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1. denominazione del medicinale

Esbriet 267 mg capsule rigide

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna capsula contiene 267 mg di pirfenidone.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsula rigida (capsula).

Capsule costituite da due parti, un corpo di colore da bianco a biancastro opaco e un cappuccio di colore da bianco a biancastro opaco, sulle quali è stampata la scritta “PFD 267 mg” con inchiostro marrone e contenenti una polvere di colore da bianco a giallo chiaro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Esbriet è indicato negli adulti per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (Idiopathic Pulmonary Fibrosis – IPF) da lieve a moderata.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Esbriet deve essere iniziato e monitorato da medici specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento di IPF.

Posologia

Adulti

Dopo l'inizio del trattamento, la dose deve essere aumentata gradualmente fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata di nove capsule al giorno nel corso di un periodo di 14 giorni nel modo seguente:

La dose giornaliera di mantenimento raccomandata di Esbriet è di tre capsule da 267 mg tre volte al giorno, assunte con il cibo, per un totale di 2403 mg/giorno.

Dosi superiori a 2403 mg/giorno non sono raccomandate per nessun paziente (vedere paragrafo 4.9).

I pazienti che interrompono il trattamento con Esbriet per 14 giorni consecutivi o più devono ricominciare la terapia partendo dal regime di aumento graduale iniziale di due settimane fino alla dose giornaliera raccomandata.

Per un'interruzione del trattamento inferiore a 14 giorni consecutivi, l'assunzione può essere ripresa alla dose giornaliera raccomandata precedente senza l’aumento graduale.

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Regolazioni della dose e altre considerazioni per l'utilizzo sicuro

Eventi gastrointestinali: si deve ricordare ai pazienti che accusano intolleranza alla terapia a causa di effetti indesiderati gastrointestinali di assumere il medicinale con il cibo. Se i sintomi persistono, la dose di pirfenidone può essere ridotta a 1–2 capsule (267 mg – 534 mg) due- tre volte al giorno, da assumere con il cibo, e incrementata nuovamente fino alla dose giornaliera raccomandata se tollerata. Se i sintomi persistono, è possibile indicare ai pazienti di interrompere il trattamento per una-due settimane per permettere la risoluzione dei sintomi.

Reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea: ricordare ai pazienti che accusano una reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea da lieve a moderata di usare quotidianamente una protezione solare e di evitare l'esposizione al sole (vedere paragrafo 4.4). La dose di pirfenidone può essere ridotta a 3 capsule/giorno (1 capsula tre volte al giorno). Se dopo 7 giorni l'eruzione cutanea persiste, Esbriet deve essere interrotto per 15 giorni, incrementando nuovamente la dose fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata come nel periodo di incremento della dose.

I pazienti che accusano una reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea severa devono interrompere il trattamento e rivolgersi al medico (vedere paragrafo 4.4). Quando l'eruzione cutanea si è risolta, Esbriet può essere nuovamente introdotto incrementando la dose fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata a discrezione del medico.

Funzionalità epatica: nel caso di aumento significativo dei livelli di alanina e/o aspartato aminotransferasi (ALT/AST) con o senza aumento della bilirubina, la dose di pirfenidone deve essere regolata oppure il trattamento deve essere interrotto secondo le linee guida elencate nel paragrafo 4.4.

Popolazioni speciali

Anziani

Per i pazienti a partire da 65 anni di età non è richiesto alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

Per pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vale a dire Child-Pugh Classe A e B) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, dato che alcuni individui con insufficienza epatica da lieve a moderata possono presentare un aumento dei livelli di pirfenidone nel plasma, in questa popolazione il trattamento con Esbriet deve essere attuato con cautela. La terapia con Esbriet non deve essere attuata in pazienti con insufficienza epatica severa o in caso di malattia epatica allo stadio terminale (vedere paragrafo 4.3, 4.4 e 5.2).

Insufficienza renale

Per pazienti con insufficienza renale lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose. Esbriet deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl 30–50 ml /min). La terapia con Esbriet non deve essere usata in pazienti con insufficienza renale severa (CrCl

< 30 ml/min) o affetti da malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Esbriet nella popolazione pediatrica per l’indicazione dell'IPF.

Modo di somministrazione

Esbriet è per uso orale. Le capsule devono essere ingerite intere con acqua e assunte con il cibo per ridurre la possibilità di nausea e capogiri (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

4.3 controindicazioni

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4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Funzionalità epatica

Transaminasi aumentate sono state comunemente segnalate in pazienti trattati con Esbriet.

Esami della funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina) devono essere effettuati prima dell'inizio del trattamento con Esbriet, successivamente a intervalli mensili per i primi 6 mesi e in seguito ogni 3 mesi (vedere paragrafo 4.8).

Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi da >3 a <5 x ULN senza innalzamento dei livelli di bilirubina e senza sintomi o segni di danno epatico farmaco-indotto dopo l'inizio della terapia con Esbriet, devono essere escluse altre cause e il paziente deve essere monitorato attentamente. Occorre valutare la possibilità di interrompere il trattamento con altri medicinali associati a tossicità epatica. Se appropriato dal punto di vista clinico, la dose di Esbriet deve essere ridotta o interrotta. Una volta che gli esami della funzionalità epatica rientrano all'interno dei limiti normali, Esbriet può essere nuovamente incrementato fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata, se tollerata.

Danno epatico farmaco-indotto

Con frequenza non comune, gli aumenti dei livelli di AST e ALT sono stati associati a innalzamenti concomitanti dei livelli di bilirubina. Sono stati riferiti casi post-marketing di danno epatico farmacoindotto clinicamente severo, tra i quali casi isolati con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).

In aggiunta al regolare monitoraggio raccomandato degli esami della funzionalità epatica, devono essere condotti tempestivamente una valutazione clinica e una misurazione degli esami di funzionalità epatica nei pazienti che riportano sintomi potenzialmente indicativi di danno epatico, tra i quali affaticamento, anoressia, fastidio all’addome nel lato superiore destro, colorazione scura delle urine o ittero.

Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi da >3 a <5 x ULN accompagnato da iperbilirubinemia oppure segni o sintomi clinici di danno epatico, Esbriet deve essere interrotto e il paziente non deve più essere esposto a tale farmaco.

Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi pari a ≥5 x ULN, Esbriet deve essere interrotto e il paziente non deve più essere esposto a tale farmaco.

Insufficienza epatica

In soggetti con insufficienza epatica moderata (vale a dire Child-Pugh Classe B), l'esposizione a pirfenidone è aumentata del 60%. Esbriet deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica pregressa da lieve a moderata (vale a dire Child-Pugh Classe A e B) a motivo del potenziale aumento dell'esposizione a pirfenidone. È necessario monitorare con attenzione l’insorgenza di segni di tossicità, specialmente nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con un inibitore CYP1A2 noto (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Esbriet non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica severa e non deve essere usato in tali pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Reazione di fotosensibilità ed eruzione cutanea

Evitare o ridurre al minimo l'esposizione alla luce solare diretta (comprese lampade a raggi ultravioletti) durante il trattamento con Esbriet. Indicare ai pazienti di usare quotidianamente una protezione solare, indossare indumenti che proteggono dall'esposizione al sole, ed evitare altri medicinali che provocano fotosensibilità. Si deve indicare ai pazienti di rivolgersi al medico in caso di sintomi di reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea. Reazioni di fotosensibilità severe non sono comuni. In casi di reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea da lievi a severe possono rendersi necessari aggiustamenti della dose o l’interruzione temporanea del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

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Reazioni cutanee gravi

Casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e di necrolisi epidermica tossica (NET), potenzialmente pericolose per la vita o fatali, sono stati segnalati, dopo la commercializzazione in associazione al trattamento con Esbriet. Se si manifestassero segni e sintomi indicativi di queste reazioni, Esbriet deve essere sospeso immediatamente. Se il paziente ha sviluppato SJS o NETcon l'uso di Esbriet, il trattamento con Esbriet non deve essere ripreso e deve essere interrotto definitivamente.

Angioedema/ Anafilassi

Casi di angioedema (alcuni gravi) quali gonfiore del volto, delle labbra e/o della lingua che possono essere associati a difficoltà respiratoria o a respiro sibilante, sono stati riportati in associazione all’utilizzo di Esbriet nel corso della sorveglianza post-marketing. Sono state inoltre ricevute segnalazioni di reazioni anafilattiche. Pertanto i pazienti che sviluppano segni o sintomi di angioedema o di reazioni allergiche severe in seguito alla somministrazione di Esbriet, devono immediatamente interrompere il trattamento. I pazienti affetti da angioedema o reazioni allergiche severe, devono essere gestiti secondo gli attuali standard terapeutici. Esbriet non deve essere utilizzato da pazienti con storia di angioedema o ipersensibilità dovuti all’utilizzo di Esbriet (vedere paragrafo 4.3).

Capogiri

Capogiri sono stati riferiti in pazienti che assumono Esbriet. Di conseguenza, prima di intraprendere attività che richiedono lucidità mentale o coordinazione, i pazienti devono essere coscienti della propria reazione a questo medicinale (vedere paragrafo 4.7). In studi clinici, la maggior parte dei pazienti che hanno mostrato capogiri manifestava questo problema come singolo evento, e la maggior parte degli eventi si risolveva con una durata mediana di 22 giorni. Se i capogiri non migliorano o se peggiorano, questo può essere motivo sufficiente per regolare la dose o anche interrompere il trattamento con Esbriet.

Affaticamento

Affaticamento è stato riferito in pazienti che prendono Esbriet. Di conseguenza, prima di intraprendere attività che richiedono lucidità mentale o coordinazione i pazienti devono essere coscienti della propria reazione a questo medicinale (vedere paragrafo 4.7).

Perdita di peso

Perdita di peso è stata riportata in pazienti trattati con Esbriet (vedere paragrafo 4.8). I medici devono monitorare il peso dei pazienti, e se appropriato incoraggiare un'assunzione maggiore di calorie nel caso in cui la perdita di peso sia considerata significativa dal punto di vista clinico.

Iponatriemia

Nei pazienti trattati con Esbriet è stata segnalata iponatriemia (vedere paragrafo 4.8). Poiché i sintomi di iponatriemia possono essere lievi e mascherati dalla presenza di morbilità concomitanti, si raccomanda il regolare monitoraggio dei parametri di laboratorio rilevanti, soprattutto in presenza di segni e sintomi evocativi quali nausea, cefalea o capogiri.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Circa il 70–80% di pirfenidone viene metabolizzato da CYP1A2, con contributi minori da parte di altri isoenzimi CYP comprendenti CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1.

Il consumo di succo di pompelmo è associato all'inibizione di CYP1A2 e deve essere evitato durante il trattamento con pirfenidone.

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Fluvoxamina e inibitori di CYP1A2

In uno studio di fase 1, la co-somministrazione di Esbriet e fluvoxamina (un forte inibitore di CYP1A2 con effetti inibitori su altri isoenzimi CYP [CYP2C9, 2C19 e 2D6]) ha dato come risultato un aumento dell'esposizione a pirfenidone pari a quattro volte in soggetti non fumatori.

Esbriet è controindicato in pazienti che fanno uso concomitante di fluvoxamina (vedere paragrafo 4.3). La fluvoxamina deve essere interrotta prima dell'inizio della terapia con Esbriet ed evitata durante la terapia con Esbriet a motivo della clearance ridotta di pirfenidone. Durante il trattamento con pirfenidone devono essere evitate altre terapie che hanno un effetto di inibizione sia di CYP1A2 che di uno o più degli altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone (per esempio CYP2C9, 2C19 e 2D6).

Estrapolazioni in vitro e in vivo indicano che inibitori potenti e selettivi di CYP1A2 (ad esempio, enoxacina) hanno il potenziale di aumentare l'esposizione a pirfenidone di circa 2 – 4 volte. Se l'uso concomitante di Esbriet con un potente e selettivo inibitore di CYP1A2 non può essere evitato, la dose di pirfenidone deve essere ridotta a 801 mg al giorno (una capsula, tre volte al giorno). I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse associate alla terapia con Esbriet. Interrompere Esbriet se necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

La co-somministrazione di Esbriet e di 750 mg di ciprofloxacina (un inibitore moderato di CYP1A2) ha aumentato l’esposizione a pirfenidone dell’81%. Se non può essere evitata la somministrazione di ciprofloxacina alla dose di 750 mg due volte al giorno, la dose di pirfenidone deve essere ridotta a 1602 mg al giorno (2 capsule, tre volte al giorno). Esbriet deve essere usato con cautela quando ciprofloxacina è usata alla dose di 250 mg o 500 mg una o due volte il giorno.

Esbriet deve essere usato con cautela in pazienti trattati con altri inibitori moderati di CYP1A2 (per esempio amiodarone, propafenone).

Particolare cautela deve essere adottata se vengono usati inibitori di CYP1A2 in concomitanza con potenti inibitori di uno o più altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone, come CYP2C9 (per esempio amiodarone, fluconazolo), 2C19 (per esempio cloramfenicolo) e 2D6 (per esempio fluoxetina, paroxetina).

Fumo di sigaretta e induttori di CYP1A2

Uno studio di interazione di fase 1 ha preso in esame l'effetto del fumo di sigaretta (induttore di CYP1A2) sulla farmacocinetica di pirfenidone. L'esposizione a pirfenidone in fumatori è risultata essere pari al 50% rispetto a quella osservata in soggetti non fumatori. Il fumo può indurre la produzione di enzimi epatici e in questo modo aumentare la clearance del medicinale e ridurre l'esposizione. Durante la terapia con Esbriet deve essere evitato l'uso concomitante di forti induttori di CYP1A2 compreso il fumo sulla base della relazione osservata tra il fumo di sigaretta e il suo potenziale di induzione di CYP1A2. I pazienti devono essere spronati a interrompere l'uso di forti induttori di CYP1A2 e a smettere di fumare prima e durante il trattamento con pirfenidone.

Nel caso di induttori moderati di CYP1A2 (per esempio omeprazolo), l'uso concomitante può teoricamente portare a un abbassamento dei livelli di pirfenidone nel plasma.

La co-somministrazione di medicinali che agiscono da potenti induttori sia di CYP1A2 che di altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone (per esempio rifampicina) può portare a un abbassamento significativo dei livelli di pirfenidone nel plasma. Se possibile, tali medicinali devono essere evitati.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati relativi all'uso di Esbriet in donne in gravidanza.

Negli animali avviene il trasferimento di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nella placenta, con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel liquido amniotico.

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A dosi elevate (≥1.000 mg/kg/g­iorno) i ratti mostravano un prolungamento della gestazione e una riduzione della vitalità fetale.

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Esbriet durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se pirfenidone o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per il lattante non può essere escluso.

La decisione se interrompere l'allattamento con latte materno o interrompere la terapia con Esbriet, deve essere presa considerando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con Esbriet per la madre.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità in studi preclinici (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Esbriet può causare capogiri e affaticamento, che possono alterare moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Pertanto i pazienti devono usare cautela durante la guida o l’uso di macchinari se avvertono questi sintomi.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse riferite più frequentemente durante l'esperienza degli studi clinici con Esbriet a una dose di 2.403 mg/giorno, a confronto con pazienti che ricevevano placebo erano, rispettivamente, nausea (il 32,4% contro il 12,2%), eruzione cutanea (il 26,2% contro il 7,7%), diarrea (il 18,8% contro il 14,4%), affaticamento (il 18,5% contro il 10,4%), dispepsia (il 16,1% contro il 5,0%), diminuzione dell’appetito ( 20,7% contro l’8,0 %), cefalea (il 10,1% contro il 7,7%) e reazione di fotosensibilità (il 9,3% contro l'1,1%).

Tabella delle reazioni avverse

La sicurezza di Esbriet è stata valutata in studi clinici comprendenti 1.650 volontari e pazienti. Oltre 170 pazienti sono stati esaminati nell’ambito di studi clinici in aperto per più di cinque anni, e in alcuni casi fino a 10 anni.

La tabella 1 mostra le reazioni avverse riferite con una frequenza di ≥2% in 623 pazienti che ricevevano Esbriet alla dose raccomandata di 2.403 mg/giorno nell’analisi pooled dei tre studi registrativi di fase 3. Nella tabella 1 sono elencate anche le reazioni avverse sulla base dell’esperienza derivante dalla sorveglianza post-marketing. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (System Organ Class – SOC) e all'interno di ciascun gruppo di frequenza [Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000) non nota (non possono essere determinate in base ai dati disponibili)] le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

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1. Identificato attraverso la sorveglianza post-marketing

2. Attraverso la sorveglianza post-marketing sono stati identificati casi di danno epatico farmacoindotto severo, tra i quali casi con esito fatale (vedere paragrafi 4.3, 4.4).

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Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Diminuzione dell’appetito

Durante gli studi clinici pivotali, i casi di diminuzione dell’appetito sono stati facilmente gestibili ed in generale non associati a sequele significative. Raramente, i casi di diminuzione dell’appetito sono stati associati ad una significativa perdita di peso e hanno richiesto un intervento medico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Sono disponibili esperienze cliniche limitate relative al sovradosaggio. Sono state somministrate dosi multiple di pirfenidone per una dose totale di 4.806 mg/giorno suddivise in sei capsule da 267 mg tre volte al giorno a volontari adulti sani nel corso di un periodo di incremento della dose di 12 giorni. Sono state osservate reazioni avverse lievi, transitorie e in linea con le reazioni avverse riferite con maggiore frequenza per pirfenidone.

In caso di sospetto sovradosaggio deve essere fornita assistenza medica di supporto, comprendente monitoraggio dei segni vitali e osservazione attenta dello stato clinico del paziente.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, altri immunosoppressori, codice ATC: L04AX05.

Il meccanismo d’azione di pirfenidone non è stato ancora completamente determinato. Tuttavia, dati esistenti indicano che pirfenidone esercita sia proprietà antifibrotiche che proprietà antiinfiammatorie in una varietà di sistemi in vitro e di modelli animali di fibrosi polmonare (fibrosi indotta da bleomicina e da trapianto).

La IPF è una malattia polmonare fibrotica e infiammatoria cronica provocata dalla sintesi e dal rilascio di citochine pro-infiammatorie comprendenti fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e interleuchina– 1–beta (IL-1β), e pirfenidone ha dimostrato di ridurre l'accumulo di cellule infiammatorie in risposta a vari stimoli.

Pirfenidone attenua la proliferazione dei fibroblasti, la produzione di proteine e citochine associate alla fibrosi e l'aumento della biosintesi e l'accumulo di matrice extracellulare in risposta a fattori di crescita delle citochine, come il fattore di crescita trasformante beta (TGF-β) e il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF).

Efficacia clinica

L'efficacia clinica di Esbriet è stata studiata in quattro studi di fase 3 controllati con placebo, in doppio cieco, randomizzati, multicentro condotti su pazienti affetti da IPF. Tre degli studi di fase 3 (PIPF-004, PIPF-006 e PIPF-016) erano studi multinazionali, e uno (SP3) è stato condotto in Giappone.

Gli studi PIPF-004 e PIPF-006 confrontavano il trattamento con Esbriet 2.403 mg/giorno con placebo. Il disegno degli studi era praticamente identico, salvo poche eccezioni comprendenti un gruppo a cui veniva somministrata una dose intermedia (1.197 mg/giorno) nello studio PIPF-004. In entrambi gli studi il trattamento è stato somministrato tre volte al giorno per un minimo di 72 settimane. L'obiettivo principale di entrambi gli studi era il cambiamento della percentuale predetta di capacità vitale forzata (Forced Vital Capacity – FVC) dal valore basale alla settimana 72.

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Nello studio PIPF-004, il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 di trattamento era significativamente ridotto in pazienti che ricevevano Esbriet (N=174) a confronto con pazienti che ricevevano il placebo (N=174; p=0,001, rank ANCOVA). Il trattamento con Esbriet riduceva inoltre in modo significativo il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alle settimane 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), e 60 (p<0,001). Alla settimana 72, si osservava un declino dal valore basale della FVC percentuale predetta pari a ≥10% (una soglia che indica il rischio di mortalità in IPF) nel 20% dei pazienti che ricevevano Esbriet a confronto con il 35% nei pazienti che ricevevano placebo (Tabella 2).

Anche se non vi era differenza tra pazienti che ricevevano Esbriet a confronto con pazienti che ricevevano placebo in termini di variazione dal valore basale alla settimana 72 per quanto riguarda la distanza percorsa durante un test del cammino dei sei minuti (6MWT) con il rank ANCOVA prespecificato, nello studio PIPF-004, in un'analisi ad hoc , il 37% dei pazienti che ricevevano Esbriet mostrava un declino di ≥50 m della distanza percorsa nel test 6MWT, a confronto con il 47% nei pazienti che ricevevano placebo

Nello studio PIPF-006, il trattamento con Esbriet (N=171) non riduceva il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 a confronto con placebo (N=173; p=0,501). Tuttavia, il trattamento con Esbriet riduceva il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alle settimane 24 (p<0,001), 36 (p=0,011), e 48 (p=0,005). Alla settimana 72, si osservava un declino della FVC pari a ≥10% nel 23% dei pazienti che ricevevano Esbriet e del 27% nei pazienti che ricevevano placebo (Tabella 3).

Il declino della distanza percorsa nel test 6MWT dal valore basale alla settimana 72 era significativamente ridotto a confronto con il placebo nello studio PIPF-006 (p <0,001, rank ANCOVA). Inoltre, in un'analisi ad hoc , il 33% dei pazienti che ricevevano Esbriet mostrava un declino di ≥50 m della distanza percorsa nel test 6MWT, a confronto con il 47% nei pazienti che ricevevano placebo nello studio PIPF-006.

In un'analisi cumulativa della sopravvivenza negli studi PIPF-004 e PIPF-006, il tasso di mortalità nel gruppo che assumeva 2.403 mg/giorno di Esbriet era del 7,8% a confronto con il 9,8% del placebo (HR 0,77 [95% IC, 0,47–1,28]).

Lo studio PIPF-016 ha confrontato il trattamento con Esbriet 2.403 mg/giorno rispetto al placebo. Il trattamento è stato somministrato tre volte al giorno per 52 settimane. L’endpoint primario era la variazione della FVC percentuale (%) predetta dal basale alla settimana 52. Su un totale di 555 pazienti, al basale la FVC % predetta mediana e la percentuale di capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO %) predetta mediana erano rispettivamente 68% (range: 48–91%) e 42%

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(range: 27–170%). Al basale, il 2% dei pazienti evidenziava una FVC % predetta inferiore a 50%, e il 21% aveva una DLCO % predetta inferiore a 35%.

Nello studio PIPF-016, il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 52 di trattamento era significativamente ridotto nei pazienti trattati con Esbriet (N=278) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (N=277; p <0,000001, rank ANCOVA). Il trattamento con Esbriet, inoltre, ha ridotto in misura significativa il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alle settimane 13 (p <0,000001), 26 (p <0,000001) e 39 (p=0,000002). Alla settimana 52 è stato osservato un declino dal valore basale della FVC percentuale predetta ≥10% o morte nel 17% dei pazienti trattati con Esbriet, rispetto al 32% dei pazienti che ricevevano placebo (Tabella 4).

Il declino della distanza percorsa nel test del cammino dei sei minuti (6MWT) dal valore basale alla settimana 52 era significativamente ridotto nei pazienti trattati con Esbriet a confronto con i pazienti che ricevevano placebo nello studio PIPF-016 (p=0,036, rank ANCOVA); il 26% dei pazienti in trattamento con Esbriet mostravano un declino di ≥50 m della distanza percorsa nel test del cammino 6MWT, rispetto al 36% dei pazienti che ricevevano placebo.

In un'analisi cumulativa prespecificata degli studi PIPF-016, PIPF-004 e PIPF-006 al mese 12, la mortalità per tutte le cause era significativamente inferiore nel gruppo che assumeva 2403 mg/giorno di Esbriet (il 3,5%, 22 pazienti su 623) rispetto al gruppo placebo (il 6,7%, 42 pazienti su 624), con il risultato di una riduzione del 48% del rischio di mortalità per tutte le cause entro i primi 12 mesi (HR 0,52 [95% IC, 0,31–0,87]), p=0,0107, test log-rank).

Lo studio (SP3) condotto su pazienti giapponesi confrontava una dose di 1800 mg/giorno di pirfenidone (paragonabile a una dose di 2403 mg/giorno nelle popolazioni statunitensi ed europee degli studi PIPF-004/006 sulla base della normalizzazione del peso) con placebo (N=110, N=109, rispettivamente). Il trattamento con pirfenidone riduceva significativamente il declino medio della capacità vitale (VC) alla settimana 52 (l'endpoint primario) a confronto con placebo (-0,09±0,02 l contro il –0,16±0,02 l, rispettivamente, p=0,042).

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Esbriet in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l'IPF (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La somministrazione delle capsule di Esbriet con il cibo porta a un'elevata riduzione di Cmax (pari al 50%) e a un effetto inferiore sulla AUC, a confronto con uno stato di digiuno. Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 801 mg a volontari adulti anziani sani (50–66 anni di età) a stomaco pieno, il tasso di assorbimento di pirfenidone era inferiore, mentre l'AUC a stomaco pieno era approssimativamente pari all'80–85% dell'AUC osservata nello stato di digiuno. La bioequivalenza è stata dimostrata a digiuno confrontando la compressa da 801 mg con tre capsule da 267 mg. A stomaco pieno la compressa da 801 mg ha soddisfatto i criteri di bioequivalenza rispetto alle capsule in base alle misurazioni dell’AUC, mentre gli intervalli di confidenza al 90% per il valore

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Cmax (108,26% – 125,60%) hanno leggermente superato l’estremo superiore del limite standard di bioequivalenza (90% IC: 80,00% – 125,00%). L’effetto del cibo sull’AUC orale di pirfenidone è risultato coerente tra la formulazione in compresse e quella in capsule. Rispetto allo stato di digiuno, la somministrazione di entrambe le formulazioni con il cibo riduce la Cmax di pirfenidone, riducendo poco meno la Cmax con Esbriet compresse (40%) rispetto a Esbriet capsule (50%). In soggetti a stomaco pieno si osservava una minore incidenza di eventi avversi (nausea e capogiri) a confronto con il gruppo a digiuno. Di conseguenza, si raccomanda la somministrazione di Esbriet con il cibo per ridurre l'incidenza di nausea e capogiri.

La biodisponibilità assoluta di pirfenidone nell’uomo non è stata determinata.

Distribuzione

Pirfenidone si lega alle proteine del plasma umano, principalmente alla sieroalbumina. Il legame medio complessivo andava dal 50% al 58% alle concentrazioni osservate negli studi clinici (da 1 a 100 μg/ml). Il volume di distribuzione medio apparente in stato stazionario nella somministrazione orale è circa di 70 l, il che indica che la distribuzione di pirfenidone ai tessuti è modesta.

Biotrasformazione

Circa il 70–80% di pirfenidone viene metabolizzato attraverso CYP1A2 con contributi minori da parte di altri isoenzimi CYP comprendenti CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1. Studi in vitro indicano un'attività farmacologicamente rilevante del principale metabolita (5 carbossi-pirfenidone) a concentrazioni superiori alle concentrazioni plasmatiche di picco nei pazienti con IPF. Questo può diventare clinicamente rilevante nei pazienti con insufficienza renale moderata in cui l'esposizione plasmatica a 5 carbossi-pirfenidone è aumentata.

Eliminazione

La saturazione della clearance orale di pirfenidone sembra essere modesta. In uno studio a dose multipla con variazione della dose condotto su individui adulti anziani sani ai quali sono state somministrate dosi che variavano da 267 mg a 1.335 mg tre volte al giorno, la clearance media diminuiva approssimativamente del 25% al di sopra di una dose di 801 mg tre volte al giorno. Dopo la somministrazione di una singola dose di pirfenidone in soggetti adulti anziani sani, l'emivita di eliminazione terminale media apparente era approssimativamente pari a 2,4 ore. Approssimativamente l'80% di una dose somministrata per via orale di pirfenidone viene eliminata nell'urina entro 24 ore dalla somministrazione. Pirfenidone viene escreto per la maggior parte sotto forma di metabolita 5-carbossi-pirfenidone (>95% di quello recuperato), e meno dell'1% di pirfenidone viene escreto senza subire modificazioni nell'urina.

Popolazioni speciali

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di pirfenidone e del metabolita 5-carbossi-pirfenidone sono state confrontate in soggetti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh Classe B) e in soggetti con funzionalità epatica normale. I risultati mostravano un aumento medio di esposizione a pirfenidone del 60% dopo una singola dose di 801 mg di pirfenidone (3 capsule da 267 mg) in pazienti con insufficienza epatica moderata. Pirfenidone deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata ed è necessario monitorare con attenzione l’insorgenza di segni di tossicità, specialmente nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con un inibitore CYP1A2 noto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Esbriet è controindicato in pazienti con insufficienza epatica severa e con malattia epatica allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Insufficienza renale

Non sono state osservate differenze significative dal punto di vista clinico nella farmacocinetica di pirfenidone in soggetti con insufficienza renale da lieve a severa a confronto con soggetti con funzionalità renale normale. Il metabolita precursore viene metabolizzato in modo predominante producendo 5-carbossi-pirfenidone. La media (deviazione standard [SD]) dell' AUC0-∞ (area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo zero all’infinito) di 5-carbossi-pirfenidone era significativamente più elevata nei pazienti con insufficienza renale moderata (p = 0,009) e severa (p

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AUC0-∞ = area sotto la curva dal tempo zero a infinito.

ap-value rispetto al gruppo con funzionalità renale normale = 1,00 (confronto in coppia con Bonferroni)

bp -value rispetto al gruppo con funzionalità renale normale = 0.009 (confronto a coppia con Bonferroni)

cp -value rispetto al gruppo con funzionalità renale normale < 0.0001 (confronto a coppia con Bonferroni)

L’esposizione a 5-carbossi-pirfenidone aumenta di 3,5 volte o più nei pazienti con insufficienza renale moderata. Non può essere esclusa l'attività farmacodinamica clinicamente rilevante del metabolita nei pazienti con insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale lieve che ricevono pirfenidone non è necessario alcun aggiustamento della dose. Pirfenidone deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata. L'uso di pirfenidone è controindicato in pazienti con insufficienza renale severa(CrCl <30ml/min) o malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Analisi farmacocinetiche sulle popolazioni ricavate da 4 studi condotti su soggetti sani o soggetti con insufficienza renale e uno studio in pazienti con IPF non mostravano effetti rilevanti dal punto di vista clinico in relazione a età, sesso o corporaturasulla farmacocinetica di pirfenidone.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology , tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

In studi sulla tossicità a dosi ripetute sono stati osservati aumenti del peso del fegato in topi, ratti e cani; questo era spesso accompagnato da ipertrofia epatica centrolobulare. Dopo la cessazione del trattamento è stata osservata la reversibilità. In studi carcinogenici condotti su topi e ratti è stata osservata una maggiore incidenza di tumori epatici. I risultati degli esami sul fegato confermano un'induzione degli enzimi microsomiali epatici, un effetto non osservato in pazienti che ricevevano Esbriet. Questi risultati non sono considerati rilevanti per gli esseri umani.

Un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di tumori uterini è stato osservato in ratti femmina ai quali sono stati somministrati 1.500 mg/kg/giorno, che corrisponde a 37 volte la dose umana di 2.403 mg/giorno. I risultati di studi meccanicistici indicano che la comparsa di tumori uterini è probabilmente legata a un disequilibrio cronico degli ormoni sessuali mediati da dopamina che coinvolge un meccanismo endocrino specifico per la specie nel ratto non presente negli esseri umani.

Studi tossicologici sulla riproduzione non hanno mostrato alcun effetto avverso sulla fertilità maschile e femminile o sullo sviluppo post-natale della progenie in ratti e non vi era prova di teratogenicità in ratti (1.000 mg/kg/g­iorno) o conigli (300 mg/kg/giorno). Negli animali avviene il trasferimento di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nella placenta, con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei

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suoi metaboliti nel liquido amniotico. A dosi elevate (≥450 mg/kg/giorno), i ratti mostravano un prolungamento del ciclo estrale e un'elevata incidenza di cicli irregolari. A dosi elevate (≥1.000 mg/kg/g­iorno), i ratti mostravano un prolungamento della gestazione e una riduzione della vitalità fetale. Studi condotti su ratti durante il periodo di allattamento indicano che pirfenidone e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte.

Pirfenidone non mostrava alcuna indicazione di attività mutagenetica o genotossica in una batteria standard di prove e se testato con esposizione agli UV non presentava mutagenicità. Se testato con esposizione agli UV, pirfenidone era positivo in un saggio foto-clastogenico condotto su cellule polmonari di criceto cinese.

Fototossicità e irritazione sono state osservate in porcellini d'India dopo la somministrazione orale di pirfenidone e con esposizione a luce UVA/UVB. La gravità delle lesioni fototossiche si riduceva al minimo con l'applicazione di una protezione solare.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto delle capsule

Cellulosa microcristallina

Sodio croscarmellosio

Povidone

Magnesio stearato

Guscio della capsula

Titanio biossido (E171)

Gelatina

Inchiostro di stampa

Inchiostro marrone S-1–16530 o inchiostro 03A2 contenente:

Gommalacca

Ferro ossido nero (E172)

Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido giallo (E172)

Glicole propilenico

Idrossido di ammonio

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

4 anni per i blister

3 anni per i flaconi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

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6.5 Natura e contenuto del contenitore

Dimensioni delle confezioni

Confezione di inizio trattamento da 2 settimane

7 strip di blister in lamina di alluminio/PVC/PE/PCT­FE, ciascuno contenente 3 capsule (per le dosi destinate alla Settimana 1), confezionati con 7 strip di blister in lamina di alluminio/PVC/PE/PCT­FE, ciascuno contenente 6 capsule (per le dosi destinate alla Settimana 2). Ogni confezione contiene un totale di 63 capsule.

Confezione di mantenimento da 4 settimane

14 strip di blister in lamina di alluminio/PVC/PE/PCT­FE, ciascuno contenente 18 capsule (sufficienti per 2 giorni). La confezione include 14 strip di blister divisibili in lamina di alluminio/PVC/PE/PCT­FE, ciascuno contenente 18 capsule, per un totale di 252 capsule per confezione.

Flacone bianco di HDPE da 250 ml con chiusura a prova di bambino contenente 270 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6. 6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/11/667/001

EU/1/11/667/002

EU/1/11/667/003

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 28 febbraio 2011

Data dell’ultimo rinnovo: 08 settembre 2015

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali

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1. denominazione del medicinale

Esbriet 267 mg compresse rivestite con film

Esbriet 534 mg compresse rivestite con film

Esbriet 801 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 267 mg di pirfenidone.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 534 mg di pirfenidone.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 801mg di pirfenidone.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa).

Esbriet compresse rivestite con film da 267 mg sono di colore giallo, ovali, di circa 1,3 × 0,6 cm, biconvesse con impressa la dicitura “PFD”.

Esbriet compresse rivestite con film da 534 mg sono di colore arancione, ovali, di circa 1,6 × 0,8 cm, biconvesse con impressa la dicitura “PFD”.

Esbriet compresse rivestite con film da 801 mg sono di colore marrone, ovali, di circa 2 × 0,9 cm, biconvesse con impressa la dicitura “PFD”.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Esbriet è indicato negli adulti per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (Idiopathic Pulmonary Fibrosis – IPF) da lieve a moderata.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Esbriet deve essere iniziato e monitorato da medici specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento di IPF.

Posologia

Adulti

Dopo l'inizio del trattamento, la dose deve essere aumentata gradualmente fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata di 2403 mg/giorno nel corso di un periodo di 14 giorni nel modo seguente:

La dose giornaliera di mantenimento raccomandata di Esbriet è di 801 mg tre volte al giorno, assunte con il cibo, per un totale di 2403 mg/giorno.

Dosi superiori a 2403 mg/giorno non sono raccomandate per nessun paziente (vedere paragrafo 4.9).

I pazienti che interrompono il trattamento con Esbriet per 14 giorni consecutivi o più devono ricominciare la terapia partendo dal regime di aumento graduale iniziale di due settimane fino alla dose giornaliera raccomandata.

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Per un'interruzione del trattamento inferiore a 14 giorni consecutivi, l'assunzione può essere ripresa alla dose giornaliera raccomandata precedente senza l’aumento graduale.

Regolazioni della dose e altre considerazioni per l'utilizzo sicuro

Eventi gastrointestinali: si deve ricordare ai pazienti che accusano intolleranza alla terapia a causa di effetti indesiderati gastrointestinali di assumere il medicinale con il cibo. Se i sintomi persistono, la dose di pirfenidone può essere ridotta a 267 mg – 534 mg, due-tre volte al giorno, da assumere con il cibo, e incrementata nuovamente fino alla dose giornaliera raccomandata se tollerata. Se i sintomi persistono, è possibile indicare ai pazienti di interrompere il trattamento per una-due settimane per permettere la risoluzione dei sintomi.

Reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea: ricordare ai pazienti che accusano una reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea da lieve a moderata di usare quotidianamente una protezione solare e di evitare l'esposizione al sole (vedere paragrafo 4.4). La dose di pirfenidone può essere ridotta a 801 mg /giorno (267 mg tre volte al giorno). Se dopo 7 giorni l'eruzione cutanea persiste, Esbriet deve essere interrotto per 15 giorni, incrementando nuovamente la dose fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata come nel periodo di incremento della dose.

I pazienti che accusano una reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea severa devono interrompere il trattamento e rivolgersi a un medico (vedere paragrafo 4.4). Quando l'eruzione cutanea si è risolta, Esbriet può essere nuovamente introdotto incrementando la dose fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata a discrezione del medico.

Funzionalità epatica: nel caso di aumento significativo dei livelli di alanina e/o aspartato aminotransferasi (ALT/AST) con o senza aumento della bilirubina, la dose di pirfenidone deve essere regolata oppure il trattamento deve essere interrotto secondo le linee guida elencate nel paragrafo 4.4.

Popolazioni speciali

Anziani

Per i pazienti a partire da 65 anni di età non è richiesto alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

Per pazienti con compromissione da lieve a moderata della funzionalità epatica (vale a dire Child-Pugh Classe A e B) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, dato che alcuni individui con compromissione da lieve a moderata della funzionalità epatica possono presentare un aumento dei livelli di pirfenidone nel plasma, in questa popolazione il trattamento con Esbriet deve essere attuato con cautela. La terapia con Esbriet non deve essere attuata in pazienti con insufficienza epatica severa o in caso di malattia epatica allo stadio terminale (vedere paragrafo 4.3, 4.4 e 5.2).

Insufficienza renale

Per pazienti con insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. Esbriet deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl 30–50 ml /min). La terapia con Esbriet non deve essere usata in pazienti con insufficienza renale severa (CrCl <30 ml/min) o affetti da malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Esbriet nella popolazione pediatrica per l’indicazione dell’IPF.

Modo di somministrazione

Esbriet è per uso orale. Le compresse devono essere ingerite intere con acqua e assunte con il cibo per ridurre la possibilità di nausea e capogiri (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

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4.3 controindicazioni

paragrafi 4.2 e 4.4).

richiede la dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Funzionalità epatica

Transaminasi aumentate sono state comunemente segnalate in pazienti trattati con Esbriet. Esami della funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina) devono essere effettuati prima dell'inizio del trattamento con Esbriet, successivamente a intervalli mensili per i primi 6 mesi e in seguito ogni 3 mesi (vedere paragrafo 4.8).

Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi da >3 a <5 x ULN senza innalzamento dei livelli di bilirubina e senza sintomi o segni di danno epatico farmaco-indotto dopo l'inizio della terapia con Esbriet, altre cause devono essere escluse e il paziente deve essere monitorato attentamente. Occorre valutare la possibilità di interrompere il trattamento con altri medicinali associati a tossicità epatica. Se appropriato dal punto di vista clinico, la dose di Esbriet deve essere ridotta o interrotta. Una volta che gli esami della funzionalità epatica rientrano all'interno dei limiti normali, Esbriet può essere nuovamente incrementato fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata, se tollerata.

Danno epatico farmaco-indotto

Con frequenza non comune, gli aumenti dei livelli di AST e ALT sono stati associati a innalzamenti concomitanti dei livelli di bilirubina. Sono stati riferiti casi post-marketing di danno epatico farmacoindotto clinicamente severo, tra i quali casi isolati con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).

In aggiunta al regolare monitoraggio degli esami della funzionalità epatica, devono essere condotti tempestivamente una valutazione clinica e una misurazione degli esami della funzionalità epatica nei pazienti che riportano sintomi potenzialmente indicativi di danno epatico, tra i quali affaticamento, anoressia, fastidio all’addome nel lato superiore destro, colorazione scura delle urine o ittero.

Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi da >3 a <5 x ULN accompagnato da iperbilirubinemia oppure segni o sintomi clinici di danno epatico, Esbriet deve essere interrotto e il paziente non deve più essere esposto a tale farmaco.

Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi pari a ≥5 x ULN, Esbriet deve essere interrotto e il paziente non deve più essere esposto a tale farmaco.

Insufficienza epatica

In soggetti con insufficienza epatica moderata (vale a dire Child-Pugh Classe B), l'esposizione a pirfenidone è aumentata del 60%. Esbriet deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica pregressa da lieve a moderata (vale a dire Child-Pugh Classe A e B) a motivo del potenziale aumento dell'esposizione a pirfenidone. È necessario monitorare con attenzione l’insorgenza di segni di tossicità, specialmente nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con un inibitore CYP1A2 noto (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Esbriet non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica severa e non deve essere usato in tali pazienti (vedere paragrafo 4.3).

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Reazione di fotosensibilità ed eruzione cutanea

Evitare o ridurre al minimo l'esposizione alla luce solare diretta (comprese lampade a raggi ultravioletti) durante il trattamento con Esbriet. Indicare ai pazienti di usare quotidianamente una protezione solare, indossare indumenti che proteggono dall'esposizione al sole, ed evitare altri medicinali che provocano fotosensibilità. Si deve indicare ai pazienti di rivolgersi al medico in caso di sintomi di reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea. Reazioni di fotosensibilità severe non sono comuni. In casi di reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea da lievi a severe possono rendersi necessari aggiustamenti della dose o l’interruzione temporanea del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni cutanee gravi

Casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e di necrolisi epidermica tossica (NET), potenzialmente pericolose per la vita o fatali, sono stati segnalati, dopo la commercializzazione in associazione al trattamento con Esbriet. Se si manifestassero segni e sintomi indicativi di queste reazioni, Esbriet deve essere sospeso immediatamente. Se il paziente ha sviluppato SJS o NETcon l'uso di Esbriet, il trattamento con Esbriet non deve essere ripreso e deve essere interrotto definitivamente.

Angioedema/ Anafilassi

Casi di angioedema (alcuni gravi) quali gonfiore del volto, delle labbra e/o della lingua che possono essere associati a difficoltà respiratoria o a respiro sibilante, sono stati riportati in associazione all’utilizzo di Esbriet nel corso della sorveglianza post-marketing. Sono state inoltre ricevute segnalazioni di reazioni anafilattiche Pertanto i pazienti che sviluppano segni o sintomi di angioedema o di reazioni allergiche severe in seguito alla somministrazione di Esbriet, devono immediatamente interrompere il trattamento. I pazienti affetti da angioedema o reazioni allergiche severe, devono essere gestiti secondo gli attuali standard terapeutici. Esbriet non deve essere utilizzato da pazienti con storia di angioedema o ipersensibilità dovuti all’utilizzo di Esbriet (vedere paragrafo 4.3).

Capogiri

Capogiri sono stati riferiti in pazienti che assumono Esbriet. Di conseguenza, prima di intraprendere attività che richiedono lucidità mentale o coordinazione, i pazienti devono essere coscienti della propria reazione a questo medicinale (vedere paragrafo 4.7). In studi clinici, la maggior parte dei pazienti che hanno mostrato capogiri manifestava questo problema come singolo evento, e la maggior parte degli eventi si risolveva con una durata mediana di 22 giorni. Se i capogiri non migliorano o se peggiorano, questo può essere motivo sufficiente per regolare la dose o anche interrompere il trattamento con Esbriet.

Affaticamento

Affaticamento è stato riferito in pazienti che prendono Esbriet. Di conseguenza, prima di intraprendere attività che richiedono lucidità mentale o coordinazione i pazienti devono essere coscienti della propria reazione a questo medicinale (vedere paragrafo 4.7).

Perdita di peso

Perdita di peso è stata riportata in pazienti trattati con Esbriet (vedere paragrafo 4.8). I medici devono monitorare il peso dei pazienti, e se appropriato incoraggiare un'assunzione maggiore di calorie nel caso in cui la perdita di peso sia considerata significativa dal punto di vista clinico.

Iponatriemia

Nei pazienti trattati con Esbriet è stata segnalata iponatriemia (vedere paragrafo 4.8). Poiché i sintomi di iponatriemia possono essere lievi e mascherati dalla presenza di morbilità concomitanti, si raccomanda il regolare monitoraggio dei parametri di laboratorio rilevanti, soprattutto in presenza di segni e sintomi evocativi quali nausea, cefalea o capogiri.

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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Circa il 70–80% di pirfenidone viene metabolizzato da CYP1A2, con contributi minori da parte di altri isoenzimi CYP comprendenti CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1.

Il consumo di succo di pompelmo è associato all'inibizione di CYP1A2 e deve essere evitato durante il trattamento con pirfenidone.

Fluvoxamina e inibitori di CYP1A2

In uno studio di fase 1, la co-somministrazione di Esbriet e fluvoxamina (un forte inibitore di CYP1A2 con effetti inibitori su altri isoenzimi CYP [CYP2C9, 2C19 e 2D6]) ha dato come risultato un aumento dell'esposizione a pirfenidone pari a quattro volte in soggetti non fumatori.

Esbriet è controindicato in pazienti che fanno uso concomitante di fluvoxamina (vedere paragrafo 4.3). La fluvoxamina deve essere interrotta prima dell'inizio della terapia con Esbriet ed evitata durante la terapia con Esbriet a motivo della clearance ridotta di pirfenidone. Durante il trattamento con pirfenidone devono essere evitate altre terapie che hanno un effetto di inibizione sia di CYP1A2 che di uno o più degli altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone (per esempio CYP2C9, 2C19 e 2D6).

Estrapolazioni in vitro e in vivo indicano che inibitori potenti e selettivi di CYP1A2 (ad esempio, enoxacina) hanno il potenziale di aumentare l'esposizione a pirfenidone di circa 2 – 4 volte. Se l'uso concomitante di Esbriet con un potente e selettivo inibitore di CYP1A2 non può essere evitato, la dose di pirfenidone deve essere ridotta a 801 mg al giorno (267 mg, tre volte al giorno). I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse associate alla terapia con Esbriet. Interrompere Esbriet se necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

La co-somministrazione di Esbriet e di 750 mg di ciprofloxacina (un inibitore moderato di CYP1A2) ha aumentato l’esposizione a pirfenidone dell’81%. Se non può essere evitata la somministrazione di ciprofloxacina alla dose di 750 mg due volte al giorno, la dose di pirfenidone deve essere ridotta a 1602 mg al giorno (534 mg, tre volte al giorno). Esbriet deve essere usato con cautela quando ciprofloxacina è usata alla dose di 250 mg o 500 mg una o due volte il giorno.

Esbriet deve essere usato con cautela in pazienti trattati con altri inibitori moderati di CYP1A2 (per esempio amiodarone, propafenone).

Particolare cautela deve essere adottata se vengono usati inibitori di CYP1A2 in concomitanza con potenti inibitori di uno o più altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone, come CYP2C9 (per esempio amiodarone, fluconazolo), 2C19 (per esempio cloramfenicolo) e 2D6 (per esempio fluoxetina, paroxetina).

Fumo di sigaretta e induttori di CYP1A2

Uno studio di interazione di fase 1 ha preso in esame l'effetto del fumo di sigaretta (induttore di CYP1A2) sulla farmacocinetica di pirfenidone. L'esposizione a pirfenidone in fumatori è risultata essere pari al 50% rispetto a quella osservata in soggetti non fumatori. Il fumo può indurre la produzione di enzimi epatici e in questo modo aumentare la clearance del medicinale e ridurre l'esposizione. Durante la terapia con Esbriet deve essere evitato l'uso concomitante di forti induttori di CYP1A2 compreso il fumo sulla base della relazione osservata tra il fumo di sigaretta e il suo potenziale di induzione di CYP1A2. I pazienti devono essere spronati a interrompere l'uso di forti induttori di CYP1A2 e a smettere di fumare prima e durante il trattamento con pirfenidone.

Nel caso di induttori moderati di CYP1A2 (per esempio omeprazolo), l'uso concomitante può teoricamente portare a un abbassamento dei livelli di pirfenidone nel plasma.

La co-somministrazione di medicinali che agiscono da potenti induttori sia di CYP1A2 che di altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone (per esempio rifampicina) può portare a un abbassamento significativo dei livelli di pirfenidone nel plasma. Se possibile, tali medicinali devono essere evitati.

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati relativi all'uso di Esbriet in donne in gravidanza.

Negli animali avviene il trasferimento di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nella placenta, con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel liquido amniotico.

A dosi elevate (≥1.000 mg/kg/g­iorno) i ratti mostravano un prolungamento della gestazione e una riduzione della vitalità fetale.

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Esbriet durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se pirfenidone o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per il lattante non può essere escluso.

La decisione se interrompere l'allattamento con latte materno o interrompere la terapia con Esbriet, deve essere presa considerando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con Esbriet per la madre.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità in studi preclinici (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Esbriet può causare capogiri e affaticamento, che possono alterare moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Pertanto i pazienti devono usare cautela durante la guida o l'uso di macchinari se avvertono questi sintomi.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse riferite più frequentemente durante l'esperienza degli studi clinici con Esbriet a una dose di 2.403 mg/giorno, a confronto con pazienti che ricevevano placebo erano, rispettivamente, nausea (il 32,4% contro il 12,2%), eruzione cutanea (il 26,2% contro il 7,7%), diarrea (il 18,8% contro il 14,4%), affaticamento (il 18,5% contro il 10,4%), dispepsia (il 16,1% contro il 5,0%), diminuzione dell’appetito ( 20,7% contro l’ 8,0 %), cefalea (il 10,1% contro il 7,7%) e reazione di fotosensibilità (il 9,3% contro l'1,1%).

Tabella delle reazioni avverse

La sicurezza di Esbriet è stata valutata in studi clinici comprendenti 1.650 volontari e pazienti. Oltre 170 pazienti sono stati esaminati nell’ambito di studi clinici in aperto per più di cinque anni, e in alcuni casi fino a 10 anni.

La tabella 1 mostra le reazioni avverse riferite con una frequenza di ≥2% in 623 pazienti che ricevevano Esbriet alla dose raccomandata di 2.403 mg/giorno nell’analisi pooled dei tre studi registrativi di fase 3. Nella tabella 1 sono elencate anche le reazioni avverse sulla base dell’esperienza derivante dalla sorveglianza post-marketing.Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (System Organ Class – SOC) e all'interno di ciascun gruppo di frequenza [Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000), non nota (non possono essere determinate in base ai dati disponibili)] le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

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1. Identificato attraverso la sorveglianza post-marketing

2. Attraverso la sorveglianza post-marketing sono stati identificati casi di danno epatico farmacoindotto severo, tra i quali casi con esito fatale (vedere paragrafi 4.3, 4.4).

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Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Diminuzione dell’appetito

Durante gli studi clinici pivotali, i casi di diminuzione dell’appetito sono stati facilmente gestibili ed in generale non associati a sequele significative. Raramente, i casi di diminuzione dell’appetito sono stati associati ad una significativa perdita di peso e hanno richiesto un intervento medico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Sono disponibili esperienze cliniche limitate relative al sovradosaggio. Sono state somministrate dosi multiple di pirfenidone per una dose totale di 4.806 mg/giorno suddivise in sei capsule da 267 mg tre volte al giorno a volontari adulti sani nel corso di un periodo di incremento della dose di 12 giorni. Sono state osservate reazioni avverse lievi, transitorie e in linea con le reazioni avverse riferite con maggiore frequenza per pirfenidone.

In caso di sospetto sovradosaggio deve essere fornita assistenza medica di supporto, comprendente monitoraggio dei segni vitali e osservazione attenta dello stato clinico del paziente.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, altri immunosoppressori, codice ATC: L04AX05.

Il meccanismo d’azione di pirfenidone non è stato ancora completamente determinato. Tuttavia, dati esistenti indicano che pirfenidone esercita sia proprietà antifibrotiche che proprietà antiinfiammatorie in una varietà di sistemi in vitro e di modelli animali di fibrosi polmonare (fibrosi indotta da bleomicina e da trapianto).

La IPF è una malattia polmonare fibrotica e infiammatoria cronica provocata dalla sintesi e dal rilascio di citochine pro-infiammatorie comprendenti fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e interleuchina– 1–beta (IL-1β), e pirfenidone ha dimostrato di ridurre l'accumulo di cellule infiammatorie in risposta a vari stimoli.

Pirfenidone attenua la proliferazione dei fibroblasti, la produzione di proteine e citochine associate alla fibrosi e l'aumento della biosintesi e l'accumulo di matrice extracellulare in risposta a fattori di crescita delle citochine, come il fattore di crescita trasformante beta (TGF-β) e il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF).

Efficacia clinica

L'efficacia clinica di Esbriet è stata studiata in quattro studi di fase 3 controllati con placebo, in doppio cieco, randomizzati, multicentro condotti su pazienti affetti da IPF. Tre degli studi di fase 3 (PIPF-004, PIPF-006 e PIPF-016) erano studi multinazionali, e uno (SP3) è stato condotto in Giappone.

Gli studi PIPF-004 e PIPF-006 confrontavano il trattamento con Esbriet 2.403 mg/giorno con placebo. Il disegno degli studi era praticamente identico, salvo poche eccezioni comprendenti un gruppo a cui veniva somministrata una dose intermedia (1.197 mg/giorno) nello studio PIPF-004. In entrambi gli studi il trattamento è stato somministrato tre volte al giorno per un minimo di 72 settimane. L'obiettivo principale di entrambi gli studi era il cambiamento della percentuale predetta di capacità vitale forzata (Forced Vital Capacity – FVC) dal valore basale alla settimana 72.

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Nello studio PIPF-004, il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 di trattamento era significativamente ridotto in pazienti che ricevevano Esbriet (N=174) a confronto con pazienti che ricevevano il placebo (N=174; p=0,001, rank ANCOVA). Il trattamento con Esbriet riduceva inoltre in modo significativo il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alle settimane 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), e 60 (p<0,001). Alla settimana 72, si osservava un declino dal valore basale della FVC percentuale predetta pari a ≥10% (una soglia che indica il rischio di mortalità in IPF) nel 20% dei pazienti che ricevevano Esbriet a confronto con il 35% nei pazienti che ricevevano placebo (Tabella 2).

Anche se non vi era differenza tra pazienti che ricevevano Esbriet a confronto con pazienti che ricevevano placebo in termini di variazione dal valore basale alla settimana 72 per quanto riguarda la distanza percorsa durante un test del cammino dei sei minuti (6MWT) con il rank ANCOVA prespecificato, nello studio PIPF-004, in un'analisi ad hoc , il 37% dei pazienti che ricevevano Esbriet mostrava un declino di ≥50 m della distanza percorsa nel test 6MWT, a confronto con il 47% nei pazienti che ricevevano placebo

Nello studio PIPF-006, il trattamento con Esbriet (N=171) non riduceva il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 a confronto con placebo (N=173; p=0,501). Tuttavia, il trattamento con Esbriet riduceva il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alle settimane 24 (p<0,001), 36 (p=0,011), e 48 (p=0,005). Alla settimana 72, si osservava un declino della FVC pari a ≥10% nel 23% dei pazienti che ricevevano Esbriet e del 27% nei pazienti che ricevevano placebo (Tabella 3).

Il declino della distanza percorsa nel test 6MWT dal valore basale alla settimana 72 era significativamente ridotto a confronto con il placebo nello studio PIPF-006 (p <0,001, rank ANCOVA). Inoltre, in un'analisi ad hoc , il 33% dei pazienti che ricevevano Esbriet mostrava un declino di ≥50 m della distanza percorsa nel test 6MWT, a confronto con il 47% nei pazienti che ricevevano placebo nello studio PIPF-006.

In un'analisi cumulativa della sopravvivenza negli studi PIPF-004 e PIPF-006, il tasso di mortalità nel gruppo che assumeva 2.403 mg/giorno di Esbriet era del 7,8% a confronto con il 9,8% del placebo (HR 0,77 [95% IC, 0,47–1,28]).

Lo studio PIPF-016 ha confrontato il trattamento con Esbriet 2.403 mg/giorno rispetto al placebo. Il trattamento è stato somministrato tre volte al giorno per 52 settimane. L’endpoint primario era la variazione della FVC percentuale (%) predetta dal basale alla settimana 52. Su un totale di 555 pazienti, al basale la FVC % predetta mediana e la percentuale di capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO %) predetta mediana erano rispettivamente 68% (range: 48–91%) e

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42% (range: 27–170%). Al basale, il 2% dei pazienti evidenziava una FVC % predetta inferiore a 50%, e il 21% aveva una DLCO % predetta inferiore a 35%.

Nello studio PIPF-016, il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 52 di trattamento era significativamente ridotto nei pazienti trattati con Esbriet (N=278) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (N=277; p <0,000001, rank ANCOVA). Il trattamento con Esbriet, inoltre, ha ridotto in misura significativa il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alle settimane 13 (p <0,000001), 26 (p <0,000001) e 39 (p=0,000002). Alla settimana 52 è stato osservato un declino dal valore basale della FVC percentuale predetta ≥10% o morte nel 17% dei pazienti trattati con Esbriet, rispetto al 32% dei pazienti che ricevevano placebo (Tabella 4).

Il declino della distanza percorsa nel test del cammino dei sei minuti (6MWT) dal valore basale alla settimana 52 era significativamente ridotto nei pazienti trattati con Esbriet a confronto con i pazienti che ricevevano placebo nello studio PIPF-016 (p=0,036, rank ANCOVA); il 26% dei pazienti in trattamento con Esbriet mostravano un declino di ≥50 m della distanza percorsa nel test del cammino 6MWT, rispetto al 36% dei pazienti che ricevevano placebo.

In un'analisi cumulativa prespecificata degli studi PIPF-016, PIPF-004 e PIPF-006 al mese 12, la mortalità per tutte le cause era significativamente inferiore nel gruppo che assumeva 2403 mg/giorno di Esbriet (il 3,5%, 22 pazienti su 623) rispetto al gruppo placebo (il 6,7%, 42 pazienti su 624), con il risultato di una riduzione del 48% del rischio di mortalità per tutte le cause entro i primi 12 mesi (HR 0,52 [95% IC, 0,31–0,87]), p=0,0107, test log-rank).

Lo studio (SP3) condotto su pazienti giapponesi confrontava una dose di 1800 mg/giorno di pirfenidone (paragonabile a una dose di 2403 mg/giorno nelle popolazioni statunitensi ed europee degli studi PIPF-004/006 sulla base della normalizzazione del peso) con placebo (N=110, N=109, rispettivamente). Il trattamento con pirfenidone riduceva significativamente il declino medio della capacità vitale (VC) alla settimana 52 (l'endpoint primario) a confronto con placebo (-0,09±0,02 l contro il –0,16±0,02 l, rispettivamente, p=0,042).

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Esbriet in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’IPF (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La somministrazione delle capsule di Esbriet con il cibo porta a un'elevata riduzione di Cmax (pari al 50%) e a un effetto inferiore sulla AUC, a confronto con uno stato di digiuno. Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 801 mg a volontari adulti anziani sani (50–66 anni di età) a stomaco pieno, il tasso di assorbimento di pirfenidone era inferiore, mentre l'AUC a stomaco pieno era approssimativamente pari all'80–85% dell'AUC osservata nello stato di digiuno. La bioequivalenza è stata dimostrata a digiuno confrontando la compressa da 801 mg con tre capsule da 267 mg. A stomaco pieno la compressa da 801 mg ha soddisfatto i criteri di bioequivalenza rispetto alle capsule in base alle misurazioni dell’AUC, mentre gli intervalli di confidenza al 90% per il valore

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Cmax (108,26% – 125,60%) hanno leggermente superato l’estremo superiore del limite standard di bioequivalenza (90% IC: 80,00% – 125,00%). L’effetto del cibo sull’AUC orale di pirfenidone è risultato coerente tra la formulazione in compresse e quella in capsule. Rispetto allo stato di digiuno, la somministrazione di entrambe le formulazioni con il cibo riduce la Cmax di pirfenidone, riducendo poco meno la Cmax con Esbriet compresse (40%) rispetto a Esbriet capsule (50%). In soggetti a stomaco pieno si osservava una minore incidenza di eventi avversi (nausea e capogiri) a confronto con il gruppo a digiuno. Di conseguenza, si raccomanda la somministrazione di Esbriet con il cibo per ridurre l'incidenza di nausea e capogiri.

La biodisponibilità assoluta di pirfenidone nell’uomo non è stata determinata.

Distribuzione

Pirfenidone si lega alle proteine del plasma umano, principalmente alla sieroalbumina. Il legame medio complessivo andava dal 50% al 58% alle concentrazioni osservate negli studi clinici (da 1 a 100 μg/ml). Il volume di distribuzione medio apparente in stato stazionario nella somministrazione orale è circa di 70 l, il che indica che la distribuzione di pirfenidone ai tessuti è modesta.

Biotrasformazione

Circa il 70–80% di pirfenidone viene metabolizzato attraverso CYP1A2 con contributi minori da parte di altri isoenzimi CYP comprendenti CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1. Studi in vitro indicano un'attività farmacologicamente rilevante del principale metabolita (5 carbossi-pirfenidone) a concentrazioni superiori alle concentrazioni plasmatiche di picco nei pazienti con IPF. Questo può diventare clinicamente rilevante nei pazienti con insufficienza renale moderata in cui l'esposizione plasmatica a 5 carbossi-pirfenidone è aumentata.

Eliminazione

La saturazione della clearance orale di pirfenidone sembra essere modesta. In uno studio a dose multipla con variazione della dose condotto su individui adulti anziani sani ai quali sono state somministrate dosi che variavano da 267 mg a 1.335 mg tre volte al giorno, la clearance media diminuiva approssimativamente del 25% al di sopra di una dose di 801 mg tre volte al giorno. Dopo la somministrazione di una singola dose di pirfenidone in soggetti adulti anziani sani, l'emivita di eliminazione terminale media apparente era approssimativamente pari a 2,4 ore. Approssimativamente l'80% di una dose somministrata per via orale di pirfenidone viene eliminata nell'urina entro 24 ore dalla somministrazione. Pirfenidone viene escreto per la maggior parte sotto forma di metabolita 5-carbossi-pirfenidone (>95% di quello recuperato), e meno dell'1% di pirfenidone viene escreto senza subire modificazioni nell'urina.

Popolazioni speciali

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di pirfenidone e del metabolita 5-carbossi-pirfenidone sono state confrontate in soggetti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh Classe B) e in soggetti con funzionalità epatica normale. I risultati mostravano un aumento medio di esposizione a pirfenidone del 60% dopo una singola dose di 801 mg di pirfenidone (3 capsule da 267 mg) in pazienti con insufficienza epatica moderata. Pirfenidone deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata ed è necessario monitorare con attenzione l’insorgenza di segni di tossicità, specialmente nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con un inibitore CYP1A2 noto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Esbriet è controindicato in pazienti con insufficienza epatica severa e con malattia epatica allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Insufficienza renale

Non sono state osservate differenze significative dal punto di vista clinico nella farmacocinetica del pirfenidone in soggetti con insufficienza renale da lieve a severa a confronto con soggetti con funzionalità renale normale. Il metabolita precursore viene metabolizzato in modo predominante producendo 5-carbossi-pirfenidone. La media (Deviazione Standard [SD]) dell’AUC0-∞ (area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo zero all’infinito)del 5-carbossi-pirfenidone è stata significativamente più elevata nei pazienti con insufficienza renale moderata (p = 0,009) e severa (p

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AUC0-∞ = area sotto la curva dal tempo zero all'infinito.

ap-value rispetto al gruppo con funzionalità renale normale = 1,00 (confronto in coppia con Bonferroni)

bp -value rispetto al gruppo con funzionalità renale normale = 0.009 (confronto a coppia con Bonferroni)

cp -value rispetto al gruppo con funzionalità renale normale <0.0001 (confronto a coppia con Bonferroni)

L’esposizione al 5-carbossilpirfe­nidone aumenta di 3,5 volte o più nei pazienti con insufficienza renale moderata. Non può essere esclusa l'attività farmacodinamica clinicamente rilevante del metabolita nei pazienti con insufficienza renale moderata.In pazienti con insufficienza renale lieve che ricevono pirfenidone non è necessario alcun aggiustamento della dose. Pirfenidone deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata. L'uso di pirfenidone è controindicato in pazienti con insufficienza renale severa (CrCl <30ml/min) o malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Analisi farmacocinetiche sulle popolazioni ricavate da 4 studi condotti su soggetti sani o soggetti con insufficienza renale e uno studio in pazienti con IPF non mostravano effetti rilevanti dal punto di vista clinico in relazione a età, sesso o stazza sulla farmacocinetica dipirfenidone.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology , tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

In studi sulla tossicità a dosi ripetute sono stati osservati aumenti del peso del fegato in topi, ratti e cani; questo era spesso accompagnato da ipertrofia epatica centrolobulare. Dopo la cessazione del trattamento è stata osservata la reversibilità. In studi carcinogenici condotti su topi e ratti è stata osservata una maggiore incidenza di tumori epatici. I risultati degli esami sul fegato confermano un'induzione degli enzimi microsomiali epatici, un effetto non osservato in pazienti che ricevevano Esbriet. Questi risultati non sono considerati rilevanti per gli esseri umani.

Un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di tumori uterini è stato osservato in ratti femmina ai quali sono stati somministrati 1.500 mg/kg/giorno, che corrisponde a 37 volte la dose umana di 2.403 mg/giorno. I risultati di studi meccanicistici indicano che la comparsa di tumori uterini è probabilmente legata a un disequilibrio cronico degli ormoni sessuali mediati da dopamina che coinvolge un meccanismo endocrino specifico per la specie nel ratto non presente negli esseri umani.

Studi tossicologici sulla riproduzione non hanno mostrato alcun effetto avverso sulla fertilità maschile e femminile o sullo sviluppo post-natale della progenie in ratti e non vi era prova di teratogenicità in ratti (1.000 mg/kg/g­iorno) o conigli (300 mg/kg/giorno). Negli animali avviene il trasferimento di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nella placenta, con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel liquido amniotico. A dosi elevate (≥450 mg/kg/giorno), i ratti mostravano un prolungamento del ciclo estrale e un'elevata incidenza di cicli irregolari. A dosi elevate

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(≥1.000 mg/kg/g­iorno), i ratti mostravano un prolungamento della gestazione e una riduzione della vitalità fetale. Studi condotti su ratti durante il periodo di allattamento indicano che pirfenidone e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte.

Pirfenidone non mostrava alcuna indicazione di attività mutagenetica o genotossica in una batteria standard di prove e se testato con esposizione agli UV non presentava mutagenicità. Se testato con esposizione agli UV, pirfenidone era positivo in un saggio foto-clastogenico condotto su cellule polmonari di criceto cinese.

Fototossicità e irritazione sono state osservate in porcellini d'India dopo la somministrazione orale di pirfenidone e con esposizione a luce UVA/UVB. La gravità delle lesioni fototossiche si riduceva al minimo con l'applicazione di una protezione solare.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto delle compresse

Cellulosa microcristallina

Sodio croscarmellosio

Povidone K30

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Rivestimento delle compresse

Polivinile alcool

Titanio biossido (E171)

Macrogol 3350

Talco

Compressa da 267 mg

Ferro ossido giallo (E172)

Compressa da 534 mg

Ferro ossido giallo (E172)

Ferro ossido rosso (E172)

Compressa da 801 mg

Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido nero (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Compressa da 267 mg e compressa da 801 mg

3 anni per i blister.

4 anni per i flaconi.

Compressa da 501 mg

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

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6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo a vite antimanomissione e a prova di bambino.

Dimensioni delle confezioni

Compresse rivestite con film da 267 mg

1 flacone contenente 21 compresse rivestite con film

2 flaconi ciascuno contenente 21 compresse rivestite con film (42 compresse in totale)

1 flacone contenente 42 compresse rivestite con film

1 flacone contenente 90 compresse rivestite con film

2 flaconi ciascuno contenente 90 compresse rivestite con film (180 compresse in totale)

1 flacone contenente 180 compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film da 534 mg

1 flacone contenente 21 compresse rivestite con film

1 flacone contenente 90 compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film da 801 mg

1 flacone contenente 90 compresse rivestite con film

Blister in lamina di alluminio PVC/Aclar (PCTFE)

Dimensioni delle confezioni

Compresse rivestite con film da 267 mg

1 blister contenente 21 compresse rivestite con film (21 compresse in totale)

2 blister contenenti ciascuno 21 compresse rivestite con film (42 compresse in totale)

4 blister contenenti ciascuno 21 compresse rivestite con film (84 compresse in totale)

8 blister contenenti ciascuno 21 compresse rivestite con film (168 compresse in totale)

Confezione di inizio trattamento da 2 settimane: confezione multipla contenente 63 compresse rivestite con film (1 confezione contenente 1 blister da 21 compresse e 1 confezione contenente 2 blister da 21 compresse)

Confezione di mantenimento: confezione multipla contenente 252 compresse rivestite con film (3 confezioni contenenti ciascuna 4 blister da 21 compresse)

Compresse rivestite con film da 801 mg

4 blister contenenti ciascuno 21 compresse rivestite con film (84 compresse in totale)

Confezione di mantenimento: confezione multipla contenente 252 compresse rivestite con film (3 confezioni contenenti ciascuna 4 blister da 21 compresse)

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/11/667/005

EU/1/11/667/006

EU/1/11/667/007

EU/1/11/667/008

EU/1/11/667/009

EU/1/11/667/010

EU/1/11/667/011

EU/1/11/667/012

EU/1/11/667/013

EU/1/11/667/014

EU/1/11/667/015

EU/1/11/667/016

EU/1/11/667/017

EU/1/11/667/018

EU/1/11/667/019

EU/1/11/667/020

EU/1/11/667/021

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 28 febbraio 2011

Data dell’ultimo rinnovo: 08 settembre 2015

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Strasse 1

D-79639 Grenzach-Whylen

Germany

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono riportati nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7 della direttiva 2001/83/CE e successivi aggiornamenti pubblicati sul sito web dei medicinali europei.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’au­torizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato: