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1. denominazione del medicinale

EVOTAZ 300 mg/150 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene atazanavir solfato corrispondente a 300 mg di atazanavir e 150 mg di cobicistat.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

Compressa rivestita con film, rosa, ovale, biconvessa, di dimensioni di circa 19 mm x 10,4 mm, impressa con „3641“ su un lato e liscia sull'altro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

EVOTAZ è indicato in associazione ad altri medicinali antiretrovirali per il trattamento di soggetti adulti ed adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni che pesano almeno 35 kg) infetti da HIV-1 senza mutazioni note associate a resistenza ad atazanavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Posologia

La dose raccomandata di EVOTAZ per adulti ed adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni che pesano almeno 35 kg) è di una compressa, assunta per via orale con il cibo, una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Raccomandazioni per le dosi dimenticate

Se viene dimenticata una dose di EVOTAZ entro 12 ore dall'orario abituale di assunzione, i pazienti devono essere istruiti affinché assumano appena possibile la dose prescritta di EVOTAZ insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall'orario abituale di assunzione, la dose dimenticata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Siccome l’eliminazione renale di cobicistat e di atazanavir è molto limitata, non sono necessarie precauzioni speciali o aggiustamenti della dose di EVOTAZ per i pazienti con compromissione renale.

EVOTAZ non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

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È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell'inibizione della secrezione tubulare della creatinina senza compromettere l'effettiva funzione glomerulare renale. EVOTAZ non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 mL/min se un eventuale medicinale co-somministrato (ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil o adefovir) richiede un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina. (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).

Compromissione epatica

Non sono disponibili dati di farmacocinetica riguardo l'uso di EVOTAZ in pazienti con compromissione epatica.

Atazanavir e cobicistat sono metabolizzati dal sistema epatico. Atazanavir deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh). Tuttavia, atazanavir non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica da moderata (Classe B di Child-Pugh) a severa (Classe C di Child-Pugh). Non sono necessari aggiustamenti della dose di cobicistat in pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato. Cobicistat non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa e non è raccomandato in questi pazienti.

EVOTAZ deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve. EVOTAZ non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

Bambini dalla nascita a 3 mesi

EVOTAZ non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 3 mesi a causa di problematiche di sicurezza soprattutto considerando il potenziale rischio di kernicterus associato con il componente atazanavir.

Bambini da 3 mesi a <12 anni o che pesano < 35 kg

La sicurezza e l'efficacia di EVOTAZ nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 12 anni o che pesano meno di 35 kg non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Gravidanza e postpartum

Il trattamento con EVOTAZ durante la gravidanza determina una bassa esposizione ad atazanavir. Pertanto la terapia con EVOTAZ non deve essere iniziata durante la gravidanza, e le donne che entrano in stato di gravidanza durante la terapia con EVOTAZ devono passare ad un regime alternativo (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Modo di somministrazione

EVOTAZ deve essere assunto per bocca con il cibo (vedere paragrafo 5.2). La compressa rivestita con film deve essere deglutita intera e non deve essere masticata, spezzata, divisa o frantumata.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Co-somministrazione con i seguenti medicinali che sono forti induttori dell'isoforma CYP3A4 del citocromo P450 per il potenziale rischio di perdita dell'effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.5):  carbamazepina, fenobarbital, fenitoina (antiepilettici)

 erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum ) (preparazione a base di piante medicinali)

 rifampicina (antimicobatterico)

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Co-somministrazione con i seguenti medicinali per il potenziale rischio di reazioni avverse gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5):

colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (antigotta) (vedere paragrafo 4.5)









sildenafil – quando utilizzato per il trattamento dell'ipertensione dell'arteria polmonare (per la co-somministrazione nel trattamento della disfunzione erettile vedere paragrafi 4.4 e 4.5), avanafil (inibitori della PDE5) dabigatran (anticoagulante)

simvastatina e lovastatina (inibitori della HMG-CoA reduttasi) (vedere paragrafo 4.5)

lomitapide (agente che modifica il profilo lipidico)

medicinali che contengono grazoprevir, inclusa l'associazione in dose fissa di elbasvir/grazo­previr (utilizzata per trattare l'infezione cronica da epatite C) (vedere paragrafo 4.5)

glecaprevir/pi­brentasvir associazione in dose fissa (vedere paragrafo 4.5)

substrati di CYP3A4 o isoforma UGT1A1 della UDP-glucuronil transferasi con finestre terapeutiche ristrette:

alfuzosina (antagonista dei recettori alfa-1-adrenergici)

amiodarone, bepridil, dronedarone, chinidina, lidocaina sistemica

(antiaritmici/an­tianginosi)

astemizolo, terfenadina (antistaminici)

cisapride (regolatore della motilità gastrointestinale)









derivati dell'ergot (ad es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)

pimozide, quetiapina, lurasidone (antipsicotici/ne­urolettici) (vedere paragrafo 4.5)

ticagrelor (inibitore dell'aggregazione piastrinica)

triazolam, midazolam somministrato per via orale (sedativi/ipnotici) (per le precauzioni sull'uso di midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5)

Compromissione epatica da moderata a severa.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

La scelta di EVOTAZ nei pazienti si deve basare sui test di resistenza virale individuale e sulla storia dei precedenti trattamenti del paziente (vedere paragrafo 5.1).

Gravidanza

È stato dimostrato che il trattamento con atazanavir/co­bicistat 300/150 mg durante il secondo e terzo trimestre determina una bassa esposizione ad atazanavir. I livelli di cobicistat si riducono e possono non fornire un potenziamento sufficiente. La riduzione sostanziale della esposizione ad atazanavir può determinare fallimento virologico ed aumento del rischio di trasmissione della infezione HIV dalla madre al bambino. Pertanto la terapia con EVOTAZ non deve essere iniziata durante la gravidanza, e le donne che entrano in stato di gravidanza durante la terapia con EVOTAZ devono passare ad un regime alternativo (vedere paragrafi 4.2 e 4.6).

Pazienti con condizioni coesistenti

Compromissione epatica

L'uso di EVOTAZ è controindicato in pazienti con compromissione epatica da moderata a severa. EVOTAZ deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Atazanavir

Documento reso disponibile da AIFA il 16/07/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Atazanavir è metabolizzato principalmente dal fegato e sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La sicurezza e l'efficacia di atazanavir non sono state stabilite in pazienti affetti da significativi disturbi del fegato. Pazienti con epatite cronica B o C ed in trattamento con antiretrovirali di associazione sono a maggior rischio di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.8). In caso di trattamento antiretrovirale concomitante per epatite B o C, consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei relativi medicinali.

I pazienti con disfunzione epatica preesistente o i pazienti con epatite cronica attiva hanno una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione e devono essere monitorati secondo le procedure standard. Nel caso si evidenziasse, in tali pazienti, un peggioramento della malattia epatica, dovranno essere prese in considerazione la sospensione o l'interruzione del trattamento.

Cobicistat

Cobicistat non è stato studiato in pazienti con severa compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).

Compromissione renale

EVOTAZ non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Effetti sulla clearance stimata della creatinina

È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell'inibizione della secrezione tubulare della creatinina. Questo effetto sulla creatinina sierica, che porta alla riduzione della clearance stimata della creatinina, deve essere tenuto in considerazione quando EVOTAZ è somministrato a pazienti per i quali la clearance stimata della creatinina è usata per guidare aspetti della loro gestione clinica, inclusa la regolazione delle dosi di medicinali co-somministrati. Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

EVOTAZ non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 mL/min se uno o più medicinali co-somministrati richiedono un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina (ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil o adefovir; vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

Poiché atazanavir e cobicistat sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall'emodialisi o dalla dialisi peritoneale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Attualmente non sono disponibili dati idonei per stabilire se la co-somministrazione di tenofovir disoproxil e cobicistat sia associata ad un aumento del rischio di reazioni avverse renali rispetto ai regimi che comprendono tenofovir disoproxil senza cobicistat.

Prolungamento dell'intervallo QT

Negli studi clinici con atazanavir, un componente di EVOTAZ, sono stati osservati prolungamenti asintomatici dose-correlati dell'intervallo PR. Occorre usare cautela con i medicinali noti per indurre un prolungamento dell'intervallo PR. In pazienti con problemi della conduzione preesistenti (blocco atrioventricolare di secondo grado o di grado più elevato o blocco di branca complesso), EVOTAZ deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio (vedere paragrafo 5.1). Occorre usare una particolare cautela nel prescrivere EVOTAZ in associazione a medicinali che hanno la capacità potenziale di allungare l'intervallo QT e/o in pazienti con fattori di rischio preesistenti (bradicardia, QT lungo congenito, squilibrio elettrolitico (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).

Pazienti emofiliaci

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Ci sono state segnalazioni di aumenti del sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartri in pazienti emofiliaci di tipo A e B trattati con inibitori delle proteasi. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, è stato possibile continuare il trattamento con gli inibitori delle proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d'azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati della possibilità di un aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Negli studi clinici, atazanavir ha mostrato di indurre dislipidemia in misura inferiore rispetto ai medicinali di confronto.

Iperbilirubinemia

Nei pazienti trattati con atazanavir si sono verificati incrementi reversibili della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati all'inibizione dell'UDP-glucuronosil transferasi (UGT) (vedere paragrafo 4.8). Si devono prendere in considerazione eziologie diverse per i pazienti in terapia con EVOTAZ che presentano aumenti delle transaminasi epatiche in associazione a bilirubina elevata. Può essere considerata una terapia antiretrovirale alternativa a EVOTAZ, se l'ittero cutaneo, o sclerale, sia inaccettabile per il paziente.

Indinavir è anche associato a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all'inibizione di UGT. L'associazione di EVOTAZ ed indinavir non è stata studiata e la co-somministrazione di questi medicinali non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Colelitiasi

In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata colelitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione aggiuntiva, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. Se compaiono segni o sintomi di colelitiasi, si può prendere in considerazione la sospensione temporanea o l'interruzione del trattamento.

Malattia renale cronica

Durante la sorveglianza post-marketing è stata riportata malattia renale cronica in pazienti con infezione da HIV trattati con atazanavir, con o senza ritonavir. Un ampio studio osservazionale prospettico ha mostrato un’associazione tra un’aumentata incidenza di malattia renale cronica e un’esposizione cumulativa al regime contenente atazanavir/ri­tonavir in pazienti con infezione da HIV con eGRF inizialmente normale. Tale associazione è stata osservata indipendentemente dall’esposizione a tenofovir disoproxil. Un monitoraggio regolare della funzione renale dei pazienti deve essere mantenuto durante tutto il periodo di trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Nefrolitiasi

In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata nefrolitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione aggiuntiva, ed alcuni hanno manifestato

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complicazioni. In alcuni casi, la nefrolitiasi è stata associata a danno renale acuto o ad insufficienza renale. Se compaiono segni o sintomi di nefrolitiasi, si può prendere in considerazione la sospensione temporanea o l'interruzione del trattamento.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppres­sione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Rash e sindromi associate

I rash sono eruzioni cutanee maculopapulose in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall'inizio della terapia con atazanavir, un componente di EVOTAZ.

In pazienti trattati con atazanavir, sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (sindrome DRESS). I pazienti devono essere informati sui segni e i sintomi e devono essere strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Il trattamento con EVOTAZ o con qualsiasi altro medicinale contenente atazanavir deve essere interrotto nel caso in cui si sviluppi rash severo.

I migliori risultati nella gestione di tali eventi derivano dalla diagnosi precoce e dall'interruzione immediata del trattamento con ogni medicinale sospetto. Se il paziente ha sviluppato SJS o DRESS associata all'uso di EVOTAZ, il trattamento con EVOTAZ non può essere ripreso.

Co-somministrazione con medicinali antiretrovirali

EVOTAZ è indicato con altri antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV-1. EVOTAZ non deve essere usato in associazione con medicinali contenenti gli stessi principi attivi, inclusi atazanavir, cobicistat o con le associazioni a dose fissa contenenti cobicistat. EVOTAZ non deve essere usato in associazione ad un altro antiretrovirale che richiede un potenziamento farmacocinetico (ad es. un altro inibitore delle proteasi o elvitegravir) poiché non sono state stabilite raccomandazioni sulla posologia per tali associazioni e poiché l'associazione può determinare concentrazioni plasmatiche ridotte di atazanavir e/o degli altri antiretrovirali con conseguente perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza. La co-somministrazione di EVOTAZ con altri inibitori delle proteasi non è raccomandata. Poiché atazanavir è un componente di EVOTAZ, la co-somministrazione di EVOTAZ con nevirapina o efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

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EVOTAZ non deve essere utilizzato in associazione a ritonavir o a medicinali contenenti ritonavir a causa degli effetti farmacologici simili di cobicistat e ritonavir sul CYP3A (vedere paragrafo 4.5).

Interazioni con altri medicinali

Atazanavir è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Cobicistat è un potente inibitore non reattivo del CYP3A ed è un substrato di CYP3A. La co-somministrazione di EVOTAZ e dei medicinali induttori del CYP3A4 è controindicata o non è raccomandata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5) perché, oltre alla riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir a causa dell'induzione del CYP3A4, le ridotte concentrazioni plasmatiche di cobicistat possono dare origine a livelli plasmatici di cobicistat insufficienti ad ottenere un idoneo potenziamento farmacologico di atazanavir.

Con la co-somministrazione di cobicistat si osserva un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati da CYP3A (incluso atazanavir). Più alte concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati possono portare ad un aumento o ad un prolungamento degli effetti terapeutici o a reazioni avverse. Per i medicinali metabolizzati da CYP3A, tale aumento delle concentrazioni plasmatiche può potenzialmente indurre eventi severi, potenzialmente pericolosi per la vita o fatali (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

La co-somministrazione di EVOTAZ con medicinali che inibiscono il CYP3A può ridurre la clearance di atazanavir e cobicistat, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir e cobicistat (vedere paragrafo 4.5).

Al contrario di ritonavir, cobicistat non è un induttore del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. In caso di passaggio da atazanavir potenziato con ritonavir a EVOTAZ, occorre cautela nelle prime due settimane di trattamento con EVOTAZ, in particolare se le dosi di un medicinale co-somministrato sono state titolate o aggiustate durante l'uso di ritonavir come potenziatore farmacologico (vedere paragrafo 4.5).

Cobicistat è un debole inibitore del CYP2D6 ed è metabolizzato, in misura minore, da CYP2D6. La co-somministrazione con EVOTAZ può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati da CYP2D6 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Poiché atazanavir è un componente di EVOTAZ, l'associazione di EVOTAZ e atorvastatina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori della PDE5 utilizzati per il trattamento della disfunzione erettile

Deve essere usata particolare cautela nel prescrivere gli inibitori della PDE5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil o avanafil) per il trattamento della disfunzione erettile in pazienti che ricevono EVOTAZ. Si prevede che la co-somministrazione di EVOTAZ con questi medicinali aumenti in maniera sostanziale le loro concentrazioni e possa portare ad eventi avversi associati alla PDE5, quali ipotensione, modifiche della visione e priapismo (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di voriconazolo ed EVOTAZ non è raccomandata, salvo che una valutazione beneficio/rischio non giustifichi l'uso del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).

L'utilizzo concomitante di EVOTAZ e fluticasone o altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di EVOTAZ con warfarin può causare un sanguinamento grave e/o potenzialmente fatale a causa dell'aumento delle concentrazioni plasmatiche di warfarin e si raccomanda di monitorare l'INR (Rapporto Internazionale Normalizzato) (vedere paragrafo 4.5).

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La co-somministrazione di EVOTAZ e degli inibitori della pompa protonica (PPI) non è raccomandata a in quanto l’uso dei PPI aumenta il aumenta il pH intragastrico e di conseguenza si riduce la solubilità di atazanavir (vedere paragrafo 4.5).

Misure contraccettive

Le concentrazioni plasmatiche di drospirenone sono aumentate in seguito alla somministrazione di drospirenone/e­tinilestradio­lo con atazanavir/co­bicistat. Se drospirenone/e­tinilestradio­lo è co-somministrato con atazanavir/co­bicistat, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa della potenziale iperpotassiemia.

Non sono disponibili dati per esprimere raccomandazioni sull'uso di EVOTAZ con altri contraccettivi orali. Devono essere prese in considerazione forme di contraccezione alternative (non ormonali) (vedere paragrafo 4.5).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Non sono stati effettuati studi d'interazione per EVOTAZ. EVOTAZ contiene atazanavir e cobicistat e pertanto qualsiasi interazione identificata con i singoli principi attivi può verificarsi anche con EVOTAZ.

Meccanismi complessi o sconosciuti di interazione farmacologica non consentono di estrapolare le interazioni farmacologiche di ritonavir a determinate interazioni farmacologiche di cobicistat. Pertanto, le raccomandazioni fornite per l'uso concomitante di atazanavir ed altri medicinali possono differire a seconda che atazanavir sia potenziato con ritonavir o con cobicistat. In particolare, atazanavir potenziato con cobicistat è più sensibile per l'induzione del CYP3A (vedere paragrafo 4.3 e Tabella delle Interazioni). Si richiede anche cautela durante il primo periodo di trattamento se si cambia il potenziatore farmacologico passando da ritonavir a cobicistat (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali che influenzano l'esposizione ad atazanavir/co­bicistat

Atazanavir è metabolizzato nel fegato dal CYP3A4.

Cobicistat è un substrato del CYP3A ed è metabolizzato in misura minore dal CYP2D6.

Uso concomitante controindicato

La co-somministrazione di EVOTAZ con medicinali che sono potenti induttori del CYP3A (come carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina ed erba di S. Giovanni [Hypericum perforatum ]) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di atazanavir e/o cobicistat causando perdita dell'effetto terapeutico e possibile sviluppo di resistenza ad atazanavir (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 1).

Uso concomitante non raccomandato

La co-somministrazione di EVOTAZ con medicinali contenenti ritonavir o cobicistat, che sono potenti inibitori del CYP3A, può portare ad un aumento del potenziamento e della concentrazione plasmatica di atazanavir.

La co-somministrazione di EVOTAZ con medicinali che inibiscono CYP3A può aumentare le concentrazioni plasmatiche di atazanavir e/o cobicistat. Alcuni esempi comprendono, ma non si limitano a, itraconazolo, ketoconazolo e voriconazolo (vedere Tabella 1).

La co-somministrazione di EVOTAZ con medicinali che sono induttori da moderati a deboli del CYP3A può ridurre le concentrazioni plasmatiche di atazanavir e/o cobicistat, con perdita dell'effetto terapeutico e possibile sviluppo di resistenza ad atazanavir. Alcuni esempi comprendono, ma non si limitano a, etravirina, nevirapina, efavirenz, fluticasone e bosentan (vedere Tabella 1).

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Medicinali che possono essere influenzati da atazanavir/co­bicistat

Atazanavir è un inibitore del CYP3A4 e UGT1A1. Atazanavir è un inibitore da debole a moderato del CYP2C8. Atazanavir non ha mostrato in vivo di indurre il proprio metabolismo o di incrementare la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati da CYP3A4.

Cobicistat è un potente inibitore non reattivo del CYP3A ed un debole inibitore del CYP2D6. Cobicistat inibisce le proteine di trasporto P-glicoproteina (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 e OATP1B3.

Non ci si attende che cobicistat inibisca CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19.

Non ci si attende che cobicistat induca CYP3A4 o P-gp. A differenza di ritonavir, cobicistat non è un induttore del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1.

Uso concomitante controindicato

La co-somministrazione con Evotaz di medicinali che sono substrati di CYP3A e hanno indici terapeutici stretti e per i quali la presenza di concentrazioni plasmatiche elevate è associata ad eventi gravi e/o potenzialmente fatali è controindicata. Questi medicinali sono alfuzosina, amiodarone, astemizolo, bepridil, cisapride, colchicina, dronedarone, derivati dell'ergot (ad es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina), lomitapide, lovastatina, midazolam per via orale, pimozide, quetiapina, chinidina, lurasidone, simvastatina, sildenafil (quando usato per il trattamento dell'ipertensione dell'arteria polmonare), avanafil, lidocaina sistemica, ticagrelor, terfenadina e triazolam.

La co-somministrazione di EVOTAZ con medicinali contenenti grazoprevir, inclusa l'associazione in dose fissa di elbasvir/grazo­previr (utilizzata per trattare l'infezione cronica da epatite C) è controindicata a causa dell'aumento delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir ed elbasvir e per il potenziale incremento del rischio di elevazione delle ALT associato all'aumento delle concentrazioni di grazoprevir (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 1). La co-somministrazione di EVOTAZ con l'associazione in dose fissa di glecaprevir/pi­brentasvir è controindicata a causa del potenziale aumento del rischio di incremento delle ALT a causa di un significativo aumento delle concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir (vedere paragrafo 4.3).

Ci si attende un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono metabolizzati da CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 e/o UGT1A1 quando sono co-somministrati con EVOTAZ. La co-somministrazione di EVOTAZ in pazienti che ricevono medicinali che sono substrati delle proteine di trasporto P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 e OATP1B3, può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione con dabigatran, un substrato di P-gp, è controindicata. Non si attendono interazioni clinicamente significative tra EVOTAZ ed i substrati di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 o CYP2C19.

Tabella delle Interazioni

Le interazioni tra EVOTAZ e altri medicinali sono elencate nella Tabella 1 che segue (l'incremento è indicato con „↑“, la diminuzione con „↓“, nessuna variazione con „↔“). Le raccomandazioni presentate nella Tabella 1 si basano su studi di interazione farmacologica di atazanavir non potenziato, atazanavir potenziato con ritonavir, cobicistat o su interazioni previste a causa della ampiezza attesa dell'interazione e del potenziale di reazioni avverse gravi o della perdita di efficacia di EVOTAZ. Se disponibili, gli intervalli di confidenza al 90% (CI) sono riportati in parentesi. Gli studi nella Tabella 1 sono stati condotti in soggetti sani, a meno che non sia indicato diversamente.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Tabella 1: Interazioni tra EVOTAZ ed altri medicinali

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Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

EVOTAZ non è raccomandato durante la gravidanza né deve essere iniziato in pazienti in stato di gravidanza; si raccomanda un regime alternativo (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). Questo è dovuto ai livelli sostanzialmente più bassi di cobicistat e, di conseguenza, ai livelli più bassi degli antiretrovirali co-somministrati, incluso atazanavir, durante il secondo e terzo trimestre, rispetto al postpartum.

Gli studi sugli animali con EVOTAZ non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Atazanavir, un componente attivo di EVOTAZ, è stato rilevato nel latte materno. Non è noto se cobicistat/i me­taboliti siano escreti nel latte materno. Studi negli animali hanno dimostrato l'escrezione di cobicistat/dei metaboliti nel latte. A causa della possibile trasmissione del virus HIV e delle potenziali reazioni avverse gravi nei neonati allattati con latte materno, è necessario informare le madri di non allattare se assumono EVOTAZ.

Fertilità

L'effetto di EVOTAZ sulla fertilità negli esseri umani non è stato studiato. In uno studio non clinico di fertilità e sviluppo embrionale precoce sui ratti, atazanavir ha alterato il ciclo estrale senza effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati sull'effetto di cobicistat sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di cobicistat sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

EVOTAZ altera in modo lieve la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Si possono verificare capogiri in seguito alla somministrazione di regimi contenenti atazanavir e cobicistat (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo di EVOTAZ è basato sui dati disponibili dagli studi clinici condotti con atazanavir, atazanavir potenziato con cobicistat o ritonavir e sui dati post-marketing.

Poiché EVOTAZ contiene atazanavir e cobicistat, ci si possono attendere reazioni avverse associate a ciascuno dei singoli componenti.

In uno studio di Fase III (GS-US-216–0114), le reazioni avverse segnalate più frequentemente nel gruppo atazanavir potenziato con cobicistat sono state associate ad un aumento dei livelli di bilirubina (vedere Tabella 2).

In due studi clinici controllati, in cui i pazienti hanno ricevuto atazanavir da solo (400 mg una volta al giorno) o atazanavir (300 mg al giorno) potenziato con ritonavir (100 mg al giorno), le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state nausea, diarrea ed ittero. Nella maggioranza dei casi, l'ittero era riferito da poche settimane a pochi mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

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Durante la sorveglianza post-marketing è stata riportata malattia renale cronica in pazienti con infezione da HIV trattati con atazanavir, con o senza ritonavir (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle Reazioni Avverse

Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi e frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) e raro (≥ 1/10.000, 1/1.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2: Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

a Queste reazioni avverse sono state identificate durante la sorveglianza post-marketing; tuttavia, le frequenze sono state stimate tramite un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti ad atazanavir (con e senza ritonavir) in studi clinici randomizzati controllati o altri studi clinici disponibili (n = 2321).

bPer maggiori dettagli, vedere il paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sindrome da riattivazione immunitaria e disturbi autoimmuni

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART) può insorgere una reazione infiammatoria ad infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi

Sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Rash e sindromi associate

I rash sono eruzioni cutanee maculopapulose in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall'inizio della terapia con atazanavir.

Con l'uso di atazanavir sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (sindrome DRESS) (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale

È stato dimostrato che cobicistat, un componente di EVOTAZ, riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell'inibizione della secrezione tubulare della creatinina. L'aumento della creatinina sierica dal basale unicamente a causa dell'effetto inibitorio di cobicistat non supera generalmente 0,4 mg/dl.

Nello studio GS-US-216–0114, le riduzioni della clearance stimata della creatinina si sono verificate precocemente durante il trattamento con cobicistat e successivamente si sono stabilizzate. La variazione media (± DS) della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) con il metodo di Cockcroft-Gault dopo 144 settimane di trattamento è stata –15,1 ± 16,5 mL/min nel gruppo atazanavir

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potenziato con cobicistat più associazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir DF e –

8,0 ± 16,8 mL/min nel gruppo atazanavir potenziato con ritonavir più associazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir DF.

Effetti sul fegato

Nello studio GS-US-216–0114, in 144 settimane di trattamento, l’iperbilirubinemia (> 1 x limite massimo della norma) è stata comune: 97,7% nel gruppo atazanavir potenziato con cobicistat più associazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir DF, e 97,4% nel gruppo atazanavir potenziato con ritonavir più associazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir DF. Tuttavia, una percentuale maggiore di pazienti del gruppo atazanavir potenziato con cobicistat ha presentato aumenti della bilirubina totale > 2 x limite massimo della norma rispetto ai pazienti del gruppo atazanavir potenziato con ritonavir (88,0% vs 80,9%). La frequenza di interruzione del medicinale sperimentale a causa di eventi avversi correlati alla bilirubina è stata bassa e simile nei due gruppi (4,9% nel gruppo potenziato con cobicistat e 4,0% nel gruppo potenziato con ritonavir). Un aumento > 3 x limite massimo della norma di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi è stato registrato nel 12,8% dei soggetti del gruppo potenziato con cobicistat e nel 9,0% del gruppo potenziato con ritonavir.

Alterazioni di laboratorio

L'alterazione di laboratorio più frequentemente riportata in pazienti sottoposti a schemi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI è stata una bilirubinemia totale elevata riportata soprattutto come aumento della bilirubina indiretta [non coniugata] elevata (87% Grado 1, 2, 3 o 4). Un aumento dei valori della bilirubina totale di Grado 3 o 4 è stato osservato nel 37% (6% Grado 4). Tra i pazienti già sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, trattati con atazanavir 300 mg, una volta al giorno, con 100 mg di ritonavir, una volta al giorno, per una durata mediana di 95 settimane, il 53% ha avuto aumenti della bilirubina totale di Grado 3–4. Tra i pazienti naïve trattati con atazanavir 300 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno per una durata mediana di 96 settimane, il 48% ha avuto aumenti della bilirubina totale di Grado 3–4 (vedere paragrafo 4.4).

Altre marcate alterazioni dei valori di laboratorio (Grado 3 o 4) riportate in ≥ 2% dei pazienti trattati con schemi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI hanno compreso: elevata creatinchinasi (7%), elevata alanino aminotransfera­si/transamina­si glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) (5%), bassi livelli di neutrofili (5%), elevata aspartato aminotransfera­si/transamina­si glutammico ossalacetica sierica (AST/SGOT) (3%) ed elevata lipasi (3%).

Il 2% dei pazienti trattati con atazanavir ha avuto alterazioni contemporanee di Grado 3–4 di ALT/AST e della bilirubina totale.

Popolazione pediatrica

Pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e <12 anni

Negli studi clinici, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e meno di 18 anni hanno avuto una durata media di trattamento con atazanavir di 115 settimane. In tali studi il profilo di sicurezza nel complesso era paragonabile a quello osservato negli adulti. Nei pazienti pediatrici sono stati riportati sia blocco atrioventricolare asintomatico di primo grado (23%) che di secondo grado (1%). L'alterazione di laboratorio riportata più frequentemente nei pazienti pediatrici che avevano ricevuto atazanavir è stata l'aumento della bilirubina totale (≥ 2,6 volte il limite massimo della norma, Grado 3–4) nel 45% dei pazienti.

Pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e <18 anni e che pesano più di 35 kg

La sicurezza di atazanavir somministrato con cobicistat più due NRTIs (N = 14) è stata valutata in pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e < 18 anni, infetti da HIV-1, virologicamente soppressi, per 48 settimane in uno studio clinico in aperto (GS-US-216–0128). In questo studio, il profilo di sicurezza di atazanavir e cobicistat era simile a quello negli adulti.

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Altre popolazioni speciali

Pazienti co-infettati con il virus dell'epatite B e/o epatite C

I pazienti coinfetti con il virus dell'epatite B e/o C sembravano mostrare più facilmente dei valori elevati di transaminasi epatiche al basale rispetto a coloro i quali non soffrivano di epatite cronica virale. Non si è osservata alcuna differenza nella frequenza degli innalzamenti della bilirubina fra questi pazienti e quelli senza epatite virale. La frequenza di epatiti da trattamento o aumenti delle transaminasi nei pazienti co-infetti è stata paragonabile tra i regimi contenenti atazanavir e quelli con i medicinali di confronto (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con co-infezione cronica da epatite B o virus dell'epatite C

Nello studio GS-US-216–0114, il 3,6% dei soggetti era positivo agli antigeni di superficie del virus dell’epatite B e il 5,3% era sieropositivo al virus dell’epatite C. I soggetti con significative alterazioni dei test di funzionalità epatica avevano generalmente transaminasi anormali al basale (AST o ALT), sottolineando una co-infezione da epatite B o C acuta o cronica, assunzione concomitante di medicinali epatotossici (ad esempio, isoniazide), o una storia medica di alcolismo o di abuso di alcol.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

4.9 sovradosaggio

L'esperienza nell'uomo di un sovradosaggio acuto con EVOTAZ è limitata.

Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da EVOTAZ. In caso di sovradosaggio con EVOTAZ, il paziente deve essere monitorato per evidenziare un'eventuale tossicità. Il trattamento deve consistere in misure generali di supporto, comprendenti il monitoraggio dei segni vitali, l'ECG e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Poiché atazanavir e cobicistat sono estesamente metabolizzati dal fegato ed altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi sia utile per l'eliminazione significativa di questo medicinale.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali ad uso sistemico; antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, associazioni. Codice ATC: J05AR15

Meccanismo d'azione

EVOTAZ è un'associazione a dose fissa del medicinale antivirale atazanavir potenziato dal potenziatore farmacocinetico cobicistat.

Atazanavir

Atazanavir è un azapeptide inibitore delle proteasi HIV-1 (PI). Il composto blocca selettivamente l'elaborazione virus specifica delle proteine virali gag-pol nelle cellule infettate da HIV-1, prevenendo così la formazione di virioni maturi e l'infezione di altre cellule.

Cobicistat

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Cobicistat è un inibitore selettivo non reattivo dei citocromi P450 della sottofamiglia CYP3A. L'inibizione del metabolismo mediato da CYP3A da parte di cobicistat aumenta l'esposizione sistemica dei substrati di CYP3A, come atazanavir, la cui biodisponibilità è limitata e l'emivita è più breve a causa del metabolismo CYP3A-dipendente.

Attività antivirale in vitro

Atazanavir

Atazanavir mostra una attività anti HIV-1 (inclusi tutti i ceppi virali testati) ed una attività anti HIV-2 in colture cellulari.

Cobicistat

Cobicistat non possiede un'attività antivirale.

Effetti farmacodinamici

Effetto di cobicistat sulla farmacocinetica di atazanavir

L'effetto antiretrovirale di EVOTAZ è dovuto al componente atazanavir. L'attività di cobicistat come potenziatore farmacocinetico di atazanavir è stata dimostrata in studi di farmacocinetica. In questi studi di farmacocinetica, l'esposizione di atazanavir 300 mg con cobicistat 150 mg era coerente con quella osservata in caso di potenziamento con ritonavir 100 mg. EVOTAZ è bioequivalente ad atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con cobicistat 150 mg una volta al giorno co-somministrati come agenti singoli (vedere paragrafo 5.2).

Efficacia e sicurezza clinica

In pazienti infetti da HIV-1 naïve al trattamento

La sicurezza e l'efficacia di atazanavir con cobicistat in pazienti infetti da HIV-1 sono state valutate nello studio di Fase 3 randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo GS-US-216–0114 in pazienti infetti da HIV-1 naïve al trattamento, con clearance stimata della creatinina al basale superiore a 70 mL/min (n = 692).

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere atazanavir 300 mg e cobicistat 150 mg una volta al giorno oppure atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg una volta al giorno, entrambi con regime di base fisso contenente tenofovir DF 300 mg ed emtricitabina 200 mg somministrato sotto forma di compressa di associazione a dose fissa. La randomizzazione è stata stratificata tramite screening del livello di HIV-1 RNA (≤ 100.000 copie/mL o > 100.000 copie/mL). La percentuale di risposta virologica è stata determinata in entrambi i bracci di trattamento e la risposta virologica è stata definita come il raggiungimento di una carica virale non rilevabile (< 50 copie/mL di HIV-1 RNA). I virus risultavano suscettibili ad atazanavir, emtricitabina e tenofovir DF al basale.

Le caratteristiche demografiche e basali erano simili nei gruppi di atazanavir con cobicistat e atazanavir con ritonavir. L'età media dei soggetti era di 36 anni (range: 19–70). L'HIV-1 RNA log10 plasmatico mediano al basale era 4,81 (range: 3,21–6,44). La conta mediana al baseline delle cellule CD4+ era 352 cellule/mm3 (range: 1–1455) e il 16,9% aveva la conta delle cellule CD4+ ≤ 200 cellule/mm3. La percentuale di soggetti con carica virale al basale > 100.000 copie/mL è stata del 39,7%. I risultati del trattamento alle settimane 48 e144 per studio GS-US-216–0114 sono presentati nella Tabella 3.

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Documento reso disponibile da AIFA il 16/07/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

a Finestra di osservazione della settimana 48 tra i giorni 309 e 378 (inclusi).

b Finestra di osservazione della settimana 144 tra i giorni 967 e 1.050 (inclusi).

c Include i soggetti con ≥ 50 copie/mL nella finestra della settimana 48 o 144, i soggetti che hanno interrotto prematuramente l'assunzione a causa di mancata efficacia o perdita dell'efficacia, i soggetti che hanno interrotto l'assunzione per ragioni diverse da eventi avversi, decesso o mancata efficacia o perdita dell'efficacia e che al momento dell'interruzione presentavano un carico virale ≥ 50 copie/mL.

d Include i pazienti che hanno interrotto l'assunzione a causa di eventi avversi (EA) o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 alla finestra di osservazione se non sono stati ottenuti dati virologici sul trattamento nella finestra specificata.

e Include i soggetti che hanno interrotto l'assunzione per ragioni diverse da eventi avversi, decesso o mancata efficacia o perdita dell'efficacia, cioè ritiro del consenso, assenti al follow-up.

f Più regime di base con associazione a dose fissa di emtricitabina 200 mg e tenofovir DF 300 mg.

Atazanavir con cobicistat e associazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir DF non è stato inferiore nel raggiungimento di HIV-1 RNA < 50 copie/mL rispetto ad atazanavir con ritonavir e associazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir DF.

Nello studio GS-US-216–0114, l'aumento medio dal basale della conta delle cellule CD4+ alle settimane 48 e 144 è stato, rispettivamente, di 213 e 310 cellule/mm3 nei pazienti che avevano ricevuto atazanavir potenziato con cobicistat e di 219 e 332 cellule/mm3 nei pazienti che avevano ricevuto atazanavir potenziato con ritonavir.

Resistenza

Il profilo di resistenza di EVOTAZ è guidato da atazanavir. Cobicistat non seleziona mutazioni di HIV associate a resistenza, data la sua mancanza di attività antivirale.

Atazanavir

Durante studi clinici condotti su pazienti naïve al precedente trattamento antiretrovirale, trattati con atazanavir non potenziato, la sostituzione I50L, a volte in associazione con una modificazione in A71V, è la sostituzione della resistenza tipica per atazanavir. I livelli di resistenza ad atazanavir sono risultati compresi tra 3,5 e 29 volte senza evidenza di resistenza crociata fenotipica ad altri PI. Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di REYATAZ.

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Atazanavir con cobicistat

Sono disponibili dati limitati sullo sviluppo della resistenza ad atazanavir potenziato con cobicistat.

In un'analisi dei soggetti in fallimento terapeutico che hanno ricevuto atazanavir 300 mg co-somministrato con cobicistat 150 mg fino alla settimana 144 nello studio GS-US-216–0114, dati genotipici valutabili di campioni appaiati al basale e al fallimento del trattamento sono disponibili per tutti i 21 casi di fallimento virologico in questo gruppo (6%, 21/344). Tra i 21 soggetti, 3 hanno sviluppato la sostituzione M184V associata a resistenza ad emtricitabina. Nessun soggetto ha sviluppato la sostituzione K65R associata a resistenza a tenofovir o la sostituzione K70E o qualsiasi sostituzione primaria associata a resistenza agli inibitori della proteasi. Per il gruppo che ha ricevuto atazanavir 300 mg co-somministrato con ritonavir 100 mg sono disponibili dati genotipici per tutti i 19 casi di fallimento virologico (5%, 19/348). Tra i 19 pazienti, uno ha sviluppato la sostituzione M184V associata a resistenza ad emtricitabina senza sostituzioni associate a resistenza a tenofovir o ad inibitori della proteasi.

Popolazione pediatrica

Pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e <12 anni o che pesano meno di 35 kg L'Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con EVOTAZ per il trattamento dell'infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

Pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e <18 anni e che pesano più di 35 kg

La sicurezza e l'efficacia di atazanavir con cobicistat sono state valutate in uno Studio di fase 2/3 in aperto GS-US-216–0128 in pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e< 18 anni, infetti da HIV-1, virologicamente soppressi, con clearance stimata della creatinina al basale ≥ 90 mL/min. Quattordici pazienti hanno ricevuto atazanavir 300 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno, somministrati con un regime di base contenente due NRTIs.

L'età mediana dei pazienti era 14 anni (range: da 12 a 17); il peso mediano dei pazienti era 52,7 kg (range: da 46,5 a 63,3); 71% erano uomini; 57% erano asiatici, 29% erano bianchi, e 14% erano neri. Al basale, 13/14 soggetti avevano < 50 copie/mL di HIV-1 RNA plasmatico e 1 soggetto aveva 50 copie/mL di HIV-1 RNA plasmatico.

Nei pazienti trattati con atazanavir + cobicistat, la conta mediana al basale delle cellule CD4+ e della % CD4+ era rispettivamente di 770 cellule/mm3 (range: da 486 a 1765) e del 33% (range: da 23% a 45%). Alla settimana 48, il 93% (13/14) dei pazienti aveva conservato < 50 copie/mL di HIV-1 RNA e il cambiamento mediano dal basale nella conta delle cellule CD4+ e nella % CD4+ era rispettivamente –60 cellule/mm3 e –0.3%. Tre pazienti su 14 sono risultati idonei per le analisi di resistenza: 1 paziente non ha mostrato resistenza alla proteasi o trascrittasi inversa e 2 avevano dati mancanti a causa di fallimento del test.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Una compressa di EVOTAZ è bioequivalente ad una capsula di atazanavir (300 mg) più una compressa di cobicistat (150 mg) dopo somministrazione di un singola dose orale con un pasto leggero in soggetti sani (n = 62).

I dati riportati di seguito riflettono le proprietà farmacocinetiche di atazanavir in associazione con cobicistat o i singoli componenti di EVOTAZ.

Assorbimento

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Effetti del cibo

La somministrazione di una dose singola di EVOTAZ con un pasto leggero (336 kcal, 5,1 g di grassi, 9,3 g di proteine) ha determinato un incremento del 42% della Cmax di atazanavir, un incremento del 28% dell'AUC di atazanavir, un incremento del 31% della Cmax di cobicistat ed un incremento del 24% dell'AUC di cobicistat relativamente ad uno stato di digiuno. La somministrazione di una dose singola di EVOTAZ con un pasto ad alto contenuto di grassi (1.038 kcal, 59 g di grassi, 37 g di proteine) ha determinato una riduzione del 14% della Cmax di atazanavir senza variazioni della AUC di atazanavir o delle esposizioni a cobicistat (Cmax, AUC) rispetto all'assunzione a digiuno. La concentrazione a 24 ore di atazanavir dopo un pasto ad alto contenuto di grassi aumentava di circa il 23% a causa di un ritardo nell'assorbimento; il Tmax mediano aumentava da 2,0 a 3,5 ore. La Cmax e l'AUC dopo un pasto ricco di grassi sono diminuite rispettivamente del 36% e del 25% rispetto ad un pasto leggero; tuttavia, la concentrazione di atazanavir a 24 ore era simile a quello di EVOTAZ quando somministrato con un pasto leggero e con un pasto ricco di grassi. Per potenziare la biodisponibilità, EVOTAZ deve essere assunto con il cibo.

Distribuzione

Atazanavir

Atazanavir è risultato legato approssimativamente per l'86% alle proteine sieriche umane in un intervallo di concentrazioni da 100 a 10.000 ng/mL. Atazanavir si lega sia alla glicoproteina alfa-1-acida (AAG) sia all'albumina per una quota simile (rispettivamente 89% e 86% a 1.000 ng/mL). In uno studio a dosi ripetute su pazienti affetti da HIV con 400 mg di atazanavir, una volta al giorno, con un pasto leggero, per 12 settimane, atazanavir è stato riscontrato nel liquido cerebrospinale e nel liquido seminale.

Cobicistat

Cobicistat è legato per il 97–98% alle proteine plasmatiche umane ed il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicinale è stato di 2.

Biotrasformazione

Atazanavir

Studi nell'uomo e studi in vitro usando microsomi epatici umani hanno dimostrato che atazanavir è metabolizzato principalmente dall'isoenzima CYP3A4 a metaboliti ossigenati. I metaboliti sono quindi escreti nella bile sia liberi che glucuronidati. Ulteriori percorsi metabolici minori consistono nella N-dealchilazione e nell'idrolisi. Sono stati caratterizzati due metaboliti minori di atazanavir nel plasma. Nessun metabolita ha mostrato in vitro un'attività antivirale.

Cobicistat

Cobicistat è metabolizzato tramite ossidazione mediata da CYP3A (via principale) e CYP2D6 (via secondaria) e non è soggetto a glucuronidazione. Dopo somministrazione orale di [14C] cobicistat, il 99% della radioattività circolante nel plasma è dovuta a cobicistat in forma immodificata. Nelle urine e nelle feci si osservano livelli bassi di metaboliti che non contribuiscono all'attività inibitoria di cobicistat su CYP3A.

Eliminazione

Atazanavir

Dopo una singola dose di 400 mg di [14C] atazanavir, il 79% ed il 13% della radioattività totale è stata ritrovata, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. Circa il 20% ed il 7% della dose somministrata è risultata dovuta al medicinale immodificato rispettivamente nelle feci e nell'urina. L'escrezione urinaria media in forma immodificata è stata del 7% dopo 2 settimane al dosaggio di 800 mg una volta

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al giorno. In pazienti adulti affetti da HIV (n = 33, studi combinati) l'emivita media entro gli intervalli di dosaggio per atazanavir è stata di 12 ore allo stato stazionario dopo una dose di 300 mg al giorno con ritonavir 100 mg, una volta al giorno assunti con un pasto leggero.

Cobicistat

In seguito a somministrazione orale di [14C] cobicistat, l'86% e l'8,2% della dose è stato recuperato, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. L'emivita plasmatica terminale mediana di cobicistat dopo somministrazione di cobicistat è di circa 3–4 ore.

Linearità/Non linearità

Atazanavir

Atazanavir presenta una farmacocinetica non lineare con incrementi dei valori di AUC e Cmax superiori agli incrementi proporzionali alla dose dei valori nell'intervallo compreso tra 200 mg e 800 mg una volta al giorno.

Cobicistat

Le esposizioni a cobicistat sono non-lineari e maggiori rispetto alla dose proporzionale nell'intervallo compreso tra 50 mg e 400 mg, il che depone per un inibitore CYP3A non reattivo.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Atazanavir

Nei soggetti sani, l'eliminazione renale di atazanavir immodificato è risultata circa del 7% della dose somministrata. Non ci sono dati farmacocinetici disponibili per atazanavir in associazione con cobicistat in pazienti con compromissione renale. Atazanavir è stato studiato in pazienti adulti con compromissione renale severa (n = 20), inclusi quelli in emodialisi, in trattamento con dosi multiple di 400 mg una volta al giorno. Sebbene questo studio presentasse alcuni limiti (ossia non sono state studiate le concentrazioni del farmaco libero), i risultati hanno suggerito che i parametri farmacocinetici di atazanavir nei pazienti in emodialisi rispetto ai pazienti con funzione renale normale erano diminuiti dal 30% al 50%. Il meccanismo di questa diminuzione non è noto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4.)

Cobicistat

Uno studio di farmacocinetica con cobicistat è stato condotto in soggetti non infetti da HIV-1 con severa compromissione renale (clearance stimata della creatinina inferiore a 30 mL/min). Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica di cobicistat tra i soggetti con severa compromissione renale e i soggetti sani e ciò è in linea con la bassa clearance renale di cobicistat.

Compromissione epatica

Atazanavir

Atazanavir è metabolizzato ed eliminato principalmente dal fegato. Non sono stati studiati gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di atazanavir somministrato con cobicistat. Si prevede che concentrazioni di atazanavir con o senza cobicistat siano aumentati in pazienti con funzionalità epatica compromessa (vedere paragrafi 4.2e 4.4).

Cobicistat

Cobicistat è principalmente metabolizzato ed eliminato per via epatica. Uno studio di farmacocinetica con cobicistat è stato condotto in soggetti non infetti da HIV-1 con moderata compromissione epatica (Classe B di Child-Pugh). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di cobicistat tra i soggetti con compromissione epatica moderata ed i soggetti sani. L'effetto di una severa compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh) sulla farmacocinetica di cobicistat non è stato studiato.

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Anziani

La farmacocinetica di atazanavir e cobicistat, da soli o in associazione, non è stata interamente determinata nella popolazione anziana (65 anni e oltre).

Popolazione pediatrica

Pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e <12 anni

Per pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e < 12 anni, non sono disponibili dati sulla farmacocinetica di atazanavir e cobicistat in associazione.

Pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e <18 anni e che pesano più di 35 kg

Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e < 18 anni che hanno ricevuto atazanavir potenziato con cobicistat (n = 14) nello Studio GS-US-216–0128, le esposizioni di atazanavir e cobicistat (AUCtau, Cmax, e Ctrough) erano superiori (dal 24% al 180%) rispetto agli adulti; tuttavia, gli aumenti non sono stati considerati clinicamente significativi dato che i profili di sicurezza erano simili nei pazienti adulti e pediatrici.

Sesso

Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative al sesso per atazanavir o cobicistat.

Etnia

Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative all'etnia per atazanavir o cobicistat.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In uno studio della durata di 3 mesi sulla tossicità orale dell'associazione di atazanavir e cobicistat nei ratti, non sono risultate evidenti interazioni tossicologiche poiché non sono state osservate tossicità additive o sinergiche. Rispetto ai profili delle singole sostanze, tutti i risultati potevano essere attribuiti ad atazanavir o cobicistat.

In uno studio farmacologico ex vivo su conigli, cuori isolati sono stati esposti ad atazanavir, cobicistat o ad un'associazione di atazanavir e cobicistat. Ogni sostanza da sola produceva effetti sulla contrattilità del ventricolo sinistro ed un prolungamento dell'intervallo PR pari ad almeno 35 volte le concentrazioni di atazanavir e cobicistat liberi alla Cmax della dose raccomandata nell'uomo (RHD). Quando sono state somministrate in associazione, non si osservavano chiari effetti cardiovascolari additivi o sinergici a concentrazioni di atazanavir e cobicistat almeno 2 volte superiori alle concentrazioni di atazanavir e cobicistat liberi alla Cmax della dose raccomandata nell'uomo.

I dati riportati di seguito riflettono i dati preclinici di sicurezza dei singoli principi attivi di EVOTAZ.

Atazanavir

In studi di tossicità a dosi ripetute, condotti su topi, ratti e cani, gli effetti relativi ad atazanavir sono stati generalmente a carico del fegato ed hanno incluso generalmente incrementi da minimi a lievi dei livelli di bilirubina sierica e degli enzimi epatici, vacuolizzazione ed ipertrofia epatocellulare, così come necrosi di singole cellule epatiche solo nelle femmine di topo. L'esposizione sistemica di atazanavir in topi (maschi), ratti e cani a dosi associate ad alterazioni epatiche è stata almeno uguale a quella osservata nell'uomo dopo somministrazione della dose di 400 mg una volta al giorno. Nelle femmine di topo, l'esposizione ad atazanavir che ha prodotto necrosi di singole cellule è stata 12 volte maggiore dell'esposizione che si ha nell'uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno. Nei ratti, ma non nei topi e nei cani, la colesterolemia e la glicemia sono risultate aumentate in misura minima o lieve.

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Nel corso di studi in vitro , una proteina clonata che forma i canali del potassio nel tessuto cardiaco umano (hERG) è risultata inibita del 15% ad una concentrazione di atazanavir (30 µM) corrispondente a 30 volte la concentrazione di farmaco libero alla Cmax nell'uomo. In uno studio su fibre di Purkinje di coniglio, concentrazioni simili di atazanavir hanno aumentato del 13% la durata del potenziale d'azione (APD90). Variazioni elettrocardio­grafiche (bradicardia sinusale, prolungamento dell'intervallo PR, prolungamento dell'intervallo QT e prolungamento del complesso QRS) sono stati osservati solo in uno studio iniziale di tossicità orale, della durata di 2 settimane, sui cani. Successivi studi di tossicità orale di 9 mesi sui cani non hanno mostrato variazioni elettrocardio­grafiche correlate al farmaco. La rilevanza clinica di questi dati non clinici non è nota. Gli effetti cardiaci potenziali di questo prodotto sull'uomo non possono essere stabiliti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Nei casi di sovradosaggio si deve considerare il possibile prolungamento dell'intervallo PR (vedere paragrafo 4.9).

In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti, atazanavir ha alterato il ciclo estrale senza effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità. Non sono stati osservati effetti teratogenici su ratti o conigli a dosi tossiche per la madre. Nelle femmine di coniglio gravide, sono state osservate lesioni macroscopiche dello stomaco e dell'intestino nell'animale morto o moribondo a dosi di 2 e 4 volte la dose massima somministrata nello studio di sviluppo definitivo dell'embrione. Nella valutazione pre- e postnatale dello sviluppo nei ratti, atazanavir ha determinato una diminuzione transitoria del peso corporeo nella prole a dosi tossiche per la madre. L'esposizione sistemica ad atazanavir a dosi che sono risultate tossiche per la madre è stata almeno uguale o leggermente superiore di quella osservata nell'uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno.

Atazanavir è risultato negativo in un test di mutazione inversa di Ames ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sia in assenza che in presenza di attivazione metabolica. In studi in vivo nei ratti, atazanavir non ha indotto formazione di micronuclei nel midollo osseo, danno al DNA nel duodeno (comet test) o riparazioni non previste del DNA nel fegato a concentrazioni plasmatiche e tissutali superiori a quelle risultate clastogeniche in vitro.

In studi a lungo termine di cancerogenicità di atazanavir in topi e ratti, è stata osservata un'aumentata incidenza di adenomi epatici benigni solo nei topi femmina. L'aumentata incidenza degli adenomi epatici benigni nei topi femmina era probabilmente secondaria ai cambiamenti citotossici epatici manifestati da necrosi nelle singole cellule ed è considerata non avere rilevanza per l'uomo alle dosi terapeutiche previste. Non ci sono evidenze di oncogenesi in topi maschi o ratti.

Atazanavir ha aumentato l'opacità della cornea bovina in uno studio in vitro sull'irritabilità oculare,

indicando che può essere un irritante oculare in caso di contatto diretto con l'occhio.

Cobicistat

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Non sono stati osservati effetti teratogeni negli studi di tossicità dello sviluppo condotti su ratti e conigli. Nei ratti sono state osservate variazioni dell'ossificazione della colonna vertebrale e dello sternebro dei feti ad una dose responsabile di tossicità materna significativa.

Gli studi ex vivo sui conigli e gli studi in vivo sui cani indicano che cobicistat ha una bassa capacità di prolungamento di QT e che può prolungare leggermente l'intervallo PR e ridurre la funzione ventricolare sinistra a concentrazioni medie almeno 10 volte superiori all'esposizione umana alla dose raccomandata di 150 mg/die.

Uno studio di cancerogenesi a lungo termine condotto con cobicistat sui ratti ha evidenziato un potenziale tumorigenico specifico per questa specie che è considerato irrilevante per l'uomo. Uno studio di cancerogenesi a lungo termine condotto nei topi non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno.

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Documento reso disponibile da AIFA il 16/07/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

cellulosa microcristallina (E460(i))

croscarmellosa sodica (E468)

sodio amido glicolato

crospovidone (E1202)

acido stearico (E570)

magnesio stearato (E470b)

idrossipropil­cellulosa (E463)

silice (E551)

Rivestimento

ipromellosa (idrossipropil­metilcellulosa, E464)

titanio diossido (E171)

talco (E553b)

triacetina (E1518)

ossido di ferro rosso (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con una chiusura a prova di bambino in polipropilene.

Ogni flacone contiene 30 compresse rivestite con film ed un gel di silice come essiccante.

Sono disponibili le seguenti confezioni: astucci contenenti 1 flacone da 30 compresse rivestite con film ed astucci contenenti 90 (3 flaconi da 30) compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

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Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/15/1025/001–002

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 13 Luglio 2015

Data del rinnovo più recente: 27 Marzo 2020

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali,.

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Documento reso disponibile da AIFA il 16/07/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti

Swords Laboratories T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

CATALENT ANAGNI S.R.L.

Loc. Fontana del Ceraso snc

Strada Provinciale 12 Casilina, 41

03012 Anagni (FR)

Italia

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO



I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE