ESOMEPRAZOLO ARISTO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Esomeprazolo Aristo 20 mg capsule gastroresisten­ti, rigide

Esomeprazolo Aristo 40 mg capsule gastroresisten­ti, rigide

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula gastroresistente contiene: 20 mg esomeprazolo (come magnesio diidrato).

Ogni capsula gastroresistente contiene: 40 mg esomeprazolo (come magnesio diidrato).

Per una lista completa degli eccipienti, vedere sezione 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsula gastroresistente, rigida

Esomeprazolo Aristo 20 mg capsule gastroresistenti

Corpo bianco opaco stampata e cappuccio giallo opaco stampata contenente granuli gastroresistenti da bianchi a biancastri. Dimensione capsule: 3.

Esomeprazolo Aristo 40 mg capsule gastroresistenti

Corpo bianco opaco stampata e cappuccio arancione chiaro opaco stampata contenente granuli gastroresistenti da bianchi a biancastri. Dimensione capsule: 1.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Adulti

Esomeprazolo Aristo capsule sono indicate per:

– trattamento dell’esofagite corrosiva da reflusso

– gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite risolta per la prevenzione delle recidive

– trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofage­o (GERD)

– remissione dell’Helicobacter pylori associato a ulcera duodenale

– prevenzione della recidiva di ulcere peptiche in pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori.

Documento reso disponibile da AIFA il 19/07/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Remissione delle ulcere gastriche associate a terapia con FANS.

Prevenzione di ulcere gastriche e duodenali associate a terapia con FANS, in pazienti a rischio.

Trattamento prolungato dopo prevenzione indotta per via endovenosa di nuove emorragie da ulcere peptiche.

Adolescenti dall’età di 12 anni

– trattamento dell’esofagite corrosiva da reflusso

– gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite risolta per la prevenzione delle recidive

– trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofage­o (GERD)

In associazione con antibiotici nel trattamento dell’ulcera duodenale causata da Helicobacter py­lori

4.2 posologia e modo di somministrazione

Le capsule devono essere ingerite con del liquido. Le capsule non devono essere masticate o frantumate.

Per i pazienti che hanno difficoltà di ingestione, le capsule possono essere aperte e il loro contenuto mescolato in un bicchiere d’acqua non gassata. Non deve essere utilizzato nessun altro liquido in quanto il rivestimento enterico può dissolversi. Mescolare e bere l’acqua con i granuli immediatamente o entro 30 minuti. Sciacquare il bicchiere riempiendolo a metà d’acqua e bere. I granuli non devono essere masticati o frantumati.

Adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età

– trattamento dell’esofagite corrosiva da reflusso

40 mg una volta al giorno per 4 settimane.

Si raccomandano ulteriori 4 settimane di trattamento per i pazienti in cui l’esofagite non si è risolta o che presentano sintomi persistenti.

– gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite risolta per la prevenzione delle recidive

20 mg una volta al giorno.

– trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) 20 mg una volta al giorno in pazienti senza esofagite. Se dopo 4 settimane non è stato ottenuto il controllo dei sintomi, il paziente deve essere sottoposto ad ulteriori esami. Una volta che i sintomi si sono risolti, il successivo controllo dei sintomi può essere ottenuto con 20 mg una volta al giorno. Negli adulti può essere usato un regime “al bisogno” prendendo 20 mg una volta al giorno, quando necessario. Nei pazienti trattati con FANS a rischio di sviluppo di ulcere gastriche e duodenali, il successivo controllo dei sintomi con un regime al bisogno non è raccomandato.

Adulti

– remissione dell’Helicobacter pylori associato a ulcera duodenale

– prevenzione della recidiva di ulcere peptiche in pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori.

20 mg di esomeprazolo con 1 g di amoxicillina e 500 mg di claritromicina, tutti 2 volte al giorno per 7 giorni.

– Remissione delle ulcere gastriche associate a terapia con FANS:

la dose abituale è 20 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 4–8 settimane.

– Prevenzione di ulcere gastriche e duodenali associate a terapia con FANS, in pazienti a rischio:

20 mg una volta al giorno.

40 mg una volta al giorno per 4 settimane dopo prevenzione indotta per via endovenosa di nuove emorragie da ulcere peptiche.

Al momento di selezionare la terapia associativa idonea, tenere presenti le linee guida nazionali, regionali o locali in merito a resistenza batterica, durata del trattamento (normalmente 7 giorni, ma a volte fino a 14 giorni) utilizzo appropriato degli agenti antibatterici. Il trattamento deve essere supervisionato da uno specialista.

La posologia raccomandata è la seguente:

Bambini al di sotto dei 12 anni di età

Documento reso disponibile da AIFA il 19/07/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Esomeprazolo non deve essere utilizzato nei bambini al di sotto dei 12 anni di età per mancanza di dati disponibili.

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è richiesto un aggiustamento della dose. In ragione dell’esperienza limitata nei pazienti con insufficienza renale grave, questi pazienti devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è necessario un aggiustamento della dose. Per i pazienti con compromissione epatica grave, non si deve superare la dose massima di 20 mg di esomeprazolo (vedere paragrafo 5.2).

Negli anziani non è necessario un aggiustamento di dose.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo esomeprazolo, ai benzimidazoli sostituiti o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Esomeprazolo non deve essere usato in concomitanza con nelfinavir (vedere paragrafo 4.5).

4.4 speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

In presenza di qualsiasi sintomo d’allarme (ad es. significativa perdita di peso involontaria, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e quando si sospetta o è presente ulcera gastrica, deve essere esclusa la malignità, in quanto il trattamento con esomeprazolo può alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi.

I pazienti in trattamento a lungo termine (in particolare quelli trattati per più di un anno) devono essere tenuti sotto regolare monitoraggio.

I pazienti in trattamento al bisogno devono essere istruiti a contattare il proprio medico se i sintomi cambiano di tipologia. Quando si prescrive l’esomeprazolo per una terapia al bisogno, si devono tenere in considerazione le implicazioni per le interazioni con altri medicinali, dovute a concentrazioni plasmatiche fluttuanti dell’esomeprazolo. Vedere paragrafo 4.5.

Quando si prescrive l’esomeprazolo per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori occorre tenere conto di possibili interazioni dei principi attivi per tutti i componenti della terapia triplice. La claritromicina è un potente inibitore del CYP3A4 e pertanto è necessario valutare le controindicazioni e le interazioni della claritromicina quando si usa la terapia triplice in pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali metabolizzati tramite il CYP3A4 quali la cisapride.

Il trattamento con gli inibitori della pompa protonica può portare a un lieve aumento delle infezioni gastrointestinali quali Salmonella e Campylobacter

(vedere paragrafo 5.1).

La somministrazione concomitante di esomeprazolo con atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se si giudica inevitabile l’associazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica, si raccomanda uno stretto monitoraggio in associazione ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; l’esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

Esomeprazolo è un inibitore di CYP2C19. Al momento di iniziare o terminare il trattamento con esomeprazolo, occorre considerare la possibilità di interazioni con prodotti medicinali metabolizzati attraverso CYP2C19. È stata osservata un’interazione tra clopidogrel e omeprazolo (vedere paragrafo 4.5). La rilevanza clinica di detta interazione non è certa. Per precauzione, l’uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel non è raccomandato.

Interferenza con le prove di laboratorio

L’aumento del livello di CgA può interferire con le indagini cliniche per l’individuazione dei tumori neuroendocrini. Per evitare questa interferenza, il trattamento con esomeprazolo deve essere temporaneamente interrotto per almeno cinque giorni prima del monitoraggio del CgA.

Esomeprazolo, come tutti i medicinali acido-soppressivi, può ridurre l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a seguito della ipo- o acloridria. Questo deve essere tenuto in considerazione in pazienti con ridotte riserve o fattori di rischio per ridotto assorbimento della vitamina B12 in caso di terapie a lungo termine.

Gli inibitori della pompa protonica, soprattutto se usati in dosaggi alti o per periodi prolungati (>1 anno), possono modestamente aumentare il rischio di frattura dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, principalmente negli anziani o in presenza di altri fattori di rischio noti. Gli studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica possono aumentare il rischio complessivo di frattura del 10–40%. Parte di tale aumento può essere dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono essere sottoposti a cure conformi alle attuali linee guida cliniche e assumere vitamina D e calcio in dosi adeguate.

Ipomagnesiemia

L’ipomagnesiemia grave è stata riportata nei pazienti trattati con gli inibitori della pompa protonica, come esopremazolo, per almeno 3 mesi, e nella maggior parte dei casi dopo 1 anno di terapia. Manifestazioni gravi di ipomagnesemia, quali affaticamento, tetania, delirio, convulsioni, capogiri e aritmia ventricolare possono insorgere insidiosamente ed essere sottovalutati. Nella maggior parte dei pazienti, il trattamento dell’ipomagnesiemia ha richiesto impiego della terapia di sostituzione con magnesio e la sospensione della somministrazione degli inibitori della pompa protonica.

Per i pazienti che si prevede dovranno assumere per lungo periodo gli inibitori della pompa protonica o che devono assumere questi antiacidi assieme a medicinali quali la digossina o farmaci che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio, diuretici), gli operatori sanitari devono prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di magnesiemia prima di iniziare il trattamento con gli inibitori della pompa protonica e successivamente con periodicità.

4.5 Interazione con altri prodotti medicinali e altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Prodotti medicinali con assorbimento dipendente dal pH

La ridotta acidità intragastrica durante il trattamento con esomeprazolo può aumentare o ridurre l’assorbimento di principi attivi se il meccanismo di assorbimento è influenzato dall’acidità gastrica. In comune con l’uso di altri inibitori della secrezione acida o antiacidi, l’assorbimento di ketoconazolo e itraconazolo può diminuire durante il trattamento con esomeprazolo. Il trattamento concomitante con omeprazolo (20 mg/die) e diossina in soggetti sani aumenta la biodisponibilità di digossina del 10% (fino al 30% in due su dieci soggetti). La tossicità della digossina è stata riportata di rado. Tuttavia, si raccomanda cautela in caso di somministrazione di alti dosaggi di esomeprazolo nei pazienti anziani. Si raccomanda inoltre di attenersi a uno stretto monitoraggio terapeutico della digossina.

È stato segnalato che l’omeprazolo interagisce con alcuni inibitori della proteasi. L’importanza clinica e i meccanismi dietro queste interazioni riferite non sono sempre noti. L’aumento del pH gastrico durante il trattamento con omeprazolo può modificare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri possibili meccanismi di interazione avvengono tramite inibizione del CYP 2C19. Per atazanavir e nelfinavir, sono stati riferiti livelli sierici ridotti quando somministrati con omeprazolo e la somministrazione concomitante non è raccomandata. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg a volontari sani ha dato luogo a una sostanziale riduzione dell’esposizione all’atazanavir (riduzione di circa il 75% di AUC, Cmax e Cmin). L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’impatto dell’omeprazolo sull’esposizione all’atazanavir. La somministrazione concomitante di omeprazolo (20 mg una volta al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha dato luogo a una riduzione di circa il 30% dell’esposizione all’atazanavir rispetto all’esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo 20 mg una volta al giorno. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha ridotto AUC, Cmax e Cmin medi del nelfinavir del 36–39% e AUC, Cmax e Cmin medi del metabolita farmacologicamente attivo M8 erano ridotti del 75–92%. Per il saquinavir (in concomitanza con il ritonavir), sono stati riferiti aumenti dei livelli sierici (80–100%) durante il trattamento concomitante con omeprazolo (40 mg una volta al giorno). Il trattamento con omeprazolo 20 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione al darunavir (in concomitanza con ritonavir) e all’amprenavir (in concomitanza con ritonavir). Il trattamento con esomeprazolo 20 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione all’amprenavir (con o senza ritonavir in concomitanza). Il trattamento con omeprazolo 40 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione al lopinavir (in concomitanza con ritonavir). A causa degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche simili dell’omeprazolo e dell’esomeprazolo, la somministrazione concomitante di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata e la somministrazione concomitante di esomeprazolo e nelfinavir è controindicata.

Prodotti medicinali metabolizzati da CYP2C19

L’esomeprazolo inibisce il CYP2C19, il principale enzima metabolizzante

dell’esomeprazolo. Pertanto, quando l’esomeprazolo viene associato a farmaci metabolizzati dal CYP2C19, quali diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci possono aumentare e può essere necessaria una riduzione della dose. Ciò deve essere tenuto in considerazione, in particolare quando si prescrive esomeprazolo per la terapia al bisogno. La somministrazione concomitante di 30 mg di esomeprazolo ha causato una riduzione del 45% della clearance del diazepam substrato del CYP2C19. La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo ha causato un aumento del 13% dei valori plasmatici della fenitoina in pazienti epilettici. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina quando viene introdotto o sospeso il trattamento con esomeprazolo. L’omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha aumentato Cmax e AUCτdel voriconazolo (un substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo in pazienti trattati con warfarin in studi clinici ha mostrato che i tempi di coagulazione rientravano nell’intervallo accettato. Tuttavia, nella fase post-marketing, durante il trattamento concomitante sono stati riferiti alcuni casi isolati di un aumento clinicamente rilevante dell’INR. Si raccomanda il monitoraggio quando si inizia o si termina il trattamento concomitante con esomeprazolo durante il trattamento con warfarin o con altri derivati cumarinici.

Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo ha dato luogo a un aumento del 32% dell’area sotto la curva concentrazione/tem­po (AUC) e un prolungamento del 31% dell’emivita di eliminazione (t½) ma nessun aumento significativo dei livelli plasmatici massimi di cisapride. Il lieve prolungamento dell’intervallo QTc osservato dopo la somministrazione di cisapride in monoterapia non è stato ulteriormente prolungato quando la cisapride è stata somministrata in associazione con esomeprazolo (vedere anche paragrafo 4.4).

L’esomeprazolo non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina.

Gli studi di valutazione della somministrazione concomitante di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib non hanno identificato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante durante gli studi a breve termine.

In uno studio clinico con disegno crossover, è stato somministrato clopidogrel (dose di carico di 300 mg seguita da 75 mg/die) da solo e con omeprazolo (80 mg somministrati contemporaneamente a clopidogrel) per 5 giorni. L’esposizione al metabolita attivo di clopidogrel è diminuita del 46% (giorno 1) e 42% (giorno 5) quando clopidogrel e omeprazolo sono stati somministrati insieme. L’inibizione media dell’aggregazione piastrinica (IAP) è diminuita del 47% (24 ore) e del 30% (giorno 5) quando clopidogrel e omeprazolo sono stati somministrati insieme. Un altro studio ha evidenziato che la somministrazione di clopidogrel e omeprazolo in tempi diversi non impedisce la loro interazione, probabilmente dovuta all’effetto inibitore dell’omeprazolo sul CYPC219. Dati contraddittori sulle implicazioni cliniche di questa interazione farmacocinetica (PK)/farmacodi­namica (PD) in termini di eventi cardiovascolari maggiori sono stati riportati sia in studi osservazionali e clinici.

L’esomeprazolo viene metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4. La

Documento reso disponibile da AIFA il 19/07/2017

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somministrazione concomitante di esomeprazolo e un inibitore del CYP3A4, la claritromicina (500 mg due volte al giorno) ha dato luogo a un raddoppio dell’esposizione (AUC) all’esomeprazolo. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e un inibitore combinato di CYP2C19 e CYP3A4 può dar luogo a un’esposizione all’esomeprazolo più che raddoppiata. L’inibitore di CYP2C19 e CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l’AUCτ dell’omeprazolo del 280%. In nessuna di queste situazioni è regolarmente richiesto un aggiustamento di dose di esomeprazolo. Tuttavia, deve essere considerato un aggiustamento di dose nei pazienti con compromissione epatica grave e qualora sia indicato il trattamento a lungo termine.

I farmaci notoriamente in grado di indurre CYP2C19 o CYP3A4 o entrambi (quali rifampicina ed erba di San Giovanni) possono determinare una diminuzione dei livelli sierici di esomeprazolo aumentando il metabolismo dell’esomeprazolo.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Per quanto riguarda l’esomeprazolo, i dati clinici sulle gravidanze esposte sono attualmente insufficienti. Con la miscela racemica, i dati sull’omeprazolo provenienti da studi epidemiologici su un numero maggiore di gravidanze esposte non indicano effetti di malformazione o fetotossici. Studi sugli animali con esomeprazolo non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo lo sviluppo embrionale/fetale. Gli studi su animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la gravidanza, il parto o lo sviluppo post-natale. Esercitare cautela al momento di prescrivere questo medicinale alle donne in gravidanza.

Non è noto se l’esomeprazolo sia escreto nel latte materno. Non sono stati condotti studi su donne in allattamento. Pertanto l’esomeprazolo non deve essere usato durante l’allattamento.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine

Esomeprazolo Aristo non influisce in alcun modo, o solo in misura trascurabile, sulla capacità di guidare e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Nel programma di studi clinici per l’esomeprazolo e nell’esperienza postmarketing sono state identificate o sospettate le seguenti reazioni avverse. Nessuna di queste è risultata correlata alla dose.

Le reazioni sono classificate in base alla frequenza: comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (≥1/10000, <1/1,000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere valutata in base ai dati disponibili).

Rari : Leucopenia, trombocitopenia Molto rari: Agranulocitosi, pancitopenia

Rari : Reazioni di ipersensibilità, p.es. febbre, angioedema e reazione/shock anafilattico

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comuni : Edema periferico

Rari : Iponatriemia

Frequenza non nota: Ipomagnesemia (vedere paragrafo 4.4.)

L’ipomagnesemia grave può essere correlata a ipocalcemia.

Non comuni : Insonnia

Rari : Agitazione, confusione, depressione

Molto rari: Aggressività, allucinazioni

Comuni : Mal di testa

Non comuni : Capogiri, parestesia, sonnolenza

Rari : Alterazioni del gusto

Rari : Visione offuscata

Non comuni : Vertigini

Rari : Broncospasmo

Comuni : Dolori addominali, stipsi, diarrea, flatulenza, nausea/vomito

Non comuni : Secchezza delle fauci

Rari : Stomatite, candidosi gastrointestinale

Non comuni : Aumento degli enzimi epatici

Rari : Epatite con o senza itterizia

Molto rari: Insufficienza epatica, encefalopatia in pazienti con malattia epatica pre-esistente

Non comuni : Dermatite, prurito, eruzione cutanea, orticaria

Rari : Alopecia, fotosensibilità

Molto rari: Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN)

Non comuni : Frattura dell’anca, del polso o delle vertebre dorsali (vedere paragrafo 4.4.)

Rari : Artralgia, mialgia

Molto rari: Debolezza muscolare

Molto rari: Nefrite interstiziale

Molto rari: Ginecomastia

Rari : Malessere, aumento della sudorazione

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

Fino ad oggi l’esperienza di sovradosaggio deliberato è molto limitata. I sintomi descritti relativamente a 280 mg sono stati sintomi gastrointestinali e debolezza. Dosi singole di 80 mg di esomeprazolo sono state prive di conseguenze. Non si conosce un antidoto specifico. L’esomeprazolo si lega estensivamente alle proteine e pertanto non è dializzabile. Come in qualsiasi caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e devono essere utilizzate misure di supporto generali.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci per i disturbi correlati all’acidità, inibitori della pompa protonica

Codice ATC: A02BC05

Esomeprazolo è l’S-isomero dell’omeprazolo e riduce la secrezione di acidi gastrici attraverso un meccanismo di azione specifico mirato. È un inibitore specifico della pompa acida nella cellula parietale. L’R-isomero e l’S-isomero dell’omeprazolo hanno un’attività farmacodinamica simile.

Esomeprazolo è una base debole e si concentra e viene convertito in forma attiva nell’ambiente altamente acido dei canalicoli secretori della cellula parietale, dove inibisce l’enzima H+K±ATPasi – la pompa acida e inibisce la secrezione dell’acido sia al basale che stimolata.

Dopo la somministrazione orale di esomeprazolo 20 mg e 40 mg la comparsa dell’effetto si verifica entro un’ora. Dopo somministrazione ripetuta di esomeprazolo 20 mg una volta al giorno per cinque giorni, la produzione massima media di acido dopo stimolo con pentagastrina si è ridotta del 90% 6–7 ore dopo la dose del giorno cinque.

Dopo cinque giorni di somministrazione orale di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, il pH intragastrico superiore a 4 veniva mantenuto per un tempo medio rispettivamente di 13 e 17 ore nell’arco delle 24 ore in pazienti con GERD sintomatica. La percentuale di pazienti che mantenevano un pH superiore a 4 per almeno 8, 12 e 16 ore rispettivamente con l’esomeprazolo 20 mg era 76%, 54% e 24%. Le corrispondenti percentuali per l’esomeprazolo 40 mg erano 97%, 92% e 56%.

Utilizzando l’AUC come parametro surrogato per la concentrazione plasmatica, è stata dimostrata una relazione tra l’inibizione della secrezione di acidi e l’esposizione.

La remissione dell’esofagite da reflusso con esomeprazolo 40 mg avviene in circa il 78% dei pazienti, dopo 4 settimane e nel 93% dopo otto settimane.

Il trattamento di una settimana con l’esomeprazolo 20 mg due volte al giorno e antibiotici appropriati è riuscito a eradicare con successo l’H. pylori in circa il 90% dei pazienti.

Dopo il trattamento di eradicazione per una settimana, per una remissione efficace dell’ulcera e per la risoluzione dei sintomi nelle ulcere duodenali senza complicazioni non è necessaria una monoterapia successiva con farmaci anti-secretori.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo i pazienti con ulcera peptica emorragica confermata da endoscopia, caratterizzata secondo Forrest Ia, Ib, IIa o IIb (rispettivamente 9%, 43%, 38% e 10%) sono stati randomizzati per il trattamento con esomeprazolo soluzione per infusione (n=375) o placebo (n=389). In seguito a emostasi endoscopica, i pazienti sono stati trattati con 80 mg di esomeprazolo in infusione endovenosa per 30 minuti seguita da infusione continua di 8 mg/h oppure con placebo per 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti venivano trattati con 40 mg di esomeprazolo orale in un disegno aperto per 27 giorni per la soppressione degli acidi. La comparsa di nuova emorragia entro 3 giorni è stata del 5,9% nel gruppo trattato con esomeprazolo rispetto al 10,3% nel gruppo placebo. 30 giorni dopo il trattamento la comparsa di nuova emorragia nel gruppo trattato con esomeprazolo rispetto al gruppo trattato con placebo è stata del 7,7% vs. 13,6%.

Durante il trattamento con principi attivi anti-secretori, la gastrinemia aumenta in risposta alla riduzione della secrezione di acidi, e si riscontra anche un aumento della Cromogranina A a causa della diminuzione dell’acidità gastrica.

Un aumento nel numero di cellule ECL, possibilmente collegato all’aumento dei livelli di gastrinemia, è stato osservato in alcuni pazienti durante il trattamento a lungo termine con esomeprazolo.

Durante il trattamento a lungo termine con farmaci anti-secretori, è stata riferita l’insorgenza di cisti glandulari gastriche con frequenza piuttosto aumentata.

Questi cambiamenti sono una conseguenza fisiologica della marcata inibizione della secrezione di acidi, sono benigni e sembrano essere reversibili.

La ridotta acidità gastrica dovuta a qualsiasi mezzo inclusi gli inibitori della pompa protonica aumenta il numero di batteri gastrici normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con inibitori della pompa protonica può portare ad un lieve aumento delle infezioni gastrointestinali, quali Salmonella e Campylobacter.

In due studi con ranitidina come comparatore attivo, l’esomeprazolo ha mostrato un effetto migliore nella remissione di ulcere gastriche in pazienti trattati con FANS, inclusi i FANS selettivi COX-2.

In due studi con placebo come comparatore, l’esomeprazolo ha mostrato un effetto migliore nella prevenzione di ulcere gastriche e duodenali in pazienti trattati con FANS (di età >60 e/o con precedenti ulcere), inclusi i FANS selettivi per COX-2.

5.2 proprietà farmacocinetichel’esomeprazolo è acido-labile e viene somministrato per via orale in granuli con rivestimento enterico. la conversione in vivo nell’r-isomero è trascurabile. l’assorbimento dell’esomeprazolo è rapido, con livelli plasmatici massimi raggiunti entro 1-2 ore dopo la somministrazione della dose. la biodisponibilità assoluta è del 64% dopo una dose singola di 40 mg e aumenta fino all’89% dopo la somministrazione ripetuta una volta al giorno. per esomeprazolo 20 mg i valori corrispondenti sono rispettivamente 50% e 68%. il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario in soggetti sani è di circa 0,22 k/kg di peso corporeo. il 97% dell’esomeprazolo si lega alle proteine plasmatiche.

L’assunzione di cibo ritarda e riduce l’assorbimento dell’esomeprazolo sebbene ciò non abbia influenza significativa sull’effetto dell’esomeprazolo sull’acidità intragastrica.

L’esomeprazolo viene completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo dell’esomeprazolo dipende dal CYP2C19 polimorfico, responsabile della formazione degli idrossi-e dismetil-metaboliti dell’esomeprazolo. La restante parte dipende da un’altra isoforma specifica, il CYP3A4, responsabile della formazione di esomeprazolo sulfone, il principale metabolita plasmatico.

I parametri riportati sotto riflettono principalmente la farmacodinamica in individui con un enzima CYP2C19 funzionale, metabolizzatori estensivi.

La clearance plasmatica totale è circa 17 l/h dopo dose singola e circa 9 l/h dopo somministrazione ripetuta. L’emivita di eliminazione plasmatica è circa 1,3 ore dopo dose ripetuta una volta al giorno. La farmacocinetica dell’esomeprazolo è stata studiata in dosi fino a 40 mg due volte al giorno. L’area sotto la curva di concentrazione/tem­po aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dosedipendente e dà luogo a un aumento dell’AUC più che proporzionale alla dose dopo somministrazione ripetuta. Questa dipendenza da tempo e dose è dovuta a un aumento del metabolismo di primo passaggio e della clearance sistemica causata probabilmente da una inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’esomeprazolo e/o del suo metabolita sulfone. Nel corso della somministrazione una volta al giorno l’esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le dosi senza alcuna tendenza all’accumulo durante la somministrazione giornaliera.

I principali metaboliti dell’esomeprazolo non hanno effetti sulla secrezione di acidi gastrici. Quasi l’80% della dose orale di esomeprazolo viene escreto sotto forma di metaboliti nelle urine, il resto nelle feci. Meno dell’1% del composto di origine viene ritrovato nelle urine.

Speciali popolazioni di pazienti

Circa il 2,9 ± 1,5% della popolazione è carente di enzima CYP2C19 funzionale. Questi individui vengono definiti metabolizzatori scarsi. In questi individui il metabolismo dell’esomeprazolo viene probabilmente catalizzato essenzialmente dal CYP3A4. Dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno di 40 mg di esomeprazolo, l’area media sotto la curva della concentrazione/tem­po era circa il 100% più elevata nei metabolizzatori scarsi rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionale (metabolizzatori estensivi). Le concentrazioni plasmatiche massime medie erano aumentate del 60% circa. Questi risultati non hanno implicazioni per la posologia dell’esomeprazolo.

Il metabolismo dell’esomeprazolo non viene alterato in maniera significativa nei soggetti anziani (71–80 anni di età).

In seguito a una dose singola di 40 mg di esomeprazolo l’area media sotto la curva concentrazione/tem­po è circa il 30% più elevata nelle donne rispetto agli uomini. Dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno non sono state osservate differenze legate al sesso di appartenenza. Questi risultati non hanno implicazioni per la posologia dell’esomeprazolo.

Il metabolismo dell’esomeprazolo in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata può essere compromesso. La velocità metabolica viene ridotta in pazienti con disfunzione epatica severa causando un raddoppiamento dell’area sotto la curva concentrazione/tem­po di esomeprazolo. Pertanto, nei pazienti con grave disfunzione epatica non si deve superare la dose massima di 20 mg. L’esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano alcuna tendenza all’accumulazione con un dosaggio giornaliero.

Non sono stati eseguiti studi in pazienti con funzionalità renale ridotta. Poiché il rene è responsabile dell’escrezione dei metaboliti dell’esomeprazolo ma non dell’eliminazione del composto originario, non si prevede che il metabolismo dell’esomeprazolo sia modificato nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Dopo somministrazione di dosi ripetute di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, l’esposizione totale (AUC) e il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatici massima (tmax) nei pazienti di età tra i 12 e i 18 anni era simile a quella degli adulti per entrambe le dosi di esomeprazolo.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Studi non clinici provvisori non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva. Studi di potenziale cancerogeno nei ratti con la miscela racemica hanno mostrato iperplasia delle cellule ECL gastriche e carcinoidi. Questi effetti gastrici nel ratto sono il risultato di una ipergastrinemia intensa e marcata secondaria a una ridotta produzione di acidi gastrici e sono stati osservati dopo il trattamento a lungo termine nel ratto con inibitori della secrezione degli acidi gastrici.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 eccipienti

Contenuto delle capsule:

Microgranuli:

Carragenina

Cellulosa, microcristallina

Mannitolo

Idrossido di sodio

Idrogeno carbonato di sodio

Rivestimento isolante:

Copolimero polivinilalcol-PEG

Idrossido di sodio

Talco

Titanio diossido (E171)

Silice colloidale idrata

Rivestimento gastroresistente:

Copolimero dell’acido metacrilico-etil acrilato (1:1)

Trietilcitrato

Talco

Titanio diossido (E171)

Capsule:

Esomeprazolo Aristo 20 mg capsule gastroresistenti:

Cappuccio:

Gelatina

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Corpo:

Gelatina

Titanio diossido (E171)

Esomeprazolo Aristo 40 mg capsule gastroresistenti:

Cappuccio:

Gelatina

Ossido di ferro rosso (E172)

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Corpo:

Gelatina

Titanio diossido (E171)

6.2 incompatibilità

Non applicabile.

6.3 periodo di validità

Documento reso disponibile da AIFA il 19/07/2017

3 anni.

6.4 speciali precauzioni per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il prodotto dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Flaconi in plastica polietilenica ad alta densità con una capsula dessiccante contenuta nel tappo in polipropilene o alluminio / alluminio blister.

Dimensioni delle confezioni:

14, 15, 28, 30, 50, 60, 90 e 100 capsule

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 speciali precauzioni per la conservazione e la manipolazione

Nessuna precauzione particolare.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio -

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Straße 8–10

13435 Berlin

Germania

8. numeri delle autorizzazioni all'immissione in commercio -

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FLACONE HDPE

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FLACONE HDPE

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FLACONE HDPE

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040293060 – „20 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI“ 100 CAPSULE IN

FLACONE HDPE

040293072 – „40 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI“ 15 CAPSULE IN

FLACONE HDPE

040293084 – „40 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI“ 30 CAPSULE IN

FLACONE HDPE

040293096 – „40 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI“ 50 CAPSULE IN

FLACONE HDPE

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