EVIPLERA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1

1. denominazione del medicinale

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di emtricitabina, 25 mg di rilpivirina (come cloridrato) e 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato).

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 277 mg di lattosio monoidrato e 4 microgrammi di lacca alluminio giallo arancio (E110).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compressa rosa-violacea, a forma di capsula, rivestita con film, di dimensioni di 19 mm x 8,5 mm, impressa da un lato con “GSI” e liscia dall'altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Eviplera è indicato nel trattamento di adulti con infezione da virus dell'immunode­ficienza umana di tipo 1 (HIV-1) senza mutazioni note associate a resistenza alla classe degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), a tenofovir o a emtricitrabina e con carica virale ≤100.000 copie/mL di HIV-1 RNA (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

A guidare l'uso di Eviplera devono essere l'analisi genotipica delle resistenze e/o i dati anamnestici di resistenza (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell'infezione da HIV.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata di Eviplera è di una compressa, assunta per via orale, una volta al giorno. Eviplera deve essere assunto con del cibo (vedere paragrafo 5.2).

Nel caso in cui fosse indicata l'interruzione della terapia con uno dei componenti di Eviplera, o fosse necessario modificarne la dose, sono disponibili formulazioni separate di emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil. Si rimanda al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali.

Se un paziente dimentica una dose di Eviplera entro 12 ore dall'ora abituale di assunzione, deve assumere Eviplera al più presto, con del cibo, e proseguire con lo schema posologico abituale. Se un paziente dimentica una dose di Eviplera per oltre 12 ore non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema posologico abituale.

2

Se un paziente vomita entro 4 ore dall'assunzione di Eviplera, deve assumere un'altra compressa di Eviplera con del cibo. Se un paziente vomita oltre 4 ore dopo l'assunzione di Eviplera, non è necessario che assuma un'ulteriore dose di Eviplera fino alla successiva dose normalmente programmata.

Aggiustamento della dose

Se Eviplera viene somministrato insieme a rifabutina, si raccomanda di assumere una compressa aggiuntiva da 25 mg di rilpivirina al giorno in contemporanea a Eviplera, per la durata della co-somministrazione di rifabutina (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni speciali

Anziani

Eviplera non è stato studiato in pazienti di età superiore ai 65 anni. Eviplera deve essere somministrato con cautela ai pazienti anziani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

Il trattamento con Eviplera ha indotto precocemente un lieve aumento dei livelli sierici medi di creatinina, mantenutosi stabile nel tempo e considerato clinicamente non rilevante (vedere paragrafo 4.8).

Dati limitati ottenuti in studi clinici supportano la somministrazione una volta al giorno di Eviplera in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina (CrCl) 50–80 mL/min). Non sono tuttavia stati valutati i dati di sicurezza a lungo termine per i componenti emtricitabina e tenofovir disoproxil di Eviplera nei pazienti con compromissione renale lieve. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale lieve Eviplera deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali del trattamento sono superiori ai rischi potenziali (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Eviplera non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale moderata o severa (CrCl <50 mL/min). Pazienti con compromissione renale moderata o severa necessitano di una modifica dell'intervallo tra le somministrazioni di emtricitabina e tenofovir disoproxil, che non si può ottenere con la compressa di associazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Sono disponibili informazioni limitate sull'uso di Eviplera nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh-Turcotte (CPT) di grado A o B). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Eviplera nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Eviplera deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata. Eviplera non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (CPT di grado C). Eviplera, quindi, non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Se la terapia con Eviplera viene interrotta in pazienti co-infetti con virus HIV e virus dell'epatite B (HBV), questi pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni dell'epatite (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Eviplera nei bambini al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Gravidanza

Durante la gravidanza sono state osservate esposizioni inferiori a rilpivirina (uno dei componenti di Eviplera); è pertanto necessario monitorare attentamente la carica virale. In alternativa, può essere presa in considerazione la possibilità di passare a un altro regime antiretrovirale (vedere paragrafi 4.4, 4.6, 5.1 e 5.2).

3

Modo di somministrazione

Eviplera deve essere assunto per via orale una volta al giorno, con del cibo (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda di inghiottire Eviplera intero con acqua. La compressa rivestita con film non deve essere masticata, frantumata o divisa, in quanto ciò potrebbe influenzare l'assorbimento di Eviplera.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Eviplera non deve essere somministrato insieme ai seguenti medicinali, in quanto potrebbero verificarsi riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (dovute all'induzione degli enzimi del citocromo P450 [CYP]3A o all'aumento del pH gastrico), che potrebbero indurre una perdita dell'effetto terapeutico di Eviplera:

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Fallimento virologico e sviluppo di resistenze

Eviplera non è stato studiato in pazienti con precedente fallimento virologico a una qualsiasi altra terapia antiretrovirale. Non vi sono dati sufficienti a giustificarne l'uso in pazienti in cui sia fallito un precedente trattamento con NNRTI. A guidare l'uso di Eviplera devono essere l'analisi delle resistenze e/o i dati anamnestici di resistenza (vedere paragrafo 5.1).

In un'analisi raggruppata dell'efficacia dei due studi clinici di fase III (C209 [ECHO] e C215 [THRIVE]) a 96 settimane, i pazienti trattati con emtricitabina/te­nofovir disoproxil + rilpivirina con una carica virale al basale >100.000 copie/mL di HIV-1 RNA hanno presentato un maggior rischio di fallimento virologico (17,6% con rilpivirina rispetto a 7,6% con efavirenz) rispetto ai pazienti con una carica virale al basale ≤100.000 copie/mL di HIV-1 RNA (5,9% con rilpivirina rispetto a 2,4% con efavirenz). Il tasso di fallimento virologico nei pazienti trattati con emtricitabina/te­nofovir disoproxil + rilpivirina alla settimana 48 e alla settimana 96 è stato, rispettivamente, del 9,5% e dell’11,5%, mentre quello del braccio trattato con emtricitabina/te­nofovir disoproxil + efavirenz è stato rispettivamente del 4,2% e del 5,1%. Nelle analisi dalla settimana 48 alla settimana 96, la differenza nel tasso di nuovi fallimenti virologici tra i bracci di rilpivirina e afavirenz non è stata statisticamente significativa. I pazienti con una carica virale al basale >100.000 copie/mL di HIV-1 RNA che hanno manifestato un fallimento virologico hanno presentato un tasso superiore di resistenza emergente al trattamento alla classe degli NNRTI. Ha sviluppato resistenza associata a lamivudina/em­tricitabina un numero maggiore di pazienti che hanno presentato fallimento virologico con rilpivirina rispetto a quelli che l'hanno presentato con efavirenz (vedere paragrafo 5.1).

Effetti cardiovascolari

A dosi sovraterapeutiche (75 mg e 300 mg una volta al giorno), rilpivirina è stata associata a un allungamento dell'intervallo QTc dell'elettrocar­diogramma (ECG) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Rilpivirina alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno non è associata a un effetto clinicamente rilevante sul QTc. Eviplera deve essere usato con cautela quando somministrato con medicinali con un rischio noto di Torsione di Punta.

4

Co-somministrazione con altri medicinali

Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide, o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.5). Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con rilpivirina cloridrato a meno che non sia necessario per l'aggiustamento della dose nella somministrazione con rifabutina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con adefovir dipivoxil (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di Eviplera e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione renale

Eviplera non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale moderata o severa (CrCl <50 mL/min). I pazienti con compromissione renale moderata o severa necessitano di una modifica dell'intervallo tra le somministrazioni di emtricitabina e tenofovir disoproxil, che non può essere ottenuta con la compressa di associazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). L'uso di Eviplera deve essere evitato in caso di uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici (vedere paragrafo 4.5). Nel caso in cui l'uso concomitante di Eviplera ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, si deve controllare settimanalmente la funzione renale (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Dopo l'inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con tenofovir disoproxil e che presentavano fattori di rischio di disfunzioni renale. Se Eviplera viene co-somministrato a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale.

Con l'impiego di tenofovir disoproxil nella pratica clinica sono stati riportati casi di insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda la misurazione della CrCl in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Eviplera e la funzione renale (CrCl e fosfato sierico) deve essere monitorata dopo due-quattro settimane di trattamento, dopo tre mesi di trattamento e in seguito ogni tre-sei mesi nei pazienti senza fattori di rischio renali. Nei pazienti a rischio di compromissione renale è necessario un controllo più frequente della funzione renale.

Se il fosfato sierico è <1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) o la CrCl risulta inferiore a 50 mL/min in ciascun paziente che assume Eviplera, la funzione renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Poiché Eviplera è un farmaco di associazione e l'intervallo tra le dosi dei singoli componenti non può essere modificato, il trattamento con Eviplera deve essere interrotto in pazienti con CrCl confermata inferiore a 50 mL/min o con decrementi del fosfato sierico a <1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). L'interruzione del trattamento con Eviplera deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa. Quando è indicata l’interruzione del trattamento con uno dei componenti di Eviplera o quando è necessaria una modifica della dose, sono disponibili formulazioni separate di emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil.

Effetti a livello osseo

Un sottostudio condotto mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (dual energy x-ray absorptiometry, DXA) per entrambi gli studi di fase III (C209 e C215) ha valutato l'effetto di rilpivirina rispetto al controllo, globale e secondo il regime di base, sulle variazioni della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) e del contenuto minerale osseo (bone mineral content, BMC) dell'organismo intero alla settimana 48 e alla settimana 96. I sottostudi DXA hanno dimostrato che le riduzioni lievi, ma statisticamente significative, di BMD e BMC dell'organismo intero rispetto

5

al basale sono state simili per rilpivirina e per il controllo alla settimana 48 e alla settimana 96. Non vi sono state differenze nella variazione rispetto al basale di BMD e BMC dell'organismo intero per rilpivirina rispetto al controllo nella popolazione globale e nei pazienti trattati con un regime di base comprendente tenofovir disoproxil.

Le anomalie delle ossa, come l’osteomalacia che può manifestarsi come dolore osseo persistente o in peggioramento e raramente contribuire a fratture, possono essere associate a tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.8).

Tenofovir disoproxil può causare anche una riduzione della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD). In uno studio controllato condotto per 144 settimane, in cui tenofovir disoproxil è stato comparato con stavudina in associazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti mai trattati in precedenza con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della BMD nell'anca e nella spina dorsale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della BMD nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-markers ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil alla 144a settimana. Le diminuzioni della BMD nell'anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana. Tuttavia, in questo studio non è stato rilevato un aumento del rischio di fratture o l'evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento.

In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi (protease inhibitor , PI) boosterato. In generale, alla luce delle anomalie delle ossa associate a tenofovir disoproxil e delle limitazioni dei dati a lungo termine sull’impatto di tenofovir disoproxil sulla salute ossea e il rischio di fratture, per i pazienti con osteoporosi che presentano un alto rischio di fratture devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi.

Se si sospettano o si rilevano anomalie delle ossa si deve richiedere un consulto appropriato.

Pazienti con HIV co-infetti con virus dell'epatite B o C

I pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali.

I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento ottimale dell'infezione da HIV in pazienti co-infetti da HBV.

In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, si rimanda anche al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto di queste specialità medicinali.

La sicurezza e l'efficacia di Eviplera non sono state stabilite per il trattamento dell'infezione cronica da HBV. Emtricitabina e tenofovir, individualmente e in associazione, sono risultati attivi contro il virus HBV in studi di farmacodinamica (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l'interruzione della terapia con Eviplera può essere associata a severe esacerbazioni acute dell'epatite. I pazienti co-infetti con HIV e HBV, che hanno interrotto la somministrazione di Eviplera devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento. Se appropriato, può essere giustificata la ripresa della terapia per l'epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l'interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l'esacerbazione dell'epatite posttrattamento può condurre a scompenso epatico.

Malattia epatica

La sicurezza e l'efficacia di Eviplera non sono state stabilite in pazienti con significative alterazioni epatiche di base. La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica. Emtricitabina non è metabolizzata in misura significativa dagli enzimi

6

epatici, per cui l'effetto di un'eventuale compromissione epatica dovrebbe essere limitato. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di rilpivirina cloridrato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (CPT di grado A o B). Rilpivirina cloridrato non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica severa (CPT di grado C). La farmacocinetica di tenofovir è stata studiata in pazienti con compromissione epatica e per questi pazienti non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

È improbabile che sia necessaria una modifica della dose di Eviplera nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Eviplera deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata (CPT di grado B) e non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (CPT di grado C).

Pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l'epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy , CART) mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzione epatica e devono essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve interrompere o sospendere il trattamento.

Severe reazioni cutanee

Nell'esperienza post-marketing con Eviplera sono stati segnalati casi di severe reazioni cutanee con sintomi sistemici, comprendenti ma non limitati a eruzioni cutanee accompagnate da febbre, vescicole, congiuntivite, angioedema, valori elevati della funzionalità epatica e/o eosinofilia. Questi sintomi si sono risolti dopo l'interruzione di Eviplera. Non appena si osservano severe reazioni della cute e/o delle mucose, Eviplera deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia idonea.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un'evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero

Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento della istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le

7

retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppres­sione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Anziani

Eviplera non è stato studiato in pazienti di età superiore a 65 anni. Nei pazienti anziani la ridotta funzione renale è più probabile, pertanto il trattamento nei pazienti anziani con Eviplera deve essere somministrato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Gravidanza

Con l'assunzione di rilpivirina 25 mg una volta al giorno durante la gravidanza sono state osservate esposizioni inferiori a rilpivirina. Negli studi di fase III (C209 e C215), esposizioni inferiori a rilpivirina, simili a quelle registrate durante la gravidanza, sono state associate a un maggior rischio di fallimento virologico, pertanto la carica virale deve essere monitorata attentamente (vedere paragrafi 4.6, 5.1 e 5.2). In alternativa, può essere presa in considerazione la possibilità di passare a un altro regime antiretrovirale.

Eccipienti

Eviplera contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Eviplera contiene un colorante chiamato lacca alluminio giallo arancio (E110), che può causare reazioni allergiche.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Poiché Eviplera contiene emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil, qualsiasi interazione che sia stata osservata con questi principi attivi può anche verificarsi con Eviplera. Sono stati effettuati studi d'interazione con questi principi attivi solo negli adulti.

Rilpivirina è metabolizzata principalmente dal CYP3A. I medicinali che inducono o inibiscono CYP3A possono quindi influenzare la clearance di rilpivirina (vedere paragrafo 5.2).

Terapie concomitanti controindicate

È stato osservato che la co-somministrazione di Eviplera e di medicinali che inducono CYP3A determina una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, che potrebbe potenzialmente indurre una perdita dell'efficacia terapeutica di Eviplera (vedere paragrafo 4.3).

È stato osservato che la co-somministrazione di Eviplera con inibitori della pompa protonica determina una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (a causa dell'aumento del pH

8

gastrico), che potrebbe potenzialmente indurre una perdita dell'effetto terapeutico di Eviplera (vedere paragrafo 4.3).

Terapie concomitanti non raccomandate

Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide. Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con rilpivirina cloridrato a meno che non sia necessario per l'aggiustamento della dose nella somministrazione con rifabutina (vedere paragrafo 4.2).

A causa dell'analogia con emtricitabina, Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.4). Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con adefovir dipivoxil.

Didanosina

La co-somministrazione di Eviplera e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1).

Medicinali escreti per via renale

Dal momento che emtricitabina e tenofovir vengono principalmente eliminati dai reni, la co-somministrazione di Eviplera con medicinali che riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva (es. cidofovir) può incrementare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o di altri medicinali co-somministrati.

L'uso di Eviplera deve essere evitato con l'uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (chiamata anche aldesleukina).

Altri NNRTI

La co-somministrazione di Eviplera con altri NNRTI non è raccomandata.

Terapie concomitanti per cui è raccomandata cautela

Inibitori degli enzimi del citocromo P450

È stato osservato che la co-somministrazione di Eviplera con medicinali che inibiscono l'attività degli enzimi CYP3A determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina.

Medicinali che allungano l'intervallo QT

Eviplera deve essere usato con cautela quando somministrato con un medicinale a rischio noto di Torsione di Punta. Sono disponibili informazioni limitate sulle possibili interazioni farmacodinamiche tra rilpivirina e i medicinali che allungano l'intervallo QTc dell'elettrocar­diogramma. In uno studio su soggetti sani, dosi sovraterapeutiche di rilpivirina (75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno) hanno dimostrato di allungare l'intervallo QTc dell'ECG (vedere paragrafo 5.1).

Substrati della glicoproteina P

Rilpivirina inibisce in vitro la glicoproteina P (P-gp) (IC50 pari a 9,2 µM). In uno studio clinico, rilpivirina non ha esercitato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica della digossina. Non si può tuttavia completamente escludere che rilpivirina possa aumentare l'esposizione ad altri medicinali trasportati dalla P-gp e più sensibili all'inibizione della P-gp intestinale (ad esempio dabigatran etexilato).

Rilpivirina è un inibitore in vitro del trasportatore MATE-2K, con una IC50 di <2,7 nM. Attualmente, le conseguenze cliniche di questo risultato non sono note.

9

Altre interazioni

Le interazioni tra Eviplera o il suo singolo componente/i suoi singoli componenti e i medicinali co-somministrati sono riportate nella seguente Tabella 1 (l'aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”).

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

1 Questo studio d'interazione è stato condotto con una dose di rilpivirina cloridrato superiore a quella raccomandata per la valutazione dell'effetto massimo sul medicinale co-somministrato. La raccomandazione sulla dose è applicabile alla dose raccomandata di rilpivirina di 25 mg una volta al giorno.

2 Sono medicinali appartenenti a classi per cui si possono prevedere interazioni simili.

3 Questo studio d'interazione è stato condotto con una dose di rilpivirina cloridrato superiore a quella raccomandata per la valutazione dell'effetto massimo sul medicinale co-somministrato.

4 Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.

5 Studio condotto con aggiunta di voxilaprevir 100 mg per raggiungere l'esposizione a voxilaprevir prevista per i pazienti con infezione da virus dell’epatite C (HCV).

6 Studio condotto con la compressa di associazione a dose fissa di emtricitabina/ril­pivirina/teno­fovir alafenamide.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/contrac­cezione negli uomini e nelle donne

L'uso di Eviplera deve essere accompagnato dall'uso di contraccettivi efficaci.

Gravidanza

Non vi sono studi adeguati e ben controllati su Eviplera o sui suoi componenti in donne in gravidanza. Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi è malformazione o tossicità fetale/neonatale associata a rilpivirina (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Durante la gravidanza sono state osservate esposizioni inferiori a rilpivirina; pertanto la carica virale deve essere monitorata attentamente. Un grande quantitativo di dati su donne in gravidanza (più di 1.000 esiti di gravidanza) non indica alcuna malformazione nè tossicità fetale/neonatale associata a emtricitabina e tenofovir disoproxil.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) con i componenti di Eviplera.

L’uso di Eviplera durante la gravidanza può essere considerato, se necessario.

Allattamento

Emtricitabina e tenofovir disoproxil sono escreti nel latte materno. Non è noto se rilpivirina sia escreta nel latte materno. Rilpivirina viene escreta nel latte dei ratti.

Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di Eviplera su neonati/lattanti.

Le donne devono essere informate di non allattare con latte materno se sono in terapia con Eviplera, sia per la potenziale trasmissione dell’HIV che per le potenziali reazioni avverse nei neonati allattati con latte materno.

21

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di Eviplera sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di emtricitabina, rilpivirina cloridrato o tenofovir disoproxil sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Eviplera non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che sono stati riportati episodi di affaticamento, capogiro e sonnolenza durante il trattamento con i componenti di Eviplera (vedere paragrafo 4.8). Questi effetti devono essere presi in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

L'associazione di emtricitabina, rilpivirina e tenofovir disoproxil è stata studiata per ogni singolo componente in pazienti mai trattati in precedenza (studi di fase III C209 e C215). Il regime terapeutico a compressa singola, Eviplera, è stato studiato in pazienti con soppressione virologica precedentemente trattati con un regime contenente un PI potenziato con ritonavir (studio di fase III GS-US-264–0106) o con efavirenz/emtri­citabina/teno­fovir disoproxil (studio di fase IIb GS-US-264–0111). Nei pazienti mai trattati in precedenza, le reazioni avverse più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate a rilpivirina cloridrato ed emtricitabina/te­nofovir disoproxil sono state nausea (9%), capogiro (8%), sogni anomali (8%), cefalea (6%), diarrea (5%) e insonnia (5%) (dati complessivi degli studi clinici di fase III C209 e C215, vedere paragrafo 5.1). Nei pazienti con soppressione virologica passati a Eviplera, le reazioni avverse più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate a Eviplera, sono state affaticamento (3%), diarrea (3%), nausea (2%) e insonnia (2%) (dati a 48 settimane dello studio di fase III GS-US-264–0106). In questi studi, il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir disoproxil è risultato essere coerente a quello precedentemente sperimentato con gli stessi agenti somministrati singolarmente con altri agenti antiretrovirali.

Nei pazienti che assumono tenofovir disoproxil, sono stati riportati, quali eventi rari, compromissione renale, insufficienza renale ed eventi non comuni di tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta inducono alterazioni delle ossa (e raramente fratture). Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato nei pazienti che assumono Eviplera (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l'interruzione della terapia con Eviplera può essere associata a severe esacerbazioni acute dell'epatite (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse da studi clinici e dall'esperienza post-marketing, considerate possibilmente correlate al trattamento con i componenti di Eviplera, sono di seguito elencate nella Tabella 2, suddivisi per classificazione per sistemi e organi e per frequenza. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100) o raro (≥1/10.000, <1/1.000).

22

1 Reazione avversa identificata per emtricitabina.

2 Reazione avversa identificata per rilpirivina cloridrato.

3 Reazione avversa identificata per tenofovir disoproxil.

4 L'anemia era comune e il cambiamento di colore della pelle (pigmentazione aumentata) erano molto comuni quando emtricitabina era somministrata a pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.8, Popolazione pediatrica ).

5 Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil.

23

6 Questa era una reazione avversa rara per tenofovir disoproxil. È stata inoltre identificata come reazione avversa per emtricitabina attraverso la sorveglianza post-marketing, ma non è stata osservata negli studi clinici randomizzati controllati in adulti o in studi clinici pediatrici sull'HIV con emtricitabina. La frequenza non comune è stata stimata con un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a emtricitabina in questi studi clinci (n = 1.563).

7 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing per Eviplera (combinazione a dose fissa), ma non è stata osservata in studi clinici randomizzati controllati per Eviplera. La frequenza è stata valutata da un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a Eviplera o a tutti i suoi componenti in studi clinici randomizzati controllati (n = 1.261). Vedere paragrafo 4.8, Descrizione di alcune reazioni avverse.

8 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing per tenofovir disoproxil. ma non è stata osservata durante gli studi clinici randomizzati controllati o nei programmi di accesso allargato per tenofovir disoproxil. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a tenofovir disoproxil durante gli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7.319).

Anomalie delle analisi di laboratorio

Lipidi

Negli studi raggruppati di fase III C209 e C215, condotti in pazienti mai trattati in precedenza, nel braccio trattato con rilpivirina, a 96 settimane, la variazione media rispetto al basale del colesterolo totale (a digiuno) è stata di 5 mg/dL, del colesterolo legato alle lipoproteine ad alta densità (HDL) (a digiuno) di 4 mg/dL, del colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL) (a digiuno) di 1 mg/dL e dei trigliceridi (a digiuno) di –7 mg/dL. Nello studio di fase III GS-US-264–0106, condotto in pazienti con soppressione virologica passati a Eviplera da un regime contenente un PI potenziato con ritonavir, a 48 settimane, la variazione media rispetto al basale del colesterolo totale (a digiuno) è stata di –24 mg/dL, del colesterolo HDL (a digiuno) di –2 mg/dL, del colesterolo LDL (a digiuno) di –16 mg/dL e dei trigliceridi (a digiuno) di –64 mg/dL.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Compromissione renale

Poiché Eviplera può causare un danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 Sintesi del profilo di sicurezza ). La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. In alcuni pazienti, tuttavia, la riduzione della CrCl non si è risolta completamente malgrado l'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. Nei pazienti a rischio di compromissione renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzione renale sia incompleto malgrado l'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4).

Acidosi lattica

Casi di acidosi lattica sono stati riportati con tenofovir disoproxil da solo o in associazione con altri antiretrovirali. I pazienti con fattori predisponenti, come i pazienti con epatopatia scompensata, o i pazienti che assumono medicinali concomitanti noti per indurre l’acidosi lattica, sono a rischio maggiore di acidosi lattica grave durante la terapia con tenofovir disoproxil, con esiti anche fatali.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell'inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

24

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Severe reazioni cutanee

Nell'esperienza post-marketing con Eviplera sono state segnalate severe reazioni cutanee con sintomi sistemici, comprendenti eruzioni cutanee accompagnate da febbre, vescicole, congiuntivite, angioedema, valori elevati della funzionalità epatica e/o eosinofilia (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sufficienti per i bambini di età inferiore a 18 anni. Eviplera non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Quando emtricitabina (uno dei componenti di Eviplera) è stato somministrato a pazienti pediatrici, le seguenti reazioni avverse sono state osservate più frequentemente in aggiunta alle reazioni avverse riportate negli adulti: l'anemia era comune (9,5%) e il cambiamento di coloredella pelle (aumento della pigmentazione) era molto comune (31,8%) nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.8, Tabella delle reazioni avverse).

Altre popolazioni speciali

Anziani

Eviplera non è stato studiato nei pazienti di età superiore a 65 anni. E' più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione renale ridotta, pertanto Eviplera deve essere usato con cautela nel trattamento di questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione renale

Dal momento che tenofovir disoproxil può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzione renale nei pazienti con compromissione renale trattati con Eviplera (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

Pazienti co -infetti HIV/HBV o HCV

Il profilo delle reazioni avverse di emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil in pazienti co-infetti da HIV/HBV o HIV/HCV è risultato simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza co-infezione da HBV. Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, l'innalzamento di AST e ALT si è verificato più frequentemente che nella popolazione generale infetta da HIV.

Esacerbazioni dell'epatite dopo interruzione del trattamento

Nei pazienti infetti da HIV con co-infezione da HBV, dopo interruzione del trattamento, sono comparse evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell'epatite (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Un aumento del rischio di reazioni avverse associate a Eviplera e ai suoi singoli componenti può essere osservato in caso di sovradosaggio.

25

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e, all'occorrenza, applicare l'usuale terapia di supporto, con osservazione dello stato clinico del paziente, monitoraggio dei segni vitali ed ECG (intervallo QT).

Non esiste alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio di Eviplera. Fino al 30% della dose di emtricitabina e approssimativamente fino al 10% della dose di tenofovir possono essere eliminate per emodialisi. Non è noto se emtricitabina possa essere eliminata per dialisi peritoneale. Poiché rilpivirina presenta un forte legame con le proteine, è improbabile che con la dialisi si ottenga una rimozione significativa del principio attivo. Un’ulteriore gestione deve essere svolta come indicato clinicamente o come raccomandato dal centro antiveleni nazionale, se disponibile.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico; antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, associazioni. Codice ATC: J05AR08.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici

Emtricitabina è un analogo sintetico nucleosidico della citidina. Tenofovir disoproxil viene convertito in vivo nella sostanza attiva tenofovir, che è un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide) dell'adenosina monofosfato. Sia emtricitabina che tenofovir hanno un'attività specifica nei confronti dell'HIV-1, HIV-2 e HBV.

Rilpivirina è un NNRTI diarilpirimidinico di HIV-1. L'attività di rilpivirina è mediata dall'inibizione non competitiva della trascrittasi inversa (RT) di HIV-1.

Emtricitabina e tenofovir sono fosforilati dagli enzimi cellulari per formare rispettivamente emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro hanno dimostrato che sia emtricitabina che tenofovir possono essere completamente fosforilati quando combinati insieme nelle cellule.

Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la HIV-1 RT, provocando l'interruzione della catena del DNA.

Sia emtricitabina trifosfato che tenofovir difosfato sono deboli inibitori delle DNA polimerasi dei mammiferi e non vi è stata evidenza di tossicità per i mitocondri né in vitro né in vivo. Rilpivirina non inibisce le DNA polimerasi α e β cellulari umane e la DNA polimerasi γ mitocondriale.

Attività antivirale in vitro

Con la tripla associazione di emtricitabina, rilpivirina e tenofovir è stata osservata un'attività antivirale sinergica in colture cellulari.

L'attività antivirale di emtricitabina nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI-CCR5 e in cellule mononucleate del sangue periferico. I valori di concentrazione efficace al 50% (EC50) per emtricitabina sono stati compresi nell'intervallo 0,0013–0,64 µM.

Emtricitabina ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti dei sottotipi A, B, C, D, E, F e G di HIV-1 (valori di EC50 compresi tra 0,007 e 0,075 µM) e ha mostrato attività specifica per il ceppo nei confronti di HIV-2 (valori di EC50 compresi tra 0,007 e 1,5 µM).

In studi di associazione su emtricitabina associata a NRTI (abacavir, didanosina, lamivudina, stavudina, tenofovir e zidovudina), NNRTI (delavirdina, efavirenz, nevirapina e rilpivirina) e PI (amprenavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir) sono stati osservati effetti da additivi a sinergici.

26

Rilpivirina ha dimostrato attività nei confronti di ceppi di laboratorio di HIV-1 di tipo selvaggio in una linea di cellule T acutamente infettata, con un valore mediano di EC50 per HIV-1/IIIB di 0,73 nM (0,27 ng/mL). Sebbene rilpivirina abbia dimostrato un'attività limitata in vitro nei confronti di HIV-2, con valori di EC50 compresi tra 2.510 e 10.830 nM (tra 920 e 3.970 ng/mL), il trattamento dell'infezione da HIV-2 con rilpivirina cloridrato non è raccomandato in assenza di dati clinici.

Rilpivirina ha anche dimostrato attività antivirale nei confronti di un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 del gruppo M (sottotipo A, B, C, D, F, G, H), con valori di EC50 compresi tra 0,07 e 1,01 nM (tra 0,03 e 0,37 ng/mL) e di isolati primari del gruppo O con valori di EC50 compresi tra 2,88 e 8,45 nM (tra 1,06 e 3,10 ng/mL).

L'attività antivirale di tenofovir nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata su linee cellulari linfoblastoidi, su monociti/macrofagi primari e su linfociti del sangue periferico. I valori di EC50 per tenofovir sono stati compresi nell'intervallo 0,04–8,5 µM).

Tenofovir ha mostrato attività antivirale su culture cellulari nei confronti dei sottotipi A, B, C, D, E, F, G e O di HIV-1 (valori di EC50 compresi tra 0,5 e 2,2 µM) e attività specifica per il ceppo nei confronti di HIV-2 (valori di EC50 compresi tra 1,6 e 5,5 µM).

In studi di associazione su tenofovir associato a NRTI (abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina e zidovudina), NNRTI (delavirdina, efavirenz, nevirapina e rilpivirina) e PI (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir) sono stati osservati effetti da additivi a sinergici.

Resistenza

Considerando tutti i dati disponibili in vitro e i dati derivati da pazienti mai trattati in precedenza, le seguenti mutazioni associate a resistenza della RT di HIV-1, se presenti al basale, possono influenzare l'attività di Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L e la combinazione di L100I e K103N.

Non si può escludere un effetto negativo di mutazioni associate a resistenza agli NNRTI diverse da quelle sopra elencate (ad esempio le mutazioni K103N o L100I da sole), in quanto esse non sono state studiate in vivo in un numero sufficiente di pazienti.

Come con altri medicinali antiretrovirali, a guidare l'uso di Eviplera devono essere l'analisi delle resistenze e/o i dati anamnestici di resistenza (vedere paragrafo 4.4).

In colture cellulari

In vitro e in alcuni pazienti infetti da HIV-1 è stata osservata resistenza a emtricitabina o tenofovir a causa dello sviluppo della sostituzione M184V o M184I nella RT con emtricitabina o della sostituzione K65R nella RT con tenofovir. Inoltre, con tenofovir è stata selezionata una sostituzione K70E nella RT di HIV-1 che determina una suscettibilità leggermente ridotta ad abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina. Non sono state identificate altre sequenze di resistenza a emtricitabina o tenofovir. I virus resistenti a emtricitabina con mutazione M184V/I hanno presentato resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità alla didanosina, stavudina, tenofovir, zalcitabina e zidovudina. La mutazione K65R può essere anche selezionata da abacavir o didanosina e risultare in una ridotta suscettibilità a questi agenti e a lamivudina, emtricitabina e tenofovir. Tenofovir disoproxil deve essere evitato in pazienti HIV-1 che presentano la mutazione K65R. I mutanti HIV-1 K65R, M184V e K65R+M184V conservano la sensibilità a rilpivirina.

Ceppi resistenti a rilpivirina sono stati selezionati in colture cellulari a partire da HIV-1 selvaggio di diverse origini e sottotipi, oltre a HIV-1 resistenti agli NNRTI. Le mutazioni associate a resistenza più frequentemente osservate hanno incluso L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C e M230I.

27

In pazienti infetti da HIV-1 mai trattati in precedenza

Per le analisi della resistenza è stata impiegata una definizione più ampia di fallimento virologico rispetto alle analisi dell'efficacia primaria. Nell'analisi raggruppata cumulativa della resistenza alla settimana 96 per i pazienti che assumevano rilpivirina in associazione con emtricitabina/te­nofovir disoproxil, nelle prime 48 settimane di tali studi è stato osservato un maggior rischio di fallimento virologico nei pazienti del braccio trattato con rilpivirina (11,5% nel braccio trattato con rilpivirina e 4,2% nel braccio trattato con efavirenz) mentre bassi tassi di fallimento virologico, simili nei due bracci di trattamento, sono stati osservati nell'analisi dalla settimana 48 alla settimana 96 (15 pazienti o il 2,7% nel braccio trattato con rilpivirina e 14 pazienti o il 2,6% nel braccio trattato con efavirenz). Di questi fallimenti virologici, 5/15 (rilpivirina) e 5/14 (efavirenz) si sono verificati in pazienti con una carica virale al basale ≤100.000 copie/mL.

In un'analisi raggruppata della resistenza a 96 settimane su pazienti che assumevano emtricitabina/te­nofovir disoproxil + rilpivirina cloridrato negli studi clinici di fase III C209 e C215 sono stati osservati 78 pazienti con fallimento virologico; per 71 di tali pazienti erano disponibili informazioni sulla resistenza genotipica. In questa analisi, le mutazioni associate a resistenza agli NNRTI che si sono sviluppate più frequentemente in questi pazienti sono state V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y e F227C. Le mutazioni più frequenti erano le stesse nella analisi a 48 e a 96 settimane. La presenza delle mutazioni V90I e V189I al basale non ha influenzato la risposta negli studi. La sostituzione E138K è comparsa più frequentemente durante il trattamento con rilpivirina, spesso in associazione alla sostituzione M184I. Il 52% dei pazienti con fallimento virologico nel braccio trattato con rilpivirina ha sviluppato mutazioni concomitanti per gli NNRTI e NRTI. Le mutazioni associate alla resistenza agli NRTI che si sono sviluppate durante il periodo di trattamento in 3 o più pazienti sono state K65R, K70E, M184V/I e K219E.

A 96 settimane, un numero inferiore di pazienti del braccio trattato con rilpivirina e carica virale al basale ≤100.000 copie/mL presentava sostituzioni emergenti associate a resistenza e/o resistenza fenotipica alla rilpivirina (7/288) rispetto ai pazienti con carica virale al basale >100.000 copie/mL (30/262). Tra i pazienti che hanno sviluppato una resistenza alla rilpivirina, 4/7 pazienti con carica virale al basale ≤100.000 copie/mL e 28/30 pazienti con carica virale al basale >100.000 copie/mL presentavano una resistenza crociata ad altri NNRTI.

In pazienti con infezione da HIV-1 con soppressione virologica

Studio GS-US-264–0106

Dei 469 pazienti trattati con Eviplera [317 pazienti passati a Eviplera al basale (braccio Eviplera) e 152 pazienti passati a Eviplera alla settimana 24 (braccio del passaggio ritardato)], un totale di 7 pazienti è stato valutato in merito allo sviluppo di resistenza; in questi pazienti erano disponibili tutti i dati genotipici e fenotipici. A 24 settimane, due pazienti passati a Eviplera al basale (2 pazienti su 317, 0,6%) e un paziente che ha proseguito con il regime a base di PI potenziato con ritonavir [braccio del proseguimento del regime basale] (1 paziente su 159, 0,6%) hanno sviluppato resistenza genotipica e/o fenotipica ai medicinali sperimentali. Dopo la settimana 24, l'HIV-1 di altri 2 pazienti del braccio Eviplera ha sviluppato resistenza entro la settimana 48 (per un totale di 4 pazienti su 469, 0,9%). I rimanenti 3 pazienti trattati con Eviplera non hanno presentato alcuna resistenza emergente.

Le mutazioni di resistenza emergenti più comuni nei pazienti trattati con Eviplera sono state M184V/I e E138K per la RT. Tutti i pazienti hanno mantenuto la sensibilità a tenofovir. Dei 24 pazienti trattati con Eviplera che al basale presentavano nell'HIV-1 la sostituzione preesistente K103N associata a NNRTI, 17 pazienti su 18 nel braccio Eviplera e 5 pazienti su 6 nel braccio di proseguimento del regime basale, dopo il passaggio a Eviplera, hanno mantenuto la soppressione virologica, rispettivamente per 48 settimane e 24 settimane di trattamento. Un paziente con sostituzione K103N preesistente al basale ha presentato fallimento virologico con ulteriore resistenza emergente entro la settimana 48.

Studio GS-US-264–0111

A 48 settimane non si è sviluppata alcuna resistenza emergente nei 2 pazienti con fallimento virologico tra quelli passati a Eviplera da efavirenz/emtri­citabina/teno­fovir disoproxil (0 pazienti su 49).

28

Resistenza crociata

Non è stata dimostrata alcuna resistenza crociata significativa tra varianti di HIV-1 resistenti a rilpivirina ed emtricitabina o tenofovir o tra varianti resistenti a emtricitabina o tenofovir e rilpivirina.

In colture cellulari

Emtricitabina

I virus resistenti a emtricitabina con la sostituzione M184V/I presen­tavano una resistenza crociata a lamivudina, ma sono rimasti sensibili a didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina.

I virus che presentano sostituzioni che conferiscono una ridotta sensibilità a stavudina e zidovudina (mutazioni degli analoghi della timidina, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) o didanosina (L74V) sono rimasti sensibili a emtricitabina. HIV-1 contenenti la sostituzione K103N o altre sostituzioni associate alla resistenza a rilpivirina e ad altri NNRTI erano sensibili a emtricitabina.

Rilpivirina cloridrato

In un insieme di 67 ceppi ricombinanti di HIV-1 di laboratorio con una mutazione associata a resistenza nelle posizioni RT associate alla resistenza agli NNRTI, incluse le più comuni K103N e Y181C, rilpivirina ha mostrato un'attività antivirale nei confronti di 64 (96%) di questi ceppi. Le mutazioni singole associate a resistenza correlate a una perdita di sensibilità a rilpivirina sono state: K101P e Y181V/I. La sostituzione K103N da sola non ha determinato una riduzione della sensibilità a rilpivirina, ma l'associazione di K103N e L100I ha determinato una riduzione di 7 volte della sensibilità a rilpivirina. In un altro studio, la sostituzione Y188L ha determinato una riduzione della sensibilità a rilpivirina di 9 volte per gli isolati clinici e di 6 volte per i mutanti sito-diretti.

Tenofovir disoproxil

La sostituzione K65R e anche la sostituzione K70E determinano una ridotta sensibilità ad abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina e tenofovir, ma mantengono la sensibilità a zidovudina.

I pazienti con HIV-1 che presentano 3 o più TAM che includono sia le sostituzioni M41L o L210W della RT hanno dimostrato ridotta risposta al tenofovir disoproxil.

La risposta virologica a tenofovir disoproxil non si è ridotta nei pazienti affetti da HIV-1 che esprimevano la sostituzione M184V associata a resistenza ad abacavir/emtri­citabina/lami­vudina.

I ceppi di HIV-1 contenenti le sostituzioni K103N, Y181C o associate a rilpivirina con resistenza agli NNRTI erano sensibili a tenofovir.

In pazienti mai trattati in precedenza

Gli esiti di resistenza, inclusa la resistenza crociata agli altri NNRTI, in pazienti che ricevevano rilpivirina cloridrato in associazione con emitricitabina/te­nofovir disoproxil in studi di fase III (dati raggruppati degli studi C209 e C215) e che hanno presentato fallimento virologico, sono riportati nella Tabella 3.

29

Tabella 3: Esiti di resistenza fenotipica e resistenza crociata derivati dagli studi C209 e C215 (dati raggruppati) per pazienti che ricevevano rilpivirina cloridrato in associazione con emtricitabina/te­nofovir disoproxil alla settimana 96 (basati sull'analisi della resistenza)

1 BLVL = Baseline viral load (carica virale al basale).

2 Resistenza fenotipica alla rilpivirina (variazione >3,7 volte rispetto al controllo).

3 Resistenza fenotipica (Antivirogram).

In pazienti con infezione da HIV-1 con soppressione virologica

Nello studio GS-US-264–0106, in 4 dei 469 pazienti passati a Eviplera da un regime basale di un inibitore di proteasi (PI) potenziato con ritonavir, l'HIV-1 presentava una ridotta suscettibilità ad almeno un componente di Eviplera a 48 settimane. Una resistenza de novo a emtricitabina/la­mivudina è stata osservata in 4 casi e anche a rilpivirina in 2 casi, con conseguente resistenza crociata a efavirenz (2/2), nevirapina (2/2) ed etravirina (1/2).

Effetti sull'elettrocar­diogramma

L'effetto di rilpivirina cloridrato alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno sull'intervallo QTcF è stato valutato in uno studio in crossover, randomizzato, controllato verso placebo e principio attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno), su 60 adulti sani, con 13 misurazioni nell'arco di 24 ore allo stato stazionario. Rilpivirina cloridrato, alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno, non è associata a effetti clinicamente rilevanti sul QTc.

Quando sono state studiate dosi sovraterapeutiche di 75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno di rilpivirina cloridrato in adulti sani, le differenze medie massime accoppiate al tempo (limite di confidenza superiore al 95%) dell'intervallo QTcF rispetto al placebo dopo correzione basale sono state rispettivamente 10,7 (15,3) e 23,3 (28,4) msec. La somministrazione allo stato stazionario di rilpivirina cloridrato 75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno ha determinato una Cmax media rispettivamente 2,6 e 6,7 volte circa più alta della Cmax media allo stato stazionario osservata con la dose raccomandata di 25 mg al giorno di rilpivirina cloridrato.

Esperienza clinica

Pazienti infetti da HIV-1 mai trattati in precedenza

L'efficacia di Eviplera si basa sulle analisi dei dati a 96 settimane dei due studi randomizzati, in doppio cieco e controllati C209 e C215. Sono stati arruolati pazienti infetti da HIV-1 mai trattati in precedenza con antivirali (n = 1.368) che avevano un HIV RNA plasmatico ≥5.000 copie/mL ed erano sottoposti a screening per la sensibilità agli N(t)RTI e per l'assenza di mutazioni associate alla resistenza a NNRTI specifici. Gli studi presentano un disegno identico ad eccezione del regime di base (background regimen , BR). I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto 1:1 a ricevere rilpivirina cloridrato 25 mg (n = 686) una volta al giorno o efavirenz 600 mg (n = 682) una volta al giorno in aggiunta a un BR. Nello studio C209 (n = 690), il BR era emtricitabina/te­nofovir disoproxil. Nello studio C215 (n = 678) il BR consisteva in 2 N(t)RTI scelti dallo sperimentatore: emtricitabina/te­nofovir disoproxil (60%, n = 406) o lamivudina/zi­dovudina (30%, n = 204) o abacavir più lamivudina (10%, n = 68).

30

Nell'analisi raggruppata dei dati di C209 e C215 su pazienti che avevano ricevuto un trattamento di base con emtricitabina/te­nofovir disoproxil, le caratteristiche demografiche e basali erano equilibrate tra il braccio trattato con rilpivirina e quello trattato con efavirenz. La Tabella 4 mostra le caratteristiche demografiche e basali scelte della malattia. L'HIV-1 RNA medio plasmatico era rispettivamente di 5,0 e 5,0 log10 copie/mL e la conta mediana di CD4+ era rispettivamente di 247 × 106 cellule/L e 261 × 106 cellule/L nei pazienti randomizzati ad assumere rilpivirina ed efavirenz.

Tabella 4: Caratteristiche demografiche e basali dei pazienti adulti mai trattati in precedenza con antiretrovirali infetti da HIV-1 negli studi C209 e C215 (dati raggruppati per i pazienti che ricevevano rilpivirina cloridrato o efavirenz in associazione a emtricitabina/te­nofovir disoproxil) alla settimana 96.

Un'analisi di sottogruppo della risposta virologica (<50 copie/mL di HIV-1 RNA) a 48 e a 96 settimane e del fallimento virologico in base alla carica virale al basale (dati raggruppati dei due studi clinici di fase III C209 e C215 per i pazienti che ricevevano il regime di base emtricitabina/te­nofovir disoproxil) è presentata nella Tabella 5. Il tasso di risposta (carica virale confermata non rilevabile <50 copie/mL di HIV-1 RNA) alla settimana 96 era comparabile tra il braccio trattato con rilpivirina e quello trattato con efavirenz. L'incidenza di fallimento virologico era superiore nel braccio trattato con rilpivirina rispetto a quello trattato con efavirenz alla settimana 96, ma la maggior parte dei fallimenti virologici si è verificata nelle prime 48 settimane di trattamento. Le interruzioni alla settimana 96 dovute a eventi avversi sono state superiori nel braccio trattato con efavirenz che nel braccio trattato con rilpivirina.

31

Tabella 5. Esiti virologici del trattamento randomizzato degli studi C209 e C215 (dati raggruppati per i pazienti che ricevevano rilpivirina cloridrato o efavirenz in associazione a emtricitabina/te­nofovir disoproxil) alla settimana 48 (primari) e alla settimana 96.

n = numero rotale di pazienti per gruppo di trattamento.

a ITT TLOVR = tempo alla perdita della risposta virologica nella popolazione intention to treat.

b La differenza del tasso di risposta è pari all’1% (intervallo di confidenza al 95% compreso tra –3% e 6%) usando l'approssimazione normale.

c Si sono verificati 17 nuovi fallimenti virologici tra l'analisi primaria alla settimana 48 e la settimana 96 (6 pazienti con carica virale al basale ≤100.000 copie/mL e 11 pazienti con carica virale al basale >100.000 copie/mL). Vi sono anche state riclassificazioni nell'analisi primaria alla settimana 48, di cui la più frequente è stata da fallimento virologico a interruzione per motivi non legati a EA.

d Si sono verificati 10 nuovi fallimenti virologici tra l'analisi primaria alla settimana 48 e la settimana 96 (3 pazienti con carica virale al basale ≤100.000 copie/mL e 7 pazienti con carica virale al basale >100.000 copie/mL). Vi sono anche state riclassificazioni nell'analisi primaria alla settimana 48, di cui la più frequente è stata da fallimento virologico a interruzione per motivi non legati a EA.

e ad es. perso durante il follow-up, mancata compliance, ritiro del consenso.

Emtricitabina/te­nofovir disoproxil + rilpivirina cloridrato ha dimostrato di essere non inferiore nell'ottenere meno di 50 copie/mL di HIV-1 RNA rispetto a emtricitabina/te­nofovir disoproxil + efavirenz.

32

Le variazioni medie nella conta dei CD4+ dal basale alla settimana 96 sono state +226 × 106 cellule/L e +222 × 106 cellule/L, rispettivamente nei bracci di trattamento con rilpivirina e con efavirenz dei pazienti che ricevevano il regime di base emtricitabina/te­nofovir disoproxil.

Non si sono osservati nuovi pattern di resistenza crociata alla settimana 96 rispetto alla settimana 48. Gli esiti di resistenza per i pazienti con fallimento virologico e resistenza fenotipica, definiti secondo il protocollo alla settimana 96, sono riportati nella Tabella 6:

Tabella 6: Esiti di resistenza fenotipica degli studi C209 e C215 alla settimana 96 (basati sull'analisi della resistenza) (dati raggruppati per i pazienti che ricevevano rilpivirina cloridrato o efavirenz in associazione a emtricitabina/te­nofovir disoproxil)

Nei pazienti che non hanno risposto a Eviplera e che hanno sviluppato resistenza a Eviplera è generalmente stata osservata una resistenza crociata ad altri NNRTI approvati (etravirina, efavirenz, nevirapina).

Pazienti con infezione da HIV-1 con soppressione virologica

Studio GS-US-264–0106

L'efficacia e la sicurezza del passaggio da un PI potenziato con ritonavir in associazione a due NRTI al regime a compressa singola di Eviplera sono state determinate in uno studio randomizzato, in aperto, in adulti infetti da HIV-1 con soppressione virologica. I pazienti dovevano essere al primo o secondo regime terapeutico antiretrovirale senza precedente fallimento virologico, senza resistenza attuale o precedente a uno qualsiasi dei tre componenti di Eviplera e con soppressione stabile (HIV-1 RNA <50 copie/mL) per almeno 6 mesi prima dello screening. I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto di 2:1 al passaggio a Eviplera al basale (braccio Eviplera, n = 317) o al proseguimento del regime antiretrovirale basale per 24 settimane (braccio di proseguimento del regime basale, n = 159) prima del passaggio a Eviplera per altre 24 settimane (braccio del passaggio ritardato, n = 152). L'età media dei pazienti era di 42 anni (intervallo 19–73), l’88% era di sesso maschile, il 77% era di etnia bianca, il 17% di etnia nera e il 17% di etnia ispanica/lati­noamericana. La conta media dei CD4 al basale era di 584 × 106 cellule/L (intervallo 42–1.484). La randomizzazione è stata stratificata in base all'uso di tenofovir disoproxil e/o lopinavir/ri­tonavir nel regime basale.

Gli esiti del trattamento per 24 settimane sono riportati nella Tabella 7.

33

Tabella 7: Esiti del trattamento randomizzato nello studio GS-US-264–0106 alla settimana 24a

a Finestra della settimana 24 tra i giorni 127 e 210 (inclusi).

b Analisi snapshot.

c Include i pazienti con HIV-1 RNA ≥50 copie/mL nella finestra della settimana 24, i pazienti che hanno interrotto precocemente l'assunzione a causa di mancata efficacia o perdita dell'efficacia, i pazienti che hanno interrotto l'assunzione per ragioni diverse da un evento avverso (EA) o decesso e che al momento dell'interruzione presentavano un carico virale ≥50 copie/mL.

d Include i pazienti che hanno interrotto l'assunzione a causa di EA o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 fino alla finestra della settimana 24 e per i quali quindi non sono disponibili dati virologici sul trattamento nella finestra specificata.

e Include i pazienti che hanno interrotto l'assunzione per ragioni diverse da EA, decesso o mancata efficacia o perdita dell'efficacia, cioè ritiro del consenso, perso durante il follow-up ecc.

Il passaggio a Eviplera è stato non inferiore nel mantenimento di HIV-1 RNA <50 copie/mL in confronto ai pazienti che hanno proseguito con un PI potenziato con ritonavir in associazione a due NRTI [differenza tra i trattamenti (95% CI): + 3,8% (da –1,6% a 9,1%)].

Tra i pazienti del braccio di proseguimento del regime basale che hanno mantenuto tale regime per 24 settimane e sono quindi passati a Eviplera, il 92% (140/152) presentava HIV-1 RNA <50 copie/mL dopo 24 settimane di Eviplera; questi dati sono coerenti con i risultati alla settimana 24 dei pazienti passati a Eviplera al basale.

Alla settimana 48, l’89% (283/317) dei pazienti randomizzati al passaggio a Eviplera al basale (Eviplera) presentava HIV-1 RNA <50 copie/mL, nel 3% (8/317) è stato riscontrato un fallimento virologico (HIV RNA ≥50 copie/mL) e nell’8% (26/317) non erano disponibili dati nella finestra della settimana 48. Dei 26 pazienti senza dati disponibili nella finestra della settimana 48, 7 pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso (EA) o decesso, 16 pazienti lo hanno interrotto per altri motivi e 3 pazienti non avevano dati, ma hanno proseguito con l'assunzione del medicinale sperimentale. La variazione mediana della conta dei CD4 alla settimana 48 è stata di +17 × 106 cellule/L all'analisi effettuata durante il trattamento.

Vi sono stati 7/317 pazienti (2%) nel braccio Eviplera e 6/152 pazienti (4%) nel braccio del passaggio ritardato che hanno interrotto definitivamente l'assunzione del medicinale sperimentale a causa di un evento avverso emergente dal trattamento (EAET). Nessun paziente ha interrotto lo studio a causa di un EAET nel braccio di proseguimento del regime basale.

Studio GS-US-264–0111

L'efficacia, la sicurezza e le proprietà farmacocinetiche del passaggio dal regime a singola compressa di efavirenz/emtri­citabina/teno­fovir disoproxil al regime a singola compressa di Eviplera sono state valutate in uno studio in aperto in adulti infetti da HIV-1 con soppressione virologica. I pazienti dovevano aver ricevuto in precedenza solo efavirenz/emtri­citabina/teno­fovir disoproxil come primo

34

regime antiretrovirale per almeno tre mesi e desiderare di cambiare regime per intolleranza a efavirenz. I pazienti dovevano presentare una soppressione virologica stabile per almeno 8 settimane prima dell'inclusione nello studio, senza resistenza attuale o precedente a uno qualsiasi dei tre componenti di Eviplera e con HIV-1 RNA <50 copie/mL al momento dello screening. I pazienti sono passati da efavirenz/emtri­citabina/teno­fovir disoproxil a Eviplera senza alcun periodo di sospensione. Dei 49 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Eviplera, il 100% ha mantenuto la soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/mL) alla settimana 12 e alla settimana 24. Alla settimana 48, il 94% (46/49) dei pazienti presentava ancora soppressione virologica e nel 4% (2/49) è stato riscontrato un fallimento virologico (HIV-1 RNA ≥50 copie/mL). Un paziente (2%) non aveva dati disponibili nella finestra della settimana 48; il medicinale sperimentale è stato interrotto a causa di una violazione del protocollo (cioè per un motivo diverso da EA o decesso) e l'ultimo HIV-1 RNA disponibile era <50 copie/mL.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con Eviplera in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l'HIV-1 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

Gravidanza

Rilpivirina (assunta come Eviplera in 16 pazienti su 19 e altro regime di base in 3 pazienti su 19) è stata valutata nelle donne in gravidanza dello studio TMC114HIV3015 durante il 2° e il 3° trimestre, nonché post-partum. I dati farmacocinetici dimostrano che l'esposizione totale (AUC) a rilpivirina nell'ambito di un regime antiretrovirale è risultata inferiore del 30% circa durante la gravidanza rispetto alla fase post-partum (6–12 settimane). La risposta virologica si è tendenzialmente preservata per l'intero studio: delle 12 pazienti che hanno portato a termine la sperimentazione, 10 hanno registrato soppressione alla fine dello studio; nelle altre 2 pazienti è stato osservato un aumento della carica virale soltanto post-partum, almeno in 1 caso dovuto ad aderenza subottimale sospetta. In tutti e 10 i lattanti nati da madri che hanno portato a termine lo studio e per cui era disponibile lo stato HIV non è stata riscontrata alcuna trasmissione da madre a figlio. Durante la gravidanza e post-partum, rilpivirina è risultata ben tollerata. Non sono stati identificati nuovi risultati di sicurezza rispetto al profilo di sicurezza noto di rilpivirina negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La bioequivalenza di una compressa rivestita con film di Eviplera con una capsula rigida di emtricitabina 200 mg, una compressa rivestita con film di rilpivirina (come cloridrato) 25 mg e una compressa rivestita con film di tenofovir disoproxil 245 mg è stata valutata dopo somministrazione in dose singola in soggetti sani a stomaco pieno. A seguito della somministrazione orale di Eviplera con il cibo, emtricitabina è rapidamente e ampiamente assorbita e le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte entro 2,5 ore dall'assunzione. Le concentrazioni massime di tenofovir sono osservate nel plasma entro 2 ore e le concentrazioni plasmatiche massime di rilpivirina sono generalmente raggiunte entro 4–5 ore. In seguito a somministrazione orale di tenofovir disoproxil a pazienti infetti da HIV, tenofovir disoproxil è rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. La biodisponibilità assoluta di emtricitabina capsule rigide da 200 mg è stata stimata pari al 93%. La biodisponibilità orale di tenofovir dalle compresse di tenofovir disoproxil nei pazienti a digiuno è stata approssimativamente del 25%. La biodisponibilità assoluta di rilpivirina non è nota. La somministrazione di Eviplera a soggetti sani adulti con un pasto leggero (390 kcal) o con un pasto standard (540 kcal) ha determinato un aumento dell'esposizione a rilpivirina e tenofovir rispetto alla somministrazione a digiuno. La Cmax e l'AUC di rilpivirina sono aumentate rispettivamente del 34% e del 9% con un pasto leggero e del 26% e del 16% con un pasto standard. La Cmax e l'AUC di tenofovir sono aumentate rispettivamente del 12% e del 28% con un pasto leggero e del 32% e del 38% con un pasto standard. L'esposizione a

35

emtricitabina non è stata influenzata dal cibo. Eviplera deve essere somministrato con del cibo per garantire l'assorbimento ottimale (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione dei singoli componenti emtricitabina e tenofovir è stato stimato in circa 1.400 mL/kg e 800 mL/kg rispettivamente. In seguito alla somministrazione orale dei singoli componenti emtricitabina e tenofovir disoproxil, emtricitabina e tenofovir vengono ampiamente distribuiti nell'organismo. In vitro il legame di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane è stato <4% e, indipendente dalla concentrazione, nel range da 0,02 a 200 µg/mL. Il legame di rilpivirina alle proteine plasmatiche umane in vitro è di circa il 99,7% e riguarda principalmente l'albumina. Nel range di concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25 µg/mL, il legame in vitro di tenofovir alle proteine plasmatiche o alle sieroproteine era rispettivamente inferiore a 0,7% e 7,2%.

Biotrasformazione

Vi è un limitato metabolismo di emtricitabina. La biotrasformazione di emtricitabina include l'ossidazione del gruppo tiolico per formare 3’-solfossido diastereomeri (circa 9% della dose) e la coniugazione con l'acido glucuronico per formare 2’-O-glucuronide (circa 4% della dose). Esperimenti in vitro indicano che rilpivirina cloridrato subisce principalmente un metabolismo ossidativo mediato dal sistema del CYP3A. Gli studi in vitro hanno determinato che né tenofovir disoproxil né tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Né emtricitabina né tenofovir inibiscono in vitro il metabolismo dei farmaci mediato da una delle principali isoforme umane CYP450 coinvolte nella biotrasformazione dei farmaci. Inoltre, emtricitabina non inibisce l’ uridina-5’-difosfoglucuro­niltransferasi, enzima responsabile della glucuronidazione.

Eliminazione

Emtricitabina viene escreta principalmente dai reni, con recupero completo della dose ottenuto nelle urine (circa 86%) e nelle feci (circa 14%). Il tredici percento della dose di emtricitabina viene recuperato nelle urine sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è in media di 307 mL/min. A seguito di somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore.

L'emivita terminale di eliminazione di rilpivirina è di circa 45 ore. Dopo somministrazione orale di una dose singola di [14C]-rilpivirina, è stata ritrovata rispettivamente nelle feci e nell'urina in media l’85% e il 6,1% della radioattività. Nelle feci, la rilpivirina non modificata ha rappresentato all'incirca il 25% della dose somministrata. Nell'urina sono state rilevate solo tracce di rilpivirina non modificata (<1% della dose).

Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale sia tramite filtrazione che per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo (trasportatore anionico organico umano 1 [hOAT1]) con circa il 70–80% della dose escreta inalterata nell'urina a seguito di somministrazione endovenosa. La clearance apparente di tenofovir si aggirava attorno a circa 307 mL/min. La clearance renale è stata valutata attorno a circa 210 mL/min, valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare attiva è un elemento importante dell'eliminazione di tenofovir. In seguito a somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di tenofovir è risultata di circa 12–18 ore.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Anziani

Le analisi farmacocinetiche di popolazione su pazienti infetti da HIV hanno dimostrato che la farmacocinetica di rilpivirina non varia nell'intervallo di età considerato (da 18 a 78 anni), con solo 2 pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

36

Sesso

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir è simile negli uomini e nelle donne. Non sono state rilevate differenze clinicamente significative della farmacocinetica di rilpivirina tra gli uomini e le donne.

Etnia

Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative all'etnicità.

Popolazione pediatrica

In generale, la farmacocinetica dell'emtricitabina nei neonati, nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 4 mesi e 18 anni) è simile a quella osservata negli adulti. La farmacocinetica di rilpivirina e di tenofovir disoproxil nei bambini e negli adolescenti è in corso di studio. Non possono essere emesse raccomandazioni sul dosaggio per i pazienti pediatrici a causa dell'insufficienza di dati (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Dati limitati ottenuti da studi clinici supportano la somministrazione una volta al giorno di Eviplera in pazienti con compromissione renale lieve (CrCl 50–80 mL/min). I dati di sicurezza a lungo termine sui componenti emtricitabina e tenofovir disoproxil di Eviplera, tuttavia, non sono stati valutati in pazienti con compromissione renale lieve. Nei pazienti con compromissione renale lieve, quindi, Eviplera deve essere usato solo se si ritiene che i potenziali vantaggi del trattamento superino i potenziali rischi (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Eviplera non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale moderata o severa (CrCl <50 mL/min). I pazienti con compromissione renale moderata o severa necessitano di una modifica dell'intervallo tra le somministrazioni di emtricitabina e tenofovir disoproxil, che non può essere ottenuta con la compressa di associazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

I parametri farmacocinetici sono stati principalmente determinati in seguito alla somministrazione di una singola dose di emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg a pazienti non infetti da HIV con vari gradi di compromissione renale. Il grado di compromissione renale è stato definito in base alla CrCl (funzione renale normale quando CrCl >80 mL/min; lieve compromissione con CrCl = 50–79 mL/min; moderata compromissione con CrCl = 30–49 mL/min e severa compromissione con CrCl = 10–29 mL/min).

E' stato condotto un piccolo studio clinico per valutare la sicurezza, l'attività antivirale e la farmacocinetica di tenofovir disoproxil in associazione con emtricitabina in pazienti infetti da HIV con compromissione renale. Un sottogruppo di pazienti con CrCl al basale tra 50 e 60 mL/min, in trattamento con una dose unica giornaliera, ha mostrato un'esposizione a tenofovir da 2 a 4 volte più elevata e un peggioramento della funzione renale.

La farmacocinetica di rilpivirina non è stata studiata nei pazienti con insufficienza renale. L'eliminazione renale di rilpivirina è trascurabile. Nei pazienti con severa compromissione renale o ESRD, le concentrazioni plasmatiche possono essere maggiori a causa dell'alterazione dell'assorbimento, della distribuzione e/o del metabolismo del farmaco conseguenti a disfunzione

37

renale. Poiché rilpivirina è altamente legata alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga rimossa in modo significativo mediante emodialisi o dialisi peritoneale (vedere paragrafo 4.9).

Compromissione epatica

Non è necessaria alcuna modifica della dose di Eviplera, ma si suggerisce cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata. Eviplera non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (CPT di grado C). Eviplera, quindi, non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti con vario grado di insufficienza epatica.

Rilpivirina cloridrato è principalmente metabolizzata ed eliminata dal fegato. In uno studio che ha confrontato 8 pazienti con compromissione epatica lieve (CPT di grado A) con 8 controlli corrispondenti e 8 pazienti con compromissione epatica moderata (CPT di grado B) con 8 controlli corrispondenti, l'esposizione a dosi multiple di rilpivirina è stata superiore del 47% nei pazienti con compromissione epatica lieve e superiore del 5% nei pazienti con compromissione epatica moderata. Rilpivirina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica severa (CPT di grado C) (vedere paragrafo 4.2). Tuttavia, non si può escludere la possibilità che l'esposizione alla rilpivirina non legata, farmacologicamente attiva, sia aumentata in misura significativa in caso di compromissione moderata.

Co-infezione con il virus dell'epatite B e/o dell'epatite C

In generale, la farmacocinetica dell'emtricitabina in pazienti infetti da HBV è risultata simile a quella dei soggetti sani e dei pazienti infetti da HIV.

Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che la co-infezione con il virus dell'epatite B e/o C non ha effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a rilpivirina.

Passaggio da un regime a base di efavirenz

I dati di efficacia dello studio GS-US-264–0111 (vedere paragrafo 5.1) indicano che il breve periodo di minor esposizione a rilpivirina non altera l'efficacia antivirale di Eviplera. In seguito alla riduzione dei livelli plasmatici di efavirenz, l'effetto induttivo è diminuito e le concentrazioni di rilpivirina hanno iniziato a normalizzarsi. Nel periodo dopo il passaggio di regime in cui i livelli plasmatici di efavirenz si sono ridotti e i livelli plasmatici di rilpivirina sono aumentati, nessuno dei pazienti ha presentato livelli di efavirenz o di rilpivirina inferiori ai rispettivi livelli IC90 allo stesso tempo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose dopo il passaggio da un regime contenente efavirenz.

Gravidanza e post-partum

Dopo l'assunzione di rilpivirina 25 mg una volta al giorno nell'ambito di un regime antiretrovirale, l'esposizione totale a rilpivirina è risultata inferiore durante la gravidanza (simile per il 2° e il 3° trimestre) rispetto alla fase post-partum. La riduzione dell'esposizione alla frazione libera non legata di rilpivirina (ossia attiva) durante la gravidanza in confronto alla fase post-partum si è rivelata meno pronunciata rispetto all'esposizione totale a rilpivirina.

Nelle donne trattate con rilpivirina 25 mg una volta al giorno durante il 2° trimestre di gravidanza, i valori intraindividuali medi per i valori di Cmax, AUC24h e Cmin di rilpivirina totale sono stati rispettivamente inferiori del 21%, del 29% e del 35% rispetto alla fase post-partum; durante il

38

3° trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC24h e Cmin sono stati rispettivamente inferiori del 20%, del 31% e del 42% rispetto alla fase post-partum.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici su emtricitabina non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

I dati preclinici su rilpivirina cloridrato non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi di sicurezza farmacologica, disposizione del farmaco, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Tossicità epatica associata all'induzione degli enzimi epatici è stata osservata in roditori. Nel cane sono stati osservati effetti simili a colestasi.

Studi di cancerogenicità su rilpivirina nel topo e nel ratto hanno rivelato un potenziale cancerogeno specifico per queste specie, ma ritenuto privo di rilevanza per gli esseri umani.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato un passaggio limitato di rilpivirina nella placenta. Non è noto se il trasferimento di rilpivirina nella placenta si verifichi nelle donne in gravidanza. Non si è verificata teratogenicità con rilpivirina in ratti e conigli.

I dati preclinici su tenofovir disoproxil non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. I risultati di studi di tossicità a dosi ripetute effettuati su ratti, cani e scimmie a livelli analoghi o superiori a quelli dell'esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica includono alterazioni a livello renale e osseo e una diminuzione della concentrazione sierica di fosfato. La tossicità ossea è stata diagnosticata come osteomalacia (nelle scimmie) e ridotta BMD (densità minerale ossea) (in ratti e cani).

In studi di genotossicità e in studi di tossicità a dosi ripetute della durata massima di un mese sull'associazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil non è stata osservata alcuna esacerbazione degli effetti tossicologici rispetto agli studi condotti con i singoli componenti.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Croscarmellosa sodica

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato

Cellulosa microcristallina

Polisorbato 20

Povidone

Amido di mais pregelatinizzato

39

Film di rivestimento

Ipromellosa

Lacca alluminio indaco carminio

Lattosio monoidrato

Polietilene glicole

Ossido di ferro rosso

Lacca alluminio giallo arancio (E110)

Biossido di titanio

Triacetina

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con una chiusura a prova di bambino in polipropilene contenente 30 compresse rivestite con film e con un gel di silice come essiccante.

Sono disponibili le seguenti confezioni: confezionamento esterno contenente 1 flacone da

30 compresse rivestite con film e confezionamento esterno contenente 90 (3 flaconi da 30) compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 28 novembre 2011

Data del rinnovo più recente: 22 luglio 2016

40

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali,

41

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

42

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irlanda

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione europea (elenco EURD) di cui all'articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE