ESOMEPRAZOLO PENSA PHARMA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Esomeprazolo Pensa Pharma 20 mg capsule rigide gastroresistenti

Esomeprazolo Pensa Pharma 40 mg capsule rigide gastroresistenti

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene 20 mg di esomeprazolo (come sale sodico).

Eccipiente con effetti noti :

Ogni capsula contiene approssimativamente 20,0 – 22,9 mg di saccarosio.

Ogni capsula contiene 40 mg di esomeprazolo (come sale sodico).

Eccipiente con effetti noti :

Ogni capsula contiene approssimativamente 40,0 – 45,8 mg di saccarosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsula rigida gastroresistente (capsula gastroresistente)

Capsule con involucro e corpo rosa pallido e opaco, di misura 4 (circa 14 mm), con stampato ES sull’involuco e 20 sul corpo e contenenti granuli sferici.

Capsule con involucro e corpo rosa opaco, di misura 2 (circa 18 mm) con stampato ES sull’involucro e 40 sul corpo e contenenti granuli sferici.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Esomeprazolo Pensa Pharma capsule è indicato negli adulti per:

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE)

– trattamento dell’esofagite da reflusso erosiva

– mantenimento a lungo termine per la prevenzione delle recidive nei pazienti in cui si è ottenuta la cicatrizzazione dell’esofagite

Documento reso disponibile da AIFA il 29/11/2017

– trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofage­o (MRGE)

In associazione ad antibatterici in un appropriato regime terapeutico per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori e

– guarigione dell’ulcera duodenale associata a Helicobacter pylori e

– prevenzione delle recidive delle ulcere peptiche nei pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori.

Pazienti che richiedono terapia continuata con FANS

– guarigione delle ulcere gastriche associate alla terapia con FANS

– prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS nei pazienti a rischio.

Trattamento prolungato dopo prevenzione indotta per via endovenosa di nuove emorragie da ulcere peptiche.

Trattamento della sindrome di Zollinger Ellison.

Esomeprazolo Pensa Pharma capsule è indicato negli adolescenti a partire dai 12 anni di età per:

la malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE)

– trattamento dell’esofagite da reflusso erosiva

– mantenimento a lungo termine per la prevenzione delle recidive nei pazienti in cui si è ottenuta la cicatrizzazione dell’esofagite

– trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofage­o (MRGE)

In associazione con antibiotici nella terapia dell’ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Adulti

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE)

– trattamento dell’esofagite da reflusso erosiva

40 mg una volta al giorno per 4 settimane.

In caso di esofagite non cicatrizzata o di persistenza dei sintomi si raccomanda di prolungare il trattamento per altre 4 settimane.

– trattamento di mantenimento a lungo termine per la prevenzione delle recidive nei pazienti in

cui si è ottenuta la cicatrizzazione dell’esofagite

20 mg una volta al giorno

– trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofage­o (MRGE)

Documento reso disponibile da AIFA il 29/11/2017

20 mg una volta al giorno nei pazienti che non sono affetti da esofagite. Se il controllo sintomatologico non dovesse essere raggiunto dopo 4 settimane di terapia, il paziente deve eseguire ulteriori indagini cliniche. Una volta risolta la sintomatologia, il successivo controllo dei sintomi può essere ottenuto assumendo 20 mg una volta al giorno. Negli adulti può essere adottato un regime di assunzione di 20 mg una volta al giorno al bisogno, quando necessario. Nei pazienti trattati con FANS a rischio di sviluppo di ulcere gastriche e duodenali, non è raccomandato il successivo controllo dei sintomi adottando un regime di assunzione al bisogno.

In associazione ad antibatterici in un appropriato regime terapeutico per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori e

- guarigione dell’ulcera duodenale associata a Helicobacter pylori e

- prevenzione delle recidive delle ulcere peptiche nei pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori.

20 mg di Esomeprazolo Pensa Pharma con 1 g di amoxicillina e 500 mg di claritromicina, 2 volte al giorno per 7 giorni.

Pazienti che richiedono un trattamento continuativo con FANS

- guarigione delle ulcere gastriche associate alla terapia con FANS: la dose usuale è di 20 mg una volta al giorno per 4–8 settimane.

- prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS nei pazienti a rischio:

20 mg una volta al giorno.

Trattamento prolungato del risanguinamento delle ulcere peptiche, dopo prevenzione indotta dalla somministrazione endovenosa:

40 mg una volta al giorno per 4 settimane dopo prevenzione indotta dalla somministrazione e.v. del risanguinamento delle ulcere peptiche.

Trattamento della sindrome di Zollinger Ellison.

Il dosaggio iniziale raccomandato è di 40 mg di Esomeprazolo Pensa Pharma due volte al giorno.

Il dosaggio deve essere adattato individualmente ed il trattamento proseguito sino a quando clinicamente indicato. Sulla base dei dati clinici disponibili, la maggior parte dei pazienti può essere controllata con dosi da 80 a 160 mg al giorno di esomeprazolo. Dosi superiori a 80 mg/die devono essere suddivise in due somministrazioni giornaliere.

Popolazioni speciali

Danno renale

Nei pazienti con ridotta funzionalità renale non sono necessari adattamenti di dosaggio. In considerazione della limitata esperienza clinica, i pazienti con grave insufficienza renale devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 5.2).

Funzione epatica compromessa

Documento reso disponibile da AIFA il 29/11/2017

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è richiesto un adattamento della dose. Nei pazienti di età > 12 anni con compromissione epatica grave non deve essere superata la dose massima di 20 mg di esomeprazolo. Nei bambini di 1–11 anni con compromissione epatica grave non deve essere superata la dose massima di 10 mg (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

Negli anziani non è richiesto l’aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica

Adolescenti a partire dai 12 anni di età

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE)

– trattamento dell’esofagite da reflusso erosiva

40 mg una volta al giorno per 4 settimane.

In caso di esofagite non cicatrizzata o di persistenza dei sintomi si raccomanda di prolungare il trattamento per altre 4 settimane.

– trattamento di mantenimento a lungo termine per la prevenzione delle recidive nei pazienti in cui si è ottenuta la cicatrizzazione dell’esofagite

20 mg una volta al giorno

– trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofage­o (MRGE)

20 mg una volta al giorno nei pazienti che non sono affetti da esofagite. Se il controllo sintomatologico non dovesse essere raggiunto dopo 4 settimane di terapia, il paziente deve eseguire ulteriori indagini cliniche. Una volta risolta la sintomatologia, il successivo controllo dei sintomi può essere ottenuto assumendo 20 mg una volta al giorno.

Trattamento dell'ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori Quando si seleziona la terapia di combinazione appropriata, occorre tenere in considerazione le linee guida nazionali, regionali e locali ufficiali relative alla resistenza batterica, durata del trattamento (più comunemente 7 giorni, ma a volte fino a 14 giorni), e l'uso appropriato degli agenti antibatterici. Il trattamento deve essere controllato da uno specialista.

La posologia raccomandata è:

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Esomeprazolo Pensa Pharma non deve essere utilizzato nei bambini al di sotto dei 12 anni di età poiché non vi sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Le capsule devono essere deglutite intere con l’aiuto di liquidi. Le capsule non devono essere masticate o frantumate.

Nei pazienti che hanno difficoltà a deglutire, le compresse possono anche essere disperse in mezzo bicchiere di acqua non gasata. Non utilizzare altri liquidi in quanto si potrebbe dissolvere il rivestimento gastroresistente. Mescolare fino a disperdere la compressa e bere il liquido con i granuli immediatamente o entro 30 minuti. Sciacquare il bicchiere riempiendolo a metà con acqua e berne il contenuto. I granuli non devono essere masticati o frantumati.

Per i pazienti che non sono in grado di ingerire, il contenuto della capsule può essere mescolato in acqua non gassata e somministrato tramite un sondino gastrico. È importante testare accuratamente l’adeguatezza della siringa e del sondino scelti prima dell’uso. Per le istruzioni per la preparazione e la somministrazione vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ai benzimidazoli sostituiti o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

L’esomeprazolo non deve essere usato in concomitanza con nelfinavir (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (es. significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o

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melena) e quando si sospetta o è confermata la presenza di un’ulcera gastrica, la natura maligna dell’ulcera deve essere esclusa in quanto la terapia con esomeprazolo potrebbe alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi.

Uso a lungo termine

Pazienti trattati per un lungo periodo (in particolare quelli sottoposti a trattamento per più di un anno) devono essere controllati regolarmente.

Trattamento a richiesta

I pazienti in regime terapeutico di trattamento al bisogno devono essere istruiti a contattare il loro medico qualora i sintomi avvertiti dovessero assumere un carattere diverso.

Eradicazione di Helicobacter pylori

Nei pazienti a cui viene prescritto esomeprazolo per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori devono essere tenute in considerazione le possibili interazioni con tutti i componenti della triplice terapia. La claritromicina è un potente inibitore del CYP3A4, quindi controindicazioni ed interazioni della claritromicina devono essere prese in considerazione qualora la triplice terapia venga instaurata in pazienti già in trattamento con altri farmaci metabolizzati attraverso il CYP3A4, come cisapride.

Infezioni gastrointestinali

Il trattamento con gli inibitori di pompa protonica può portare ad un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali, come ad esempio quelle da Salmonella e Campylobacter (vedere paragrafo 5.1).

Assorbimento della vitamina B12

Esomeprazolo, come tutti i farmaci acido-bloccanti, può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipo-o acloridria. Questo deve essere preso in considerazione in pazienti in terapia a lungo termine con riserve corporee ridotte o con fattori di rischio per ridotto assorbimento della vitamina B12.

Ipomagnesiemia

È stato osservato che gli inibitori di pompa protonica (IPP) come esomeprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia. Gravi sintomi di ipomagnesiemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare. Essi, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. L’ipomagnesiemia nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo l’assunzione di magnesio e la sospensione dell’inibitore di pompa protonica. Gli

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operatori sanitari devono considerare l’eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con IPP e periodicamente durante il trattamento nei pazienti in terapia per un periodo prolungato o in terapia con digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici).

Rischio d i fratture

Gli inibitori di pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (> 1 anno), possono causare un lieve aumento di rischio di fratture dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica possono aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento può essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un’adeguata quantità di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS)

Inibitori della pompa protonica sono associati con casi molto rari di LECS. Se le lesioni si verificano, soprattutto nelle zone della pelle esposte al sole, e se accompagnati da artralgia, il paziente deve cercare aiuto medico prontamente e l’operatore sanitario deve prendere in considerazione di interrompere l’assunzione di Esomeprazolo Pensa Pharma. La comparsa di LECS dopo un precedente trattamento con un inibitore della pompa protonica può aumentare il rischio di LECS con altri inibitori della pompa protonica.

Associazione con altri medicinali

La co-somministrazione di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l’associazione di atazanavir con un inibitore di pompa protonica è inevitabile, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico in associazione ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

L’esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All’inizio o alla fine del trattamento con esomeprazolo deve essere considerata la potenziale interazione con farmaci metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un’interazione tra clopidogrel ed esomeprazolo (vedere paragrafo 4.5). La rilevanza clinica di questa interazione è incerta. A titolo precauzionale, deve essere scoraggiato l’uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Nei pazienti che seguono questo regime terapeutico devono essere tenute in considerazione le implicazioni dovute alle fluttuazioni delle concentrazioni plasmatiche di esomeprazolo per le interazioni con altri farmaci (vedere paragrafo 4.5).

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Saccarosio

Questo medicinale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Interferenza con gli esami di laboratorio

Un aumentato livello di Cromogranina A (CgA) può interferire con le indagini per i tumori neuroendocrini. Per evitare questa interferenza, il trattamento con esomeprazolo deve essere interrotto per almeno 5 giorni prima della determinazione di CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e di gastrina non sono tornati entro il range di riferimento dopo la misurazione iniziale, occorre ripetere le misurazioni 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con inibitore della pompa protonica.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetti dell’ esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri farmaci

Inibitori della proteasi

Sono state segnalate interazioni tra omeprazolo e alcuni inibitori della proteasi. La rilevanza clinica e i meccanismi di tali interazioni non sono sempre noti. Un aumento del pH gastrico durante il trattamento con omeprazolo può modificare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri possibili meccanismi di interazione avvengono attraverso inibizione del CYP2C19.

È stata segnalata una diminuzione dei livelli sierici di atazanavir e nelfinavir quando somministrati con omeprazolo e pertanto la somministrazione concomitante non è raccomandata. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg/die) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg nei volontari sani determina una sostanziale riduzione dell’esposizione ad atazanavir (una diminuzione di circa il 75% dell’AUC, Cmax e Cmin). Un aumento della dose di atazanavir a 400 mg non compensa l’impatto dell’omeprazolo sull’esposizione ad atazanavir. La co-somministrazione di omeprazolo (20 mg/die) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani è risultata in una diminuzione di circa il 30% nell’esposizione ad atazanavir rispetto all’esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg/die senza omeprazolo 20 mg/die. La co-somministrazione di omeprazolo (40 mg/die) ha ridotto l’AUC, la Cmax e la Cmin medi di nelfinavir del 36–39% e l’AUC, la Cmax e la Cmin medi del metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75–92%. La co-somministrazione di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4) e la co-somministrazione di esomeprazolo e nelfinavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3) a

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causa degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche simili di omeprazolo ed esomeprazolo.

Sono stati segnalati aumentati livelli sierici (80–100%) di saquinavir (in co-somministrazione con ritonavir) durante il trattamento concomitante con omeprazolo (40 mg/die). Il trattamento con omeprazolo 20 mg/die non ha avuto effetti sull’esposizione di darunavir (in co-somministrazione con ritonavir) e amprenavir (in co-somministrazione con ritonavir). Il trattamento con esomeprazolo 20 mg/die non ha avuto effetti sull’esposizione di amprenavir (con e senza co-somministrazione di ritonavir).

Metotressato

In alcuni pazienti è stato riportato che i livelli di metotressato aumentano se somministrato insieme a inibitori della pompa protonica. In presenza di alte dosi di metotressato, può essere necessario prendere in considerazione la sospensione temporanea di esomeprazolo.

Tacrolimus

È stato riportato che i livelli sierici di tacrolimus aumentano se somministrato insieme ad esomeprazolo. È necessario aumentare il monitoraggio delle concentrazioni di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina) e, se necessario, il dosaggio di tacrolimus deve essere aggiustato.

Medicinali con assorbimento pH- dipendente

La soppressione dell’acidità gastrica correlata al trattamento con esomeprazolo e con altri inibitori della pompa protonica può diminuire o aumentare l’assorbimento di prodotti medicinali con assorbimento gastrico pH dipendente. Come osservato con altri medicinali che riducono l'acidità intragastrica, l’assorbimento di prodotti medicinali come ketoconazolo, itraconazolo ed erlotinib può diminuire e l’assorbimento di digossina può aumentare durante il trattamento con esomeprazolo. Il trattamento concomitante con omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in soggetti sani ha aumentato la biodisponibilità di digossina del 10% (fino al 30% in due dei dieci soggetti). È stata raramente segnalata tossicità per la digossina. Tuttavia, occorre cautela quando l’esomeprazolo è somministrato ad alte dosi ai pazienti anziani. Il monitoraggio dell’uso terapeutico di digossina deve quindi essere rinforzato.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C19

L’esomeprazolo inibisce il suo principale enzima metabolizzante, il CYP2C19. Quando l’esomeprazolo è associato ad altri farmaci metabolizzati attraverso il CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci potrebbero essere aumentate e potrebbe rendersi necessaria una riduzione delle dosi. Ciò va tenuto

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in particolare considerazione quando l’esomeprazolo viene prescritto al bisogno.

Diazepam

La somministrazione concomitante di esomeprazolo 30 mg promuove una riduzione del 45% della clearance del diazepam, substrato del CYP2C19.

Fenitoina

La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo promuove nei pazienti epilettici un innalzamento dei livelli plasmatici minimi della fenitoina del 13%. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina quando si inizia o si sospende il trattamento con esomeprazolo.

Voriconazolo

Omeprazolo (40 mg/die) aumenta la Cmax e l’AUCτ del voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

Cilostazolo

Omeprazolo come pure esomeprazolo agiscono da inibitori del CYP2C19. Omeprazolo, somministrato a dosi di 40 mg in soggetti sani in uno studio incrociato, ha aumentato la Cmax e l’AUC di cilostazolo rispettivamente del 18% e 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29% e 69%.

Cisapride

Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di esomeprazolo 40 mg e cisapride promuove un innalzamento del 32% dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) e un prolungamento del 31% dell’emivita di eliminazione (t 1/2), ma non un aumento significativo dei picchi di concentrazione plasmatica della cisapride. Il lieve prolungamento dell’intervallo QTc osservato dopo somministrazione di cisapride da sola non è ulteriormente allungato in seguito all’associazione di cisapride ed esomeprazolo (vedere paragrafo 4.4).

Warfarin

La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo a pazienti in trattamento con warfarin ha evidenziato, in uno studio clinico, che i tempi di coagulazione rimanevano entro un intervallo di normalità. Tuttavia, dopo la commercializzazione del prodotto, durante il trattamento concomitante, sono stati riportati alcuni casi isolati di innalzamento dei valori di INR di rilevanza clinica.

Il monitoraggio viene raccomandato all’inizio ed al termine del trattamento concomitante con esomeprazolo durante la terapia con warfarin o altri derivati cumarinici.

Clopidogrel

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I risultati ottenuti da studi su soggetti sani hanno mostrato un’interazione farmacocinetica (PK)/ farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg / dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg p.o. al giorno), risultante in una diminuzione media del 40% dell’esposizione al metabolita attivo del clopidogrel ed in una diminuzione media del 14% dell’inibizione massima (ADP indotta) dell'aggregazione piastrinica.

Uno studio su soggetti sani ha mostrato che l’esposizione al metabolita attivo del clopidogrel è diminuita quasi del 40 % quando clopidogrel viene somministrato in concomitanza con una dose fissa della combinazione esomeprazolo 20 mg + ASA 81 mg rispetto a quando somministrato da solo. Tuttavia, in questi soggetti, il livello massimo d’inibizione (ADP indotta) dell'aggregazione piastrinica è stata la stessa nei gruppi trattati con clopidogrel e con clopidogrel + combinazione (esomeprazolo + ASA).

Sono stati riportati dati divergenti, provenienti da studi osservazionali e clinici, sulle implicazioni cliniche di una interazione PK/PD di esomeprazolo in termini di eventi cardiovascolari maggiori. A titolo precauzionale, deve essere scoraggiato l’uso concomitante di clopidogrel.

Medicinali studiati senza alcuna interazione clinicamente rilevante Amoxicilllina e chinidina

È stato dimostrato che l’esomeprazolo non ha effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina.

Naprossene o rofecoxib

Non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti negli studi a breve termine in cui è stata valutata la somministrazione concomitante di esomeprazolo con naprossene o con rofecoxib.

Influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica dell’esomeprazolo. Medicinali inibitori del CYP2C19 e del CYP3A4

L’esomeprazolo è metabolizzato attraverso il CYP2C19 e il CYP3A4. Il trattamento concomitante con esomeprazolo e un inibitore del CYP3A4, claritromicina (500 mg b.i.d.) comporta un raddoppio dell’esposizione (AUC) all’esomeprazolo. La somministrazione concomitante di esomeprazolo ed un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può portare ad un’esposizione di esomeprazolo più che raddoppiata. Il voriconazolo, inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4, innalza l’AUCτ dell’omeprazolo del 280%. Un adattamento della dose di esomeprazolo non è regolarmente richiesto in entrambe le sopra menzionate situazioni, tuttavia, deve essere preso in considerazione nei pazienti con compromissione epatica grave e nei casi in cui sia indicato un trattamento a lungo termine.

Medicinali che inducono il CYP2C19 e/o il CYP3A4

Documento reso disponibile da AIFA il 29/11/2017

I medicinali noti per l’induzione di CYP2C19 o CYP3A4 o entrambi (come la rifampicina e l’erba di S. Giovanni) possono portare ad una diminuzione dei livelli sierici di esomeprazolo per l’aumento del metabolismo dell’esomeprazolo.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati clinici sull’esposizione in gravidanza con Esomeprazolo Pensa Pharma sono insufficienti. Con omeprazolo, miscela racemica, non sono state osservate malformazioni o effetti fetotossici negli studi epidemiologici condotti su un vasto numero di donne in gravidanza. Studi condotti negli animali con esomeprazolo non indicano effetti dannosi diretti o indiretti a carico dello sviluppo embriofetale. Studi condotti negli animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, parto o sviluppo postnatale. La prescrizione del farmaco a donne in gravidanza deve avvenire con cautela.

Un numero limitato di dati su donne in gravidanza (tra 300–1000 esiti) indica l'assenza di malformazioni o tossicità feto / neonatale di esomeprazolo.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Non è noto se l’esomeprazolo sia escreto nel latte materno. Ci sono dati insufficienti sull’effetto di esomeprazolo nei neonati/bambini. Esomeprazolo Pensa Pharma non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Gli studi sugli animali con miscela racemica di omeprazolo miscela racemica, somministrato per via orale non indicano effetti sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Esomeprazolo altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Possono verificarsi reazioni avverse al farmaco come capogiri (non comune) e disturbi visivi (raro) (vedere paragrafo 4.8). Se ne soffrono, i pazienti non devono guidare veicoli o utilizzare macchinari.

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4.8 effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Mal di testa, dolori addominali, diarrea e nausea sono tra quelle reazioni avverse che sono state più comunemente riportate negli studi clinici (e anche da un uso post-marketing). Inoltre, il profilo di sicurezza è simile per diverse formulazioni, indicazioni di trattamento, gruppi di età e popolazioni di pazienti. Non sono stati identificate reazioni avverse correlate alla dose.

Elenco delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate o sospettate durante gli studi clinici condotti con esomeprazolo e dopo la commercializza­zione. Nessuna di queste è risultata dose-correlata. Le reazioni sono state classificate in base alla frequenza: Molto comune ≥ 1/10; Comune ≥1/100 – <1/10; Non comune ≥1/1.000 – <1/100; Raro ≥1/10.000 – <1/1.000; Molto raro < 1/10.000; non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Documento reso disponibile da AIFA il 29/11/2017

Documento reso disponibile da AIFA il 29/11/2017

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo “”.

4.9. sovradosaggio

L’esperienza sul sovradosaggio intenzionale è attualmente molto limitata. Sintomi gastrointestinali e debolezza sono stati descritti in relazione all’assunzione di 280 mg. Dosi singole di 80 mg di esomeprazolo non hanno causato conseguenze. Non è noto un antidoto specifico. L’esomeprazolo è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e pertanto non è velocemente dializzabile. Come in tutti i casi di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico, adottando generali misure di supporto.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci per i disturbi correlati alla secrezione acida, inibitori della pompa protonica. Codice ATC: A02B C05.

L’esomeprazolo è l’isomero S dell’omeprazolo e riduce la secrezione acida gastrica mediante un meccanismo di azione specifico e selettivo. L’esomeprazolo è un inibitore specifico della pompa acida a

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livello della cellula parietale. Entrambi gli isomeri dell’omeprazolo, R e S, hanno attività farmacodinamica simile.

Meccanismo di azione

L’esomeprazolo è una base debole ed è concentrato e convertito nella forma attiva nell'ambiente fortemente acido dei canalicoli intracellulari della cellula parietale, dove inibisce l’enzima H+K±ATPasi – pompa acida promuovendo un'inibizione della secrezione acida basale e stimolata.

Effetti farmacodinamici

Dopo la somministrazione orale di esomeprazolo 20 mg e 40 mg l’effetto sulla secrezione acida si manifesta entro 1 ora. Dopo somministrazioni ripetute con esomeprazolo 20 mg una volta al giorno per 5 giorni, il picco medio di secrezione acida dopo stimolazione con pentagastrina risulta ridotto del 90% quando valutato 6–7 ore dopo la dose del quinto giorno.

Dopo 5 giorni di somministrazione orale con esomeprazolo 20 mg e 40 mg il pH intragastrico viene mantenuto a valori superiori a 4 rispettivamente per un tempo medio di 13 e 17 ore su 24 nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica. La proporzione dei pazienti che mantiene il pH intragastrico a valori superiori a 4 per almeno 8, 12 e 16 ore è rispettivamente del 76%, 54% e 24% per esomeprazolo 20 mg, e del 97%, 92% e 56% per esomeprazolo 40 mg.

È stata dimostrata una correlazione tra l’esposizione al farmaco e l’inibizione della secrezione acida usando l’AUC come parametro surrogato della concentrazione plasmatica.

L’esomeprazolo 40 mg promuove la guarigione dell’esofagite da reflusso in circa il 78% dei pazienti dopo 4 settimane e nel 93% dopo 8 settimane.

Una settimana di trattamento con esomeprazolo 20 mg b.i.d. in associazione con appropriati antibiotici promuove l’eradicazione dell’Helicobacter pylori in circa il 90% dei pazienti.

Dopo aver eseguito il trattamento di eradicazione per 1 settimana non è necessario proseguire la monoterapia con farmaci antisecretori per la guarigione dell’ulcera e la risoluzione dei sintomi in pazienti con ulcera duodenale non complicata.

In uno studio clinico randomizzato, controllato versus placebo, in doppio cieco, pazienti con ulcera peptica sanguinante, endoscopicamente confermata, classificata come Forrest Ia, Ib, IIa o IIb (rispettivamente 9%, 43%, 38% e 10%) sono stati randomizzati per essere trattati con esomeprazolo soluzione per infusione (n=375) o con placebo (n=389). A seguito dell’emostasi endoscopica, i pazienti sono stati trattati con 80 mg di esomeprazolo come infusione

Documento reso disponibile da AIFA il 29/11/2017

endovenosa in bolo per 30 minuti, seguita da infusione continua di 8 mg/ora di esomeprazolo o di placebo per 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti sono stati trattati in aperto con esomeprazolo 40 mg per via orale per 27 giorni per la soppressione acida. Il risanguinamento entro 3 giorni è stato osservato nel 5,9% dei pazienti nel gruppo trattato con esomeprazolo rispetto al 10,3% nel gruppo trattato con placebo. 30 giorni dopo il trattamento, il risanguinamento si è verificato nel 7,7% dei pazienti nel gruppo trattato con esomeprazolo contro il 13,6% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo.

Durante il trattamento con prodotti medicinali antisecretori è stato osservato un innalzamento dei livelli sierici di gastrina in risposta alla diminuita secrezione acida. Anche la CgA aumenta per la diminuita acidità gastrica. L’aumento del livello di CgA può interferire con le indagini per i tumori neuroendocrini.

Le prove disponibili pubblicate suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica devono essere sospesi tra i 5 giorni e le 2 settimane prima delle misurazioni della CgA. Questo per consentire ai livelli di CgA, che possono essere falsamente elevati a seguito del trattamento con IPP, di tornare entro il range di riferimento

Un aumento del numero delle cellule ECL, possibilmente correlato ad un aumento dei livelli della gastrinemia, è stato osservato sia nei bambini che negli adulti durante il trattamento a lungo termine con esomeprazolo. I risultati sono considerati di non rilevanza clinica.

Durante il trattamento a lungo termine con farmaci antisecretori, è stato osservato un aumento della frequenza di comparsa di cisti ghiandolari gastriche che rappresentano la fisiologica conseguenza della pronunciata inibizione della secrezione acida. Dette formazioni sono di natura benigna e appaiono reversibili.

La riduzione dell’acidità gastrica dovuta a qualsiasi motivo, compreso gli inibitori di pompa protonica, innalza la carica batterica gastrica, di batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con gli inibitori di pompa protonica può portare ad un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali, come ad esempio quelle da Salmonella e Campylobacter e possibilmente anche da Clostridium difficile nei pazienti ospedalizzati.

Efficacia clinica

In due studi con ranitidina, usata come principio attivo di confronto, esomeprazolo ha dimostrato un miglior effetto nella guarigione delle ulcere gastriche nei pazienti che assumono farmaci antinfiammatori non steroidei, inclusi i COX-2 selettivi.

In due studi con placebo, usato come confronto, esomeprazolo ha dimostrato un miglior effetto nella prevenzione delle ulcere gastriche

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e duodenali nei pazienti che assumono farmaci antinfiammatori non steroidei (di età superiore a 60 anni e/o con precedenti di ulcera), inclusi i COX-2 selettivi.

Popolazione pediatrica

In uno studio in pazienti pediatrici con malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) (da <1 a 17 anni di età) che hanno ricevuto un trattamento a lungo termine con inibitori della pompa protonica, il 61% dei bambini ha sviluppato gradi minori di iperplasia delle cellule ECL senza alcun significato clinico noto e senza alcuno sviluppo di gastrite atrofica o tumori carcinoidi.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’esomeprazolo è sensibile all’ambiente acido ed è somministrato oralmente in forma di granuli gastroresistenti. In vivo la conversione a R-isomero è irrilevante. L’assorbimento di esomeprazolo è rapido, con picchi di livelli plasmatici riscontrabili approssimativamente 1–2 ore dopo l’assunzione della dose. La biodisponibilità totale è pari al 64% dopo una singola somministrazione di 40 mg ed arriva all’89% dopo somministrazioni giornaliere ripetute. Per il dosaggio di 20 mg di esomeprazolo i valori corrispondenti sono pari rispettivamente al 50% e al 68%.

L’assunzione di cibo ritarda e diminuisce l’assorbimento di esomeprazolo, sebbene questo non abbia alcuna significativa influenza sull’effetto dell’esomeprazolo sull’acidità intragastrica.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario nei soggetti sani è di circa 0,22 L/kg di peso corporeo. Il 97% di esomeprazolo si lega alle proteine plasmatiche.

Biotransforma­zione

L’esomeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo dell’esomeprazolo è dipendente dal CYP2C19 polimorficamente espresso, responsabile della formazione di idrossi- e desmetil metaboliti dell’esomeprazolo. La parte restante dipende da un’altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione di esomeprazolo sulfonato che rappresenta il principale metabolita plasmatico.

Eliminazione

I parametri sotto riportati riflettono principalmente le farmacocinetiche negli individui rapidi metabolizzatori forniti di un enzima CYP2C19 funzionante.

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La clearance plasmatica totale è pari a circa 17 L/h dopo una singola dose e pari a circa 9 L/h dopo somministrazioni ripetute. L’emivita di eliminazione plasmatica dell’esomeprazolo è di circa 1,3 ore dopo somministrazioni giornaliere ripetute. Nell’intervallo di tempo tra le somministrazioni, l’esomeprazolo è completamente eliminato dal plasma e non ha tendenza all’accumulo quando somministrato una volta al giorno.

I maggiori metaboliti dell’esomeprazolo non hanno effetti sulla secrezione acida. Quasi l’80% di una dose orale di esomeprazolo viene escreto come metaboliti nelle urine, il rimanente si ritrova nelle feci. Meno dell’1% del medicinale di origine si ritrova nelle urine.

Linearità/non-linearità

La farmacocinetica di esomeprazolo è stata studiata a dosi fino a 40 mg due volte al giorno.

L’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose dipendente e porta ad un aumento dell’AUC più che dose proporzionale dopo somministrazioni ripetute. Questa dose-dipendenza e tempo-dipendenza sono dovute alla diminuzione del metabolismo da primo passaggio e della clearance sistemica, probabilmente dovuta all’inibizione dell’enzima CYP2C19 causata dall’esomeprazolo e/o dal suo metabolita sulfonato.

Popolazione di pazienti particolari

Metabolizzatori lenti.

Approssimativamente il 2,9+1,5% della popolazione ha una funzionalità insufficiente dell’enzima CYP2C19 ed è denominata metabolizzatori lenti. In questi individui è probabile che il metabolismo dell’esomeprazolo sia principalmente catalizzato attraverso il CYP3A4. Dopo somministrazioni giornaliere ripetute di 40 mg di esomeprazolo, la media dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo era approssimativamente più alta del 100% nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con l’enzima CYP2C19 funzionante (metabolizzatori rapidi). Il picco medio di concentrazione plasmatica era aumentato di circa il 60%.

Queste osservazioni non hanno implicazioni sulla posologia dell’esomeprazolo.

Genere

Dopo una singola somministrazione di 40 mg di esomeprazolo, la media dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo è approssimativamente più alta del 30% nelle donne rispetto agli uomini. Dopo somministrazioni giornaliere ripetute non è stata osservata alcuna differenza tra i sessi. Queste osservazioni non hanno implicazioni per la posologia dell’esomeprazolo.

Disfunzione epatica

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Il metabolismo di esomeprazolo nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi –moderate può essere compromesso. La velocità metabolica è diminuita nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche con conseguente raddoppiamento dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo dell’esomeprazolo. Quindi nei pazienti con disfunzione grave non deve essere superata la dose massima di 20 mg. L’esomeprazolo ed i suoi principali metaboliti non mostrano alcuna tendenza all’accumulo quando somministrati una volta al giorno.

Disfuzione renale

Non sono stati condotti studi nei pazienti con ridotta funzionalità renale. Poiché il rene è responsabile dell’escrezione dei metaboliti dell’esomeprazolo ma non dell’eliminazione del composto di origine, si ritiene che il metabolismo dell’esomeprazolo non venga modificato nei pazienti con funzionalità renale ridotta.

Anziani

Il metabolismo dell’esomeprazolo non è significativamente modificato nei soggetti anziani (71–80 anni).

Popolazione pediatrica

Adolescenti tra 12 e 18 anni di età

Dopo somministrazioni ripetute di esomeprazolo 20 mg e 40 mg, l’esposizione totale (AUC) ed il tempo di raggiungimento della massima concentrazione plasmatica del medicinale (tmax) nei soggetti di 12–18 anni sono risultati simili a quelli osservati negli adulti per entrambe le dosi di esomeprazolo.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici convenzionali di tossicità, genotossicità e tossicità della riproduzione con somministrazioni ripetute non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo. Gli studi di cancerogenesi nei ratti trattati con la miscela racemica hanno evidenziato un’iperplasia delle cellule gastriche ECL e carcinoidi. Tali modificazioni osservate nei ratti sono il risultato di un’elevata e pronunciata ipergastrinemia secondaria all’inibizione acida e sono state osservate nel ratto dopo trattamenti protratti nel tempo con gli inibitori della secrezione gastrica acida.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula :

Sfere di zucchero (contenenti amido di mais e saccarosio) Metilcellulosa

Talco

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Titanio diossido (E-171)

Glicerolo monostearato

Polisorbato 80

Sodio lauril solfato

Copolimero acido metacrilico etil acrilato

Trietil citrato

Involucro della capsula :

Carragenina

Cloruro di potassio

Ossido di ferro rosso (E172)

Titanio Diossido (E171)

Ipromellosa

Inchiostro (contenente Shellac, Potassio idrossido e ossido di ferro nero (E172)).

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Blister : 2 anni

Flacone: 18 mesi. Validità dopo la prima apertura: 200 giorni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Blister: Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Flacone: Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Esomeprazolo Pensa Pharma 20 mg è disponibile in:

Blister alluminio/allu­minio:

14, 30 e 56 capsule

Flacone di polietilene bianco opaco, contenente sacchetti di essiccante (gel di silice), e un tappo di polietilene (PE) con chiusura di sicurezza:

100 e 500 capsule

Esomeprazolo Pensa Pharma 40 mg è disponibile in:

Blister alluminio/allu­minio:

14, 30 e 56 capsule

Flacone di polietilene bianco opaco, contenente sacchetti di essiccante (gel di silice), e un tappo di polietilene (PE) con chiusura di sicurezza.

100 e 500 capsule

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È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Non ci sono particolari condizioni per lo smaltimento.

Somministrazione attraverso sondino gastrico

1. Aggiungere il contenuto della capsula in un’appropriata siringa e riempire la siringa con circa 25 ml o 50 ml di acqua. (In alcuni sondini, al fine di prevenire l’ostruzione da parte dei granuli, è necessaria una dispersione in 50 ml di acqua). Agitare.

2. Versare la sospensione in una siringa e aggiungere circa 5 ml di aria.

3. Disperdere i granuli agitando immediatamente la siringa per circa 2 minuti.

4. Tenere la siringa rivolta verso l’alto e controllare che la punta non sia ostruita.

5. Innestare il sondino nella siringa mantenendo la posizione sopradescritta.

6. Agitare la siringa e posizionarla con la punta rivolta in basso. Iniettare immediatamente 5– 10 ml nel sondino. Invertire la posizione della siringa dopo l’iniezione ed agitare (la siringa deve essere tenuta con la punta verso l’alto per prevenire l’ostruzione della stessa).

7. Rovesciare la siringa con la punta verso il basso e iniettare immediatamente altri 5–10 ml nel sondino. La procedura va ripetuta fino allo svuotamento della siringa.

8. Riempire la siringa con 25 ml di acqua e 5 ml di aria e ripetere la fase 6 se necessario per lavare via qualsiasi sedimento rimasto nella siringa. Per alcuni sondini, sono necessari 50 ml di acqua.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Pensa Pharma S.p.A. – Via Ippolito Rosellini, 12 – 20124 Milano

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

044677019 – „20 MG CAPSULE RIGIDE GASTRORESISTENTI“ 14 CAPSULE IN BLISTER AL/AL

044677021 – „20 MG CAPSULE RIGIDE GASTRORESISTENTI“ 30 CAPSULE IN BLISTER AL/AL

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044677033 – "20 MG CAPSULE

CAPSULE IN BLISTER AL/AL

044677045 – "20 MG CAPSULE

CAPSULE IN FLACONE PE

044677058 – "20 MG CAPSULE

CAPSULE IN FLACONE PE

044677060 – "40 MG CAPSULE

CAPSULE IN BLISTER AL/AL

044677072 – "40 MG CAPSULE

CAPSULE IN BLISTER AL/AL

044677084 – "40 MG CAPSULE

CAPSULE IN BLISTER AL/AL

044677096 – "40 MG CAPSULE

CAPSULE IN FLACONE PE

044677108 – "40 MG CAPSULE

CAPSULE IN FLACONE PE

RIGIDE GASTRORESISTENTI" 56

RIGIDE GASTRORESISTENTI" 100

RIGIDE GASTRORESISTENTI" 500

RIGIDE GASTRORESISTENTI" 14

RIGIDE GASTRORESISTENTI" 30

RIGIDE GASTRORESISTENTI" 56

RIGIDE GASTRORESISTENTI" 100

RIGIDE GASTRORESISTENTI" 500

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RIN­NOVO

DELL'AUTORIZZA­ZIONE