ESOMEPRAZOLO RATIOPHARM - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Esomeprazolo ratiopharm 20 mg capsule rigide gastroresistenti

Esomeprazolo ratiopharm 40 mg capsule rigide gastroresistenti

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna capsula rigida gastroresistente contiene 20 mg di magnesio diidrato).

esomeprazolo (come esomeprazolo

esomeprazolo (come esomeprazolo

Ciascuna capsula rigida gastroresistente contiene 40 mg di magnesio diidrato).

Eccipienti con effetto noto:

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsula rigida gastroresistente

20 mg: il corpo e la testa sono di colore rosa chiaro; le capsule contengono granuli da bianchi a biancastri.

40 mg: il corpo e la testa sono di colore rosa tenue; le capsule contengono granuli da bianchi a biancastri.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Esomeprazolo ratiopharm capsule è indicato per:

– trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva

– gestione a lungo termine per la prevenzione delle recidive nei pazienti con esofagite risolta

– trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofage­o (MRGE)

– guarigione dell'ulcera duodenale associata a Helicobacter pylori e

– prevenzione delle recidive delle ulcere peptiche nei pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori.

Guarigione delle ulcere gastriche associate alla terapia con FANS.

Prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS nei pazienti a rischio.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Trattamento prolungato in seguito a prevenzione indotta per via endovenosa delle recidive emorragiche di ulcere peptiche.

Le capsule devono essere deglutite intere con un po’ d’acqua. Non masticare o frantumare le capsule.

Nei pazienti che hanno difficoltà a deglutire, le capsule possono anche essere aperte ed i granuli possono essere mescolati in mezzo bicchiere di acqua non gassata. Non utilizzare altri liquidi in quanto il rivestimento gastroresistente può dissolversi. Bere l’acqua con i granuli immediatamente o entro 30 minuti.

Sciacquare il bicchiere riempiendolo a metà con acqua e berne il contenuto. I granuli non devono essere masticati o frantumati.

Per i pazienti che non possono deglutire, é possibile aprire le capsule e mescolare i granuli in acqua non gassata e somministrarli mediante un sondino gastrico. E' importante verificare attentamente l'appropriatezza della siringa e del sondino scelti prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6).

Adulti e adolescenti di età uguale o superiore a 12 anni

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE)

– trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva

40 mg una volta al giorno per 4 settimane.

In caso di esofagite non risolta o di persistenza dei sintomi si raccomanda di prolungare il trattamento per altre 4 settimane.

- gestione a lungo termine per la prevenzione delle recidive nei pazienti con esofagite risolta 20 mg una volta al giorno.

- trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofage­o (MRGE)

20 mg al giorno nei pazienti che non sono affetti da esofagite. Se il controllo sintomatologico non dovesse essere raggiunto dopo 4 settimane di terapia, il paziente deve eseguire ulteriori indagini cliniche. Una volta risolta la sintomatologia, il successivo controllo dei sintomi può essere ottenuto assumendo 20 mg una volta al giorno. Negli adulti può essere adottato un regime di assunzione di 20 mg una volta al giorno al bisogno, quando necessario. Nei pazienti trattati con FANS a rischio di sviluppo di ulcere gastriche e duodenali, non è raccomandato il successivo controllo dei sintomi adottando un regime di assunzione al bisogno.

Adulti

In associazione ad antibatterici in un appropriato regime terapeutico per l'eradicazione dell' Helicobacter pylori e

- guarigione dell'ulcera duodenale associata a Helicobacter pylori e

- prevenzione delle recidive delle ulcere peptiche nei pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori .

20 mg di Esomeprazolo ratiopharm con 1 g di amoxicillina e 500 mg di claritromicina, 2 volte al giorno per 7 giorni.

Guarigione delle ulcere gastriche associate alla terapia con FANS: la dose abituale è di 20 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 4–8 settimane.

Prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS nei pazienti a rischio: 20 mg una volta al giorno.

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40 mg una volta al giorno per 4 settimane in seguito a prevenzione indotta per via endovenosa delle recidive emorragiche di ulcere peptiche.

La dose iniziale raccomandato è di 40 mg di Esomeprazolo ratiopharm 2 volte al giorno. Il dosaggio deve essere adattato individualmente ed il trattamento proseguito sino a quando clinicamente indicato. Sulla base dei dati clinici disponibili, la maggior parte dei pazienti può essere controllata con dosi da 80 a 160 mg di esomeprazolo al giorno. Dosi superiori a 80 mg/die devono essere suddivise in due somministrazioni giornaliere.

Esomeprazolo ratiopharm non deve essere impiegato nei bambini di età inferiore ai 12 anni, in quanto non sono disponibili dati a riguardo.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non sono necessari adattamenti di dosaggio. In considerazione della limitata esperienza clinica in pazienti con insufficienza renale grave, tali pazienti devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione della funzionalità epatica Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è richiesto nessun adattamento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica grave non deve essere superata la dose massima di 20 mg di Esomeprazolo ratiopharm (vedere paragrafo 5.2).

Negli anziani non è necessario un aggiustamento del dosaggio.

Non ingerire la capsula essiccante presente nel contenitore.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità nota all’esomeprazolo, ai benzimidazoli sostituiti o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Esomeprazolo non deve essere somministrato in associazione a nelfinavir (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (per esempio significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e quando si sospetta o è confermata la presenza di un’ulcera gastrica, la natura maligna dell’ulcera deve essere esclusa in quanto la terapia con Esomeprazolo ratiopharm potrebbe alleviare i sintomi e ritardare una corretta diagnosi.

Pazienti trattati per un lungo periodo (in particolare quelli sottoposti a trattamento per più di un anno) devono essere controllati regolarmente.

I pazienti in regime terapeutico di trattamento al bisogno devono essere istruiti a contattare il loro medico qualora i sintomi avvertiti dovessero assumere un carattere diverso. Quando si prescrive l’esomeprazolo per una terapia al bisogno, si devono tenere in considerazione le implicazioni dovute alle fluttuazioni delle concentrazioni plasmatiche di esomeprazolo per le interazioni con altri farmaci (vedere paragrafo 4.5).

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Nei pazienti in cui viene prescritto esomeprazolo per l’eradicazione dell’ Helicobacter pylori devono essere tenute in considerazione le possibili interazioni con tutti i componenti della triplice terapia. Claritromicina è un potente inibitore del CYP3A4, quindi controindicazioni ed interazioni di claritromicina devono essere prese in considerazione qualora la triplice terapia venga instaurata in pazienti già in trattamento con altri farmaci metabolizzati attraverso il CYP3A4, come cisapride.

Il trattamento con gli inibitori della pompa protonica può aumentare leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali, ad esempio Salmonella e Campylobacter (vedere paragrafo 5.1).

La co-somministrazione di esomeprazolo con atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se la combinazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica è inevitabile, è raccomandato un monitoraggio clinico in combinazione ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; non superare i 20 mg di esomeprazolo.

Esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All’inizio o alla fine del trattamento con esomeprazolo deve essere considerata la potenziale interazione con farmaci metabolizzati dal CYP2C19. E’ stata osservata un'interazione tra clopidogrel e omeprazolo (vedere paragrafo “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”). La rilevanza clinica di questa interazione è incerta. A titolo precauzionale, deve essere scoraggiato l'uso concomitante di clopidogrel ed esomeprazolo.

Interferenza con test di laboratorio

L’aumento del livello di CgA può interferire con le indagini per tumori neuroendocrini. Per evitare questa interferenza, il trattamento con esomeprazolo deve essere temporaneamente interrotto, almeno cinque giorni prima dell'inizio delle misurazioni di CgA.

L’esomeprazolo, come tutti i farmaci acido-bloccanti, può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipo-o acloridria. Nella terapia a lungo termine questo deve essere considerato in pazienti con ridotte riserve corporee o fattori di rischio che riducano l'assorbimento della vitamina B12.

Gli inibitori di pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (> 1 anno), potrebbero causare un lieve aumento di rischio di fratture dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica potrebbero aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento potrebbe essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumee un’adeguata quantità di vitamina D e calcio.

Ipomegnesiemia

E’ stato osservato che gli inibitori di pompa protonica (PPI) come esomeprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia. Gravi sintomi di ipomegnesiemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare. Essi, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. L’ipomagnesiemia, nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo l’assunzione di magnesio e la sospensione dell’inibitore di pompa protonica. Gli operatori sanitari devono considerare l’eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento nei pazienti in terapia per un periodo prolungato con digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici).

Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS)

Gli inibitori della pompa protonica sono associati a casi estremamente infrequenti di LECS. In presenza di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnate da

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artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e l'operatore sanitario deve valutare l'opportunità di interrompere il trattamento con Esomeprazolo ratiopharm. La comparsa di LECS in seguito a un trattamento con un inibitore della pompa protonica può accrescere il rischio di insorgenza di LECS con altri inibitori della pompa protonica.

Informazioni speciali su alcuni eccipienti

Esomeprazolo ratiopharm contiene saccarosio. Pazienti con rare patologie ereditarie quali intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazionemedicinali con assorbimento ph-dipendente

La ridotta acidità intragastrica correlata al trattamento con esomeprazolo può aumentare o diminuire l’assorbimento di alcuni farmaci se il loro meccanismo di assorbimento è influenzato dall’acidità gastrica. Come osservato per altri inibitori della secrezione acida o antiacidi, durante il trattamento con esomeprazolo l’assorbimento di ketoconazolo e itraconazolo può diminuire mentre l'assorbimento di digossina può aumentare. Il trattamento concomitante con omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in soggetti sani ha aumentato la biodisponibilità della digossina del 10% (fino al 30% in due soggetti su dieci). Tossicità da digossina è stata segnalata raramente. Tuttavia, si deve procedere con cautela quando esomeprazolo viene somministrato ad alte dosi nei pazienti anziani. Il monitoraggio terapeutico della digossina deve quindi essere incrementato.

È stato riportato che l’omeprazolo interagisce con alcuni inibitori della proteasi. L’importanza clinica e i meccanismi legati a queste interazioni riportate non sono sempre noti. Un aumento del pH gastrico durante il trattamento con omeprazolo può determinare una variazione dell’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri possibili meccanismi d’interazione avvengono tramite l’inibizione del CYP 2C19. Per atazanavir e nelfinavir, è stata riportata una diminuzione dei livelli sierici se somministrati in concomitanza con omeprazolo e la somministrazione concomitante non è raccomandata. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg/die) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg nei volontari sani determina una sostanziale riduzione dell’esposizione ad atazanavir (una diminuzione di circa il 75% dell’AUC, Cmax e Cmin). Un aumento della dose di atazanavir a 400 mg non compensa l’impatto di omeprazolo sull’esposizione ad atazanavir. Nei volontari sani, il trattamento concomitante di omeprazolo (20 mg una volta al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg ha dato luogo a una diminuzione del 30% dell’esposizione all’atazanavir se paragonato all’esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo 20 mg una volta al giorno. La co-somministrazione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha ridotto l’AUC, Cmax e Cmin medi del nelfinavir del 3639 % e l’AUC, Cmax e Cmin medi del metabolita M8 farmacologicamente attivo erano ridotti del 75–92%. Per saquinavir (con concomitante ritonavir), sono stati riportati aumenti dei livelli sierici (80–100%) durante il trattamento concomitante con omeprazolo (40 mg una volta al giorno). Il trattamento con omeprazolo 20 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione di darunavir (con concomitante ritonavir) e amprenavir (con concomitante ritonavir). Il trattamento con esomeprazolo 20 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione di amprenavir (con o senza concomitante ritonavir). Il trattamento con omeprazolo 40 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione di lopinavir (con concomitante ritonavir). A causa di effetti farmacodinamici e proprietà farmacocinetiche simili dell’omeprazolo e dell’esomeprazolo, la somministrazione concomitante di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata e la somministrazione concomitante di esomeprazolo e nelfinavir è controindicata.

Principi attivi metabolizzati dal CYP2C19

Esomeprazolo inibisce il suo principale enzima metabolizzante, CYP2C19. Pertanto, quando esomeprazolo è associato ad altri farmaci metabolizzati attraverso il CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci potrebbero essere aumentate e potrebbe rendersi necessaria una riduzione delle dosi.

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Ciò va tenuto in particolare considerazione quando esomeprazolo viene prescritto per la terapia al bisogno.

Il trattamento concomitante di esomeprazolo 30 mg causa una riduzione del 45% della clearance di diazepam, substrato del CYP2C19. Il trattamento concomitante di 40 mg di esomeprazolo causa nei pazienti epilettici un innalzamento dei livelli minimi plasmatici di fenitoina del 13%.

Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina quando si inizia o si sospende il trattamento con esomeprazolo. Omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento del Cmax e AUCτ del voriconazolo (un substrato del CYP2C19) rispettivamente 15% e 41%.

La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo a pazienti in trattamento con warfarin ha evidenziato, in uno studio clinico, che i tempi di coagulazione rimanevano entro un range di normalità. Tuttavia, nella fase post-marketing, durante il trattamento concomitante, sono stati riportati alcuni casi isolati di innalzamento dei valori di INR di rilevanza clinica. Il monitoraggio viene raccomandato all’inizio ed al termine del trattamento concomitante con esomeprazolo durante la terapia con warfarin o altri derivati cumarinici.

Nei volontari sani, il trattamento concomitante di esomeprazolo 40 mg causa un innalzamento del 32% dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica/tempo (AUC) e un prolungamento del 31% dell’emivita di eliminazione (t½), ma non un aumento significativo dei picchi di concentrazione plasmatica di cisapride. Il lieve prolungamento dell’intervallo QTc osservato dopo la somministrazione di cisapride in ionoterapia non si è ulteriormente allungato con l’associazione di cisapride ed esomeprazolo (vedere anche paragrafo 4.4).

È stato dimostrato che esomeprazolo non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di amoxicillina e chinidina.

Non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti negli studi a breve termine in cui è stata valutata la somministrazione concomitante di esomeprazolo con naprossene o con rofecoxib.

In uno studio clinico incrociato, clopidogrel (dose di carico da 300 mg seguita da 75 mg/die) è stato somministrato per 5 giorni in monoterapia e con omeprazolo (80 mg somministrati insieme a clopidogrel). L'esposizione al metabolita attivo di clopidogrel è diminuita del 46% (giorno 1) e del 42% (giorno 5) quando clopidogrel e omeprazolo sono stati co-somministrati. Quando clopidogrel e omeprazolo sono stati co-somministrati si è avuta una diminuzione del 47% (24 ore) e del 30% (giorno 5) dell'inibizione media dell'aggregazione piastrinica (IPA). In un altro studio è stato dimostrato che la somministrazione di clopidogrel e omeprazolo in tempi differenti non previene la loro interazione che sembra guidata dall’azione inibitrice di omeprazolo sul CYP2C19. Sono stati riportati dati inconsistenti, provenienti da studi osservazionali e clinici, sulle implicazioni cliniche di questa interazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica in termini di eventi cardiovascolari maggiori.

Esomeprazolo è metabolizzato attraverso il CYP2C19 e il CYP3A4. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e un inibitore del CYP3A4, claritromicina (500 mg b.i.d.), ha dato luogo ad un raddoppio dell’esposizione (AUC) a esomeprazolo. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può dar luogo ad un’esposizione a esomeprazolo più che raddoppiata. L’inibitore voriconazolo del CYP2C19 e del CYP3A4 ha aumentato l’AUCτ dell’omeprazolo del 280%. Non è necessario un aggiustamento della dose di esomeprazolo in nessuno dei due casi. Tuttavia, deve essere considerato un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica grave e se è indicato un trattamento a lungo termine.

I farmaci noti per indurre il CYP2C19 o il CYP3A4 o entrambi (come rifampicina ed erba di S. Giovanni) possono portare ad una diminuzione dei livelli sierici di esomeprazolo, aumentando il metabolismo dell’esomeprazolo.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

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Per esomeprazolo i dati clinici sull’esposizione in gravidanza sono insufficienti. Con omeprazolo, miscela racemica, non sono state osservate malformazioni o effetti fetotossici negli studi epidemiologici condotti su un vasto numero di donne in gravidanza. Negli studi condotti negli animali non sono stati osservati effetti dannosi diretti o indiretti a carico dello sviluppo embriofetale. Studi condotti negli animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, parto e sviluppo postnatale. La prescrizione del farmaco a donne in gravidanza deve avvenire con cautela.

Non è noto se esomeprazolo sia escreto nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi nelle donne che allattano, pertanto Esomeprazolo ratiopharm non deve essere usato durante l’allattamento.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Esomeprazolo ratiopharm non influenza la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate o sospettate durante gli studi clinici condotti con esomeprazolo e dopo la commercializza­zione. Non sono state osservate reazioni avverse dosecorrelate.

Le reazioni sono state classificate in base alla frequenza:

– Molto comune (≥ 1/10)

– Comune (da ≥ 1/100 a <1/10)

– Non comune (da ≥ 1/1000 a <1/100)

– Raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1000)

– Molto raro (<1/10.000)

– Non nota (la frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili)

Raro: Leucopenia, trombocitopenia

Molto raro: Agranulocitosi, pancitopenia

Raro: reazioni d’ipersensibilità quali ad esempio febbre, angioedema e reazione/shock anafilattico

Non comune: edema periferico

Raro: iponatriemia

Non nota: Ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e pracauzioni di impiego”)

Non comune: Insonnia

Raro: Agitazione, confusione, depressione

Molto raro: Aggressività, allucinazioni

Comune: cefalea

Non comune: capogiri, parestesia, sonnolenza

Raro: alterazioni del gusto

Raro: offuscamento della vista

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Non comune: Vertigini

Raro: Broncospasmo

Comune: dolore addominale, stipsi, diarrea, flatulenza, nausea/vomito

Non comune: secchezza delle fauci

Raro: Stomatite, candidosi gastrointestinale

Non comune: innalzamento dei valori degli enzimi epatici

Raro: epatiti con o senza ittero

Molto raro: insufficienza epatica, encefalopatia nei pazienti con malattia epatica pre-esistente

Non comune: Dermatiti, prurito, rash, orticaria

Raro: Alopecia, fotosensibiliz­zazione

Molto raro: Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN) Non nota: lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere il paragrafo 4.4)

Non comuni: frattura dell'anca, del polso o della colonna vertebrale (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”)

Raro: Artralgia, mialgia

Molto raro: debolezza muscolare

Molto raro: nefrite interstiziale

Molto raro: Ginecomastia

Raro: malessere, aumento della sudorazione

4.9 sovradosaggio

L’esperienza sul sovradosaggio deliberato è molto limitata. Sintomi gastrointestinali e debolezza sono stati descritti in relazione all’assunzione di 280 mg. Dosi singole di 80 mg di esomeprazolo non hanno causato conseguenze. Non è noto un antidoto specifico. Esomeprazolo è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e pertanto non è velocemente dializzabile. Come in tutti i casi di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico, adottando misure di supporto generiche.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: inibitori della pompa protonica

Codice ATC: A02B C05

Esomeprazolo è l’S-isomero di omeprazolo e riduce la secrezione acida gastrica mediante un meccanismo di azione specifico e selettivo. Esomeprazolo è un inibitore specifico della pompa acida a

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livello della cellula parietale. Entrambi gli isomeri di omeprazolo, R- e S-, hanno attività farmacodinamica simile.

Esomeprazolo è una base debole ed è concentrato e convertito nella forma attiva nell’ambiente fortemente acido dei canalicoli intracellulari della cellula parietale, dove inibisce l’enzima H +K±ATPasi – pompa acida promuovendo un’inibizione della secrezione acida basale e stimolata.

Dopo la somministrazione orale di esomeprazolo 20 mg e 40 mg l’effetto si manifesta entro 1 ora. Dopo somministrazioni ripetute con esomeprazolo 20 mg una volta al giorno per 5 giorni, il picco medio di secrezione acida dopo stimolazione con pentagastrina risulta ridotto del 90% quando valutato 6–7 ore dopo la dose del quinto giorno.

Dopo 5 giorni di somministrazione orale con esomeprazolo 20 mg e 40 mg, il pH intragastrico viene mantenuto a valori superiori a 4 rispettivamente per un tempo medio di 13 e 17 ore su 24 nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica. La proporzione dei pazienti che mantiene il pH intragastrico a valori superiori a 4 per almeno 8, 12 e 16 ore è rispettivamente per esomeprazolo 20 mg pari a 76%, 54% e 24% e per esomeprazolo 40 mg pari a 97%, 92% e 56%.

E’ stata dimostrata una correlazione tra l’esposizione al farmaco e l’inibizione della secrezione acida usando l’AUC come parametro surrogato della concentrazione plasmatica.

Esomeprazolo 40 mg promuove la guarigione dell’esofagite da reflusso in circa il 78% dei pazienti dopo 4 settimane e nel 93% dopo 8 settimane.

Una settimana di trattamento con esomeprazolo 20 mg due volte al giorno in associazione con appropriati antibiotici promuove l’eradicazione dell’Helicobacter pylori in circa il 90% dei pazienti.

Dopo aver eseguito il trattamento di eradicazione per 1 settimana non è necessario proseguire la monoterapia con farmaci antisecretori per la guarigione dell’ulcera e la risoluzione dei sintomi in pazienti con ulcera duodenale non complicata.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, i pazienti con sanguinamento dell’ulcera peptica confermato endoscopicamente caratterizzato come Forrest Ia, Ib, IIa o IIb (rispettivamente 9%, 43%, 38% e 10%) erano stati randomizzati a ricevere esomeprazolo per infusione (n=375) o placebo (n=389). In seguito ad emostasi endoscopica, i pazienti hanno ricevuto 80 mg di esomeprazolo come infusione endovenosa per più di 30 minuti seguiti da un’infusione continua di 8 mg all’ora o placebo per 72 ore. Dopo un periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti hanno ricevuto 40 mg di esomeprazolo orale in open-label per 27 giorni per la soppressione acida. La ricomparsa del sanguinamento entro 3 giorni era pari al 5,9% nel gruppo trattato con esomeprazolo paragonato al 10,3% per il gruppo placebo. A 30 giorni dal trattamento, la ricomparsa del sanguinamento nel gruppo esomeprazolo versus il gruppo placebo era 7,7% vs 13,6%.

Durante il trattamento con farmaci antisecretori è stato osservato un innalzamento dei livelli sierici di gastrina in risposta alla diminuita secrezione acida.

Un aumento del numero delle cellule ECL (cellule simil-enterocromaffine), possibilmente correlato ad un aumento dei livelli della gastrinemia, è stato osservato in alcuni pazienti durante il trattamento a lungo termine con esomeprazolo.

Durante il trattamento a lungo termine con farmaci antisecretori, è stato osservato un aumento della frequenza di comparsa di cisti ghiandolari gastriche che rappresentano la fisiologica conseguenza della pronunciata inibizione della secrezione acida. Dette formazioni sono di natura benigna e appaiono reversibili. La diminuzione dell’acidità gastrica dovuta a qualsiasi sostanza, inclusi gli inibitori della

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pompa protonica, comporta l’aumento della carica batterica normalmente presente nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con gli inibitori della pompa protonica può leggermente aumentare il rischio di infezioni gastrointestinali del tipo Salmonella e Campylobacter.

In due studi con ranitidina, usata come principio attivo di confronto, esomeprazolo ha dimostrato un miglior effetto nella guarigione delle ulcere gastriche nei pazienti che assumono FANS, inclusi i COX-2 selettivi.

In due studi con placebo, usato come confronto, esomeprazolo ha dimostrato un miglior effetto nella prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali nei pazienti che assumono FANS (di età superiore a 60 anni e/o con precedenti di ulcera), inclusi i COX-2 selettivi.

5.2 proprietà farmacocineticheesomeprazolo è acido-labile ed è somministrato oralmente in forma di granuli gastroresistenti. in vivo la conversione a r-isomero è irrilevante. l’assorbimento di esomeprazolo è rapido, con picchi di livelli plasmatici riscontrabili approssimativamente 1-2 ore dopo l’assunzione della dose. la biodisponibilità assoluta è pari al 64% dopo una singola somministrazione di 40 mg ed arriva all’89% dopo somministrazioni giornaliere ripetute.

Per il dosaggio di 20 mg di esomeprazolo i valori corrispondenti sono pari rispettivamente al 50% e al 68%. Il volume di distribuzione apparente allo steady-state nei soggetti sani è di circa 0,22 L/kg di peso corporeo. Il 97% di esomeprazolo si lega alle proteine plasmatiche.

L’assunzione di cibo ritarda e diminuisce l’assorbimento di esomeprazolo, sebbene questo non abbia alcuna significativa influenza sull’effetto di esomeprazolo sull’acidità intragastrica.

Esomeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo di esomeprazolo è dipendente dal CYP2C19 polimorfico, responsabile della formazione di idrossi- e desmetil metaboliti di esomeprazolo. La parte restante dipende da un’altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione di esomeprazolo sulfone che rappresenta il principale metabolita plasmatico.

I parametri sotto riportati riflettono principalmente le farmacocinetiche negli individui metabolizzatori estensivi, con un enzima CYP2C19 ben funzionante.

La clearance plasmatica totale è pari a circa 17 L/h dopo una singola dose e pari a circa 9 L/h dopo somministrazioni ripetute.

L’emivita di eliminazione plasmatica di esomeprazolo è di circa 1,3 ore dopo somministrazioni giornaliere ripetute. La farmacocinetica di esomeprazolo è stata studiata a dosi fino a 40 mg due volte al giorno.

L’area sotto la curva di concentrazione plasmatica/tempo aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose dipendente e porta ad un aumento dell’AUC più che proporzionale alla dose dopo somministrazioni ripetute. Queste dose-dipendenza e tempo-dipendenza sono dovute alla diminuzione del primo passaggio metabolico e alla clearance sistemica ed è probabilmente dovuta all’inibizione dell’enzima CYP2C19 causata da esomeprazolo e/o dal suo metabolita sulfone.

Nell’intervallo di tempo tra le somministrazioni, esomeprazolo è completamente eliminato dal plasma e non ha tendenza all’accumulo quando somministrato una volta al giorno.

I principali metaboliti di esomeprazolo non hanno effetti sulla secrezione acida. Almeno l’80% di una dose orale di esomeprazolo viene escreta come metaboliti nelle urine, il rimanente si ritrova nelle feci. Meno dell’1% del farmaco di origine si ritrova nelle urine.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Approssimativamente il 2,9±1,5% della popolazione, denominata metabolizzatori lenti, ha una funzionalità insufficiente dell’enzima CYP2C19. In questi individui è probabile che il metabolismo di esomeprazolo sia principalmente catalizzato attraverso il CYP3A4.

Dopo somministrazioni giornaliere ripetute di 40 mg di esomeprazolo, la media dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica/tempo era approssimativamente più alta del 100% nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con l’enzima CYP2C19 funzionante (metabolizzatori estensivi).

Il picco medio di concentrazione plasmatica era aumentato di circa il 60%.

Queste osservazioni non hanno implicazioni sulla posologia di esomeprazolo.

Il metabolismo di esomeprazolo non è significativamente modificato nei soggetti anziani (71–80 anni).

Dopo una singola somministrazione di 40 mg di esomeprazolo, la media dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica/tempo è approssimativamente più alta del 30% nelle donne rispetto agli uomini. Dopo somministrazioni giornaliere ripetute non è stata osservata alcuna differenza tra i sessi. Queste osservazioni non hanno implicazioni per la posologia di esomeprazolo.

Il metabolismo di esomeprazolo nei pazienti con disfunzioni epatiche da lievi a moderate può essere compromesso. La velocità metabolica è diminuita nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche in cui è stato osservato un raddoppio dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo di esomeprazolo. Quindi nei pazienti con disfunzione grave non deve essere superata la dose massima di 20 mg. Esomeprazolo ed i suoi principali metaboliti non hanno alcuna tendenza all’accumulo quando somministrati una volta al giorno.

Non sono stati condotti studi nei pazienti con ridotta funzionalità renale. Poiché il rene è responsabile dell’escrezione dei metaboliti di esomeprazolo ma non dell’eliminazione del composto di origine, si ritiene che il metabolismo di esomeprazolo non venga modificato nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Adolescenti dai 12 ai 18 anni di età

Dopo somministrazioni ripetute di esomeprazolo 20 mg e 40 mg, l’esposizione totale (AUC) ed il tempo di raggiungimento della massima concentrazione plasmatica del farmaco (tmax) nei soggetti di 12–18 anni sono risultati simili a quelli osservati negli adulti per entrambe le dosi di esomeprazolo.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici convenzionali di tossicità ripetuta, genotossicità e tossicità della riproduzione non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo. Gli studi di cancerogenesi nei ratti trattati con la miscela racemica hanno evidenziato un’iperplasia delle cellule gastriche ECL e carcinoidi. Questi effetti gastrici nei ratti sono il risultato di un’elevata e pronunciata ipergastrinemia secondaria a una ridotta produzione di acidi gastrici e sono stati osservati nel ratto dopo trattamenti a lungo termine con gli inibitori della secrezione gastrica.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Granuli nel nucleo della capsula :

Sfere di zucchero (saccarosio e amido di mais)

Povidone

Sodio laurilfosfato

Polivinil alcol

Titanio diossido (E171)

Macrogol

Talco (E553b)

Magnesio carbonato pesante

Polisorbato 80 (E433)

Copolimero acido metacrilico – etilacrilato (1:1) dispersione al 30%

Involucro della capsula:

Gelatina (E441)

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido rosso (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Confezione in Blister/contenitore HDPE: 24 mesi.

Contenitore HDPE: Dopo la prima apertura, il medicinale deve essere usato entro 6 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Blister

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Contenitore HDPE

Tenere il contenitore ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister (Al/ Al + pellicola essiccante): 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 e 100 capsule rigide gastroresistenti, in una confezione.

oppure

Contenitore HDPE, chiusura PP con pellicola essiccante: 98 capsule rigide gastroresistenti, e una capsula essiccante, in una confezione. Non ingerire la capsula essiccante presente nel contenitore.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento del medicinale

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Somministrazione attraverso sondino gastrico

1. Aprire la capsula e mettere i granuli in un’appropriata siringa e riempirla con circa 25 ml di acqua e circa 5 ml di aria.

In alcuni sondini, al fine di prevenire l’ostruzione da parte dei granuli, è necessaria una dispersione in 50 ml di acqua.

2. Agitare immediatamente la siringa per distribuire uniformemente i granuli nella sospensione.

3. Tenere la siringa rivolta verso l’alto e controllare che nella punta non ci siano ostruzioni.

4. Innestare il sondino nella siringa mantenendo la posizione sopradescritta.

5. Agitare la siringa e, tenendo la punta rivolta in basso, iniettare immediatamente 5–10 ml nel sondino. Invertire la posizione della siringa dopo l’iniezione ed agitare (la siringa deve essere tenuta con la punta verso l’alto per prevenire l’ostruzione della stessa).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

6. Girare la siringa con la punta verso il basso e iniettare immediatamente altri 5–10 ml nel sondino. La procedura va ripetuta fino allo svuotamento della siringa.

7. Riempire la siringa con 25 ml di acqua e 5 ml di aria e ripetere la fase 5 se necessario per eliminare qualsiasi sedimento rimasto nella siringa.

Per alcuni sondini è necessario usare 50 ml di acqua.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ratiopharm GmbH – Graf Arco Strasse, 3 – 89079 Ulm – Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

040125015 – „20 mg capsule rigide gastroresistenti“ 7 capsule in blister Al/Al

040125027 – „20 mg capsule rigide gastroresistenti“ 10 capsule in blister Al/Al

040125039 – „20 mg capsule rigide gastroresistenti“ 14 capsule in blister Al/Al

040125041 – „20 mg capsule rigide gastroresistenti“ 15 capsule in blister Al/Al

040125054 – „20 mg capsule rigide gastroresistenti“ 28 capsule in blister Al/Al

040125066 – „20 mg capsule rigide gastroresistenti“ 30 capsule in blister Al/Al

040125078 – „20 mg capsule rigide gastroresistenti“ 50 capsule in blister Al/Al

040125080 – „20 mg capsule rigide gastroresistenti“ 56 capsule in blister Al/Al

040125092 – „20 mg capsule rigide gastroresistenti“ 60 capsule in blister Al/Al

040125104 – „20 mg capsule rigide gastroresistenti“ 90 capsule in blister Al/Al

040125116 – „20 mg capsule rigide gastroresistenti“ 98 capsule in blister Al/Al

040125128 – „20 mg capsule rigide gastroresistenti“ 100 capsule in blister Al/Al

040125130 – „20 mg capsule rigide gastroresistenti“ 98 capsule in contenitore HDPE

040125142 – „40 mg capsule rigide gastroresistenti“ 7 capsule in blister Al/Al

040125155 – „40 mg capsule rigide gastroresistenti“ 10 capsule in blister Al/Al

040125167 – „40 mg capsule rigide gastroresistenti“ 14 capsule in blister Al/Al

040125179 – „40 mg capsule rigide gastroresistenti“ 15 capsule in blister Al/Al

040125181 – „40 mg capsule rigide gastroresistenti“ 28 capsule in blister Al/Al

040125193 – „40 mg capsule rigide gastroresistenti“ 30 capsule in blister Al/Al

040125205 – „40 mg capsule rigide gastroresistenti“ 50 capsule in blister Al/Al

040125217 – „40 mg capsule rigide gastroresistenti“ 56 capsule in blister Al/Al

040125229 – „40 mg capsule rigide gastroresistenti“ 60 capsule in blister Al/Al

040125231 – „40 mg capsule rigide gastroresistenti“ 90 capsule in blister Al/Al

040125243 – „40 mg capsule rigide gastroresistenti“ 98 capsule in blister Al/Al

040125256 – „40 mg capsule rigide gastroresistenti“ 100 capsule in blister Al/Al

040125268 – „40 mg capsule rigide gastroresistenti“ 98 capsule in contenitore HDPE

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’ autorizzazione

Determinazione n. 2037/2011 del 2 febbraio 2011 – GU n. 38 del 16.02.2011