EPIRUBICINA MYLAN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Epirubicina Mylan 2 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Principio attivo:

1 ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 2 mg di epirubicina cloridrato

– 1 flaconcino da 25 ml di soluzione contiene 50 mg di epirubicina cloridrato.

– 1 flaconcino da 100 ml di soluzione contiene 200 mg di epirubicina cloridrato.

Eccipiente con effetti noti:

1 ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 3,5

mg di sodio

– 1 flaconcino da 25 ml di soluzione contiene 88,5 mg di sodio.

– 1 flaconcino da 100 ml di soluzione contiene 354,1 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile o per infusione.

Soluzione limpida di colore rosso, con un pH tra 2,5 e 3,5 e osmolalità tra 240 e 340 mOsmol per kg.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

L’ epirubicina è utilizzata nel trattamento di un ampio spettro di patologie neoplastiche incluse:

– carcinoma mammario

– carcinoma gastrico

Quando somministrata per via endovescicale, l’epirubicina ha evidenziato effetti benefici nel trattamento di:

– carcinoma papillare a cellule transizionali della vescica

– carcinoma in situ della vescica

– profilassi endovescicale delle recidive del carcinoma superficiale della vescica in seguito a resezione transuretrale.

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

Per l'uso endovescicale un rapporto rischio-beneficio positivo è stato stabilito solo in pazienti nei quali l'uso di BCG vivo attenuato sia controindicato o inappropriato.

Epirubicina Mylan può essere utilizzato nell’ambito di schemi polichemioterapici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

L’epirubicina è destinata esclusivamente all’uso per via endovenosa o endovescicale.

Somministrazione endovenosa

È consigliabile che la soluzione rossa, che deve essere limpida e trasparente, sia iniettata mediante il catetere di una infusione endovenosa continua di NaCl 0,9% (9 mg/ml) o di glucosio 5% (50 mg/ml) nell’arco di massimo 30 minuti (a seconda della dose e del volume dell’infusione). L’ago deve essere adeguatamente inserito in vena. Questo metodo riduce il rischio di trombosi e di stravaso, che potrebbero provocare grave cellulite e necrosi. In caso di stravaso occorre interrompere immediatamente la somministrazione. L’iniezione in vene di piccole dimensioni e iniezioni ripetute nella stessa vena possono provocare sclerosi venosa.

Dose usuale

Se l’epirubicina è usata in monoterapia, la dose raccomandata per gli adulti è 60–90 mg/m2 di superficie corporea. L’epirubicina deve essere iniettata per via endovenosa nell’arco di 3–5 minuti. La stessa dose viene ripetuta con un intervallo di 21 giorni.

Nello schema posologico devono essere tenute in considerazione le condizioni emato-midollari del paziente.

Se si presentano segni di tossicità, incluse neutropenia/febbre neutropenica e trombocitopenia (che possono persistere al giorno 21), possono essere necessari la modifica della dose o il differimento della dose successiva.

Alte dosi

L’epirubicina in monoterapia ad alte dosi per il trattamento del carcinoma mammario deve essere somministrata attenendosi al seguente regime posologico:

Per il trattamento ad alte dosi l’epirubicina può essere somministrata come bolo endovenoso nell’arco di 3–5 minuti oppure mediante un’infusione della durata massima di 30 minuti.

Carcinoma mammario

Nella terapia adiuvante di pazienti affette da carcinoma mammario allo stadio precoce con linfonodi positivi sono raccomandate dosi di epirubicina da 100 mg/m2 (in un’unica dose il giorno 1) a 120 mg/m2

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

(in due dosi distinte i giorni 1 e 8) ogni 3–4 settimane per via endovenosa in associazione con ciclofosfamide e 5-fluorouracile per via endovenosa.

Per i pazienti con funzione ridotta del midollo osseo dovuta a chemioterapia o radioterapia precedenti, oppure dovuta all’età o a un’infiltrazione neoplastica nel midollo osseo, si raccomanda una dose inferiore (60–75 mg/m2 per il trattamento abituale e 105–120 mg/m2 per il trattamento ad alte dosi) oppure il differimento della dose successiva. La dose completa per ciascun ciclo può essere distribuita nell’arco di 2–3 giorni consecutivi.

Le seguenti dosi di epirubicina sono comunemente utilizzate in monoterapia e nell’ambito di terapie combinate per vari tipi di tumori, come mostrato:

a intervalli di 21 giorni.

Chemioterapia combinata

Quando Epirubicina Mylan è utilizzata in associazione con altri prodotti antitumorali, la dose deve essere ridotta di conseguenza. Le dosi comunemente utilizzate sono illustrate nella tabella sopra.

Gruppi speciali di pazienti

Pazienti anziani

Si raccomanda di ridurre la dose nei pazienti anziani.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia dell’epirubicina nei bambini non sono state accertate.

Funzionalità epatica ridotta

L’escrezione dell’epirubicina avviene principalmente per via epatica. Nei pazienti con disturbo della funzione epatica la dose deve essere ridotta come segue, per evitare un aumento della tossicità generale:

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

Funzionalità renale ridotta

Un’insufficienza renale moderata non è una ragione per una riduzione della dose, considerata la quantità limitata di epirubicina escreta per questa via. Comunque nei pazienti con una insufficienza renale grave (creatinina sierica > 450 µmol/l) è raccomandata una riduzione della dose.

Uso endovescicale

Per le istruzioni sulla diluizione del prodotto prima della somministrazione, vedere anche il paragrafo 6.6.

È possibile somministrare l'epirubicina per via endovescicale per il trattamento del carcinoma superficiale della vescica, del carcinoma in situ e a scopo profilattico per prevenire le recidive in seguito a resezione transuretrale. L'epirubicina non deve essere somministrata per via endovescicale per il trattamento dei tumori invasivi che sono penetrati nella parete della vescica; in queste situazioni risultano più adeguate la terapia sistemica o l’intervento chirurgico.

Si utilizzano vari schemi posologici. Le istruzioni seguenti possono essere utilizzate come linee guida: carcinoma superficiale della vescica: lavaggio settimanale della vescica con 50 mg/50 ml (diluiti con NaCl o acqua sterile) per 8 settimane. Si consiglia una riduzione della dose a 30 mg per 50 ml in caso di tossicità locale (cistite chimica).

Carcinoma in situ: fino a 80 mg/50 ml (a seconda della tollerabilità del paziente). Profilassi delle recidive in seguito a resezione transuretrale: somministrazione 1 volta alla settimana per 4 settimane di una dose di 50 mg/50 ml, seguita da 1 instillazione mensile per 11 mesi della stessa dose.

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

La soluzione deve essere trattenuta in vescica per 1–2 ore. Per evitare una diluizione eccessiva con l’urina, si il paziente deve essere informato di non assumere alcun liquido nelle 12 ore precedenti l’instillazione. Durante l’instillazione, il paziente deve essere girato di tanto in tanto e deve essere informato di urinare solo alla fine del periodo di instillazione.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità all’epirubicina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, ad altre antracicline o antracenedioni.

Allattamento

Somministrazione endovenosa

– mielosoppressione persistente

– compromissione epatica grave

– insufficienza miocardica grave (inclusa insufficienza cardiaca di grado IV secondo la New York Heart Association (NYHA), attacco cardiaco acuto e attacco cardiaco pregresso con insufficienza cardiaca residua di grado III e IV secondo la NYHA, cardiopatie infiammatorie a­cute)

– infarto miocardico recente

– aritmie gravi

– trattamenti precedenti con una dose cumulativa massima di epirubicina e/o altre antracicline e antracenedioni (vedere paragrafo 4.4)

– pazienti con infezioni sistemiche acute

– angina pectoris instabile

– miocardiopatia

Uso endovescicale

– infezioni del tratto urinario

– infiammazione della vescica

– ematuria

– tumori invasivi penetrati nella vescica

– problemi di cateterizzazione

– ampio volume di urina residua

– vescica contratta.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Generale – L’epirubicina deve essere usata solo sotto la supervisione di medici qualificati con esperienza nell’uso di terapia citotossica.

L’epirubicina non deve essere somministrata per via sottocutanea o intramuscolare.

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

All’inizio della terapia è necessario istituire un attento monitoraggio basale di vari parametri di laboratorio e della funzione cardiaca.

Se l’epirubicina è somministrata mediante infusione continua, questa deve essere eseguita preferibilmente attraverso un catetere venoso centrale.

I pazienti devono essere guariti da tossicità acute (quali stomatite, mucosite, neutropenia, trombocitopenia, e infezioni generalizzate) derivanti da trattamenti citotossici precedenti prima di iniziare la terapia con epirubicina.

Mentre il trattamento con alte dosi di epirubicina (per esempio, ≥ 90 mg/m² ogni 3 o4 settimane) causa eventi avversi generalmente simili a quelle osservate alle dosi standard (< 90 mg/m² ogni 3 o 4 settimane), la gravità della neutropenia e della stomatite/mucosite può essere aumentata. Il trattamento con alte dosi di epirubicina richiede attenzione particolare per le possibili complicazioni cliniche dovute alla profonda mielosoppressione.

Funzione cardiaca – La cardiotossicità è un rischio del trattamento con antracicline che si può manifestare con eventi precoci (cioè acuti) o tardivi (cioè ritardati).

Essa determina una riduzione permanente del voltaggio QRS, un prolungamento al di fuori dei normali limiti dell’intervallo sistolico (PEP/LVET) e una riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra. La diagnosi clinica precoce di insufficienza cardiaca dovuta ad agenti citostatici sembra essenziale per un trattamento efficace con digitale, diuretici, vasodilatatori periferici, dieta a basso contenuto di sodio e sufficiente riposo a letto. Pertanto, il monitoraggio cardiaco dei pazienti che assumono l’epirubicina è quindi molto importante ed è consigliabile valutare la funzione cardiaca mediante tecniche non invasive.

Eventi precoci (cioè acuti). La cardiotossicità precoce dell'epirubicina consiste principalmente in tachicardia del seno e/o anomalie elettrocardio­grafiche (ECG) quali cambiamenti non specifici del tratto ST e dell'onda T. Sono stati segnalati anche tachiaritmie, incluse contrazioni ventricolari premature, tachicardia ventricolare e bradicardia, come anche blocco atrioventricolare e blocco di branca. Questi effetti non sono di solito predittivi dello sviluppo di una cardiotossicità ritardata, sono raramente di rilevanza clinica e non sono generalmente un motivo per l'interruzione del trattamento con epirubicina.

Eventi tardivi (cioè ritardati). La cardiotossicità ritardata di solito si sviluppa tardi nel corso della terapia con epirubicina o entro 2 o 3 mesi dopo la fine del trattamento, ma sono stati segnalati anche eventi più tardivi (diversi mesi o anni dopo la fine del trattamento). La cardiomiopatia ritardata si manifesta con una frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta (L VEF) e/o segni e sintomi di insufficienza

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

cardiaca congestizia (CHF) quali dispnea, edema polmonare, edema dipendente, cardiomegalia ed epatomegalia, oliguria, ascite, versamento pleurico, ritmo di galoppo. L'insufficienza cardiaca congestizia pericolosa per la vita è la forma più grave di cardiomiopatia indotta dalle antracicline e rappresenta la tossicità cumulativa dose-limitante del farmaco.

Il rischio di sviluppare CHF aumenta rapidamente con l'aumento delle dosi totali cumulative di epirubicina oltre i 900 mg/m² o con una dose cumulativa inferiore nei pazienti trattati con radiazioni dell'area mediastinica; questa dose cumulativa dovrebbe essere superata solo con estrema attenzione (vedere paragrafo 5.1).

La funzione cardiaca deve essere controllata prima che i pazienti si sottopongano al trattamento con epirubicina e deve essere monitorata (mediante ECG, ecocardiografia o strumenti di misurazione nucleare della frazione di eiezione (attraverso una angiografia con radionuclidi)) durante la terapia per minimizzare il rischio di grave compromissione cardiaca. Il rischio può essere ridotto attraverso un monitoraggio regolare della LVEF durante la terapia, interrompendo prontamente la somministrazione di epirubicina ai primi segni di compromissione funzionale. I metodi quantitativi più adatti per il controllo regolare della funzione cardiaca (valutazione della LVEF) includono l'angiografia multi-gated con radionuclidi (MUGA) o l'ecocardiografia (ECHO). Si raccomanda una valutazione cardiaca basale mediante ECG e MUGA o ECHO, specialmente nei pazienti con fattori di rischio per una maggiore tossicità cardiaca. Si devono eseguire MUGA o ECHO ripetuti della LVEF, in particolare con dosi di antracicline più elevate e cumulative. La tecnica utilizzata per la valutazione deve rimanere invariata durante tutto il periodo di follow-up.

La cardiomiopatia indotta dalle antracicline è associata a una riduzione permanente del voltaggio QRS, a un prolungamento al di fuori dei limiti di norma dell’intervallo sistolico (PEP) e a una riduzione della frazione di eiezione (LVET). Le alterazioni dell’elettrocar­diogramma (ECG) possono essere indicative di una cardiomiopatia indotta da antracicline, ma l’ECG non è un metodo sensibile o specifico per monitorare la cardiotossicità associata alle antracicline.

Dato il rischio di cardiomiopatia, la dose cumulativa di 900 mg/m² di epirubicina deve essere superata solo con estrema cautela.

Nello stabilire la dose cumulativa massima di epirubicina bisogna tenere in considerazione qualsiasi terapia concomitante con farmaci potenzialmente cardiotossici. Una dose cumulativa di 900 – 1000 mg/m² può essere superata solo con estrema cautela sia con le dosi abituali che con alte dosi di epirubicina. Al di sopra di questo livello il rischio di insufficienza cardiaca congestizia irreversibile aumenta notevolmente.

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

I fattori di rischio per la tossicità cardiaca includono malattia cardiovascolare attiva o silente, radioterapia nell’area mediastinica/pe­ricardica precedente o concomitante, una terapia precedente con altre antracicline o antracenedioni, e uso concomitante di altri farmaci con capacità di sopprimere la contrattilità cardiaca o farmaci cardiotossici (per esempio trastuzumab) (vedere paragrafo 4.5).

Il monitoraggio della funzione cardiaca deve essere particolarmente stretto in pazienti che ricevono alte dosi cumulative e in quelli con fattori di rischio. Anche i pazienti anziani, bambini e pazienti con una anamnesi di malattia cardiaca hanno un rischio aumentato di cardiotossicità.

Comunque la cardiotossicità con l'epirubicina può presentarsi a dosi cumulative più basse sia che siano presenti fattori di rischio o meno. E' probabile che la tossicità dell'epirubicina e di altre antracicline o antracenedioni sia additiva.

Tossicità ematologica Come altri agenti citotossici l'epirubicina può produrre mielosoppressione. I profili ematologici devono essere valutati prima e durante ogni ciclo di terapia con epirubicina, inclusa la conta differenziale dei globuli bianchi del sangue (WBC). Una leucopenia e/o una granulocitopenia (neutropenia) dose dipendenti, reversibili, sono le manifestazioni predominanti della tossicità ematologica della epirubicina e sono le tossicità dose limitanti acute più comuni di questo farmaco. La leucopenia e la neutropenia sono generalmente più gravi con regimi ad alta dose, raggiungendo il nadir nella maggior parte dei casi tra il 10° e il 14° giorno dopo la somministrazione del farmaco; questo è di solito transitorio con il conteggio dei globuli bianchi/neutrofili che ritorna ai valori normali nella maggior parte dei casi entro il 21° giorno. Possono verificarsi anche trombocitopenia e anemia. Le conseguenze cliniche della mielosoppressione grave includono febbre, infezione, sepsi/setticemia, shock settico, emorragia, ipossia tissutale, o morte.

Leucemia secondaria – È stata segnalata leucemia secondaria, con o senza una fase preleucemica, in pazienti trattati con antracicline, inclusa l'epirubicina. La leucemia secondaria è più comune quando tali farmaci sono somministrati in combinazione con agenti antineoplastici che danneggiano il DNA, in associazione a un trattamento radiante, quando i pazienti sono stati pesantemente pretrattati con farmaci citotossici, o quando le dosi di antracicline sono state intensificate. Queste leucemie possono avere un periodo di latenza di 1–3 anni. (Vedere paragrafo 5.1).

Gastrointestinale - L'epirubicina è emetogenica. La mucosite/stomatite generalmente compare presto dopo la somministrazione del farmaco e, se grave, può progredire in pochi giorni a ulcerazioni della mucosa. La maggior parte dei pazienti guarisce da questo evento avverso entro la terza settimana di terapia.

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

Funzione epatica – La via principale di eliminazione dell'epirubicina è il sistema epatobiliare. La bilirubina totale del siero, la fosfatasi alcalina, i valori ALT e AST devono essere valutati prima e durante il trattamento con epirubicina. Nei pazienti con bilirubina o AST elevati si può verificare una clearance più lenta del farmaco con un aumento della tossicità generale. Dosi inferiori sono raccomandate in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I pazienti con compromissione epatica grave non devono assumere epirubicina (vedere paragrafo 4.3).

Funzione renale - La creatinina sierica deve essere misurata prima e durante la terapia. Un aggiustamento della dose è necessario in pazienti con creatinina sierica > 450 µmol/l (vedere paragrafo 4.2).

Effetti al sito di iniezione - Può verificarsi flebosclerosi da una iniezione in un vaso piccolo o da iniezioni ripetute nella stessa vena. Seguendo le procedure di somministrazione raccomandate si può ridurre il rischio di flebiti/trombo­flebiti nella sede di iniezione (vedere paragrafo 4.2).

Stravaso – lo stravaso di epirubicina durante l'iniezione endovena può causare dolore locale, lesioni gravi del tessuto (vesciche, cellulite grave) e necrosi. Se durante la somministrazione endovenosa di epirubicina compaiono segni o sintomi di stravaso, l'infusione del farmaco deve essere interrotta immediatamente. Il dolore del paziente può essere alleviato raffreddando l'area e mantenendola fresca per 24 ore. Il paziente deve essere monitorato strettamente durante il periodo seguente, poiché la necrosi può verificarsi dopo parecchie settimane. Se avviene lo stravaso, si deve consultare un chirurgo plastico per un’eventuale escissione escissione.

Altro - Come con altri agenti citotossici, con l'uso di epirubicina sono stati segnalati tromboflebiti e fenomeni tromboembolici, incluso embolia polmonare (in alcuni casi fatale).

Sindrome da lisi tumorale – L'epirubicina può indurre iperuricemia a causa dell'abbondante catabolismo delle purine che accompagna la rapida lisi indotta dal farmaco sulle cellule neoplastiche (sindrome da lisi tumorale). I livelli di acido urico, potassio, calcio fosfato e creatinina nel sangue devono essere valutati dopo l'inizio del trattamento. L’idratazione, l’alcalinizzazione dell’urina e la profilassi con allopurinolo allo scopo di prevenire l’iperuricemia possono minimizzare le potenziali complicanze della sindrome da lisi tumorale.

Effetti immunosoppres­sori/Suscetti­bilità aumentata alle infezioni – La somministrazione di vaccini vivi o vivi-attenuati in pazienti immunocompromessi da agenti chemioterapici, inclusa l'epirubicina, può avere come risultato infezioni gravi o fatali.

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

(vedere paragrafo 4.5).

Apparato riproduttivo: L'epirubicina può causare genotossicità. Uomini e donne trattati con epirubicina devono adottare misure contraccettive efficaci. Ai pazienti che desiderano avere figli dopo il completamento della terapia deve essere consigliato di sottoporsi una consulenza genetica se appropriata e disponibile (vedere paragrafo 4.6).

Via endovescicale – La somministrazione di epirubicina può causare sintomi di cistite chimica (quali disuria, poliuria, nicturia, stranguria, ematuria, fastidio alla vescica, necrosi della parete vescicale) e contrazione della vescica. Attenzione particolare è richiesta per i problemi di cateterizzazione (per esempio, ostruzione ureterale dovuta a tumori endovescicali massivi).

Questo medicinale contiene 3,5 mg di sodio per ml di soluzione iniettabile o per infusione. Da tenere in considerazione da parte dei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L'epirubicina è utilizzata principalmente in combinazione con altri farmaci citotossici. Può verificarsi tossicità additiva in particolare rispetto agli effetti sul midollo osseo/ematologici e gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4). L’uso dell'epirubicina in chemioterapia combinata con altri farmaci potenzialmente cardiotossici, come anche l'uso concomitante di altri composti cardioattivi (ad esempio calcioantagonisti), richiede il monitoraggio della funzione cardiaca durante tutto il trattamento.

L'epirubicina è ampiamente metabolizzata dal fegato. Variazioni nella funzione epatica indotti da terapie concomitanti possono avere effetto sul metabolismo, sulla farmacocinetica, sull'efficacia terapeutica e/o sulla tossicità dell'epirubicina (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego)

Le antracicline, inclusa l'epirubicina, non devono essere somministrate in combinazione con altri agenti cardiotossici a meno che la funzione cardiaca del paziente sia monitorata attentamente. I pazienti che ricevono antracicline dopo l'interruzione del trattamento con altri agenti cardiotossici, specialmente quelli con emivite lunghe come il trastuzumab, possono anche avere un rischio aumentato di sviluppare cardiotossicità. L'emivita del trastuzumab è di circa 28,5 giorni e può rimanere in circolo fino a 24 settimane. Quindi i medici, quando possibile, devono evitare una terapia a base di antracicline per un periodo massimo di 24 settimane dopo l'interruzione del trastuzumab. Se le antracicline vengono utilizzate prima di questo

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

periodo, si raccomanda un attento monitoraggio della funzione cardiaca.

Nei pazienti che ricevono epirubicina si deve evitare la vaccinazione con un vaccino. Vaccini morti o inattivati possono essere somministrati; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere diminuita.

I medicinali che inducono gli enzimi del citocromo P-450 (come la rifampicina e i barbiturici) possono aumentare il metabolismo dell’epirubicina, provocando una riduzione dell’efficacia.

La cimetidina 400 mg due volte al giorno assunta prima dell’epirubicina 100 mg/m² ogni 3 settimane ha determinato un aumento del 50% dell’AUC dell’epirubicina e del 41% nell’AUC dell’epirubicinolo (quest’ultimo p < 0,05). L’AUC del 7-deossi-doxorubicinolo aglicone e il flusso sanguigno nel fegato non erano ridotti, quindi i risultati non sono attribuibili alla ridotta attività del citocromo P-450.

La cimetidina deve essere sospesa durante il trattamento con epirubicina

Se somministrato prima dell'epirubicina, il paclitaxel può causare l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di epirubicina non modificata e dei suoi metaboliti, non essendo questi ultimi comunque tossici né attivi. In uno studio la tossicità ematologica è stata maggiore quando il paclitaxel è stato somministrato prima dell’epirubicina rispetto a dopo l’epirubicina.

La somministrazione concomitante di paclitaxel o docetaxel non ha sulla influenzato la farmacocinetica dell'epirubicina quando il taxano era somministrato dopo l'epirubicina.

Si raccomanda pertanto la somministrazione del paclitaxel dopo l'epirubicina. Le infusioni di epirubicina e paclitaxel devono essere effettuate con un intervallo di almeno 24 ore tra i 2 agenti.

Dexverapamil può alterare la farmacocinetica dell'epirubicina ed eventualmente aumentare gli effetti depressivi sul midollo osseo.

Uno studio ha riscontrato che il docetaxel può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti dell'epirubicina quando somministrato immediatamente dopo l'epirubicina.

Il chinino può accelerare la distribuzione iniziale di epirubicina dal sangue nei tessuti e può influire sulla ripartizione dell’epirubicina nei globuli rossi.

La somministrazione concomitante di interferone α2b può provocare una riduzione dell’emivita di eliminazione terminale e della clearance totale dell’epirubicina.

La possibilità di un marcato disturbo dell’ematopoiesi deve essere

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

tenuta presente in caso di (pre-) trattamento con farmaci che influiscono sul midollo osseo (cioè agenti citostatici, sulfonamidi, cloramfenicolo, difenildantoina, derivati dell’amidopirina, agenti antiretrovirali).

La precedente somministrazione di dosi più alte (900 mg/m2 e 1200 mg/m2) di dexrazoxano può far aumentare la clearance sistemica dell’epirubicina, provocando una riduzione dell’AUC.

La cardiotossicità dell’epirubicina è potenziata da alcuni trattamenti radioterapici e dall’uso precedente o concomitante di altri derivati dell’antraciclina (per esempio mitomicina-C, dacarbazina, dactinomicina ed eventualmente ciclofosfamide) o altri agenti cardiotossici (per esempio 5-fluorouracile, ciclofosfamide, cisplatino, taxani). L’epirubicina può potenziare l’effetto della radioterapia effettuata nell’area mediastinica.

Se l’epirubicina è usata contemporaneamente ad altri farmaci che possono provocare insufficienza cardiaca, per esempio i calcioantago­nisti, la funzione cardiaca deve essere monitorata per tutta la durata della terapia.

L’uso concomitante di ciclosporina può provocare una immunosoppressione eccessiva.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

(Vedere paragrafo 5.3).

I dati relativi all’uso di epirubicina in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se l'epirubicina viene utilizzata durante la gravidanza (in particolare nel primo trimestre) o se la paziente rimane incinta mentre prende questo farmaco, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto e i farmaci citostatici devono essere usati solo su stretta indicazione e quando i potenziali benefici per la madre siano stati soppesati rispetto ai potenziali rischi per il feto.

Non è noto se l’epirubicina venga escreta nel latte materno umano. Poiché molti farmaci, incluse altre antracicline, sono escreti nel latte materno umano e a causa della possibilità di reazioni avverse gravi neonati nei lattanti con epirubicina, le madri devono interrompere l’allattamento al seno prima di assumere questo farmaco.

L'epirubicina può indurre danni cromosomici negli spermatozoi umani. Gli uomini sottoposti a trattamento con l'epirubicina devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci e se, appropriato e

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

disponibile, chiedere consigli sulla conservazione dello sperma a causa della possibilità di infertilità irreversibile causata dalla terapia. Si raccomanda ai pazienti di sesso maschile trattati con epirubicina di non concepire durante e fino a 6 mesi dopo la terapia.

L'epirubicina può causare amenorrea o menopausa prematura nelle donne in premenopausa. Le donne non devono iniziare durante la terapia con epirubicina. Gli uomini e le donne devono adottare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia e per i 6 mesi successivi alla terapia.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L'effetto dell'epirubicina sulla capacità di guidare o sull'uso di macchinari non è stato valutato sistematicamente.

Tuttavia, l’epirubicina può provocare episodi di nausea e vomito che possono portare temporaneamente una riduzione la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e segnalati durante il trattamento con epirubicina con le seguenti frequenze: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita in base ai dati disponibili)

Più del 10% dei pazienti trattati può aspettarsi di sviluppare effetti indesiderati. I più comuni effetti indesiderati sono la mielosoppressione, effetti collaterali gastrointestinali, anoressia, alopecia, infezione.

Infezioni ed

Comune

Infezioni

infestazioni

Non nota

Shock settico (può presentarsi come risultato di mielosoppressione), sepsi, polmonite

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi):

Raro

Leucemia linfocitica acuta, leucemia mieloide acuta con o senza fase preleucemica, nei pazienti trattati con epirubicina in combinazione con

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Alte dosi di epirubicina sono state somministrate in sicurezza a un ampio numero di pazienti non trattati affetti da diversi tipi di tumori solidi e hanno causato effetti indesiderati non differenti da quelli osservati con dosi convenzionali, con l’eccezione di una grave neutropenia reversibile

(< 500 neutrofili/mm³ per <7 giorni) verificatasi nella maggior parte dei pazienti. Solo pochi pazienti hanno necessitato di ospedalizzazione e di una terapia di supporto per le gravi complicazioni dovute all’alta dose.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Possono presentarsi dolore locale e necrosi tissutale (in seguito a iniezione paravenosa accidentale).

Somministrazione endovescicale:

Dal momento che solo una piccola quantità di principio attivo viene riassorbita dopo l'instillazione endovescicale, effetti indesiderati sistemici gravi e reazioni allergiche sono rare. Sono comunemente segnalate reazioni locali come sensazione di bruciore e minzione frequente (pollachiuria). Sono state segnalate occasionalmente cistiti batteriche o chimiche (vedere paragrafo 4.4). Questi effetti indesiderati sono per la maggior parte reversibili.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://.

4.9 sovradosaggio

Il sovradosaggio acuto di epirubicina avrà come risultato una mielosoppressione grave (entro 10–14 giorni; principalmente leucopenia e trombocitopenia), effetti tossici gastrointestinali (principalmente mucosite) e complicazioni cardiache acute (entro 24 ore). Durante questo periodo sono necessari una emotrasfusione e l’isolamento in camera sterile. È stata osservata insufficienza cardiaca latente con antracicline fino a parecchi mesi dopo il completamento della terapia (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere monitorati con attenzione. Se compaiono sintomi di insufficienza cardiaca, i pazienti devono essere trattati secondo le linee guida convenzionali.

Trattamento:

Sintomatico: L'epirubicina non è dializzabile.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, antracicline e sostanze correlate.

Codice ATC: L01DB03

Il meccanismo d’azione dell’epirubicina dipende dalla sua capacità di formare complessi con il DNA. Studi sperimentali su colture cellulari hanno dimostrato che l’epirubicina penetra rapidamente nella cellula ed è rintracciabile nel nucleo dove inibisce la sintesi dell’acido nucleico e la mitosi. L’attività dell’epirubicina è stata confermata in via sperimentale per molti tumori, fra i quali leucemie L1210 e P388, sarcoma SA 180 (forma solida e ascitica), melanoma B16, carcinoma mammario, carcinoma polmonare di Lewis e carcinoma colon-rettale 38, è stato inoltre accertato un effetto sui tumori umani trapiantati in topi nudi atimici (melanoma e carcinoma mammario, polmonare, prostatico e ovarico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Nei pazienti con una funzione epatica e renale normali il livello plasmatico di epirubicina cala dopo una iniezione endovenosa di 60150 mg/m² in modo tri-esponenziale con una prima fase molto rapida e un’ultima fase lenta con un’emivita media di circa 40 ore.

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

Queste dosi rientrano nei limiti della linearità farmacocinetica per quanto concerne sia i valori di clearance plasmatica sia il metabolismo. Gli studi di distribuzione condotti sui ratti hanno dimostrato che l’epirubicina non attraversa la barriera ematoencefalica. Gli elevati valori della clearance plasmatica dell’epirubicina (0,9 l/minuto) e i lenti metodi di eliminazione indicano un ampio volume di distribuzione.

Biotrasformazione

I principali metaboliti identificati sono l’epirubicinolo (13-OH epirubicina), i glucoronidi di epirubicina e di epirubicinolo. La 4’ -O-glucoronidazione distingue l’epirubicina dalla doxorubicina e può spiegare la più rapida eliminazione dell’epirubicina e la sua ridotta tossicità. I livelli plasmatici del più importante metabolita, l’epirubicinolo, sono sempre inferiori rispetto a quelli del prodotto immodificato e procedono praticamente paralleli.

Eliminazione

Circa il 9–10% della dose somministrata è escreto nell’urina entro 48 ore. L’epirubicina viene escreta principalmente per via epatica; circa il 40% della dose somministrata è rintracciabile nella bile entro 72 ore. Un disturbo della funzione epatica provoca l’innalzamento dei livelli plasmatici e rende necessaria la riduzione della dose.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In seguito a somministrazioni ripetute di epirubicina, gli organi bersaglio del ratto, del coniglio e del cane erano il sistema emolinfopoietico, il tratto GI, i reni, il fegato e gli organi riproduttivi. L’epirubicina ha dimostrato anche cardiotossicità nel ratto, nel coniglio e nel cane.

L’epirubicina ha evidenziato effetti mutageni, genotossici, embriotossici e carcinogeni nel ratto.

Studi peri- e post-natali condotti sul ratto indicano effetti avversi sulla progenie a dosi cliniche. Non è noto se l’epirubicina venga escreta nel latte materno umano.

Non sono state rilevate malformazioni nei ratti e nei conigli, ma, come altre antracicline e agenti citotossici, l’epirubicina deve essere ritenuta potenzialmente teratogena.

Uno studio di tolleranza locale su ratti e topi ha dimostrato che lo stravaso di epirubicina provoca necrosi tissutale.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

cloruro di sodio

acido cloridrico per la regolazione del pH

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Il contatto a lungo termine con soluzioni alcaline deve essere evitato, poiché potrebbe provocare idrolisi. Epirubicina Mylannon deve essere mescolata con eparina, a causa di una possibile precipitazione.

Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

2 anni.

Epirubicina cloridrato 2 mg/ml può essere diluita con NaCl 0,9% (9 mg/ml) o con glucosio 5% (50 mg/ml) ed essere somministrata per endovena. Per la somministrazione endovescicale, il prodotto deve essere diluito con NaCl 0,9% (9 mg/ml) o con acqua sterile.

Dopo diluizione (in cloruro di sodio 0,9% (9 mg/ml) o soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml)) fino a una concentrazione di 0,1 mg/ml, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 4 giorni a 25°C e per 14 giorni a 2–8°C.

Dopo diluizione (in cloruro di sodio 0,9% (9 mg/ml) o soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml)) fino a una concentrazione di 1,0 mg/ml, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 7 giorni a 25°C e per 14 giorni (cloruro di sodio 0,9% (9 mg/ml)) o 7 giorni (in soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml)) a 2–8°C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la prima penetrazione del tappo in gomma. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e, di norma, non dovrebbero superare le 24 ore a 2–8°C.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2–8°C)

Conservare e trasportare in frigorifero.

Non congelare.

Conservare il flaconcino nel cartone esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito e per la conservazione dopo l’apertura, vedere il paragrafo 6.3.

La conservazione della soluzione iniettabile in frigorifero può determinare la gelificazione del prodotto. Questo prodotto gelificato passa a uno stato leggermente viscoso e quindi a uno stato normale dopo 2–4 ore di stabilizzazione a temperatura ambiente controllata

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

(15–25°C).

6.5 natura e contenuto del contenitore

Epirubicina Mylanè disponibile in flaconcini in vetro ambrato sagomati di tipo 1 da 30 ml o 100 ml con tappo in gomma bromobutilica ricoperto di polimero fluorinato e sigillo flip-off in alluminio, contenenti rispettivamente 25 ml e 100 ml di soluzione iniettabile o per infusione.

Ogni confezione contiene 1 solo flaconcino.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Se è necessario preparare una soluzione per infusione, tale compito deve essere svolto da personale addestrato in condizioni asettiche controllate.

La preparazione di una soluzione per infusione deve essere effettuata in un’area asettica dedicata.

Il personale che lavora con Epirubicina Mylan deve indossare guanti protettivi, occhiali di sicurezza e mascherina.

Epirubicina Mylanpuò essere diluita con NaCl 0,9% (9 mg/ml) o con Glucosio 5% (50 mg/ml) ed essere somministrata per endovena. La soluzione deve essere preparata immediatamente prima dell’uso. Per la somministrazione endovescicale, il prodotto deve essere diluito con NaCl 0,9% (9 mg/ml) o con acqua sterile. La concentrazione della diluizione deve essere pari a 0,6–2,6 mg/ml.

Questa soluzione rossa deve essere chiara e trasparente.

Epirubicina Mylan non contiene conservanti e di conseguenza è da considerarsi un prodotto monouso. Dopo l’uso, il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alle norme previste per gli agenti citostatici. Vedere anche il paragrafo “Smaltimento”.

È possibile inattivare il prodotto medicinale versato o fuoriuscito con una soluzione di sodio ipoclorito all’1% o semplicemente con una soluzione tamponata con fosfato (pH >8) fino alla decolorazione della soluzione. Tutti i materiali utilizzati per la pulizia vanno smaltiti secondo quando descritto nel paragrafo “Smaltimento”.

Le donne in gravidanza devono evitare il contatto con gli agenti citostatici.

Le escrezioni e il vomito vanno puliti con cautela.

In caso di contatto con gli occhi, lavarli accuratamente con

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

abbondante acqua.

Contattare immediatamente un oftalmologo.

In caso di contatto con la pelle, lavare l'area interessata accuratamente con sapone e acqua o con una soluzione di bicarbonato di sodio. Comunque non procurare abrasioni alla pelle utilizzando una spazzola abrasiva. Lavare sempre le mani dopo aver tolto i guanti.

Un flaconcino danneggiato va trattato con le stesse precauzioni e va considerato un rifiuto contaminato. I rifiuti contaminati vanno stoccati in contenitori appositi adeguatamente contrassegnati. Vedere sotto “Smaltimento”.

Il medicinale non utilizzato, tutti i materiali usati nella preparazione e nella somministrazione, o entrati in contatto con epirubicina cloridrato, in qualsiasi modo devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A.

via Vittor Pisani 20,

20124 Milano Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

042614014 “2 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE” 1 FLACONCINO IN VETRO DA 25 ML

042614026 “2 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE” 1 FLACONCINO IN VETRO DA 100 ML

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE