ERTAPENEM HIKMA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Ertapenem Hikma 1 g polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 1,0 g di ertapenem (come ertapenem sodico)

Eccipiente con effetti noti

Ogni dose da 1,0 g contiene circa 6,0mEq di sodio (circa 137mg).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Polvere da bianco a giallastro.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Trattamento

Ertapenem Hikma indicato nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 mesi e 17 anni) e negli adulti per il trattamento delle seguenti infezioni quando sono causate da batteri con sensibilità accertata o molto probabile ad ertapenem e quando è richiesta la terapia parenterale (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):

Prevenzione

Ertapenem Hikma indicato negli adulti per la profilassi dell’infezione del sito chirurgico dopo chirurgia colorettale elettiva (vedere paragrafo 4.4). Riferirsi alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Trattamento

Adulti ed adolescenti (da 13 a 17 anni di età) : La dose di Ertapenem Hikma è di 1 grammo (g) somministrato una volta al giorno per via endovenosa (vedere paragrafo 6.6).

Neonati e bambini (di età compresa tra 3 mesi e 12 anni) : La dose di Ertapenem Hikma è di 15 mg/kg somministrata due volte al giorno (non superare 1 g/die) per via endovenosa (vedere paragrafo 6.6).

Prevenzione

Adulti: La dose raccomandata per la prevenzione delle infezioni del sito chirurgico dopo chirurgia

Colon-rettale elettiva è di 1g somministrato in dose singola endovenosa che deve essere completata

entro 1 ora prima dell’incisione chirurgica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Ertapenem nei bambini di età inferior a 3 mesi non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Danno renale

Ertapenem Hikma può essere utilizzato per il trattamento delle infezioni in pazienti adulti con danno renale da lieve a moderata. Non è necessario aggiustare la dose per i pazienti con clearance della creatinina > 30 mL/min/1,73m2. I dati disponibili su sicurezza ed efficacia di ertapenem in pazienti con danno renale grave non permettono di stabilire una dose raccomandata. Ertapenem non deve pertanto essere utilizzato in questi pazienti (vedere paragrafo

5.2). Non vi sono dati nei bambini e negli adolescenti con danno renale.

Emodialisi

I dati disponibili su sicurezza ed efficacia di ertapenem in pazienti emodializzati non permettono di

stabilire una dose raccomandata. Ertapenem non deve pertanto essere utilizzato in questi pazienti.

Compromissione epatica

Non si raccomanda l’aggiustamento della dose in pazienti con alterata funzione epatica (vedere

paragrafo 5.2).

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Anziani

Deve essere somministrata la dose consigliata di Ertapenem Hikma, ad eccezione dei casi di compromissione renale grave (vedere paragrafo Compromissione renale ).

Modo di somministrazione

Somministrazione endovenosa : Ertapenem Hikma deve essere infusa in un periodo di 30 minuti.

La terapia con Ertapenem Hikma dura normalmente da 3 a 14 giorni, ma può variare a seconda del tipo e della gravità dell'infezione e del(i) patogeno(i) responsabile(i). Quando indicato dal punto di vista clinico, si può passare ad un agente antibatterico orale adeguato, se si è osservato un miglioramento clinico.

Le soluzioni di Ertapenem Hikma variano da incolore a giallo pallido.

Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo

6.6.

4.3Controindicazioni

di agente antibatterico beta-lattamico (per es.: penicilline o cefalosporine).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipersensibilità

In pazienti in terapia con beta-lattamici sono state segnalate reazioni di ipersensibilità (anafilattiche)

serie ed occasionalmente fatali. Tali reazioni sono più probabili in individui con storia di sensibilità a

più allergeni. Prima di iniziare la terapia con ertapenem si deve condurre un’anamnesi accurata per

accertare la presenza di precedenti reazioni di ipersensibilità verso penicilline, cefalosporine, al­tri

beta-lattamici ed altri allergeni (vedere paragrafo 4.3). In caso di reazione allergica ad ertapenem

(vedere paragrafo 4.8), sospendere immediatamente la terapia.

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Superinfezione

L’uso prolungato di ertapenem può dar luogo alla proliferazione di organismi non sensibili.

È essenziale una ripetuta valutazione delle condizioni del paziente. Qualora si verifichi superinfezione

nel corso della terapia, devono essere prese misure adeguate.

Colite associate ad antibiotici

Con ertapenem sono stati segnalati episodi di colite associata ad antibiotici e colite pseudomembranosa

che possono variare da intensità lieve a intensità potenzialmente letale. Pertanto, è importante prendere

in considerazione questa diagnosi in pazienti che presentano diarrea a seguito della somministrazione

di agenti antibatterici. Si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con ertapenem e

l’istituzione di un trattamento specifico per Clostridium difficile. Non devono essere somministrati

medicinali che inibiscono la peristalsi

Convulsioni

Nel corso di studi clinici sono stati segnalati episodi convulsivi in pazienti adulti durante la terapia con

ertapenem (1g in monosomministra­zione giornaliera) o nel periodo di follow-up di 14 giorni. Gli

episodi convulsivi si sono verificati più comunemente in pazienti anziani ed in pazienti con anamnesi

positiva per disordini del sistema nervoso centrale (SNC) (per es. lesioni cerebrali o storia di

convulsioni) e/o funzione renale compromessa.

Simili osservazioni sono state fatte in condizioni di fase post-marketing.

Uso concomitante con acido valproico

L'uso concomitante di ertapenem e acido valproico/valproato di sodio non è raccomandato (vedere

paragrafo 4.5).

Esposizione sub-ottimale

Sulla base dei dati disponibili non si può escludere che nei pochi casi di interventi chirurgici di durata

superiore a 4 ore i pazienti potrebbero essere esposti a concentrazioni subottimali di ertapenem e di

conseguenza ad un rischio di potenziale fallimento terapeutico. In questi casi inusuali si deve pertanto

agire con cautela.

Eccipiente

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Questo farmaco contiene circa 6,0mEq (circa 137mg) di sodio per dose da 1,0 g, e ciò deve essere

preso in considerazione dai pazienti in regime dietetico con restrizione sodica

Considerazioni per l'uso in popolazioni particolari

L’esperienza sull’uso dell’ertapenem nel trattamento di infezioni gravi è limitata. Negli studi clinici

per il trattamento della polmonite acquisita in comunità, negli adulti, il 25 % dei pazienti valutabili

trattati con ertapenem erano affetti da patologia grave (definita da un indice di gravità della polmonite > III). In uno studio clinico per il trattamento delle infezioni ginecologiche acute, negli adulti, il 26

% delle pazienti valutabili trattate con ertapenem erano affette da patologia grave (definita da una temperatura ≥ 39°C e/o batteriemia); dieci pazienti avevano una batteriemia. Fra i pazienti

valutabili trattati con ertapenem in uno studio clinico per il trattamento delle infezioni intraddominali,

negli adulti, il 30 % era affetto da peritonite generalizzata ed il 39 % da infezioni di siti diversi dall’appendice inclusi stomaco, duodeno, intestino tenue, colon e cistifellea; il numero di pazienti

arruolati valutabili con punteggi APACHE II ≥ 15 è stato limitato e l’efficacia in questi pazienti non è stata stabilita.

L’efficacia di Ertapenem Hikma nel trattamento della polmonite acquisita in comunità dovuta a Streptococcus Pneumoniae penicillino-resistente non è stata stabilita.

L’efficacia di ertapenem nel trattamento delle infezioni del piede diabetico con osteomielite concomitante non è stata stabilita.

L’esperienza con ertapenem nei bambini di età inferiore ai due anni è relativamente limitata. In questo

gruppo di età, deve essere posta particolare attenzione all’accertamento della sensibilità ad ertapenem del(i) microrganismo(i) responsabile(i) dell’infezione. Non vi sono dati nei bambini al di sotto dei 3 mesi.

4.5Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

È improbabile che si verifichino interazioni dovute all‘inibizione della clearance mediata dalla

glicoproteina P o della clearance dei medicinali mediata dal CYP (vedere paragrafo 5.2).

Quando l'acido valproico è stato co-somministrato con agenti carbapenemici sono state segnalate

diminuzioni dei livelli sierici di acido valproico che possono scendere al disotto del range terapeutico.

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I ridotti livelli sierici di acido valproico possono portare ad un inadeguato controllo delle convulsioni;

pertanto l'uso concomitante di ertapenem e acido valproico/valproato di sodio non è raccomandato e

devono essere prese in considerazione terapie antibatteriche o anticonvulsivanti alternative.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi adeguati e ben controllati sulle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non evidenziano effetti dannosi diretti o indiretti a carico di gravidanza, sviluppo embrio-

fetale, parto o sviluppo postnatale. Ertapenem non deve essere tuttavia usato in gravidanza a meno che

il potenziale beneficio non superi il possibile rischio per il feto

Allattamento

Ertapenem è escreto nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse sul bambino, le madri

non devono allattare durante la terapia con ertapenem

Fertilità

Non ci sono studi adeguati e ben controllati per quanto riguarda l'effetto dell'uso di ertapenem sulla fertilità in uomini e donne. Studi preclinici non indicano effetti pericolosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3)

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Ertapenem Hikma può influenzare la capacità dei pazienti di guidare veicoli o usare macchinari. I pazienti devono essere informati che con l'uso di Ertapenem Hikma sono stati segnalati capogiro e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Adulti

Il numero totale di pazienti trattati con ertapenem negli studi clinici è stato superiore a 2.200, dei quali

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più di 2.150 hanno ricevuto una dose da 1g di ertapenem. Sono state segnalate reazioni avverse (reazioni considerate dal ricercatore come possibilmente, probabilmente o certamente correlate all’uso

del medicinale) in circa il 20% dei pazienti trattati con ertapenem. La terapia è stata sospesa a causa di

reazioni avverse ritenute correlate al farmaco nell’1,3% dei pazienti.

In uno studio clinico per la profilassi delle infezioni del sito chirurgico dopo chirurgia colon rettale, un ulteriore gruppo di 476 pazienti è stato trattato con una dose singola di 1g di ertapenem prima di essere sottoposto a chirurgia.

Per i pazienti ai quali è stato somministrato solo Ertapenem Hikma, le reazioni avverse più comuni seganalate durante la terapia o durante i 14 giorni di follow-up successivi all’interruzione del trattamento sono state: diarrea (4,8%), complicazioni alla vena perfusa (4,5%) e nausea (2,8%).

Per i pazienti ai quali è stato somministrato solo Ertapenem Hikma, gli scostamenti dalla norma dei valori di laboratorio più frequentemente segnaalti e i loro rispettivi tassi di incidenza durante la terapia e il follow-up per 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento sono stati: aumento di ALT (4,6%), AST (4,6 %), fosfatasi alcalina (3,8 %) e conta delle piastrine (3,0%)

Popolazione pediatrica (di età compresa tra 3 mesi e 17 anni):

Il numero totale di pazienti trattati con ertapenem negli studi clinici è stato di 384. Il profilo globale di

sicurezza è paragonabile a quello dei pazienti adulti. Le reazioni avverse (cioè, considerate dal

ricercatore come possibilmente, probabilmente o certamente correlate al farmaco) sono state seganalate

in circa il 20,8% dei pazienti trattati con ertapenem. Il trattamento è stato interrotto a causa di reazioni

avverse nello 0,5% dei pazienti.

Per i pazienti ai quali è stato somministrato solo Ertapenem Hikma, le reazioni avverse più comuni seganalate durante la terapia e il follow-up per i 14 giorni successivi all’interruzione del trattamento sono state: diarrea (5,2%) e dolore nel sito di infusione (6,1%).

Per i pazienti ai quali è stato somministrato solo Ertapenem Hikma, gli scostamenti dalla norma

dei valori di laboratorio più frequentemente segnalati e i loro rispettivi tassi di incidenza durante la terapia e il follow-up per 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento sono stati: diminuzioni della conta dei neutrofili (3,0%) ed aumenti di ALT (2,9%) e AST (2,8%).

Tabella delle reazioni avverse

Per i pazienti ai quali è stato somministrato solo Ertapenem Hikma, sono state seganalate, durante la terapia o durante i 14 giorni di follow-up successivi all’interruzione del trattamento, le seguenti reazioni avverse:

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Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1.000, <1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro (< 1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con ertapenem.

È improbabile che si verifichino casi di sovradosaggio con ertapenem. La somministrazione endovenosa di 3 g di ertapenem al giorno per 8 giorni a

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volontari sani adulti non ha causato rilevanti episodi di tossicità. Negli studi clinici negli adulti, la somministrazione accidentale di dosi fino a 3g in un giorno non ha causato reazioni avverse clinicamente rilevanti. Negli studi clinici pediatrici, una dose singola per via endovenosa (EV) di 40 mg/kg fino ad un massimo di 2g non ha dato luogo a fenomeni di tossicità.

In caso di sovradosaggio, si deve tuttavia sospendere il trattamento con Ertapenem Hikma ed instaurare misure terapeutiche generali di supporto fino all’eliminazione renale del farmaco.

Ertapenem può essere parzialmente eliminato tramite emodialisi (vedere Paragrafo 5.2); non sono

tuttavia disponibili informazioni sull’uso dell’emodialisi nel trattamento del sovradosaggio.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Proprietà generali

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, carbapenemi, codice ATC: J01DH03

Meccanismo d’azione

Ertapenem inibisce la sintesi della parete batterica a seguito dell’adesione alle proteine leganti la

penicillina (PBP). In Escherichia coli , l’affinità più forte è verso le PBP 2 e 3

Relazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica (PK/PD)

In linea con gli altri agenti antimicrobici betalattamici, è stato dimostrato che il parametro che fornisce

la migliore correlazione con l’efficacia negli studi preclinici di PK/PD è il numero di volte in cui la

MIC di ertapenem è superiore a quella dell’organismo infettante.

Meccanismo di resistenza

Per le specie considerate sensibili ad ertapenem la resistenza è risultata non comune negli studi di sorveglianza condotti in Europa. Negli isolati resistenti, la resistenza ad altri agenti antibatterici della

classe dei carbapenemici è stata osservata in alcuni ma non in tutti gli isolati.

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Ertapenem è pienamente stabile all’idrolisi da parte della maggioranza delle classi di beta-lattamasi, incluse le penicillinasi, le cefalosporinasi e le betalattamasi a spettro esteso, ma non delle metallo-betalattamasi. Gli stafilococchi meticillino-resistenti e gli enterococchi sono resistenti ad ertapenem a causa della non sensibilità al target PBP; P. aeruginosaed altri batteri non-fermentanti sono generalmente resistenti, probabilmente a causa della penetrazione limitata e dell’efflusso attivo.

La resistenza nelle Enterobacteriaciae non è comune ed ertapenem è generalmente attivo nei confronti

di quelle dotate di beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL).

La resistenza può tuttavia essere osservata quando le ESBL o altre potenti beta-lattamasi (ad es. i tipi AmpC) sono presenti insieme ad una riduzione della permeabilità, derivante dalla perdita di una o più porine esterne di membrana, o con upregolazione dell’efflusso. La resistenza può anche emergere attraverso l’acquisizione di betalattamasi con significativa attività di idrolizzazione dei carpapenemici (ad es. metallo-beta-lattamasi IMP e VIM o i tipi KPC), sebbene questi ultimi siano rari.

Il meccanismo d’azione di ertapenem differisce da quello di altre classi di antibiotici come chinoloni, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline.

Non vi è resistenza crociata basata sul target fra ertapenem e queste sostanze. I microrganismi possono tuttavia mostrare una resistenza nei confronti di più di una classe di agenti antibatterici quando il meccanismo è, o include, l’impermeabilità ad alcuni composti e/o una pompa di efflusso.

Breakpoints

Gli EUCAST MIC breakpoint sono i seguenti:

I medici sono informati che i MIC breakpoints locali, se disponibili, devono essere consultati.

Sensibilità microbiologica

La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate

ed è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, particolarmente nel caso del

trattamento di infezioni gravi. Sono stati segnalati cluster localizzati di infezione da organismi

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carbapenem-resistenti nell’Unione Europea. Le informazioni che seguono forniscono solo una guida

approssimativa sulla probabilità che un microorganismo sia sensibile o meno ad ertapenem.

Specie comunemente sensibili:

Aerobi Gram-positivi:

Stafilococchi­meticillino-sensibili (incluso Staphylococcus aureus) 

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae †

Streptococcus pyogenes

Aerobi Gram-negativi:

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaerobi:

Clostridium sp. (escluso C. difficile )

Eubacterium sp

Fusobacterium sp

Peptostreptococ­cus sp

Porphyromonas asaccharolytica *

Prevotella sp

Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema:

Aerobi Gram-positivi:

stafilococchi meticillino-resistenti +#

Anaerobi:

Bacteroides fragilis e specie comprese nel gruppo B. fragilis *

Organismi a resistenza intrinseca:

Aerobi Gram-positivi:

Corynebacterium jeikeium

Enterococchi inclusi Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium

Aerobi Gram-negativi:

Aeromonas sp.

Acinetobacter sp.

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas maltophilia

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Anaerobi:

Lactobacillus species

Altri:

Chlamydia species

Mycoplasma species

Rickettsia species

Legionella species

L’attività è stata dimostrata in misura soddisfacente negli studi clinici.

† L’efficacia di Ertapenem nel trattamento delle polmoniti acquisite in comunità da Streptococcus pneumoniae penicillin-resistente non è stata accertata.

+ frequenza di resistenza acquisita > 50 % in alcuni stati membri

# gli stafilococchi meticillino-resistenti (inclusi MRSA) sono sempre resistenti ai betalattamici.

Informazioni dagli studi clinici

Efficacia negli studi pediatrici

Ertapenem è stato valutato principalmente per la sicurezza pediatrica e in secondo luogo per l’efficacia

in studi comparativi multicentrici randomizzati su pazienti pediatrici da 3 mesi a 17 anni.

La proporzione di pazienti con risposta clinica favorevole alla visita di post trattamento nella

popolazione MITT viene mostrata nella tabella sotto riportata:

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† Include 9 pazienti nel gruppo ertapenem (7 CAP e 2 IAI), 2 pazienti nel gruppo ceftriaxone (2 CAP), e 1 paziente con IAI nel gruppo ticarcillina/cla­vulanato con batteriemia secondaria al momento dell’ingresso nello studio.

5.2Proprietà Farmacocinetiche

Concentrazioni plasmatiche

Le concentrazioni plasmatiche medie di ertapenem a seguito di una infusione endovenosa singola

di 30 minuti di una dose di 1g in giovani adulti sani (da 25 a 45 anni di età) sono state di 155 microgrammi/mL (Cmax) a 0,5 ore postdose (alla fine dell’infusione), 9 microgrammi/mL a 12 ore

postdose e 1microgrammo/mL a 24 ore postdose.

L’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di ertapenem negli adulti aumenta in

maniera quasi proporzionale alla dose su valori di dose compresi fra 0,5 e 2 g.

Non c’è accumulo di ertapenem negli adulti dopo infusioni endovenose multiple di dosi comprese fra

0,5 e 2 g al giorno.

Le concentrazioni plasmatiche medie di ertapenem dopo un’infusione endovenosa singola di 30

minuti di una dose di 15 mg/kg (fino ad una dose massima di 1g) in pazienti di età compresa tra 3

e 23 mesi sono state di 103,8 microgram­mi/mL (Cmax) a 0,5 ore dopo la somministrazione della dose (fine della infusione), 13,5 microgrammi/mL a 6 ore dopo la somministrazione della dose, e 2,5 microgrammi/mL a 12 ore dopola somministrazione della dose.

Le concentrazioni plasmatiche medie di ertapenem dopo un’infusione endovenosa singola di 30 minuti

di una dose di 15 mg/kg (fino ad una dose massima di 1g) in pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni

sono state di 113,2 microgram­mi/mL (Cmax) a 0,5 ore dopo la somministrazione della dose (fine della

infusione), 12,8 microgrammi/mL a 6 ore dopo la somministrazione della dose, e 3,0 microgrammi/mL a 12 ore dopo la somministrazione della dose.

Le concentrazioni plasmatiche medie di ertapenem dopo un’infusione endovenosa singola di 30 minuti

di una dose di 20 mg/kg (fino ad una dose massima di 1g) in pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni

sono state di 170,4 microgram­mi/mL (Cmax) a 0,5 ore dopo la somministrazione della dose (fine della

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infusione), 7,0microgrammi/mL a 12 ore dopo la somministrazione della dose, e 1,1 microgrammi/mL a 24 ore dopo la somministrazione della dose.

Le concentrazioni plasmatiche medie di ertapenem dopo un’infusione endovenosa di 30 minuti di una

dose singola di 1g in tre pazienti di età compresa tra 13e 17 anni sono state di 155,9 microgram­mi/mL (Cmax) a 0,5 ore dopo la somministrazione della dose (fine della infusione), e 6,2 microgrammi/mL a 12 ore dopo la somministrazione della dose.

Distribuzione

Ertapenem si lega ampiamente alle proteine plasmatiche umane. In giovani adulti sani (da 25 a 45 anni

di età), il legame di ertapenem alle proteine diminuisce, all’aumentare delle concentrazioni plasmatiche, da circa il 95% di farmaco legato ad una concentrazione plasmatica indicativa < 50 microgrammi/L fino a circa il 92 % di farmaco legato ad una concentrazione plasmatica di circa

155 microgrammi/mL (concentrazione media raggiunta alla fine dell’infusione endovenosa di 1g).

Il volume di distribuzione (Vdss) di ertapenem negli adulti è di circa 8 litri (0,11 litri/kg) e di circa

0,2 litri/kg in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 12 anni e di circa 0,16 litri/kg in pazienti

pediatrici di età compresa tra 13 e 17 anni.

Le concentrazioni di ertapenem raggiunte nel liquido delle vescicole cutanee nell’adulto per ciascun

prelievo al terzo giorno di trattamento con una dose endovenosa di 1g al giorno hanno mostrato un

rapporto fra AUC nel fluido delle vescicole e AUC nel plasma di 0,61.

Studi in-vitro indicano che l’effetto di ertapenem sul legame alle proteine plasmatiche di medicinali

con alta affinità di legame (warfarin, etinilestradiolo e noretindrone) è stato di proporzioni ridotte. La

variazione nella frazione legata alle proteine è stata < 12 % al picco di concentrazione di ertapenem

dopo una dose di 1g di ertapenem.

In-vivo, il probenecid (500mg ogni 6 ore) ha diminuito la frazione plasmatica di ertapenem legata alla fine dell’infusione in persone trattate con una dose endovenosa singola di 1g da circa il 91% a circa l’87%. Si prevede che gli effetti di questa variazione siano transitori.

È improbabile che si verifichi una interazione clinicamente significativa dovuta allo spiazzamento di un altro medicinale da parte di ertapenem o viceversa.

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Studi in-vitro indicano che ertapenem non inibisce il trasporto della digossina o della vinblastina

mediato dalla glicoproteina P e che ertapenem non è un substrato del trasporto mediato dalla

glicoproteina P.

Biotrasformazione

In giovani adulti sani (da 23 a 49 anni di età), dopo infusione endovenosa di 1g di ertapenem

radiomarcato, la radioattività plasmatica è costituita prevalentemente (94%) da ertapenem. Il

metabolita principale di ertapenem è il derivato ad anello aperto formato dall’idrolisi dell’anello beta-

lattamico mediata dalla diidropeptidasi-I.

Studi in-vitro su microsomi epatici umani indicano che ertapenem non inibisce il metabolismo

mediato dalle sei isoforme principali del CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4.

Eliminazione

A seguito della somministrazione endovenosa di una dose di 1g di ertapenem radiomarcato a giovani

adulti sani (da 23 a 49 anni di età), si rinviene circa l’80 % del farmaco nelle urine ed il 10% nelle

feci. Dell’80% rinvenuto nelle urine, circa il 38 % è escreto come ertapenem immodificato e circa il

37 % come metabolita ad anello aperto.

Nei giovani adulti sani (da 18 a 49 anni di età) e nei pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni ai quali è

stata somministrata una dose endovenosa di 1g, l’emivita plasmatica è di circa 4ore. L’emivita

plasmatica media nei bambini di età compresa tra 3 mesi e 12 anni è di circa 2,5 ore. Le concentrazioni medie di ertapenem nelle urine sono state superiori a 984 microgrammi/mL in un

periodo da 0 a 2 ore dopo la dose e superiori a 52 microgrammi/mL durante un periodo da 12 a 24 ore

dopo la somministrazione.

Popolazioni speciali

Sesso

Le concentrazioni plasmatiche di ertapenem sono paragonabili negli uomini e nelle donne.

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Anziani

Le concentrazioni plasmatiche di ertapenem dopo una dose endovenosa di 1g e 2 g sono leggermente

maggiori (circa 39% e 22%, rispettivamente) negli anziani sani (≥ 65 anni) in confronto ai giovani

adulti (<65 anni). In assenza di compromissione renale grave, nei pazienti anziani non è necessario

alcun aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica

Le concentrazioni plasmatiche di ertapenem dopo una dose da 1g in monosomministra­zione giornaliera per via endovenosa sono paragonabili nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 13 e i

17 anni e negli adulti.

Dopo una dose da 20 mg/kg (fino ad una dose massima di 1g), i valori dei parametri di farmacocinetica nei pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni sono risultati in generale paragonabili a quelli riscontrati in giovani adulti sani. Per fornire una stima sui dati di farmacocinetica nell’ipotesi che tutti i pazienti appartenenti a questo gruppo di età siano stati trattati con una dose di 1 g, i dati di

farmacocinetica sono stati calcolati aggiustando per una dose da 1 g, assumendoun’ipotesi di linearità.

Un confronto dei risultati mostra che una dose di 1 g di ertapenem in monosomministra­zione giornaliera raggiunge un profilo farmacocinetico paragonabile a quello degli adulti nei pazienti di età

compresa tra 13 e 17 anni. I rapporti (da 13 a 17 anni/adulti) per AUC, concentrazione alla fine della

infusione e concentrazione al valore mediano dell’intervallo di dose sono stati di 0,99, 1,20, e 0,84, rispettivamente.

Le concentrazioni plasmatiche al valore mediano dell’intervallo di dose dopo una dose singola di

ertapenem da 15mg/kg per via endovenosa in pazienti di età compresa tra 3mesi e 12anni sono state

paragonabili alle concentrazioni plasmatiche al valore mediano dell’intervallo di dose dopo una dose

di 1 g in monosomministra­zione giornaliera endovenosa negli adulti (vedere paragrafo Concentrazioni

plasmatiche). La clearance plasmatica (mL/min/kg) di ertapenem in pazienti di età compresa tra 3 mesi e 12 anni è all’incirca 2 volte superiore a quella riscontrata negli adulti. Alla dose di 15 mg/kg,

il valore dell’AUC e delle concentrazioni plasmatiche al valore mediano dell’intervallo di dose in

pazienti di età compresa tra 3 mesi e 12 anni sono stati paragonabili a quelli riscontrati in giovani

adulti sani trattati con una dose di ertapenem da 1 g endovena.

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Compromissione epatica

La farmacocinetica di ertapenem nei pazienti con compromissione epatica non è stata determinata.

Poiché il metabolismo epatico di ertapenem è limitato, non è previsto che la sua farmacocineti­ca venga

modificata in caso di alterazione della funzione epatica. Perciò, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in pazienti con alterata funzione epatica

Danno renale

A seguito di una singola dose endovenosa di 1g di ertapenem nell’adulto, le AUC di ertapenem in toto

(legato e non legato) e di ertapenem non legato sono simili in pazienti con danno renale lieve (ClCr 60 –90 mL/min/1,73m2) in confronto a soggetti sani (età 25– 82 anni). In confronto a soggetti adulti sani, in pazienti con danno renale moderata (ClCr 31 – 59 mL/min/1,7­3m2) le

AUC di ertapenem in toto e di ertapenem non legato sono aumentate di circa 1,5 e 1,8 volte, rispettivamente. In confronto a soggetti adulti sani, in soggetti con compromissione renale grave (Cl Cr 5 – 30 mL/min/1,73m2) le AUC di ertapenem in toto e di ertapenem non legato sono aumentate di circa 2,6 volte e 3,4 volte, rispettivamente. In confronto a soggetti sani, nei pazienti emodializzati le

AUC di ertapenem in toto e di ertapenem non legato sono aumentate di circa 2,9 e 6,0 volte,

rispettivamente, durante l’intervallo fra le sedute di emodialisi. Dopo una dose endovenosa singola di

1 g data immediatamente prima di una seduta di emodialisi, circa il 30% della dose viene rinvenuto

nel fluido di dialisi. Non vi sono dati in pazienti pediatrici con danno renale.

I dati disponibili su sicurezza ed efficacia di ertapenem in pazienti con compromissione renale in

stadio avanzato ed in pazienti emodializzati non permettono di stabilire una dose raccomandata.

Ertapenem non deve pertanto essere utilizzato in questi pazienti.

5.3Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety

pharmacology , tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Si sono tuttavia verificate diminuzioni della conta dei neutrofili in ratti

ai quali è stato somministrato ertapenem ad alte dosi, un fenomeno non considerato rilevante per la

sicurezza.

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Non sono stati effettuati studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale cancerogeno di ertapenem.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio idrogeno carbonato

Sodio idrossido per aggiustare il pH a 7.5

6.2Incompatibilità

Non usare solventi o fluidi di infusione contenenti destrosio per ricostituire o somministrare ertapenem.

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri

medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

2 anni.

Dopo ricostituzione: Le soluzioni ricostituite devono essere usate immediatamente. La stabilità chimica e fisica durante l'uso per le soluzioni diluite (approssimati­vamente 20mg/ml di ertapenem) è stata dimostrata per 6 ore a temperature ambiente (25°C) o per 24 ore a 2 –8°C (in frigorifero). Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di stoccaggio durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non devono normalmente superare le 24 ore a 2 – 8ºC. Le soluzioni devono essere usate entro 4 ore dopo essere state rimosse dal frigorifero. Non congelare le soluzioni di Ertapenem Hikma.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare al di sopra dei 25°C.

Conservare nel confezionamento originale.

Per le condizioni di conservazione del prodotto diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcini in vetro tipo I con tappo grigio in clorobutile e fascetta di sicurezza in alluminio con sopra capsula in plastica.

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Fornita in confezioni da 1 flaconcino o da 10 flaconcini.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per l’uso:

Da utilizzare una sola volta.

Le soluzioni ricostituite devono essere diluite in una soluzione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) subito dopo la preparazione.

Preparazione per somministrazione endovenosa :

Ertapenem Hikma deve essere ricostituito e successivamente diluito prima della somministrazione.

Adulti e adolescenti (da 13 a 17 anni di età) Ricostituzione

Ricostituire il contenuto di un flaconcino di Ertapenem Hikma da 1g con 10mL di acqua per preparazioni iniettabili o con soluzione di sodio cloruro 9mg/mL (0,9 %) fino ad ottenere una soluzione ricostituita di circa 100mg/mL. Agitare bene per dissolvere (vedere paragrafo 6.4.)

Diluizione

Per una sacca di diluente da 50mL: per una dose da 1g, trasferire immediatamente il contenuto del

flaconcino ricostituito in una sacca da 50mL di una soluzione di sodio cloruro 9mg/mL (0,9 %);

oppure,

Per un flaconcino da 50mL di diluente: per una dose da 1g, prelevare 10mL da un flaconcino

da 50 mL di una soluzione di sodio cloruro 9mg/mL (0,9 %) ed eliminare. Trasferire il contenuto del

flaconcino ricostituito di Ertapenem Hikma da 1g al flaconcino da 50mL della soluzione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %).

Infusione

Procedere all’infusione per un periodo di 30 minuti.

Bambini (da 3 mesi a 12 anni) Ricostituzione

Ricostituire il contenuto di un flaconcino di Ertapenem Hikma da 1g con 10mL di acqua per preparazioni iniettabili o con soluzione di sodio cloruro 9mg/mL (0,9 %) fino ad ottenere una soluzione ricostituita di circa 100mg/mL. Agitare bene per dissolvere (vedere paragrafo 6.4.)

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Diluizione

Per una sacca di diluente: trasferire un volume pari a 15 mg/kg di peso corporeo (non superare 1g/die)

in una sacca con una soluzione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) per una concentrazione fina

le di 20 mg/mL o meno; oppure,

Per un flaconcino di diluente: trasferire un volume pari a 15mg/kg di peso corporeo (non superare 1 g/die) in una sacca con soluzione di sodio cloruro 9mg/mL (0,9 %) per una concentrazione finale di

20 mg/mL o meno.

Infusione

Infondere in 30 minuti.

È stata dimostrata la compatibilità di Ertapenem Hikma con soluzioni endovenose contenenti eparina sodica e potassio cloruro.

Le soluzioni ricostituite devono essere controllate visivamente prima della somministrazi­one per

verificare la presenza di particelle o alterazioni di colore ove la natura del contenitore lo renda

possibile. Le soluzioni di Ertapenem Hikma variano da incolore a giallo pallido. Le variazioni di colore contenute entro tali limiti non alterano la potenza.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A

Estrada do Rio da Mó 8, 8A e 8B

2705–906 Terrugem SNT, Portogallo

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC n. 045389018 – 1 g polvere per concentrato per soluzione per

infusione, 1 flaconcino in vetro

AIC n. 045389020 – 1 g polvere per concentrato per soluzione per

infusione, 10 flaconcini in vetro

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9. DATA DI

PRIMA

AUTORIZZAZIONE/RIN­NOVO

[Da completare a livello nazionale]