con un trattamento come clinicamente indicato. Roxadustat e i suoi metaboliti non vengono eliminati in modo significativo dall’emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: preparati anti-anemici, altri preparati anti-anemici, codice ATC: B03XA05.

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Meccanismo d’azione

Roxadustat è un inibitore della prolil-idrossilasi del fattore inducibile da ipossia (HIF-PHI). L’attività degli enzimi HIF-PH controlla i livelli intracellulari del fattore inducibile da ipossia (HIF), un fattore di trascrizione che regola l’espressione dei geni coinvolti nell’eritropoiesi. L’attivazione della via dell’HIF è importante nella risposta adattativa all’ipossia per aumentare la produzione di eritrociti. Mediante l’inibizione reversibile di HIF-PH, roxadustat stimola una risposta eritropoietica coordinata che include l’aumento dei livelli di eritropoietina plasmatica endogena (EPO), la regolazione delle proteine di trasporto del ferro e la riduzione dell’epcidina (una proteina di regolazione del ferro, che risulta aumentata durante l’infiammazione nella MRC). Questo determina una migliore biodisponibilità del ferro, un incremento della produzione di Hb e un aumento della massa di eritrociti.

Effetti farmacodinamici

Effetti su QTc e frequenza cardiaca

Uno studio approfondito sul QT (TQT) condotto su soggetti sani a cui è stato somministrato roxadustat a una singola dose terapeutica di 2,75 mg/kg e a una singola dose sovraterapeutica di 5 mg/kg (fino a 510 mg) non ha mostrato un prolungamento dell’intervallo QTc. Lo stesso studio approfondito sul QT ha dimostrato un aumento della frequenza cardiaca corretta per il placebo di un massimo di 9–10 battiti al minuto (bpm) 8–12 ore dopo la somministrazione della dose da 2,75 mg/kg e di 15–18 bpm 6–12 ore dopo la somministrazione della dose da 5 mg/kg.

Efficacia e sicurezza clinica

Programma di sviluppo nell’anemia associata a MRC

L’efficacia e la sicurezza di roxadustat sono state valutate per almeno 52 settimane in un programma internazionale di fase 3 che comprendeva 8 studi multicentrici e randomizzati condotto su pazienti con MRC e anemia non dipendenti da dialisi (NDD) e dipendenti da dialisi (DD) (vedere Tabella 4).

Tre studi condotti su pazienti NDD con MRC in stadio 3–5 erano in doppio cieco e controllati con placebo (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592–060; OLYMPUS, D5740C00001) e uno studio era in aperto e controllato con ESA (DOLOMITES, 1517-CL-0610) in cui darbepoetina alfa è stata utilizzata come farmaco di confronto. Tutti gli studi NDD hanno valutato l’efficacia e la sicurezza in pazienti non trattati con ESA in termini di correzione e successivamente mantenimento dell’Hb nell’intervallo desiderato di 10–12 g/dL (contesto di correzione dell’Hb).

Quattro studi DD in aperto e controllati con ESA (controllo: epoetina alfa e/o darbepoetina alfa) condotti in pazienti in emodialisi o in dialisi peritoneale hanno valutato l’efficacia e la sicurezza in contesti diversi:

trattamento con un ESA per mantenere l’Hb nell’intervallo desiderato (PYRENEES, 1517-CL-0613; SIERRAS, FGCL-4592–064)

(ROCKIES, D5740C00002).

I pazienti negli studi NDD presentavano MRC in stadio 3–5 e non erano in dialisi. Tutti i pazienti mostravano una Hb media ≤ 10,0 g/dL eccetto i pazienti dello studio DOLOMITES (1517-CL-0610) che permetteva una Hb media ≤ 10,5 g/dL. I livelli di ferritina dovevano essere ≥ 30 ng/mL (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592–060), ≥ 50 ng/mL (OLYMPUS, D5740C00001) o ≥ 100 ng/mL (DOLOMITES, 1517-CL-0610). Fatta eccezione per i soggetti inclusi nello studio OLYMPUS (D5740C00001), che permetteva il trattamento con ESA fino a 6 settimane prima della randomizzazione, i pazienti non potevano essere stati trattati con alcun ESA nelle 12 settimane precedenti la randomizzazione.

I pazienti degli studi DD dovevano essere in dialisi: DD stabile per i pazienti dello studio PYRENEES (1517-CL-0613), che era definita come dialisi da più di 4 mesi; o DD incidente (ID) per i pazienti dello studio HIMALAYAS (FGCL-4592–063), che era definita come dialisi ≥ 2 settimane ma ≤ 4 mesi. I pazienti degli studi SIERRAS (FGCL-4592–064) e ROCKIES (D5740C00002)

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comprendevano sia pazienti in DD stabile (circa 80%-90%) sia in DD ID (circa 10%-20%). La ferritina doveva essere ≥ 100 ng/mL in tutti i pazienti. Tutti i pazienti hanno assunto ESA tramite via endovenosa o sottocutanea per almeno 8 settimane prima della randomizzazione, eccetto i pazienti nello studio HIMALAYAS (FGCL-4592–063) che escludeva i soggetti trattati con ESA nelle 12 settimane precedenti la randomizzazione.

Il trattamento con roxadustat ha seguito i principi delle istruzioni di somministrazione come descritte nel paragrafo 4.2.

I dati demografici e tutte le caratteristiche basali nei singoli studi erano paragonabili tra i gruppi roxadustat e di controllo. L’età mediana alla randomizzazione era di 55–69 anni: 16,6%-31,1% nella fascia di età 65–74 e 6,8%-35% di età ≥ 75 anni. La percentuale di pazienti di sesso femminile era compresa tra il 40,5% e il 60,7%. Le etnie più comunemente rappresentate nei vari studi erano quella bianca, nera o afro-americana e asiatica. Le eziologie di MRC più comuni erano nefropatia diabetica e ipertensiva. I livelli mediani di Hb erano compresi tra 8,60 e 10,78 g/dL. Circa il 50–60% dei pazienti NDD e l’80–90% dei pazienti DD mostravano replezione di ferro al basale.

I dati provenienti da sette studi di fase 3 sono stati aggregati in due popolazioni separate (tre NDD e quattro DD) (vedere Tabella 4).

Nel gruppo NDD sono stati inclusi tre studi NDD controllati con placebo (2386 pazienti trattati con roxadustat; 1884 pazienti trattati con placebo). I dati dello studio NDD DOLOMITES di fase 3 controllato con ESA (1517-CL-0610; 323 pazienti trattati con roxadustat e 293 pazienti trattati con darbepoetina alfa) non sono stati inclusi nelle analisi aggregate NDD perché questo studio è l’unico studio nella popolazione NDD in aperto, controllato con controllo attivo.

Nel gruppo DD sono stati inclusi quattro studi DD controllati con ESA (2354 pazienti trattati con roxadustat; 2360 pazienti trattati con ESA [epoetina alfa e/o darbepoetina alfa]). Nel gruppo DD sono stati creati due sottogruppi per mostrare i due diversi contesti di trattamento:

sono stati definiti pazienti DD incidente (ID) (gruppo DD ID) a indicare il contesto di correzione dell’Hb

pazienti DD stabile (gruppo DD stabile) a indicare il contesto di conversione da ESA.

Tabella 4. Quadro generale del programma di sviluppo di fase 3 di roxadustat nell’anemia associata a MRC

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DD: dipendente da dialisi; ESA: agente stimolante l’eritropoiesi; Hb: emoglobina; NDD: non dipendente da dialisi.

Pazienti con MRC NDD

Risultati di efficacia

Andamento dell’Hb durante il trattamento

Negli studi clinici, roxadustat è stato efficace nel raggiungere e mantenere i livelli desiderati di Hb (10–12 g/dL) in pazienti con anemia associata a MRC non in dialisi (vedere Figura 1).

FAS: serie di analisi completa; Hb: emoglobina; NDD: non dipendente da dialisi; ES: errore standard.

Principali endpoint di efficacia per l’Hb in pazienti con MRC NDD

Nei pazienti NDD con necessità di trattamento dell’anemia per la correzione dell’Hb, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta dell’Hb durante le prime 24 settimane è stata più elevata nel gruppo roxadustat (80,2%) rispetto al placebo (8,7%). È stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’Hb dal basale alle settimane 28–36 nel gruppo roxadustat (1,91 g/dL) rispetto al placebo (0,14 g/dL), con il limite inferiore dell’intervallo di confidenza al 95% superiore a 1. Negli studi NDD, è stato raggiunto un aumento dell’Hb di almeno 1 g/dL in un tempo mediano di 4,1 settimane (vedere Tabella 5).

Nello studio NDD DOLOMITES (1517-CL-0610) in aperto e controllato con ESA, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta dell’Hb durante le prime 24 settimane è stata non inferiore nel gruppo roxadustat (89,5%) rispetto a darbepoetina alfa (78%) (vedere Tabella 5).

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VdB: variazione dal basale; IC: intervallo di confidenza; MRC: malattia renale cronica; FAS: serie di analisi completa; Hb: emoglobina; MQ: minimi quadrati; ND: non determinato; NDD: non dipendente da dialisi; PPS: serie per protocollo; DS: deviazione standard.

1Risposta dell’Hb entro le prime 24 settimane

2Variazione dal basale nell’Hb fino alle settimane 28–36

Pazienti con MRC DD

Andamento dell’Hb durante il trattamento

Negli studi clinici, roxadustat è stato efficace nel raggiungere e mantenere i livelli desiderati di Hb (10–12 g/dL) in pazienti con MRC in dialisi, indipendentemente dal precedente trattamento con ESA (vedere Figure 2 e 3).

Figura 2. Hb media (ES) fino alla settimana 52 (FAS); sottogruppo DD ID (correzione dell’Hb)

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DD: dipendente da dialisi; FAS: serie di analisi completa; Hb: emoglobina; ID: dialisi incidente; ES: errore standard.

DD: dipendente da dialisi; ESA: agente stimolante l’eritropoiesi; FAS: serie di analisi completa; Hb: emoglobina; ES: errore standard.

Principali endpoint di efficacia per l’Hb in pazienti con MRC DD

Nei pazienti DD con necessità di un trattamento dell’anemia per la correzione dell’Hb e in quelli convertiti a roxadustat da un trattamento con ESA, è stato osservato un aumento dell’Hb dal basale alle settimane 28–36 nel gruppo roxadustat; questo aumento era paragonabile a quello osservato nel gruppo ESA ed era superiore al margine di non inferiorità pre-specificato di –0,75 g/dL. La percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta dell’Hb nelle prime 24 settimane era simile nei gruppi roxadustat ed ESA (vedere Tabella 6).

Tabella 6. Principali endpoint di efficacia per l’Hb (DD)

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VdB: variazione dal basale; IC: intervallo di confidenza; MRC: malattia renale cronica; DD: dipendente da dialisi; ESA: agente stimolante l’eritropoiesi; FAS: serie di analisi completa; Hb: emoglobina; ID: dialisi incidente; MQ: minimi quadrati; ND: non determinato; PPS: serie per protocollo; DS: deviazione standard.

1Hb nell’intervallo desiderato di 10,0–12,0 g/dL nelle settimane 28–36 senza aver ricevuto terapia di salvataggio nelle 6 settimane precedenti e durante questo periodo di valutazione di 8 settimane.

2I dati del gruppo DD ID sono stati analizzati solo per le settimane 28–52.

Terapia di salvataggio, trasfusione di eritrociti (RBC) e ferro endovenoso

Gli effetti del trattamento con roxadustat sull’uso della terapia di salvataggio, della trasfusione di RBC e del ferro endovenoso sono presentati nella Tabella 7 (NDD) e nella Tabella 8 (DD). Negli studi clinici, roxadustat ha ridotto epcidina (regolatore del metabolismo del ferro) e ferritina e ha aumentato il ferro sierico mentre la saturazione della transferrina è rimasta stabile; tutti questi parametri sono stati valutati nel tempo come indicatori dello stato del ferro.

Colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità)

Gli effetti del trattamento con roxadustat sul colesterolo LDL sono presentati nelle Tabelle 7 e 8. È stata osservata una riduzione dei livelli medi di colesterolo LDL e HDL (lipoproteine ad alta densità) nei pazienti trattati con roxadustat rispetto ai pazienti trattati con placebo o con ESA. L’effetto sul colesterolo LDL è risultato più marcato, portando a una riduzione del rapporto LDL/HDL ed è stato osservato indipendentemente dall’uso di statine.

Tabella 7. Altri endpoint di efficacia: uso di terapia di salvataggio, uso di ferro endovenoso mensile e variazione del colesterolo LDL rispetto al basale (NDD)

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I valori p presentati per il gruppo NDD sono valori p nominali.

ANCOVA: analisi della covarianza; IC: intervallo di confidenza; ESA: agente stimolante l’eritropoiesi;

FAS: serie di analisi completa; IR: tasso di incidenza (per 100 pazienti-anno a rischio); e.v.: endovenoso; LDL: lipoproteine a bassa densità; MQ: minimi quadrati; ND: non determinato; NDD: non dipendente da dialisi; R: roxadustat; RBC: eritrociti.

1Per l’uso della terapia di salvataggio, il gruppo NDD è stato analizzato fino alla settimana 52. 2Durante le settimane 1–36.

3La variazione del colesterolo LDL rispetto al basale è stata valutata solo fino alla settimana 24 per lo studio OLYMPUS (D5740C00001).

Tabella 8. Altri endpoint di efficacia: uso di terapia di salvataggio, uso di ferro endovenoso mensile e variazione del colesterolo LDL rispetto al basale (DD)

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I valori p presentati per i gruppi DD ID e DD stabile sono valori p nominali.

ANCOVA: analisi della covarianza; IC: intervallo di confidenza; MRC: malattia renale cronica; DD: dipendente da dialisi; ESA: agente stimolante l’eritropoiesi; FAS: serie di analisi completa; ID: dialisi incidente; e.v.: endovenoso; LDL: lipoproteine a bassa densità; MQ: minimi quadrati; R: roxadustat. 1Il periodo di tempo per lo studio PYRENEES (1517-CL-0613) era fino alla settimana 36 e il periodo di tempo per lo studio ROCKIES (D5740C0002) era dalla settimana 36 fino alla fine dello studio.

Nello studio di dialisi SIERRAS (FGCL-4592–064), una percentuale significativamente inferiore di pazienti ha ricevuto una trasfusione di eritrociti durante il trattamento nel gruppo roxadustat rispetto al gruppo EPO-alfa (12,5% vs 21,1%); la riduzione numerica non era statisticamente significativa nello studio ROCKIES (D5740C00002) (9,8% vs 13,2%).

Esiti riportati dai pazienti non in dialisi

Nello studio DOLOMITES (1517-CL-0610), la non inferiorità di roxadustat rispetto a darbepoetina è stata stabilita in termini di SF-36 PF e SF-36 VT.

Esiti riportati dai pazienti in dialisi

Nello studio PYRENEES (1517-CL-0613), la non inferiorità di roxadustat rispetto a ESA è stata stabilita in termini di variazioni di SF-36 PF e SF-36 VT dal basale alle settimane 12–28.

Sicurezza clinica

Meta-analisi di eventi cardiovascolari classificati aggregati

Su 8984 pazienti è stata condotta una meta-analisi degli eventi avversi cardiovascolari classificati maggiori (MACE; un composito di mortalità per tutte le cause [ACM], infarto miocardico, ictus) e MACE+ (un composito di ACM, infarto miocardico, ictus e ospedalizzazione per angina instabile o insufficienza cardiaca congestizia) verificatisi nel programma di studio di fase 3.

Gli esiti MACE, MACE+ e ACM sono presentati per tre serie di dati utilizzando l’hazard ratio (HR) aggregato e il rispettivo intervallo di confidenza (IC) al 95%. Le tre serie di dati includono:

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4592–063) e i pazienti ID-DD degli studi SIERRAS (FGCL-4592–064) e ROCKIES (D5740C00002); vedere Tabella 4]

MACE, MACE+ e ACM nella serie di correzione dell’Hb controllata con placebo in pazienti con MRC non dipendenti da dialisi

Nei pazienti NDD, l’analisi di MACE, MACE+ e ACM delle analisi relative al periodo di trattamento includeva tutti i dati dall’inizio del trattamento dello studio fino a 28 giorni dalla fine del follow-up del trattamento. Per le analisi del periodo di trattamento è stato utilizzato un modello Cox ponderato inversamente per la probabilità di censorizzazione (metodo IPCW) mirato a correggere le differenze dei tempi di follow-up tra roxadustat e placebo, includendo i fattori identificati che contribuiscono all’aumento del rischio e all’interruzione anticipata del trattamento, in particolare i fattori determinanti la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) e l’Hb al basale e nel tempo. Rimane incerto se con questo modello sia presente un qualsiasi fattore residuo di confondimento. Gli HR delle analisi del periodo di trattamento erano 1,26, 1,17 e 1,16 (vedere Tabella 9). Le analisi ITT hanno incluso tutti i dati dall’inizio del trattamento dello studio fino alla fine del follow-up di sicurezza post-trattamento. L’analisi ITT è stata inclusa per illustrare lo squilibrio nella distribuzione del rischio a favore del placebo nell’analisi del periodo di trattamento, tuttavia, le analisi ITT in generale dimostrano una diluizione dell’effetto del trattamento con il farmaco dello studio e in queste analisi ITT non è possibile escludere completamente il bias , in particolare perché è stata introdotta una terapia di salvataggio con ESA dopo l’interruzione del trattamento dello studio. Gli HR erano 1,10, 1,07 e 1,08, con limiti superiori degli IC al 95% rispettivamente di 1,27, 1,21 e 1,26.

Tabella 9. Sicurezza e mortalità CV nel gruppo NDD di correzione dell’Hb controllato con placebo

ACM: mortalità per tutte le cause; l’ACM è un componente di MACE/MACE+. IC: intervallo di confidenza; FAIR: tasso di incidenza aggiustato per il follow-up (numero di pazienti con evento/100 pazienti-anno); HR:

hazard ratio; ITT: intent-to-treat; MACE: evento avverso cardiovascolare maggiore (morte, infarto miocardico non fatale e/o ictus); MACE+: evento avverso cardiovascolare maggiore incluse ospedalizzazioni per angina instabile e/o insufficienza cardiaca congestizia.

MACE, MACE+ e ACM nella serie di correzione dell’Hb controllata con ESA in pazienti con MRC non dipendenti da dialisi e dipendenti da dialisi incidente

Nel contesto di correzione dell’Hb di pazienti NDD e ID-DD, le caratteristiche basali e i tassi di interruzione del trattamento erano paragonabili tra i pazienti aggregati trattati con roxadustat e i pazienti aggregati trattati con ESA. L’analisi di MACE, MACE+ e ACM osservati durante il trattamento ha mostrato HR rispettivamente di 0,79, 0,78 e 0,78, con limiti superiori degli IC al 95% di 1,02, 0,98 e 1,05 (vedere Tabella 10). Le analisi relative al periodo di trattamento non evidenziano un aumento del rischio per la sicurezza cardiovascolare o di mortalità con roxadustat rispetto a ESA in pazienti con MRC che necessitano di correzione dell’Hb.

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Tabella 10. Sicurezza e mortalità CV nel gruppo di correzione dell’Hb controllato con ESA

ACM: mortalità per tutte le cause; l’ACM è un componente di MACE/MACE+. IC: intervallo di confidenza; ESA: agente stimolante l’eritropoiesi; HR: hazard ratio; IR: tasso di incidenza (numero di pazienti con evento/100 pazienti-anno); MACE: evento avverso cardiovascolare maggiore (morte, infarto miocardico non fatale e/o ictus); MACE+: evento avverso cardiovascolare maggiore incluse ospedalizzazioni per angina instabile e/o insufficienza cardiaca congestizia.

MACE, MACE+ e ACM nella serie di conversione da ESA controllata con ESA in pazienti con MRC dipendente da dialisi stabile

Nei pazienti DD stabile in conversione da ESA, i risultati dell’analisi di MACE, MACE+ e ACM osservati durante il trattamento hanno mostrato HR rispettivamente di 1,18, 1,03 e 1,23, con limiti superiori degli IC al 95% per HR di 1,38, 1,19 e 1,49 (vedere Tabella 11). I risultati nella Tabella 11 devono essere interpretati con cautela in quanto i pazienti assegnati a roxadustat sono stati convertiti da ESA all’inizio dello studio e l’impatto di un rischio intrinseco nella conversione a qualsiasi nuovo trattamento rispetto a continuare un trattamento con una Hb stabilizzata potrebbe confondere i risultati osservati e pertanto un qualsiasi confronto delle stime dell’effetto del trattamento non può essere stabilito in modo affidabile.

Tabella 11. Sicurezza e mortalità CV nel grup po DD stabile di conversione da ESA controllato con ESA

ACM: mortalità per tutte le cause; l’ACM è un componente di MACE/MACE+. IC: intervallo di confidenza; ESA: agente stimolante l’eritropoiesi; HR: hazard ratio; IR: tasso di incidenza (numero di pazienti con evento/100 pazienti-anno); MACE: evento avverso cardiovascolare maggiore (morte, infarto miocardico non fatale e/o ictus); MACE+: evento avverso cardiovascolare maggiore incluse ospedalizzazioni per angina instabile e/o insufficienza cardiaca congestizia.

5.2 proprietà farmacocinetiche

L’esposizione plasmatica di roxadustat (area sotto la curva concentrazione plasmatica del farmaco/tempo [AUC] e le concentrazioni plasmatiche massime [Cmax]) è proporzionale alla dose all’interno dell’intervallo della dose terapeutica raccomandata. In un regime di dosaggio tre volte alla settimana, le concentrazioni plasmatiche di roxadustat allo stato stazionario (steady-state ) sono raggiunte entro una settimana (3 dosi) con accumulo minimo. La farmacocinetica di roxadustat non cambia col passare del tempo.

Assorbimento

Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) sono raggiunte in genere 2 ore dopo la dose somministrata a digiuno.

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La somministrazione di roxadustat con cibo ha ridotto la Cmax del 25% ma non ha alterato l’AUC rispetto alla somministrazione a digiuno. Pertanto, roxadustat può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Roxadustat si lega ampiamente alle proteine plasmatiche umane (circa al 99%), prevalentemente all’albumina. Il rapporto sangue-plasma di roxadustat è dello 0,6. Il volume apparente di distribuzione allo steady-state è di 24 L.

Biotrasformazione

In base ai dati in vitro, roxadustat è un substrato degli enzimi di CYP2C8 e UGT1A9, nonché di BCRP, OATP1B1, OAT1 e OAT3. Roxadustat non è un substrato di OATP1B3 o P-gp. Roxadustat è metabolizzato principalmente in idrossi-roxadustat e roxadustat-O -glucuronide. Roxadustat non modificato era il componente principale circolante nel plasma umano; nessun metabolita rilevabile nel plasma umano ha costituito più del 10% dell’esposizione materiale totale correlata al farmaco e non sono stati osservati metaboliti specifici umani.

Eliminazione

L’emivita efficace media (t1/2) di roxadustat è di circa 15 ore nei pazienti con MRC.

La clearance corporea totale apparente (CL/F) di roxadustat è di 1,1 L/ora nei pazienti con MRC non in dialisi e di 1,4 L/ora nei pazienti con MRC in dialisi. Roxadustat e i suoi metaboliti non vengono eliminati in modo significativo dall’emodialisi.

Quando roxadustat radiomarcato è stato somministrato per via orale a soggetti sani, il recupero medio della radioattività è stato del 96% (50% nelle feci, 46% nelle urine). Nelle feci, il 28% della dose è stato escreto come roxadustat non modificato. Meno del 2% della dose è stato recuperato nelle urine come roxadustat non modificato.

Popolazioni speciali

Effetti dell’età, del sesso, del peso corporeo e dell’etnia

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di roxadustat in base a età (≥ 18), sesso, etnia, peso corporeo, funzionalità renale (eGFR) o stato di dialisi in pazienti adulti con anemia dovuta a MRC.

Emodialisi

Nei pazienti con MRC dipendenti da dialisi, non sono state osservate differenze marcate nei valori dei parametri farmacocinetici quando roxadustat è stato somministrato 2 ore prima o 1 ora dopo l’emodialisi. La dialisi è una via trascurabile di eliminazione totale di roxadustat.

Compromissione epatica

Dopo una singola dose di 100 mg di roxadustat, l’AUC media di roxadustat è risultata maggiore del 23% e la Cmax media è risultata minore del 16% nei soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B) e funzionalità renale normale rispetto ai soggetti con funzionalità epatica e renale normale. I soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B) e funzionalità renale normale hanno mostrato un aumento dell’AUCinf di roxadustat non legato (+70%) rispetto ai soggetti sani.

La farmacocinetica di roxadustat nei soggetti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) non è stata studiata.

Interazioni farmacologiche

In base ai dati in vitro , roxadustat è un inibitore di CYP2C8, BCRP, OATP1B1 e OAT3 (vedere paragrafo 4.5). La farmacocinetica di rosiglitazone (substrato di CYP2C8 moderatamente sensibile) non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di roxadustat. Roxadustat potrebbe essere un inibitore di UGT1A1 intestinale ma non epatico e non ha mostrato inibizione di altri enzimi CYP del metabolismo o trasportatori, oppure induzione di enzimi CYP a concentrazioni clinicamente rilevanti. Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo di carbone attivo orale o di omeprazolo sulla farmacocinetica di roxadustat. Clopidogrel non ha effetti sull’esposizione di roxadustat in pazienti con MRC.

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5.3 dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità a dose ripetuta

Nello studio a dosi ripetute intermittenti di 26 settimane condotto in ratti Sprague-Dawley o Fisher, roxadustat a circa 4–6 volte l’AUC totale alla dose umana massima raccomandata (Maximum Recommended Human Dose – MRHD) ha mostrato risultati istopatologici tra cui valvulopatie delle valvole aortica e atrioventricolare (A-V). Questi risultati erano presenti negli animali sopravvissuti alla data di terminazione nonché negli animali sottoposti precocemente a eutanasia in stato morente. Inoltre, gli effetti non erano completamente reversibili perché erano presenti anche in animali alla fine di un periodo di recupero di 30 giorni.

Negli studi di tossicità a dose ripetuta condotti su animali sani è stata osservata una risposta farmacologica esagerata che ha determinato una eritropoiesi eccessiva.

Sono state osservate variazioni ematologiche quali riduzioni delle piastrine circolanti e aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata e del tempo di protrombina nei ratti a partire da circa 2 volte l’AUC totale alla MRHD. Sono stati osservati trombi nel midollo osseo (esposizioni sistemiche di circa 7 volte l’AUC totale alla MRHD nei ratti), nei reni (esposizioni sistemiche di circa 5–6 volte l’AUC totale alla MRHD nei ratti), nei polmoni (esposizioni sistemiche di circa 8 volte e 2 volte l’AUC totale alla MRHD rispettivamente nei ratti e nelle scimmie cynomolgus) e nel cuore (esposizioni sistemiche di circa 4–6 volte l’AUC totale alla MRHD nei ratti).

Sicurezza cerebrale

Nello studio a dosi ripetute intermittenti di 26 settimane condotto in ratti Sprague-Dawley, un animale ha mostrato un reperto istologico di necrosi cerebrale e gliosi a circa 6 volte l’AUC totale alla MRHD. Nei ratti Fisher, trattati per la stessa durata, è stata osservata necrosi del cervello/ippocampo complessivamente in quattro animali a circa 3–5 volte l’AUC totale alla MRHD.

Le scimmie cynomolgus trattate in modo intermittente con roxadustat per 22 o 52 settimane non hanno mostrato reperti simili a esposizioni sistemiche fino a circa 2 volte l’AUC totale alla MRHD.

Carcinogenicità e mutagenicità

Roxadustat è risultato negativo nel test di mutagenicità di Ames in vitro , nel test di aberrazione cromosomica in vitro in linfociti provenienti da sangue periferico umano e in un test del micronucleo in vivo nei topi a 40 volte la MRHD in base a una dose umana equivalente.

Negli studi di carcinogenicità condotti nei topi e nei ratti, gli animali sono stati trattati con roxadustat al regime di dosaggio clinico di tre volte alla settimana. In considerazione dell’eliminazione rapida di roxadustat nei roditori, le esposizioni sistemiche non sono state continue per l’intero periodo di somministrazione. Pertanto, i possibili effetti cancerogeni fuori target potrebbero essere sottostimati.

Nello studio di carcinogenicità di 2 anni nei topi è stato osservato un aumento significativo dell’incidenza di carcinoma polmonare broncoalveolare nei gruppi trattati a dose bassa e a dose elevata (esposizioni sistemiche circa 1 volta e circa 3 volte l’AUC totale alla MRHD). È stato osservato un aumento significativo del fibrosarcoma sottocutaneo nelle femmine del gruppo trattato a dose elevata (esposizioni sistemiche circa 3 volte l’AUC totale alla MRHD).

Nello studio di carcinogenicità di 2 anni nei ratti è stato osservato un aumento significativo dell’incidenza di adenoma della ghiandola mammaria al livello di dose intermedio (esposizione sistemica inferiore a 1 volta l’AUC totale alla MRHD). Tuttavia, il risultato non era correlato alla dose e l’incidenza di questa forma di tumore è stata minore al livello di dose massimo valutato (esposizione

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sistemica circa 2 volte l’AUC totale alla MRHD) e pertanto non è stato considerato correlato al prodotto oggetto di studio.

Negli studi clinici non sono stati osservati risultati simili a quelli degli studi di carcinogenicità nei topi e nei ratti.

Tossicità riproduttiva e dello sviluppo

Roxadustat non ha avuto effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità nei ratti maschi o femmine trattati con una dose circa 4 volte l’esposizione umana alla MRHD. Tuttavia, al livello di dose senza effetto avverso osservabile (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL) nei ratti maschi, si sono verificate riduzioni del peso degli epididimi e delle vescicole seminali (con liquido) senza effetti sulla fertilità maschile. Il NOAEL per qualsiasi risultato relativo agli organi riproduttivi maschili era di 1,6 volte la MRHD. Nei ratti femmine, a questo livello di dose si sono verificati aumenti del numero di embrioni non vitali e di perdite post-impianto rispetto agli animali di controllo.

I risultati degli studi di tossicità sulla riproduzione e sullo sviluppo condotti in ratti e conigli hanno mostrato riduzione del peso corporeo medio del feto o dei neonati, aumento del peso medio della placenta, degli aborti spontanei e della mortalità dei neonati.

Femmine di ratto Sprague-Dawley gravide trattate con roxadustat ogni giorno dall’impianto fino alla chiusura del palato duro (giorni di gestazione 7–17) hanno mostrato una riduzione del peso corporeo fetale e un aumento delle alterazioni scheletriche a circa 6 volte l’AUC totale alla MRHD. Roxadustat non ha avuto alcun effetto sulla sopravvivenza fetale post-impianto.

Femmine gravide di coniglio neozelandese sono state trattate con roxadustat ogni giorno dal giorno 7 di gestazione fino al giorno 19 di gestazione ed è stato praticato un taglio cesareo al giorno 29 di gestazione. La somministrazione di roxadustat a esposizioni sistemiche fino a circa 3 volte l’AUC totale alla MRHD non ha mostrato reperti embrio-fetali. Tuttavia, una femmina ha abortito a circa 1 volta l’AUC totale alla MRHD e 2 femmine hanno abortito a circa 3 volte l’AUC totale alla MRHD; le femmine che hanno abortito erano magre.

Nello studio sullo sviluppo perinatale/pos­tnatale condotto in ratti Sprague-Dawley, le femmine gravide sono state trattate con roxadustat ogni giorno dal giorno 7 di gestazione fino al giorno 20 di allattamento. Durante il periodo di allattamento, i piccoli delle femmine trattate con roxadustat a circa 2 volte la Cmax totale alla MRHD hanno mostrato una mortalità elevata durante il periodo di presvezzamento e sono stati sottoposti a eutanasia allo svezzamento. I piccoli delle femmine trattate con roxadustat a dosi che hanno determinato esposizioni sistemiche di circa 3 volte l’esposizione umana alla MRHD hanno mostrato una riduzione significativa della sopravvivenza a 21 giorni dalla nascita (indice di allattamento) rispetto ai piccoli di controllo.

In uno studio di allevamento incrociato, gli effetti più marcati sulla vitalità dei piccoli di ratto sono stati osservati nei piccoli esposti a roxadustat solo dopo la nascita e la vitalità dei piccoli esposti a roxadustat fino al parto è risultata inferiore rispetto a quella dei piccoli non esposti.

Lo studio di allevamento incrociato in cui piccoli di ratti non esposti sono stati cresciuti da femmine trattate con roxadustat (dose umana equivalente a circa 2 volte la MRHD), ha mostrato la presenza di roxadustat nel plasma dei piccoli, a indicare il passaggio del farmaco attraverso il latte. Il latte di queste femmine conteneva roxadustat. I piccoli che sono stati esposti a latte contenente roxadustat hanno mostrato un tasso di sopravvivenza inferiore (85,1%) rispetto ai piccoli di femmine non trattate cresciuti da femmine non trattate (tasso di sopravvivenza del 98,5%). Anche il peso corporeo medio dei piccoli esposti a roxadustat sopravvissuti durante il periodo di allattamento è risultato inferiore rispetto ai piccoli di controllo (nessuna esposizione in utero – nessuna esposizione attraverso il latte).

Sicurezza cardiovascolare

Uno studio farmacologico di sicurezza cardiovascolare ha mostrato aumenti della frequenza cardiaca dopo una singola somministrazione di 100 mg/kg di roxadustat alle scimmie. Non vi è stato alcun effetto sull’hERG o sull’ECG. Altri studi farmacologici di sicurezza condotti nei ratti hanno mostrato

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che roxadustat ha ridotto la resistenza periferica totale seguita da un aumento riflesso nella frequenza cardiaca a partire da circa sei volte l’esposizione alla MRHD.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460 (i))

Croscarmellosa sodica (E468)

Povidone (E1201)

Magnesio stearato (E470b)

Rivestimento con film

Alcol polivinilico (E1203)

Talco (E553b)

Macrogol (E1521)

Lacca di alluminio rosso allura AC (E129)

Titanio diossido (E171)

Lecitina (di soia) (E322)

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

4 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister divisibile per dose unitaria in PVC/alluminio in una scatola contenente 12 × 1 compresse rivestite con film.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Paesi Bassi

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8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/21/1574/001

EU/1/21/1574/002

EU/1/21/1574/003

EU/1/21/1574/004

EU/1/21/1574/005

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Paesi Bassi

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE