ERTAPENEM FRESENIUS KABI - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Ertapenem Fresenius Kabi 1 g polvere per concentrato per soluzione per infusione.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 1,0 g di ertapenem (come sodio ertapenem).

Eccipiente con effetti noti: ogni flaconcino contiene circa 6,0 mEq di sodio (circa 137 mg).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Polvere di colore da bianco a giallastro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento

Ertapenem Fresenius Kabi è indicato nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 mesi e 17 anni) e negli adulti per il trattamento delle seguenti infezioni quando sono causate da batteri con sensibilità accertata o molto probabile ad ertapenem e quando è richiesta la terapia parenterale (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):

Prevenzione

Ertapenem Fresenius Kabi è indicato negli adulti per la profilassi dell’infezione del sito chirurgico dopo chirurgia colorettale elettiva (vedere paragrafo 4.4).

Riferirsi alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

Trattamento

– Adulti e adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni): la dose di Ertapenem Fresenius Kabi è di 1 grammo (g) somministrato una volta al giorno per via endovenosa (vedere paragrafo 6.6).

– Neonati e bambini (di età compresa tra 3 mesi e 12 anni): la dose di Ertapenem Fresenius Kabi è di 15 mg/kg due volte al dì (non superare 1 g/die) per via endovenosa (vedere paragrafo 6.6).

Prevenzione

Adulti: la dose raccomandata per la prevenzione delle infezioni del sito chirurgico dopo chirurgia colorettale elettiva è di 1 g somministrato in dose singola endovenosa che deve essere completata entro 1 ora prima dell’incisione chirurgica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Ertapenem Fresenius Kabi nei bambini di età inferiore a 3 mesi non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Pazienti con danno renale

Ertapenem Fresenius Kabi può essere utilizzato per il trattamento delle infezioni in pazienti adulti con danno renale da lieve a moderato. Non è necessario aggiustare la dose per i pazienti con clearance della creatinina > 30 ml/min/1,73 m2. Ci sono dati inadeguati sulla sicurezza ed efficacia di ertapenem in pazienti con danno renale grave per poter stabilire una dose raccomandata. Ertapenem non deve pertanto essere utilizzato in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2). Non vi sono dati nei bambini e negli adolescenti con danno renale.

Pazienti con emodialisi

Ci sono dati inadeguati sulla sicurezza ed efficacia di ertapenem in pazienti emodializzati per poter stabilire una dose raccomandata. Ertapenem non deve pertanto essere utilizzato in questi pazienti.

Pazienti con compromissione epatica

Non si raccomanda l’aggiustamento della dose in pazienti con alterata funzione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

Deve essere somministrata la dose consigliata di Ertapenem Fresenius Kabi, ad eccezione dei casi di danno renale grave (vedere paragrafo pazienti con danno renale).

Modo di somministrazione

Somministrazione endovenosa: l'infusione di Ertapenem Fresenius Kabi deve essere effettuata in un periodo di 30 minuti.

La terapia con Ertapenem Fresenius Kabi dura normalmente da 3 a 14 giorni, ma può variare a seconda del tipo e della gravità dell'infezione e del(i) patogeno(i) responsabile(i). Quando indicato dal punto di vista

2

Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

clinico, si può passare ad un agente antibatterico orale adeguato, se si è osservato un miglioramento clinico.

Le soluzioni di Ertapenem Fresenius Kabi sono da incolore a giallo chiaro.

Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Contraindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Ipersensibilità accertata a qualsiasi altro agente antibatterico carbapenemico Ipersensibilità grave (per es.: reazione anafilattica, reazione cutanea grave) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (per es.: penicilline o cefalosporine).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipersensibilità

In pazienti in terapia con beta-lattamici sono state segnalate reazioni di ipersensibilità (anafilattiche) serie ed occasionalmente fatali. Tali reazioni sono più probabili in individui con storia di sensibilità a più allergeni.

Prima di iniziare la terapia con ertapenem si deve condurre un’anamnesi accurata per accertare la presenza di precedenti reazioni di ipersensibilità verso penicilline, cefalosporine, altri beta-lattamici ed altri allergeni (vedere paragrafo 4.3). In caso di reazione allergica ad ertapenem (vedere paragrafo 4.8), sospendere immediatamente la terapia.

Le reazioni anafilattiche serie richiedono un trattamento di urgenza.

Superinfezione

L’uso prolungato di ertapenem può dar luogo alla proliferazione di organismi non sensibili. È essenziale una ripetuta valutazione delle condizioni del paziente. Qualora si verifichi superinfezione nel corso della terapia, devono essere prese misure adeguate.

Colite associata ad antibiotici

Con ertapenem sono stati riportati episodi di colite associata ad antibiotici e colite pseudomembranosa che possono variare da intensità lieve a intensità potenzialmente letale. Pertanto, è importante prendere in considerazione questa diagnosi in pazienti che presentano diarrea a seguito della somministrazione di agenti antibatterici. Si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con Ertapenem e l’istituzione di un trattamento specifico per Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi.

Convulsioni

Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

Nel corso di studi clinici sono stati segnalati episodi convulsivi in pazienti adulti durante la terapia con ertapenem (1 g in monosomministra­zione giornaliera) o nel periodo di follow-up di 14 giorni. Gli episodi convulsivi si sono verificati più comunemente in pazienti anziani ed in pazienti con anamnesi positiva per disordini del sistema nervoso centrale (SNC) (per es. lesioni cerebrali o storia di convulsioni) e/o funzione renale compromessa. Simili osservazioni sono state fatte in condizioni di fase post-marketing.

Uso concomitante con acido valproico

L'uso concomitante di ertapenem e acido valproico/valproato di sodio non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Esposizione sub ottimale

Sulla base dei dati disponibili non si può escludere che nei pochi casi di interventi chirurgici di durata superiore a 4 ore i pazienti potrebbero essere esposti a concentrazioni subottimali di ertapenem e di conseguenza ad un rischio di potenziale fallimento terapeutico. In questi casi inusuali si deve pertanto agire con cautela.

Eccipiente

Questo farmaco contiene circa 6,0 mEq (circa 137 mg) di sodio per dose da 1,0 g, e ciò deve essere preso in considerazione dai pazienti in regime dietetico con restrizione sodica.

Considerazioni per l'uso in popolazioni particolari

L’esperienza sull’uso dell’ertapenem nel trattamento di infezioni gravi è limitata. Negli studi clinici per il trattamento della polmonite acquisita in comunità, negli adulti, il 25 % dei pazienti valutabili trattati con ertapenem erano affetti da patologia grave (definita da un indice di gravità della polmonite > III). In uno studio clinico per il trattamento delle infezioni ginecologiche acute, negli adulti, il 26 % delle pazienti valutabili trattate con ertapenem erano affette da patologia grave (definita da una temperatura ≥39°C e/o batteriemia); dieci pazienti avevano una batteriemia. Fra i pazienti valutabili trattati con ertapenem in uno studio clinico per il trattamento delle infezioni intraddominali, negli adulti, il 30 % era affetto da peritonite generalizzata ed il 39 % da infezioni di siti diversi dall’appendice inclusi stomaco, duodeno, intestino tenue, colon e cistifellea; il numero di pazienti arruolati valutabili con punteggi APACHE II ≥ 15 è stato limitato e l’efficacia in questi pazienti non è stata stabilita.

L’efficacia di ertapenem nel trattamento della polmonite acquisita in comunità dovuta a Streptococcus pneumoniae penicillino-resistente non è stata stabilita.

L’efficacia di ertapenem nel trattamento delle infezioni del piede diabetico con osteomielite concomitante non è stata stabilita.

L’esperienza con ertapenem nei bambini di età inferiore ai due anni è relativamente limitata. In questo gruppo di età, deve essere posta particolare attenzione all’accertamento della sensibilità ad ertapenem

4

Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

del(i) microrganismo(i) responsabile(i) dell’infezione. Non vi sono dati nei bambini al di sotto dei 3 mesi.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

È improbabile che si verifichino interazioni dovute all‘inibizione della clearance mediata dalla glicoproteina P o della clearance dei medicinali mediata dal CYP (vedere paragrafo 5.2).

Quando l'acido valproico è stato co-somministrato con agenti carbapenemici sono state riportate diminuzioni dei livelli sierici di acido valproico che possono scendere al disotto del range terapeutico. I ridotti livelli sierici di acido valproico possono portare ad un inadeguato controllo delle convulsioni; pertanto l'uso concomitante di ertapenem e acido valproico/valproato di sodio non è raccomandato e devono essere prese in considerazione terapie antibatteriche o anticonvulsivanti alternative.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi adeguati e ben controllati sulle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non evidenziano effetti dannosi diretti o indiretti a carico di gravidanza, sviluppo embriofetale, parto o sviluppo postnatale. Ertapenem non deve essere tuttavia usato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio non superi il possibile rischio per il feto. Allattamento

Ertapenem è escreto nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse sul bambino, le madri non devono allattare durante la terapia con ertapenem.

Fertilità

Non ci sono studi adeguati e ben controllati per quanto riguarda l'effetto dell'uso di ertapenem sulla fertilità in uomini e donne. Studi preclinici non indicano effetti pericolosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Ertapenem può influenzare la capacità dei pazienti di guidare veicoli o usare macchinari. I pazienti devono essere informati che con l'uso di Ertapenem Fresenius Kabi sono stati segnalati capogiro e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Adulti

Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

Il numero totale di pazienti trattati con ertapenem negli studi clinici è stato superiore a 2.200, dei quali più di 2.150 hanno ricevuto una dose da 1 g di ertapenem. Sono state riportate reazioni avverse (reazioni considerate dal ricercatore come possibilmente, probabilmente o certamente correlate all’uso del medicinale) in circa il 20 % dei pazienti trattati con ertapenem. La terapia è stata sospesa a causa di reazioni avverse ritenute correlate al farmaco nell’1,3 % dei pazienti. In uno studio clinico per la profilassi delle infezioni del sito chirurgico dopo chirurgia colorettale, un ulteriore gruppo di 476 pazienti è stato trattato con una dose singola di 1 g di ertapenem prima di essere sottoposto a chirurgia. Per i pazienti ai quali è stato somministrato solo Ertapenem, le reazioni avverse più comuni riportate durante la terapia o durante i 14 giorni di follow-up successivi all’interruzione del trattamento sono state: diarrea (4,8 %), complicazioni alla vena perfusa (4,5 %) e nausea (2,8 %).

Per i pazienti ai quali è stato somministrato solo Ertapenem, gli scostamenti dalla norma dei valori di laboratorio più frequentemente riportati e i loro rispettivi tassi di incidenza durante la terapia e il follow-up per 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento sono stati: aumento di ALT (4,6 %), AST (4,6 %), fosfatasi alcalina (3,8 %) e conta delle piastrine (3,0 %).

Popolazione pediatrica (di età compresa tra 3 mesi e 17 anni):

Il numero totale di pazienti trattati con ertapenem negli studi clinici è stato di 384. Il profilo globale di sicurezza è paragonabile a quello dei pazienti adulti. Le reazioni avverse (cioè, considerate dal ricercatore come possibilmente, probabilmente o certamente correlate al farmaco) sono state riportate in circa il 20,8 % dei pazienti trattati con ertapenem. Il trattamento è stato interrotto a causa di reazioni avverse nello 0,5 % dei pazienti.

Per i pazienti ai quali è stato somministrato solo Ertapenem, le reazioni avverse più comuni riportate durante la terapia e il follow-up per i 14 giorni successivi all’interruzione del trattamento sono state: diarrea (5,2 %) e dolore nel sito di infusione (6,1 %).

Per i pazienti ai quali è stato somministrato solo Ertapenem, gli scostamenti dalla norma dei valori di laboratorio più frequentemente riportati e i loro rispettivi tassi di incidenza durante la terapia e il follow-up per 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento sono stati: diminuzioni della conta dei neutrofili (3,0 %) ed aumenti di ALT (2,9 %) e AST (2,8 %).

Tabella delle reazioni avverse

Per i pazienti ai quali è stato somministrato solo Ertapenem, sono state riportate, durante la terapia o durante i 14 giorni di follow-up successivi all’interruzione del trattamento, le seguenti reazioni avverse:

Comune (≥1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000);

Molto raro (< 1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

6

Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

7

Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

8

Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

9

Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

10

Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con ertapenem. È improbabile che si verifichino casi di sovradosaggio con ertapenem. La somministrazione endovenosa di 3 g di ertapenem al giorno per 8 giorni a volontari sani adulti non ha causato rilevanti episodi di tossicità. Negli studi clinici negli adulti, la somministrazione accidentale di dosi fino a 3 g in un giorno non ha causato reazioni avverse clinicamente rilevanti. Negli studi clinici pediatrici, una dose singola per via endovenosa (EV) di 40 mg/kg fino ad un massimo di 2 g non ha dato luogo a fenomeni di tossicità.

In caso di sovradosaggio, si deve tuttavia sospendere il trattamento con Ertapenem ed instaurare misure terapeutiche generali di supporto fino all’eliminazione renale del farmaco.

Ertapenem può essere parzialmente eliminato tramite emodialisi (vedere paragrafo 5.2); non sono tuttavia disponibili informazioni sull’uso dell’emodialisi nel trattamento del sovradosaggio.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Proprietà generali

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, carbapenemi, codice ATC: J01DH03

Meccanismo d’azione

Ertapenem inibisce la sintesi della parete batterica a seguito dell’adesione alle proteine leganti la penicillina (PBP). In Escherichia coli, l’affinità più forte è verso le PBP 2 e 3.

Relazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica (PK/PD)

In linea con gli altri agenti antimicrobici betalattamici, è stato dimostrato che il parametro che fornisce la migliore correlazione con l’efficacia negli studi preclinici di PK/PD è il numero di volte in cui la MIC di ertapenem è superiore a quella dell’organismo infettante.

Meccanismo di resistenza

Per le specie considerate sensibili ad ertapenem la resistenza è risultata non comune negli studi di sorveglianza condotti in Europa. Negli isolati resistenti, la resistenza ad altri agenti antibatterici della classe dei carbapenemici è stata osservata in alcuni ma non in tutti gli isolati. Ertapenem è pienamente stabile all’idrolisi da parte della maggioranza delle classi di beta-lattamasi, incluse le penicillinasi, le cefalosporinasi e le betalattamasi a spettro esteso, ma non delle metallo-betalattamasi.

Gli stafilococchi meticillino-resistenti e gli enterococchi sono resistenti ad ertapenem a causa della non sensibilità al target PBP; P. aeruginosa ed altri batteri non-fermentanti sono generalmente resistenti, probabilmente a causa della penetrazione limitata e dell’efflusso attivo.

11

Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

La resistenza nelle Enterobacteriaciae non è comune ed ertapenem è generalmente attivo nei confronti di quelle dotate di beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL). La resistenza può tuttavia essere osservata quando le ESBL o altre potenti beta-lattamasi (ad es. i tipi AmpC) sono presenti insieme ad una riduzione della permeabilità, derivante dalla perdita di una o più porine esterne di membrana, o con upregolazione dell’efflusso. La resistenza può anche emergere attraverso l’acquisizione di betalattamasi con significativa attività di idrolizzazione dei carbapenemici (ad es. metallo-betalattamasi IMP e VIM o i tipi KPC), sebbene questi ultimi siano rari.

Il meccanismo d’azione di ertapenem differisce da quello di altre classi di antibiotici come chinoloni, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline. Non vi è resistenza crociata basata sul target fra ertapenem e queste sostanze. I microrganismi possono tuttavia mostrare una resistenza nei confronti di più di una classe di agenti antibatterici quando il meccanismo è, o include, l’impermeabilità ad alcuni composti e/o una pompa di efflusso.

Breakpoint

Gli EUCAST MIC breakpoint sono i seguenti:

I medici sono informati che i MIC breakpoint locali, se disponibili, devono essere consultati.

Sensibilità microbiologica

La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate ed è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, particolarmente nel caso del trattamento di infezioni gravi. Sono stati segnalati cluster localizzati di infezione da organismi carbapenem-resistenti nell’Unione Europea. Le informazioni che seguono forniscono solo una guida approssimativa sulla probabilità che un microorganismo sia sensibile o meno ad ertapenem.

Aerobi Gram-positivi:

Stafilicocchi meticillino – sensibili (incluso Staphylococcus aureus)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae*†

12

Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

Streptococcus pyogenes

Aerobi Gram-negativi:

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli*

Haemophilus influenzae*

Haemophilus parainfluenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae*

Moraxella catarrhalis*

Morganella morganii

Proteus mirabilis*

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaerobi:

Clostridium species (escluso C. difficile )

Eubacterium species

Fusobacterium species*

Peptostreptococcus species*

Porphyromonas asaccharolytica*

Prevotella species

Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema:

Aerobi Gram-positivi:

Stafilococchi meticillino-resistenti +#

Anaerobi:

Bacteroides fragilis e specie comprese nel gruppo B. fragilis *

Organismi a resistenza intrinseca:

Aerobi Gram-positivi:

Corynebacterium jeikeium

Enterococchi inclusi Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium

Aerobi Gram-negativi:

Aeromonas species

Acinetobacter species

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobi:

Lactobacillus species

13

Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

Altri:

Chlamydia species

Mycoplasma species

Rickettsia species

Legionella species

L’attività è stata dimostrata in misura soddisfacente negli studi clinici.

† L’efficacia di ertapenem nel trattamento delle polmoniti acquisite in comunità da Streptococcus pneumoniae penicillino-resistente non è stata accertata.

+ frequenza di resistenza acquisita > 50 % in alcuni stati membri # gli stafilococchi meticillino-resistenti (inclusi MRSA) sono sempre resistenti ai betalattamici.

Informazioni dagli studi clinici

Efficacia negli studi pediatrici

Ertapenem è stato valutato principalmente per la sicurezza pediatrica e in secondo luogo per l’efficacia in studi comparativi multicentrici randomizzati su pazienti pediatrici da 3 mesi a 17 anni.

La proporzione di pazienti con risposta clinica favorevole alla visita di post trattamento nella popolazione MITT viene mostrata nella tabella sotto riportata:

† Include 9 pazienti nel gruppo ertapenem (7 CAP e 2 IAI), 2 pazienti nel gruppo ceftriaxone (2 CAP), ed 1 paziente con IAI nel gruppo ticarcillina/cla­vulanato con batteriemia secondaria al momento dell’ingresso nello studio.

5.2 proprietà farmacocinetiche

14

Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

Concentrazioni plasmatiche

Le concentrazioni plasmatiche medie di ertapenem a seguito di una infusione endovenosa singola di 30 minuti di una dose di 1 g in giovani adulti sani (da 25 a 45 anni di età) sono state di 155 microgrammi/ml (Cmax) a 0,5 ore postdose (alla fine dell’infusione), 9 microgrammi/ml a 12 ore postdose e 1 microgrammo/ml a 24 ore postdose.

L’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di ertapenem negli adulti aumenta in maniera quasi proporzionale alla dose su valori di dose compresi fra 0,5 e 2 g.

Non c’è accumulo di ertapenem negli adulti dopo infusioni endovenose di dosi multiple comprese fra 0,5 e 2 g al giorno.

Le concentrazioni plasmatiche medie di ertapenem dopo un’infusione endovenosa singola di 30 minuti di una dose di 15 mg/kg (fino ad una dose massima di 1 g) in pazienti di età compresa tra 3 e 23 mesi sono state di 103,8 microgram­mi/ml (Cmax) a 0,5 ore dopo la somministrazione della dose (fine della infusione), 13,5 microgrammi/ml a 6 ore dopo la somministrazione della dose, e 2,5 microgrammi/ml a 12 ore dopo la somministrazione della dose.

Le concentrazioni plasmatiche medie di ertapenem dopo un’infusione endovenosa singola di 30 minuti di una dose di 15 mg/kg (fino ad una dose massima di 1 g) in pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni sono state di 113,2 microgram­mi/ml (Cmax) a 0,5 ore dopo la somministrazione della dose (fine della infusione), 12,8 microgrammi/ml a 6 ore dopo la somministrazione della dose, e 3,0 microgrammi/ml a 12 ore dopo la somministrazione della dose.

Le concentrazioni plasmatiche medie di ertapenem dopo un’infusione endovenosa singola di 30 minuti di una dose di 20 mg/kg (fino ad una dose massima di 1 g) in pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni sono state di 170,4 microgram­mi/ml (Cmax) a 0,5 ore dopo la somministrazione della dose (fine della infusione), 7,0 microgrammi/ml a 12 ore dopo la somministrazione della dose, e 1,1 microgrammi/ml a 24 ore dopo la somministrazione della dose.

Le concentrazioni plasmatiche medie di ertapenem dopo un’infusione endovenosa di 30 minuti di una dose singola di 1 g in tre pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni sono state di 155,9 microgram­mi/ml (Cmax) a 0,5 ore dopo la somministrazione della dose (fine della infusione), e 6,2 microgrammi/ml a 12 ore dopo la somministrazione della dose.

Distribuzione

15

Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

Ertapenem si lega ampiamente alle proteine plasmatiche umane. In giovani adulti sani (da 25 a 45 anni di età), il legame di ertapenem alle proteine diminuisce, all’aumentare delle concentrazioni plasmatiche, da circa il 95 % di farmaco legato ad una concentrazione plasmatica indicativa < 50 microgrammi/ml fino a circa il 92 % di farmaco legato ad una concentrazione plasmatica di circa 155 microgrammi/ml (concentrazione media raggiunta alla fine dell’infusione endovenosa di 1 g).

Il volume di distribuzione (Vdss) di ertapenem negli adulti è di circa 8 litri (0,11 litri/kg) e di circa 0,2 litri/kg in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 12 anni e di circa 0,16 litri/kg in pazienti pediatrici di età compresa tra 13 e 17 anni.

Le concentrazioni di ertapenem raggiunte nel liquido delle vescicole cutanee nell’adulto per ciascun prelievo al terzo giorno di trattamento con una dose endovenosa di 1 g al giorno hanno mostrato un rapporto fra AUC nel fluido delle vescicole e AUC nel plasma di 0,61.

Studi in-vitro indicano che l’effetto di ertapenem sul legame alle proteine plasmatiche di medicinali con alta affinità di legame (warfarin, etinilestradiolo e noretindrone) è stato di proporzioni ridotte. La variazione nella frazione legata alle proteine è stata < 12 % al picco di concentrazione di ertapenem dopo una dose di 1 g di ertapenem. In-vivo, il probenecid (500 mg ogni 6 ore) ha diminuito la frazione plasmatica di ertapenem legata alla fine dell’infusione in persone trattate con una dose endovenosa singola di 1 g da circa il 91 % a circa l’87 %. Si prevede che gli effetti di questa variazione siano transitori. È improbabile che si verifichi una interazione clinicamente significativa dovuta allo spiazzamento di un altro medicinale da parte di ertapenem o viceversa. Studi in-vitro indicano che ertapenem non inibisce il trasporto della digossina o della vinblastina mediato dalla glicoproteina P e che ertapenem non è un substrato del trasporto mediato dalla glicoproteina P.

Biotrasformazione

In giovani adulti sani (da 23 a 49 anni di età), dopo infusione endovenosa di 1 g di ertapenem radiomarcato, la radioattività plasmatica è costituita prevalentemente (94 %) da ertapenem. Il metabolita principale di ertapenem è il derivato ad anello aperto formato dall’idrolisi dell’anello betalattamico mediata dalla diidropeptidasi-I.

Studi in-vitro su microsomi epatici umani indicano che ertapenem non inibisce il metabolismo mediato dalle sei isoforme principali del CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4.

Eliminazione

A seguito della somministrazione endovenosa di una dose di 1 g di ertapenem radiomarcato a giovani adulti sani (da 23 a 49 anni di età), si rinviene circa l’80 % del farmaco nelle urine ed il 10 % nelle feci. Dell’80

16

Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

% rinvenuto nelle urine, circa il 38 % è escreto come ertapenem immodificato e circa il 37 % come metabolita ad anello aperto.

Nei giovani adulti sani (da 18 a 49 anni di età) e nei pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni ai quali è stata somministrata una dose endovenosa di 1 g, l’emivita plasmatica è di circa 4 ore. L’emivita plasmatica media nei bambini di età compresa tra 3 mesi e 12 anni è di circa 2,5 ore. Le concentrazioni medie di ertapenem nelle urine sono state superiori a 984 microgrammi/ml in un periodo da 0 a 2 ore dopo la dose e superiori a 52 microgrammi/ml durante un periodo da 12 a 24 ore dopo la somministrazione.

Popolazioni speciali

Sesso

Le concentrazioni plasmatiche di ertapenem sono paragonabili negli uomini e nelle donne.

Anziani

Le concentrazioni plasmatiche di ertapenem dopo una dose endovenosa di 1 g e 2 g sono leggermente maggiori (circa 39 % e 22 %, rispettivamente) negli anziani sani (≥ 65 anni) in confronto ai giovani adulti (< 65 anni). In assenza di danno renale grave, nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica

Le concentrazioni plasmatiche di ertapenem dopo una dose da 1 g in monosomministra­zione giornaliera per via endovenosa sono paragonabili nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 13 e i 17 anni e negli adulti.

Dopo una dose da 20 mg/kg (fino ad una dose massima di 1 g), i valori dei parametri di farmacocinetica nei pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni sono risultati in generale paragonabili a quelli riscontrati in giovani adulti sani. Per fornire una stima sui dati di farmacocinetica nell’ipotesi che tutti i pazienti appartenenti a questo gruppo di età siano stati trattati con una dose di 1 g, i dati di farmacocinetica sono stati calcolati aggiustando per una dose da 1 g, assumendo un’ipotesi di linearità. Un confronto dei risultati mostra che una dose di 1 g di ertapenem in monosomministra­zione giornaliera raggiunge un profilo farmacocinetico paragonabile a quello degli adulti nei pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni. I rapporti (da 13 a 17 anni/adulti) per AUC, concentrazione alla fine della infusione e concentrazione al valore mediano dell’intervallo di dose sono stati di 0,99, 1,20, e 0,84, rispettivamente.

Le concentrazioni plasmatiche al valore mediano dell’intervallo di dose dopo una dose singola di ertapenem da 15 mg/kg per via endovenosa in pazienti di età compresa tra 3 mesi e 12 anni sono state paragonabili alle concentrazioni plasmatiche al valore mediano dell’intervallo di dose dopo una dose di 1 g in monosomministra­zione giornaliera endovenosa negli adulti (vedere paragrafo Concentrazioni plasmatiche). La clearance plasmatica (ml/min/kg) di ertapenem in pazienti di età compresa tra 3

17

Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

mesi e 12 anni è all’incirca 2 volte superiore a quella riscontrata negli adulti. Alla dose di 15 mg/kg, il valore dell’AUC e delle concentrazioni plasmatiche al valore mediano dell’intervallo di dose in pazienti di età compresa tra 3 mesi e 12 anni sono stati paragonabili a quelli riscontrati in giovani adulti sani trattati con una dose di ertapenem da 1 g endovena.

Pazienti con compromissione epatica

La farmacocinetica di ertapenem nei pazienti con compromissione epatica non è stata determinata. Poiché il metabolismo epatico di ertapenem è limitato, non è previsto che la sua farmacocinetica venga modificata in caso di alterazione della funzione epatica. Perciò, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in pazienti con alterata funzione epatica.

Pazienti con danno renale

A seguito di una singola dose endovenosa di 1 g di ertapenem nell’adulto, le AUC di ertapenem in toto (legato e non legato) e di ertapenem non legato sono simili in pazienti con danno renale lieve (ClCr 60 –90 ml/min/1,73 m2) in confronto a soggetti sani (età 25 – 82 anni). In confronto a soggetti adulti sani, in pazienti con danno renale moderato (ClCr 31 – 59 ml/min/1,73 m2) le AUC di ertapenem in toto e di ertapenem non legato sono aumentate di circa 1,5 e 1,8 volte, rispettivamente. In confronto a soggetti adulti sani, in soggetti con danno renale grave (ClCr 5 – 30 ml/min/1,73 m2) le AUC di ertapenem in toto e di ertapenem non legato sono aumentate di circa 2,6 volte e 3,4 volte, rispettivamente. In confronto a soggetti sani, nei pazienti emodializzati le AUC di ertapenem in toto e di ertapenem non legato sono aumentate di circa 2,9 e 6,0 volte, rispettivamente, durante l’intervallo fra le sedute di emodialisi. Dopo una dose endovenosa singola di 1 g data immediatamente prima di una seduta di emodialisi, circa il 30 % della dose viene rinvenuto nel fluido di dialisi. Non vi sono dati in pazienti pediatrici con danno renale.

I dati disponibili su sicurezza ed efficacia di ertapenem in pazienti con danno renale in stadio avanzato ed in pazienti emodializzati non permettono di stabilire una dose raccomandata.

Ertapenem non deve pertanto essere utilizzato in questi pazienti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology , tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Si sono tuttavia verificate diminuzioni della conta dei neutrofili in ratti ai quali è stato somministrato ertapenem ad alte dosi, un fenomeno non considerato rilevante per la sicurezza.

Non sono stati effettuati studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale cancerogeno di ertapenem.

6. informazioni farmaceutiche

18

Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio bicarbonato (E500)

Sodio idrossido (E524) per aggiustare il pH a 7,5

6.2 incompatibilità

Non usare solventi o fluidi di infusione contenenti destrosio per ricostituire o somministrare ertapenem.

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 validità

2 anni.

Dopo ricostituzione:

Le soluzioni ricostituite devono essere usate immediatamente.

Dopo diluizione

La stabilità chimica e fisica in uso per le soluzioni diluite (circa 20 mg/ml di ertapenem) è stata dimostrata per 6 ore a 25°C o per 24 ore tra 2°C ed 8°C (in frigorifero). Le soluzioni devono essere usate entro 4 ore dalla rimozione dal frigorifero.

Non congelare le soluzioni di ertapenem.

Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero essere superiori a 24 ore tra 2°C ed 8°C a meno che la ricostituzione/di­luizione non avvengano in condizioni di asepsi controllate e validate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25ºC.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcini di vetro di tipo 1 incolori da 20 ml con un tappo in clorobutile e una chiusura flip-off in alluminio.

Fornito in confezioni da 10 flaconcini.

19

Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per l’uso:

Per uso singolo.

Le soluzioni ricostituite devono essere diluite in una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) subito dopo la preparazione.

Preparazione per somministrazione endovenosa:

Ertapenem Fresenius Kabi deve essere ricostituito e successivamente diluito prima della somministrazione.

Adulti e adolescenti (dai 13 ai 17 anni)

Ricostituzione

Ricostituire il contenuto di un flaconcino di Ertapenem Fresenius Kabi da 1 g con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili o con soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) fino ad ottenere una soluzione ricostituita di circa 100 mg/ml. Agitare bene per dissolvere (vedere paragrafo 6.4.)

Diluizione

Per una sacca di diluente da 50 ml: per una dose da 1 g, trasferire immediatamente il contenuto del flaconcino ricostituito in una sacca da 50 ml di una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %); oppure,

per un flaconcino da 50 ml di diluente: per una dose da 1 g, prelevare 10 ml da un flaconcino da 50 ml di una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) ed eliminare. Trasferire il contenuto del flaconcino ricostituito di Ertapenem Fresenius Kabi da 1 g al flaconcino da 50 ml della soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %).

Infusione

Procedere all’infusione per un periodo di 30 minuti.

Bambini (dai 3 mesi ai 12 anni)

Ricostituzione

Ricostituire il contenuto di un flaconcino di Ertapenem Fresenius Kabi da 1 g con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili o con soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) fino ad ottenere una soluzione ricostituita di circa 100 mg/ml. Agitare bene per dissolvere (vedere paragrafo 6.4.)

Diluizione

Per una sacca di diluente: trasferire un volume pari a 15 mg/kg di peso corporeo (non superare 1 g/die) in una sacca con una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) per una concentrazione finale di 20 mg/ml o meno; oppure,

per un flaconcino di diluente: trasferire un volume pari a 15 mg/kg di peso corporeo (non superare 1 g/die) in un flaconcino con soluzione di

20

Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) per una concentrazione finale di 20 mg/ml o meno.

Infusione

Infondere in 30 minuti.

È stata dimostrata la compatibilità di Ertapenem Fresenius Kabi con soluzioni endovenose contenenti eparina sodica e potassio cloruro.

Le soluzioni ricostituite devono essere controllate visivamente prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle o alterazioni di colore ove la natura del contenitore lo renda possibile. Le soluzioni di Ertapenem Fresenius Kabi variano da incolore a giallo pallido. Le variazioni di colore contenute entro tali limiti non alterano la potenza.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Fresenius Kabi Italia S.r.l.

Via Camagre, 41

37063 Isola della Scala- Verona

8. NUMERO (I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

044792012 – „1 g polvere per concentrato per soluzione per infusione“ 10 flaconcini in vetro

9. data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

<{GG/MM/AAAA}>