Riassunto delle caratteristiche del prodotto - EPIRUBICINA TEVA
Epirubicina Teva 2 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione
2. composizione qualitativa e quantitativa
Principio attivo:
1 ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 2 mg di epirubicina cloridrato
– 1 flaconcino da 5 ml di soluzione contiene 10 mg di epirubicina
cloridrato
– 1 flaconcino da 10 ml di soluzione contiene 20 mg di epirubicina
cloridrato
– 1 flaconcino da 25 ml di soluzione contiene 50 mg di epirubicina
cloridrato
– 1 flaconcino da 75 ml di soluzione contiene 150 mg di epirubicina
cloridrato
– 1 flaconcino da 100 ml di soluzione contiene 200 mg di epirubicina
cloridrato
Eccipiente:
1 ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 3,5 mg di sodio
– 1 flaconcino da 5 ml di soluzione contiene 17,7 mg di sodio
– 1 flaconcino da 10 ml di soluzione contiene 35,4 mg di sodio
– 1 flaconcino da 25 ml di soluzione contiene 88,5 mg di sodio
– 1 flaconcino da 75 ml di soluzione contiene 265,5 mg di sodio
– 1 flaconcino da 100 ml di soluzione contiene 354,1 mg di sodio
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Soluzione iniettabile o per infusione.
Soluzione limpida di colore rosso.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Epirubicina Teva è utilizzata nel trattamento di un ampio spettro di patologie neoplastiche, incluse:
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carcinoma mammario
carcinoma gastrico
Se somministrata per via endovescicale, l’epirubicina ha evidenziato effetti benefici nel trattamento di:
– carcinoma papillare a cellule transizionali della vescica
– carcinoma in situ
– profilassi endovescicale delle recidive del carcinoma superficiale della vescica in seguito a resezione transuretrale.
Per l’uso endovescicale un rapporto rischio/beneficio positivo può essere stabilito solo in pazienti nei quali il BCG vivo attenuato è controindicato o inappropriato.
Epirubicina Teva può essere utilizzato nell’ambito di schemi polichemioterapici.
4.2 posologia e modo di somministrazione
L’epirubicina è destinata esclusivamente all’uso per via endovenosa o endovescicale.
Somministrazione endovenosa
È consigliabile che la soluzione rossa, che deve essere limpida e trasparente, sia iniettata mediante il catetere di una infusione endovenosa continua di soluzione fisiologica o di glucosio 5% nell’arco di 30 minuti al massimo (a seconda della dose e del volume dell’infusione). L’ago deve essere adeguatamente inserito in vena. Questo metodo riduce il rischio di trombosi e di stravaso, che potrebbero provocare grave cellulite e necrosi. In caso di stravaso occorre interrompere immediatamente la somministrazione. L’iniezione in vene di piccole dimensioni e iniezioni ripetute nella stessa vena possono provocare sclerosi venosa.
Dose usuale
Se l’epirubicina è usata in monoterapia, la dose consigliata per gli adulti è 60–90 mg/m2 di superficie corporea. L’epirubicina deve essere iniettata per via endovenosa nell’arco di 3–5 minuti. La stessa dose viene ripetuta con un intervallo di 21 giorni.
Nello schema posologico devono essere tenute in considerazione le condizioni emato-midollari del paziente.
Se si osservano segni di tossicità, incluse neutropenia/febbre neutropenica e trombocitopenia (che possono persistere al giorno 21), possono essere necessari la modifica della dose o il differimento della dose successiva.
Alte dosi
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L’epirubicina in monoterapia ad alte dosi per il trattamento del carcinoma mammario deve essere somministrata attenendosi al seguente regime posologico:
Per il trattamento ad alte dosi, l’epirubicina può essere somministrata come bolo endovenoso nell’arco di 3–5 minuti oppure mediante un’infusione della durata massima di 30 minuti.
Carcinoma mammario
Nella terapia adiuvante di pazienti affette da carcinoma mammario allo stadio precoce con linfonodi positivi, sono raccomandate dosi di epirubicina da 100 mg/m2 (in un’unica dose il giorno 1) a 120 mg/m2 (in due dosi distinte i giorni 1 e 8) ogni 3–4 settimane per via endovenosa, in associazione con ciclofosfamide e 5-fluorouracile per via endovenosa, e tamoxifene per via orale.
Per i pazienti con funzione ridotta del midollo osseo dovuta a chemioterapia o radioterapia precedenti, all’età o a un’infiltrazione neoplastica nel midollo osseo, si raccomandano dosi inferiori (60–75 mg/m2 per il trattamento abituale e 105–120 mg/m2 per il trattamento ad alte dosi) oppure il differimento della dose successiva. La dose completa per ciascun ciclo può essere distribuita nell’arco di 2–3 giorni consecutivi.
Le seguenti dosi di epirubicina sono comunemente utilizzate in monoterapia e nell'ambito di terapie combinate per vari tipi di tumori:
| Tipi di cancro per i quali il medicinale è indicato | Dose di epirubicina (mg/m2) | |
| Monoterapia | Terapia combinata | |
| Carcinoma gastrico | 60–90 | 50 |
| Carcinoma della vescica | 50 mg/50 ml o 80 mg/50 ml (carcinoma in situ) Profilassi: 50 mg/50 ml alla settimana per 4 settimane, quindi mensilmente per 11 mesi | |
Dosi generalmente somministrate il giorno 1, oppure i giorni 1, 2 e 3 a intervalli di 21 giorni.
Chemioterapia combinata
Quando Epirubicina Teva è utilizzata in associazione con altri prodotti antiblastici, la dose deve essere ridotta di conseguenza. Le dosi comunemente utilizzate sono illustrate nella tabella soprastante.
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Gruppi particolari di pazienti
Pazienti anziani
Si raccomanda di ridurre la dose nei pazienti anziani.
Bambini
La sicurezza e l’efficacia dell’epirubicina nei bambini non sono state accertate.
Compromissione della funzione epatica
L’escrezione dell’epirubicina avviene principalmente per via epatica. Nei pazienti con disturbi della funzione epatica, la dose deve essere ridotta secondo quanto indicato sotto, per evitare un aumento della tossicità generale:
| Bilirubina sierica | AST (aspartato aminotrasferasi) | Riduzione della dose |
| 1,4–3 mg/100 ml | 2–4 volte il limite superiore della norma | Riduzione della dose del 50% |
| > 3 mg/100 ml | > 4 volte il limite della norma | Riduzione della dose del 75% |
Compromissione della funzione renale
Un’insufficienza renale moderata non impone alcuna riduzione della dose, considerata la quantità limitata di epirubicina escreta per questa via. Comunque, nei pazienti con una grave insufficienza renale (creatinina sierica > 450 µmol/l) è raccomandata la riduzione della dose.
Uso endovescicale
Per le istruzioni in merito alla diluizione del prodotto prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.
È possibile somministrare Epirubicina Teva per via endovescicale per il trattamento del carcinoma superficiale della vescica e del carcinoma in situ, nonché a scopo profilattico per prevenire le recidive in seguito a resezione transuretrale. Il medicinale non deve essere somministrato per via endovescicale per il trattamento dei tumori invasivi che sono penetrati nella parete della vescica; in queste situazioni risultano più adeguate la terapia sistemica o l'intervento chirurgico.
Si utilizzano vari schemi posologici. Le istruzioni seguenti possono essere utilizzate come linee guida:
Carcinoma superficiale della vescica: lavaggio settimanale della vescica con 50 mg/50 ml (diluiti con soluzione fisiologica o acqua sterile) per 8 settimane. Si consiglia una riduzione a 30 mg per 50 ml in caso di tossicità locale (cistite chimica).
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Carcinoma in situ: fino a 80 mg/50 ml (a seconda della tollerabilità del paziente).
Profilassi delle recidive in seguito a resezione transuretrale: somministrazione 1 volta alla settimana per 4 settimane di una dose di 50 mg/50 ml, seguita da 1 instillazione mensile per 11 mesi della stessa dose.
| Dose necessaria di epirubicina | Volume di iniezione di epirubicina 2 mg/ml | Volume di diluente, acqua sterile per iniezioni o soluzione salina sterile allo 0,9% | Volume totale dell’instilla zione in vescica |
| 30 mg | 15 ml | 35 ml | 50 ml |
| 50 mg | 25 ml | 25 ml | 50 ml |
| 80 mg | 40 ml | 10 ml | 50 ml |
La soluzione deve essere trattenuta in vescica per 1–2 ore. Per evitare una diluizione eccessiva con l’urina, si deve ordinare al paziente di non assumere alcun liquido nelle 12 ore precedenti l’instillazione. Durante l’installazione, il paziente deve essere girato di tanto in tanto e deve essere avvertito di urinare solo alla fine del periodo di instillazione.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità all’epirubicina o a uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto, ad altre antracicline o antracenedioni.
Allattamento
Uso endovenoso
– mielosoppressione persistente
– insufficienza epatica grave
– insufficienza miocardica grave (compresa insufficienza del miocardio di 4° grado, attacco cardiaco acuto e precedente attacco cardiaco che abbia determinato insufficienza del miocardio di 3° e 4° grado, cardiopatie infiammatorie acute)
– infarto miocardico recente
– angina pectoris instabile
– cardiomiopatia
– aritmie gravi
– pazienti con infezioni sistemiche acute
– precedenti trattamenti con dosi cumulative massime di epirubicina e/o altre antracline e antracenedioni (vedere il paragrafo 4.4 )
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Uso endovescicale
– infezioni delle vie urinarie
– infiammazione della vescica
– ematuria
– tumori invasivi penetranti la vescica
– problemi di cateterizzazione
– ampio volume di urina residua
– vescica contratta
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Via endovescicale – La somministrazione di epirubicina può causare sintomi di cistite chimica (come disuria, poliuria, nicturia, stranguria, ematuria, disagio vescicale, necrosi della parete vescicale) e costrizione vescicale. Particolare attenzione va riservata ai problemi di cateterizzazione (es. ostruzione uretrale causata da grossi tumori endovescicali).
Via endoarteriosa – La somministrazione endoarteriosa di epirubicina (embolizzazione arteriosa transcatetere per le terapie locali o regionali del carcinoma epatocellulare primario o delle metastasi epatiche) può causare (oltre a tossicità sistemica qualitativamente simile a quella osservata dopo la somministrazione endovenosa di epirubicina) eventi locali o regionali che comprendono ulcere gastroduodenali (probabilmente dovute al reflusso dei medicinali nell’arteria gastrica) e restringimento dei dotti biliari dovuto alla colangite sclerosante indotta
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dal medicinale. Questa modalità di somministrazione può causare estesa necrosi del tessuto perfuso.
Questo medicinale contiene 3,5 mg di sodio per ml di soluzione iniettabile o per infusione. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
L’epirubicina è usata principalmente in associazione con altri farmaci citotossici. La tossicità aggiuntiva può manifestarsi in particolare con effetti sul midollo osseo/ematologici e gastrointestinali (vedere il paragrafo 4.4 ). L’uso dell’epirubicina nella chemioterapia combinata con altri farmaci potenzialmente cardiotossici nonché l’utilizzo concomitante di altri composti cardioattivi (es. bloccanti dei canali del calcio), richiede il monitoraggio della funzionalità cardiaca durante tutto il trattamento.
L’epirubicina è ampiamente metabolizzata dal fegato. Alterazioni della funzione epatica indotte da terapie concomitanti possono influenzare il metabolismo, la farmacocinetica, l’efficacia terapeutica e/o la tossicità dell’epirubicina (vedere il paragrafo 4.4).
Le antracicline inclusa l’epirubicina non devono essere somministrate in associazione con altri agenti cardiotossici, a meno che la funzionalità cardiaca del paziente non sia attentamente monitorata. I pazienti che assumono antracicline dopo l’interruzione del trattamento con altri agenti cardiotossici, specialmente quelli con emivite lunghe come trastuzumab, possono essere ad aumentato rischio di sviluppare una cardiotossicità. L’emivita di trastuzumab è di 28,5 giorni circa e può rimanere in circolazione fino a 24 settimane. Pertanto, se possibile, i medici devono evitare la terapia a base di antracicline per un periodo massimo di 24 settimane dopo l'interruzione del trastuzumab. Se le antracicline sono usate prima di questo tempo, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità cardiaca.
Nei pazienti che assumono epirubicina va evitata la vaccinazione con vaccini vivi. Possono invece essere somministrati vaccini morti o inattivati; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere diminuita.
I prodotti medicinali che inducono l’enzima citocromo P-450 (come la rifampicina e i barbiturati) possono aumentare il metabolismo dell’epirubicina, causando una riduzione dell’efficacia.
Cimetidina 400 mg due volte al giorno somministrata prima dell’epirubicina 100 mg/m2 ogni 3 settimane causa un aumento del 50% dell’AUC dell’epirubicina e un incremento del 41% dell’AUC dell’epirubicinolo (quest’ultimo p<0,05). L’AUC del 7-deossi-
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doxorubicinolo aglicone e il flusso ematico epatico non erano ridotti, ne consegue che i risultati di cui sopra non sono imputabili alla ridotta attività del citocromo P-450.
La cimetidina deve essere sospesa durante il trattamento con epirubicina
Se somministrato prima dell’epirubicina, il paclitaxel può causare aumentate concentrazioni plasmatiche di epirubicina immodificata e dei relativi metaboliti, laddove questi ultimi non sono tuttavia né tossici né attivi. In uno studio, la tossicità ematologica è stata maggiore quando paclitaxel era stato somministrato prima dell’epirubicina rispetto a dopo l’epirubicina.
La cosomministrazione di paclitaxel o docetaxel non ha influenzato la farmacocinetica dell’epirubicina quando l’epirubicina era somministrata prima del tassano.
Questa associazione può essere usata se si usa la somministrazione sfalsata dei due agenti. L’infusione di epirubicina e paclitaxel deve essere eseguita con un intervallo di almeno 24 ore tra i 2 agenti.
Il dexverapamil può alterare la farmacocinetica dell’epirubicina ed eventualmente potenziarne gli effetti depressivi sul midollo osseo.
Uno studio ha riscontrato che docetaxel può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei metabolici dell’epirubicina, se somministrato immediatamente dopo l’epirubicina.
Il chinino può accelerare la distribuzione iniziale dell’epirubicina dal sangue nei tessuti e può avere un'influenza sul partizionamento dei globuli rossi dell’epirubicina.
La somministrazione concomitante di interferone α2b può causare una riduzione sia dell’emivita dell’eliminazione terminale che della clearance totale dell’epirubicina.
La possibilità di marcati disturbi dell’ematopoiesi deve essere tenuta presente con un (pre)trattamento con medicazioni che influenzano il midollo osseo (es. agenti citostatici, sulfonamide, cloramfenicolo, difenildantoina, derivati dell’amidopirina, agenti antiretrovirali).
La somministrazione pregressa di dosi più alte (900 mg/m2 e 1200 mg/m2) di dexrazoxano può far aumentare la clearance sistemica dell’epirubicina, provocando una riduzione dell’AUC.
Si può avere aumentata mielosoppressione in pazienti che ricevono una terapia combinata di antracicline e dexrazoxano.
La cardiotossicità dell’epirubicina è potenziata da determinati trattamenti radioterapeutici e dal precedente e concomitante utilizzo di
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altri derivati dell’antraciclina (es. mitomicina C, dacarbazina, dactinomicina ed eventualmente ciclofosfamide) o altri agenti cardiotossici (es. 5-fluorouracile, ciclofosfamide, cisplatina, tassani). L’epirubicina è in grado di potenziare l’effetto delle radiazioni sull’area mediastinale.
Se l’epirubicina è usata contemporaneamente ad altri farmaci che possono provocare insufficienza cardiaca, per esempio i bloccanti del canale del calcio, la funzione cardiaca deve essere monitorata per tutta la durata della terapia.
L’uso concomitante di ciclosporina può provocare una immunosoppressione eccessiva.
Popolazione pediatrica
Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
(Vedere il paragrafo 5.3 ).
L’epirubicina può indurre un danno cromosomico negli spermatozoi umani. Gli uomini sottoposti a trattamento con epirubicina devono adottare metodi contraccettivi efficaci e, data la possibilità di infertilità irreversibile causata dalla terapia, informarsi in merito alla conservazione dello sperma, se idonea e disponibile. Ai pazienti di sesso maschile trattati con epirubicina deve essere consigliato di non concepire durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento.
L’epirubicina può causare amenorrea o menopausa prematura nelle donne premenopausali.
Durante il trattamento e per i 6 mesi successivi uomini e donne devono adottare un metodo contraccettivo efficace.
Le donne in età fertile devono essere avvertite della necessità di evitare l’inizio di una gravidanza durante il trattamento e devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace.
Dati sperimentali sugli animali indicano che l’epirubicina può provocare danni fetali se somministrata a donne in gravidanza. Se l’epirubicina è usata durante la gravidanza (in particolare nel primo trimestre) o se la paziente rimane incinta durante l’assunzione di questo farmaco, deve essere informata circa il rischio potenziale per il feto e i medicinali citostatici devono essere usati solo su stretta indicazione e dopo che il potenziale beneficio per la madre è stato soppesato rispetto ai possibili rischi di effetti avversi sulla riproduzione.
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Non sono disponibili studi su donne in gravidanza. L’epirubicina deve essere utilizzata durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto.
Non è noto se l’epirubicina venga escreta nel latte materno. Dato che molti medicinali, incluse altre antracicline, vengono escreti nel latte umano e date le potenziali reazioni avverse gravi da epirubicina nei neonati allattati al seno, le madri dovrebbero interrompere l’allattamento al seno prima di assumere questo medicinale.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
L’effetto dell’epirubicina sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari non è stato valutato in maniera sistematica.
Tuttavia, l’epirubicina può provocare episodi di nausea e vomito che possono temporaneamente compromettere la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
4.8 effetti indesiderati
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e riportati durante il trattamento con epirubicina con le seguenti frequenze: Molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Si può prevedere che oltre il 10% dei pazienti trattati manifestino effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni sono mielosoppressione, effetti indesiderati gastrointestinali, anoressia, alopecia, infezione.
| Sistema organico | Frequen za |
Infezioni ed infestazioni
Comune
Infezione.
Non nota
Shock settico (può essere una conseguenza della mielosoppressione), sepsi, polmonite.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Raro
Leucemia linfocitica acuta, leucemia mieloide acuta con o senza fase preleucemica, in
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| pazienti trattati con epirubicina in associazione con agenti neoplastici che danneggiano il DNA. Queste leucemie hanno una latenza breve (da 1 a 3 anni). | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Mielosoppressione (leucopenia, granulocitopenia e neutropenia, anemia e neutropenia febbrile). |
| Non comune | Trombocitopenia. | |
| Non nota | Emorragia e ipossia tissutale conseguenti alla mielosoppressione. | |
| Disturbi del sistema immunitario | Raro | Anafilassi (reazioni anafilattiche/anafilattoi di con o senza shock, comprese eruzioni cutanee, prurito, febbre e brividi). |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Anoressia, disidratazione. |
| Raro | Iperuricemia (vedere il paragrafo 4.4 ). | |
| Patologie del sistema nervoso | Raro | Capogiri. |
| Non nota | Neuropatia periferica (ad alte dosi), cefalea. | |
| Patologie dell’occhio | Non nota | Congiuntivite, cheratite. |
| Patologie cardiache | Raro | Insufficienza cardiaca congestizia (vedere il paragrafo 4.4), (dispnea; edema, epatomegalia, ascite, edema polmonare, versamenti pleurici, ritmo di galoppo) cardiotossicità (ossia anomalie dell’ECG, |
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| aritmie, cardiomiopatia), tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco AV, blocco di branca. | ||
| Patologie vascolari | Comune | Vampate di calore. |
| Non comune | Flebite, tromboflebite. | |
| Non nota | Shock, tromboembolia inclusa embolia polmonare (in casi isolati con esito fatale). | |
| Patologie gastrointestinali | Comune | Mucosite (può comparire da 5 a 10 giorni dopo l’inizio del trattamento), esofagite, stomatite, vomito, diarrea con conseguente disidratazione, nausea (nausea e vomito spesso compaiono entro le prime 24 ore (in quasi tutti i pazienti). |
| Non nota | Erosione della mucosa orale, ulcerazione della bocca, dolore del cavo orale, sensazione di bruciore della mucosa, emorragia della bocca, e pigmentazione buccale. | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Alopecia (nel 60–90% dei casi trattati. Negli uomini comporta una scarsa crescita della barba. L’alopecia è dose-dipendente e in gran parte dei casi reversibile). |
| Raro | Orticaria, prurito, reazioni eritematose locali lungo la vena |
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| usata per l’iniezione. | ||
| Non nota | Tossicità locale, eruzione, prurito, alterazioni della cute, eritema, vampate, alterazioni della cute e delle unghie (iperpigmentazione), fotosensibilità, ipersensibilità della pelle irradiata (reazione da richiamo di radiazioni). | |
| Patologie renali e urinarie | Molto comune | Colorazione rossa delle urine per 1–2 giorni dopo la somministrazione. |
| Non nota | Proteinuria nei pazienti trattati con alte dosi. | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Raro | Amenorrea, azoospermia. |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e | Comune | Eritema in sede di infusione. |
| Raro | Malessere, astenia, febbre, brividi, iperpiressia. | |
| Non nota | Dolore locale, cellulite grave, necrosi tissutale, flebosclerosi dopo accidentale iniezione paravenosa. | |
| Esami diagnostici | Rara | Alterazioni dei livelli delle transaminasi. |
| Non nota | Riduzioni asintomatiche della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. | |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Comune | Cistite chimica, talvolta emorragica, è stata osservata dopo somministrazione endovescicale (vedere il paragrafo 4.4 ). |
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Somministrazione endovescicale
Dato che solo una quantità minima di principio attivo è riassorbita dopo instillazione endovescicale, le reazioni avverse sistemiche gravi nonché le reazioni allergiche al medicinale sono rare. Sono comunemente segnalate reazioni locali come sensazione di bruciore e minzione frequente (pollachiuria). Occasionalmente sono state riferite cistite batterica o chimica (vedere il paragrafo 4.4 ). Queste ADR sono per lo più reversibili.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9 sovradosaggio
Il sovradosaggio acuto con epirubicina causa mielosoppressione grave (principalmente leucopenia e trombocitopenia), effetti tossici gastrointestinali (principalmente mucosite) e complicanze cardiache acute. Durante questo periodo sono richiesti trasfusioni di sangue e isolamento in camera sterile. Insufficienza cardiaca latente è stata osservata per le antracicline da diversi mesi a diversi anni dopo il completamento del trattamento (vedere il paragrafo 4.4 ). I pazienti devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni di insufficienza cardiaca, devono essere trattati in conformità alle linee guida convenzionali.
Trattamento:
Sintomatico. L’epirubicina non può essere rimossa a mezzo dialisi.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antracicline e sostanze correlate.
Codice ATC: L01DB03
Il meccanismo d’azione dell’epirubicina dipende dalla sua capacità di formare complessi con il DNA. Studi sperimentali su colture cellulari hanno dimostrato che l’epirubicina penetra rapidamente nella cellula ed è rintracciabile nel nucleo, dove inibisce la sintesi dell’acido nucleico e la mitosi. L’attività dell’epirubicina è stata confermata in via sperimentale per molti tumori, fra i quali leucemie L1210 e P388,
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sarcoma SA 180 (forma solida e ascitica), melanoma B16, carcinoma mammario, carcinoma del polmone di Lewis e carcinoma colon-rettale 38; è stato inoltre accertato un effetto sui tumori umani trapiantati in topi nudi atimici (melanoma e carcinoma mammario, del polmone, prostatico e ovarico).
5.2 proprietà farmacocinetiche
Nei pazienti con una funzione epatica e renale normale, il livello plasmatico di epirubicina cala dopo una iniezione endovenosa di 60–150 mg/m² in modo tri-esponenziale, con una prima fase molto rapida e un’ultima fase lenta con un’emivita media di circa 40 ore. Queste dosi rientrano nei limiti della linearità farmacocinetica per quanto concerne sia i valori di clearance plasmatica sia il metabolismo. Gli studi di distribuzione condotti sui ratti hanno dimostrato che l’epirubicina non attraversa la barriera ematoencefalica. Gli elevati valori della clearance plasmatica dell’epirubicina (0,9 l/minuto) e i lenti metodi di eliminazione indicano un ampio volume di distribuzione.
Biotrasformazione
I principali metaboliti identificati sono l’epirubicinolo (13-OH epirubicina) e i glucoronidi di epirubicina e di epirubicinolo. La 4-O-glucoronidazione distingue l’epirubicina dalla doxorubicina e può spiegare la più rapida eliminazione dell’epirubicina e la sua ridotta tossicità. I livelli plasmatici del più importante metabolita, l’epirubicinolo, sono sempre inferiori rispetto a quelli del prodotto immodificato e procedono praticamente paralleli.
Escrezione
Circa il 9–10% della dose somministrata è escreto nell’urina entro 48 ore. L’epirubicina viene escreta principalmente per via epatica; circa il 40% della dose somministrata è rintracciabile nella bile entro 72 ore. Un disturbo della funzione epatica provoca l’innalzamento dei livelli plasmatici e rende necessaria la riduzione della dose.
5.3 dati preclinici di sicurezza
In seguito a somministrazioni ripetute di epirubicina, gli organi bersaglio del ratto, del coniglio e del cane sono stati il sistema emolinfopoietico, il tratto GI, i reni, il fegato e gli organi riproduttivi. L’epirubicina ha dimostrato cardiotossicità nel ratto, nel coniglio e nel cane.
L’epirubicina, come altre antracicline, ha evidenziato effetti mutageni, genotossici, embriotossici e carcinogeni nel ratto.
Studi peri- e post-natali condotti sul ratto indicano effetti avversi sulla progenie a dosi cliniche. Non è noto se l’epirubicina sia escreta nel latte materno.
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Non sono state rilevate malformazioni nei ratti e nei conigli, ma, come altre antracicline e agenti citotossici, l’epirubicina deve essere ritenuta potenzialmente teratogena.
Gli studi condotti su animali indicano che l’epirubicina presenta un indice terapeutico più favorevole e una tossicità cardiaca e sistemica inferiore rispetto a doxorubicina.
Uno studio di tolleranza locale su ratti e topi ha dimostrato che lo stravaso di epirubicina provoca necrosi tissutale.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Sodio cloruro
Acido cloridrico per la regolazione del pH
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2 incompatibilità
Il contatto a lungo termine con soluzioni alcaline deve essere evitato, dato che potrebbe provocare idrolisi. Epirubicina Teva 2 mg/ml non deve essere mescolata con eparina, a causa di una possibile precipitazione.
Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
6.3 periodo di validità
2 anni.
Epirubicina Teva 2 mg/ml può essere diluita con NaCl 0,9% soluzione o con glucosio 5% soluzione ed essere somministrata per endovena. Per la somministrazione endovescicale, il prodotto deve essere diluito con NaCl 0,9% soluzione o con acqua sterile.
La stabilità chimica e fisica durante l’uso è la seguente:
| Sacca Viaflo (non-PVC) | Frigorifero 2–8°C | Temperatura ambiente 15–25°C, luce ambiente |
| Sodio cloruro 0,9% iniettabile | 28 giorni | 14 giorni |
| Glucosio al 5% iniettabile | 28 giorni | 28 giorni |
| Siringa in polipropilene | Frigorifero 2–8°C | Temperatura ambiente 15–25°C, luce ambiente |
| Sodio cloruro 0,9% | 28 giorni | 14 giorni |
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
| iniettabile | ||
| Glucosio al 5% iniettabile | 28 giorni | 7 giorni |
| Non diluito | 28 giorni | 14 giorni |
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e, di norma, non dovrebbero superare le 24 ore a 2–8°C.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2–8°C)
Conservare e trasportare in frigorifero
Non congelare
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito e per la conservazione dopo l’apertura, vedere il paragrafo 6.3.
La conservazione della soluzione iniettabile in frigorifero può determinare la gelificazione del prodotto. Questo prodotto gelificato passa a uno stato leggermente viscoso e quindi a uno stato normale dopo 2–4 ore di equilibrazione a temperatura ambiente controllata (15–25°C)
6.5 natura e contenuto del contenitore
Epirubicina Teva è disponibile in flaconcini in vetro incolore di tipo 1 con tappo in gomma bromobutilica, sigillo in alluminio e chiusura a scatto, contenenti rispettivamente 5 ml, 10 ml, 25 ml, 75 ml e 100 ml di soluzione iniettabile o per infusione.
Ogni confezione contiene 1 solo flaconcino.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Se è necessario preparare una soluzione per infusione, tale compito deve essere svolto da personale addestrato e in condizioni asettiche controllate.
La preparazione di una soluzione per infusione deve essere effettuata in un’area asettica dedicata.
Il personale che lavora con Epirubicina Teva deve indossare guanti protettivi, occhiali di sicurezza e mascherina.
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Epirubicina Teva può essere diluita con NaCl 0,9% soluzione o con glucosio 5% soluzione ed essere somministrata per endovena. La soluzione deve essere preparata immediatamente prima dell’uso.
Per la somministrazione endovescicale, il prodotto deve essere diluito con NaCl 0,9% soluzione o con acqua sterile. La concentrazione della diluizione deve essere pari a 0,6–1,6 mg/ml.
Epirubicina Teva non contiene conservanti e di conseguenza è da considerarsi un prodotto monouso. Dopo l’uso, il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alle norme previste per gli agenti citostatici. Vedere anche il paragrafo “Smaltimento”.
È possibile inattivare il prodotto medicinale versato o fuoriuscito con sodio ipoclorito 1% soluzione o semplicemente con una soluzione tamponata con fosfato (pH >8) fino alla decolorazione della soluzione. Tutti i materiali utilizzati per la pulizia vanno smaltiti secondo quando descritto nel paragrafo “Smaltimento”.
Le donne in gravidanza devono evitare il contatto con gli agenti citostatici.
Le escrezioni e il vomito vanno puliti con cautela.
Un flaconcino danneggiato va trattato con le stesse precauzioni e va considerato un rifiuto contaminato. I rifiuti contaminati vanno stoccati in contenitori appositi adeguatamente contrassegnati. Vedere il paragrafo “Smaltimento”.
Il medicinale non utilizzato, tutti i materiali usati nella preparazione e nella somministrazione o entrati in contatto con l’epirubicina in qualsiasi modo devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Teva Italia S.r.l. – Via Messina, 38 – 20154 Milano
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
2 mg/ml soluzione iniettabile per infusione 1 flaconcino da 5 ml AIC: 039000017
2 mg/ml soluzione iniettabile per infusione 1 flaconcino da 10 ml AIC: 039000029
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
2 mg/ml soluzione iniettabile per infusione 1 flaconcino da 25 ml AIC: 039000031
2 mg/ml soluzione iniettabile per infusione 1 flaconcino da 75 ml AIC: 039000043
2 mg/ml soluzione iniettabile per infusione 1 flaconcino da 100 ml AIC: 039000056