EPIPROSTIS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Epiprostis 0,5 mg capsule molli.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene 0,5 mg dutasteride.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsule molli.

Le capsule di gelatina molle oblunghe, formato 7, sono di colore giallo, con lunghezza di circa 18,6 mm e larghezza circa 6,6 mm

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento dei sintomi da moderati a gravi della iperplasia prostatica benigna (IPB)

Riduzione del rischio di ritenzione urinaria acuta (RUA) e dell’ intervento chirurgico in pazienti con sintomi da moderati a gravi di IPB.

Per informazioni sugli effetti del trattamento e sulle popolazioni analizzate durante gli studi clinici vedere paragrafo 5.1

4.2 Posologia e via di somministrazione

Epiprostis può essere somministrato da solo o in combinazione l’alfa-bloccante tamsulosina (0,4mg) (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

Adulti (compresi gli anziani):

La dose raccomandata di Epiprostis è una capsula (0,5 mg) somministrata per via orale una volta al giorno. Le capsule devono essere ingerite intere e non masticate o aperte in quanto il contatto con il contenuto della capsula può provocare irritazione della mucosa orofaringea.

Le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Anche se un miglioramento può essere osservato in una fase precoce, possono essere necessari fino a 6 mesi prima che si raggiunga una risposta

11 al trattamento. Nessun aggiustamento della dose è necessario negli anziani.

Danno renale

L'effetto del danno renale sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato. Non è prevista alcuna correzione nel dosaggio per i pazienti con danno renale (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

L'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato, quindi è opportuno utilizzarlo con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). Nei pazienti con grave compromissione epatica l'uso della dutasteride è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

4.3 controindicazioni

Epiprostis è controindicato in:

– donne, bambini e adolescenti (vedere paragrafo 4.6).

– pazienti con ipersensibilità alla dutasteride, altri inibitori di 5-alfa reduttasi, soia, arachidi o uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

– pazienti con grave insufficienza epatica.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’uso

La terapia in combinazione deve essere prescritta dopo una valutazione attenta del rapporto rischio/ beneficio a causa del potenziale aumento del rischio di eventi avversi (incluso l’insufficienza cardiaca) e dopo l'esame di opzioni alternative di trattamento, incluse le monoterapie (vedere paragrafo 4.2).

Carcinoma prostatico e tumore di grado elevato

Lo studio REDUCE, uno studio controllato con placebo a 4 anni, multicentrico, randomizzato, a doppio cieco, ha studiato l'effetto della dutasteride 0,5 mg al giorno su pazienti con un elevato rischio di cancro alla prostata (compresi gli uomini dai 50 ai 75 anni di età con livelli di PSA 2,5–10 ng /ml e una biopsia della prostata negativa 6 mesi prima dell'iscrizione allo studio) rispetto al placebo. I risultati di questo studio hanno evidenziato una maggiore incidenza di tumori prostatici Gleason 8 – 10 negli uomini trattati con dutasteride (n = 29, 0,9%) rispetto al placebo (n = 19, 0,6%). Il rapporto tra dutasteride e Gleason 8 – 10 tumori della prostata non è chiaro. Pertanto, gli uomini che assumono dutasteride devono essere valutati regolarmente per il cancro alla prostata (vedere paragrafo 5.1).

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Antigene prostatico specifico (PSA)

La concentrazione sierica dell’antigene prostatico specifico (PSA) è una componente importante nella rilevazione del cancro alla prostata. Epiprostis causa una diminuzione della concentrazione media dei livelli sierici di PSA di circa il 50%, dopo 6 mesi di trattamento.

I pazienti che ricevono Epiprostis dovrebbero avere una nuova valutazione del PSA basale stabilita dopo 6 mesi di trattamento con Epiprostis. In seguito si consiglia di monitorare regolarmente i valori del PSA. Qualsiasi aumento confermato rispetto al livello più basso di PSA durante il trattamento con Epiprostis può segnalare la presenza di tumore alla prostata o di una non conformità alla terapia con Epiprostis e deve essere attentamente valutato anche se questi valori sono ancora all'interno del range normale per gli uomini che non assumono un inibitore della 5-alfa reduttasi (vedere paragrafo 5.1). Nell'interpre­tazione di un valore del PSA per un paziente che assume Epiprostis, devono essere valutati i precedenti valori del PSA per il confronto.

Il trattamento con Epiprostis non interferisce con l'uso di PSA come strumento per supportare la diagnosi di un cancro alla prostata dopo che è stato stabilito un nuovo valore al basale.

I livelli sierici totali di PSA ritornano al basale entro 6 mesi dall’interruzione della terapia. Il rapporto tra frazione libera e PSA totale rimane costante anche sotto l'influenza di Epiprostis. Se il medico decide di utilizzare la frazione libera di PSA per diagnosticare cancro alla prostata negli uomini sottoposti a terapia con Epiprostis, non è necessaria alcuna correzione dei valori.

L'esame rettale digitale, come pure altre valutazioni per la diagnosi di cancro alla prostata, deve essere eseguito sui pazienti prima di iniziare il trattamento con Epiprostis e successivamente ripetuto ad intervalli regolari.

Eventi avversi cardiovascolari

In due studi clinici della durata di 4 anni, l'incidenza di insufficienza cardiaca (un termine composito di eventi riportati, in primo luogo insufficienza cardiaca e insufficienza cardiaca congestizia) era marginalmente superiore nei soggetti che assumevano la combinazione di Epiprostis e di un alfa-bloccante, in primo luogo tamsulosina, rispetto ai soggetti che non prendono la combinazione. Tuttavia, l'incidenza di insufficienza cardiaca in questi studi è stata più bassa in tutti i gruppi trattati in modo attivo rispetto al gruppo placebo e altri dati disponibili per dutasteride o alfa-bloccanti non supportano la conclusione che esso aumenti i rischi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1).

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Neoplasia mammaria

Sono stati riportati rari casi di carcinoma mammario maschile riportato negli uomini che assumevano dutasteride negli studi clinici e durante il periodo post-marketing. Tuttavia, gli studi epidemiologici non hanno mostrato alcun aumento del rischio di sviluppare il cancro alla mammella con l'uso di inibitori di 5-alfa reduttasi (vedere paragrafo 5.1). I medici dovrebbero istruire i loro pazienti a segnalare tempestivamente qualsiasi cambiamento del tessuto mammario, come noduli o secrezioni dal capezzolo.

Capsule non integre

Dutasteride è assorbito attraverso la pelle, quindi le donne, i bambini e gli adolescenti devono evitare il contatto con capsule non integre (vedere paragrafo 4.6). Se il contatto viene effettuato con capsule non integre, l'area di contatto deve essere lavata immediatamente con acqua e sapone.

Compromissione epatica

Dutasteride non è stato testato su pazienti con malattia epatica. La somministrazione di dutasteride deve essere effettuata con attenzione nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.2, 4.3 e 5.2).

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Per informazioni sulla diminuzione dei livelli sierici di PSA durante il trattamento con dutasteride e sulle indicazioni riguardanti il rilevamento di cancro alla prostata, vedere il paragrafo 4.4.

Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica di dutasteride

Uso concomitante di inibitori del CYP3A4 e /o inibitori della glicoproteina P

Dutasteride è principalmente eliminato attraverso il metabolismo. Studi in vitro indicano che questo metabolismo è catalizzato da CYP3A4 e CYP3A5. Non sono stati effettuati studi formali di interazione con forti inibitori del CYP3A4. Tuttavia, in uno studio di farmacocinetica sulla popolazione, un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con verapamil o diltiazem (moderati inibitori di CYP3A4 e inibitori della glicoproteina P)le concentrazioni sieriche di dutasteride erano rispettivamente in media da 1,6 a 1,8 volte maggiori rispetto agli altri pazienti.

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La combinazione a lungo termine di dutasteride con farmaci che sono potenti inibitori dell'enzima CYP3A4 (ad esempio ritonavir, indinavir, nefazodone, itraconazolo, ketoconazolo somministrati per via orale) può aumentare le concentrazioni sieriche di dutasteride. Non è probabile che si verifichi una ulteriore inibizione della 5-alfa reduttasi in seguito all’aumentata esposizione a dutasteride. Tuttavia, una riduzione della frequenza di dosaggio di dutasteride può essere considerata se dovessero notarsi effetti indesiderati. Va osservato che, in caso di inibizione dell'enzima, la lunga emivita può essere ulteriormente prolungata e può richiedere più di 6 mesi di terapia concomitante ,prima di raggiungere un nuovo stato stazionario.

La somministrazione di 12g di colestiramina un'ora dopo una singola dose di dutasteride da 5 mg non ha influenzato la farmacocinetica del dutasteride.

Effetti di dutasteride sulla farmacocinetica di altri farmaci

Dutasteride non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del warfarin o della digossina. Ciò indica che dutasteride non inibisce / induce CYP2C9 o il trasportatore glicoproteina-P. Studi di interazione in vitro indicano che dutasteride non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4.

In un piccolo studio (N = 24) delle durata di due settimane su maschi volontari sani, la dutasteride (0,5 mg al giorno) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di tamsulosina o terazosina. Non vi è altra indicazione di interazioni farmacodinamiche in questo studio.

4.6. fertilità, gravidanza e allattamento

L’uso di Epiprostis è controindicato nelle donne.

Gravidanza

Come per gli altri inibitori della 5-alfa reduttasi, il dutasteride inibisce la conversione del testosterone a diidrotestosterone e, se somministrato ad una gestante ,inibisce lo sviluppo dei genitali esterni nel caso di un feto di sesso maschile (vedere paragrafo 4.4). Piccole quantità di dutasteride sono state recuperate nel liquido seminale in soggetti che assumevano Epiprostis 0.5 mg al giorno. Non è noto se un feto di sesso maschile possa subire effetti negativi nel caso in cui la madre è esposta al liquido seminale di un paziente trattato con dutasteride (il rischio è maggiore durante le prime 16 settimane di gravidanza).

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Come per tutti gli inibitori della 5-alfa reduttasi, quando la partner del paziente è in gravidanza o potrebbe diventarlo , si raccomanda che il paziente eviti l'esposizione della sua partner al liquido seminale utilizzando un profilattico.

Per informazioni sui dati preclinici, vedere la sezione 5.3.

Allattamento

Non è noto se dutasteride venga escreta nel latte materno.

Fertilità

È stato riportato che dutasteride interferisce sulle caratteristiche del seme (riduzione nella conta spermatica, nel volume del seme e nella motilità spermatica) nei soggetti sani (vedere paragrafo 5.1). Non si può escludere la possibilità di una riduzione della fertilità maschile.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Sulla base delle proprietà farmacodinamiche di dutasteride, non si prevede che il trattamento con dutasteride interferisca con la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

DUTASTERIDE CAPSULE COME MONOTERAPIA

Circa il 19% dei 2167 pazienti che hanno ricevuto dutasteride durante gli studi clinici della durata di 2 anni di fase III,controllati con placebo hanno sviluppato reazioni avverse durante il primo anno di trattamento. La maggioranza degli eventi è stata lieve o moderata e si è verificata a carico del sistema riproduttivo. Nessuna variazione nel profilo degli eventi avversi è stata evidenziata nell’estensione degli studi in aperto di ulteriori 2 anni.

La seguente tabella mostra le reazioni avverse rilevate negli studi clinici controllati e dall'esperienza post-marketing. Gli eventi avversi riportati dagli studi clinici sono quelli correlati con la sostanza (con un’ incidenza maggiore o uguale all'1%) segnalati con una maggiore incidenza nei pazienti trattati con dutasteride rispetto al placebo durante il primo anno di trattamento. Gli eventi avversi derivanti dall'esperienza post-marketing sono stati identificati da segnalazioni spontanee post-marketing; pertanto l’ incidenza reale non è nota:

Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, <1/10); Non comune (≥ 1 / 1,000, <1/100); Raro (≥1 / 10.000, <1 / 1.000); Molto raro (<1 /

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10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

*Questi eventi avversi sessuali sono associati al trattamento con dutasteride (inclusa la monoterapia e la combinazione con tamsulosina). Tali eventi avversi possono persistere dopo la sospensione del trattamento. Il ruolo della dutasteride in questa persistenza non è noto.

– Inclusi la dolorabilità mammaria e l’aumento del volume mammario.

DUTASTERIDE CAPSULE IN COMBINAZIONE CON L’ ALFA-BLOCCANTE TAMSULOSINA

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I dati ottenuti dallo studio CombAT della durata di 4 anni, che confrontano dutasteride 0.5mg (n = 1623) e tamsulosina 0.4mg (n = 1611) una volta al giorno da solo e in combinazione (n = 1610) hanno dimostrato che l'incidenza di qualsiasi evento avverso osservato dallo sperimentatore, correlato al farmaco, durante il primo, secondo, terzo e quarto anno di trattamento è stata rispettivamente del 22%, 6%, 4% e 2% per la terapia di combinazione dutasteride / tamsulosina, del 15%, 6%, 3% e 2% con dutasteride in monoterapia e 13 %, 5%, 2% e 2% con tamsulosina in monoterapia. La maggiore incidenza di eventi avversi nel gruppo in terapia di combinazione nel primo anno di trattamento era dovuta ad una maggiore incidenza di disturbi a livello riproduttivo, in particolare disturbi dell'eiaculazione, osservati in questo gruppo.

Sono stati segnalati i seguenti eventi avversi, osservati dallo sperimentatore ,correlati al farmaco con un'incidenza superiore o pari all'1% durante il primo anno di trattamento nello studio CombAT; l'incidenza di tali eventi durante i quattro anni di trattamento è riportata nella seguente tabella:

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a Combinazione= dutasteride 0.5 mg una volta al giorno più tamsulosina 0.4 mg una volta al giorno.

b Insufficienza cardiaca come termine composito composto da insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca, insufficienza ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca acuta, shock cardiogeno, insufficienza ventricolare sinistra acuta, insufficienza ventricolare destra acuta, insufficienza cardiopolmonare, cardiomiopatia congestizia.

c Questi eventi avversi sessuali sono associati al trattamento con dutasteride (inclusa la monoterapia e la combinazione con tamsulosina).Tali eventi avversi possono persistere dopo la

99 sospensione del trattamento. Il ruolo della dutasteride in questa persistenza non è noto.

d Sono inclusi dolorabilità mammaria e aumento del volume della mammella

ALTRI DATI

Lo studio REDUCE ha evidenziato una maggiore incidenza di tumori prostatici di tipo Gleason 8–10 nei pazienti trattati con dutasteride rispetto al placebo (vedere paragrafo 4.4 e 5.1). Non è stato stabilito se l'effetto di dutasteride nel ridurre il volume della prostata o altri fattori correlati allo studio abbiano influenzato i risultati di questo studio.

I seguenti eventi avversi sono stati segnalati negli studi clinici e nell'uso post-marketing: tumore della mammella maschile (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:

4.9 sovradosaggio

Negli studi di Dutasteride in volontari , sono state somministrate per 7 giorni dosi giornaliere singole di dutasteride fino a 40 mg/die (80 volte la dose terapeutica) senza particolari problemi di sicurezza. Negli studi clinici, sono state somministrate dosi giornaliere di 5 mg a soggetti per 6 mesi senza manifestazioni di effetti collaterali addizionali rispetto a quelli osservati a dosi terapeutiche di 0,5 mg. Non esiste un antidoto specifico per Epiprostis, pertanto , in casi di sospetto sovradosaggio, si deve fornire un appropriato trattamento sintomatico e di supporto.

5. proprietà farmacologichegruppo farmacoterapeutico: inibitori della testosterone-5-alfa-reduttasi.

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Codice ATC: G04C B02.

Dutasteride riduce i livelli circolanti di diidrotestosterone (DHT), inibendo gli isoenzimi 5α-reduttasi sia tipo 1 che di tipo 2, sono responsabili della conversione del testosterone in DHT.

DUTASTERIDE CAPSULE COME MONOTERAPIA

Effetti sul DHT / Testosterone:

L'effetto delle dosi giornaliere delle capsule di Dutasteride sulla riduzione del DHT è dose dipendente e viene osservato entro 1–2 settimane (riduzione dell'85% e del 90% rispettivamente).

Nei pazienti con BPH trattati con dutasteride 0,5 mg / die, la diminuzione mediana del DHT nel siero è stata del 94% a 1 anno e del 93% a 2 anni e l'aumento medio del testosterone del siero è stato del 19% sia a 1 che a 2 anni.

Effetto sul volume della prostata:

Una significativa riduzione del volume della prostata è stata evidenziata già un mese dopo l'inizio del trattamento ed è continuata fino al ventiquattresimo mese (p <0,001). Dutasteride capsule ha portato ad una riduzione media del volume totale della prostata del 23,6% (da 54,9 ml al valore di base di 42,1 ml) al dodicesimo mese rispetto ad una riduzione media dello 0,5% (da 54,0 ml a 53,7 ml) nel gruppo placebo. Le riduzioni significative (p <0,001) si sono verificate anche nel volume della zona transizionale della prostata già dal primo mese continuando fino al 24esimo mese, con una riduzione media del volume della zona transizionale della prostata del 17,8% (da 26,8 ml a basale a 21,4 ml) nel gruppo trattato con Dutasteride capsule , rispetto ad un aumento medio al dodicesimo mese del 7,9% (da 26,8 ml a 27,5 ml) nel gruppo placebo. La riduzione del volume della prostata osservata durante i primi due anni di trattamento in doppio cieco è stata mantenuta durante gli ulteriori 2 anni di estensione degli studi in aperto. La riduzione del volume della prostata porta ad un miglioramento dei sintomi e ad una riduzione del rischio di ritenzione urinaria e di interventi chirurgici correlati all’Iperplasia Prostatica Benigna.

Efficacia clinica e sicurezza

Dutasteride capsule 0.5 mg /die o placebo sono stati valutati in 4325 soggetti maschi con sintomi da moderati a gravi di iperplasia prostatica benigna che avevano volumi prostatici ≥30 ml e un valore di PSA compreso tra 1,5 e 10 ng/mL in tre principali studi di efficacia, multicentrici della durata di 2 anni, multinazionali,

1111 controllati con placebo, in doppio cieco. Gli studi sono poi proseguiti con un'estensione in aperto a 4 anni con tutti i pazienti rimasti nello studio trattati con dutasteride alla stessa dose di 0,5 mg. Il 37% dei pazienti inizialmente randomizzati al trattamento con placebo e il 40% dei pazienti randomizzati al trattamento con dutasteride sono rimasti nello studio per 4 anni. La maggioranza dei 2.340 soggetti (71%) nelle estensioni dello studio in aperto ha completato i due anni supplementari di trattamento in aperto.

I più importanti parametri di efficacia clinica sono stati l’American Urological Association Symptom Index (AUA-SI), il flusso urinario massimo (Qmax) e l'incidenza della ritenzione urinaria acuta e di interventi chirurgici correlati a IPB.

AUA-SI è un questionario di sette domande sui sintomi correlati a IPB con un punteggio massimo di 35. All’inizio, il punteggio medio è stato di circa 17. Dopo sei mesi, uno e due anni di trattamento il gruppo placebo ha avuto un miglioramento medio di 2,5, 2,5 e 2,3 punti mentre il gruppo trattato con Dutasteride capsule presentava un incremento rispettivamente di 3,2, 3,8 e 4,5 punti. Le differenze tra i gruppi erano statisticamente significative. Il miglioramento di AUA-SI osservato durante i primi due anni di trattamento in doppio cieco è stato mantenuto durante gli ulteriori due anni di estensione degli studi in aperto.

Qmax (flusso urinario massimo):

Il valore basale medio di Qmax negli studi era di circa 10 ml/sec (Qmax normale ≥15 ml / sec). Dopo uno e due anni di trattamento il flusso urinario nel gruppo placebo era migliorato rispettivamente di 0,8 e 0,9 ml/sec e nel gruppo trattato dutasteride capsule rispettivamente di 1,7 e 2,0 ml/sec. La differenza tra i gruppi era statisticamente significativa dal primo al ventiquattresimo mese. L’aumento della velocità di flusso massimo di urina osservato durante i primi 2 anni di trattamento in doppio cieco si è mantenuto durante gli ulteriori 2 anni di estensione degli studi in aperto.

Ritenzione urinaria acuta e intervento chirurgico

Dopo due anni di trattamento, l'incidenza di ritenzione urinaria acuta(AUR) era del 4,2% nel gruppo placebo contro l'1,8% del gruppo trattato con dutasteride capsule (riduzione del rischio del 57%). Tale differenza è statisticamente significativa ed indica per evitare un caso di AUR ,è necessario trattare 42 pazienti (IC 95% 3073) per due anni.

L'incidenza di interventi chirurgici correlati a IPB dopo due anni è stata del 4,1% nel gruppo placebo e del 2,2% nel gruppo trattato

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con dutasteride capsule (riduzione del rischio del 48%). Questa differenza è statisticamente significativa ed indica che per evitare un intervento chirurgico è necessario trattare 51 pazienti (IC 95% 33–109) per due anni.

Distribuzione dei capelli

L'effetto di dutasteride sulla distribuzione dei capelli non è stato formalmente studiato durante il programma di fase III, tuttavia inibitori di 5alfa-reduttasi possono ridurre la perdita dei capelli e possono indurne la crescita, nei soggetti con perdita dei capelli di tipo maschile (alopecia maschile androgenetica).

Funzione della tiroide:

La funzionalità tiroidea è stata valutata in uno studio di un anno in maschi sani. I livelli di tiroxina libera sono rimasti stabili durante il trattamento con dutasteride, ma i livelli di TSH risultavano lievemente aumentati (fino a 0.4 MCIU / mL) rispetto al placebo alla fine di un anno di trattamento. Tuttavia, poiché i livelli di TSH erano variabili, l’intervallo delle mediane di TSH (1,4–1,9 MCIU / mL) è rimasto entro i limiti normali (0,5–5,6 MCIU / mL), i livelli di tiroxina libera sono rimasti stabili all'interno del range normale e simili sia nel placebo che con dutasteride, le variazioni di TSH non sono stati considerate clinicamente significative. In tutti gli studi clinici non vi è alcuna prova che dutasteride influisca negativamente sulla funzione tiroidea.

Neoplasia mammaria:

Negli studi clinici a 2 anni, che hanno fornito dati di esposizione a dutasteride pari a 3374 anni -paziente e al momento della registrazione nel programma clinico di 2 anni in aperto , sono stati riportati 2 casi di carcinoma mammario maschile in pazienti trattati con dutasteride ed 1 caso in un paziente che riceveva placebo.

Negli studi clinici di Combat e REDUCE a 4 anni che hanno fornito dati di esposizione a dutasteride pari a 17489 anni -paziente e dati di esposizione a dutasteride e tamsulosina in associazione pari a 5027 anni -paziente non è stato riportato alcun caso di cancro alla mammella in nessun gruppo di trattamento.

Due studi epidemiologici caso- controllo,condotti su database sanitari USA (n = 339 casi di carcinoma mammario e n = 6.780 controlli) e nel regno Unito (n = 398 casi di carcinoma mammario e n = 3.930 controlli) non hanno mostrato alcun aumento nel rischio di sviluppo

di cancro alla mammella nei maschi trattati con inibitori della 5 alfa-reduttasi (vedere paragrafo 4.4). I risultati del primo studio non hanno identificato un'associazione positiva per il cancro della

1313 mammella maschile (rischio relativo per ≥ 1 anno di utilizzo prima della diagnosi del cancro alla mammella rispetto a <1 anno di utilizzo: 0.70: IC 95% 0.34, 1.45). Nel secondo studio, il rapporto di probabilità stimato per il cancro alla mammella associato all'uso di inibitori di 5-alfa reduttasi rispetto al non utilizzo era di 1.08: IC 95% 0.62, 1.87).

Non è stata stabilita una relazione causale tra il verificarsi di cancro della mammella maschile e l'impiego a lungo termine di dutasteride.

Effetti sulla fertilità maschile

Gli effetti di dutasteride 0.5 mg/die sulle caratteristiche del liquido seminale sono stati valutati in volontari sani compresi tra 18 e 52 anni (n = 27 dutasteride, n = 23 placebo) durante 52 settimane di trattamento e 24 settimane di follow-up post trattamento. Alla 52a settimana la riduzione percentuale media rispetto al valore basale nella conta spermatica totale, nel volume del seme e nella motilità spermatica era rispettivamente del 23%, del 26% e del 18% nel gruppo dutasteride quando è stata adeguata per le modifiche dal valore basale nel gruppo placebo. La concentrazione e la morfologia degli spermatozoi non sono state influenzate. Dopo 24 settimane di follow-up, la variazione percentuale media del numero totale di spermatozoi nel gruppo trattato con dutasteride è rimasta del 23% inferiore rispetto valore basale. Mentre i valori medi per tutti i parametri, a tutti gli intervalli di controllo sono rimasti entro i limiti normali e non hanno soddisfatto i criteri predefiniti per una variazione clinicamente significativa (30%), due soggetti nel gruppo trattato con dutasteride hanno avuto una diminuzione del numero di spermatozoi di oltre il 90% rispetto al basale alla 52a settimana, con recupero parziale alla 24a settimana di follow-up. Non può essere esclusa la possibilità di una riduzione della fertilità maschile.

DUTASTERIDE CAPSULE IN ASSOCIAZIONE CON L’ ALFA-BLOCCANTE TAMSULOSINA

Dutasteride capsule 0.5 mg / die (n = 1.623), tamsulosina 0.4 mg / die (n = 1.611) o la combinazione di capsule di Dutasteride 0.5 mg più tamsulosina 0.4 mg (n = 1.610) sono stati valutati in uno studio multicentrico multinazionale randomizzato in doppio cieco a gruppi paralleli ( studio CombAT) in soggetti maschi con sintomi IPB di grado da moderato a severo ,che hanno avuto una prostata di volume ≥30 ml e un valore di PSA compreso tra 1,5 e 10 ng / mL. Circa il 53% dei soggetti era stato precedente trattato con un inibitore della 5-alfa-reduttasi o con un alfa-bloccante. L'endpoint primario di efficacia durante i primi 2 anni di trattamento è stato il cambiamento nell’International Prostate Symptom Score (IPSS), uno

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strumento di 8 domande basato sul questionario AUA-SI con una domanda supplementare sulla qualità della vita. Gli endpoint secondari di efficacia a 2 anni di trattamento includevano la velocità massima del flusso urinario(Qmax) e il volume della prostata.

La combinazione ha raggiunto significatività per IPSS dal 30 mese rispetto a Dutasteride capsule e dal 90 mese rispetto a tamsulosina. Per il Qmax l’associazione ha raggiunto significatività dal 60 mese sia rispetto a Dutasteride capsule che a tamsulosina.

L'endpoint primario di efficacia a 4 anni di trattamento è stato il tempo di comparsa del primo evento di AUR (ritenzione urinaria acuta) o di intervento chirurgico correlato all’IPB. Dopo 4 anni di trattamento, la terapia di associazione ha ridotto statisticamente significativamente il rischio di AUR o di intervento chirurgico correlato all’IPB (riduzione del 65,8% del rischio

p <0,001 (95% CI 54,7% a 74,1%) rispetto alla monoterapia con tamsulosina. L'incidenza di AUR o di intervento chirurgico correlato all’IPB per il quarto anno è stata del 4,2% per la terapia combinata e l'11,9% per tamsulosina (p <0,001). Rispetto alla monoterapia di Epiprostis, la terapia di combinazione ha ridotto il rischio di AUR o 19,6% (p = 0,18 [95% CI –10,9% a 41,7%]). L'incidenza della chirurgia AUR o di intervento chirurgico correlato all’IPB per il 40 anno era del 4,2% per la terapia combinata e del 5,2% per Dutasteride capsule.

Gli endpoint secondari di efficacia dopo 4 anni di trattamento hanno incluso il tempo di progressione clinica (definito come un insieme di: deterioramento IPSS da ≥4 punti, eventi di AUR correlati all’IPB, incontinenza, infezione urinaria (UTI) e insufficienza renale il cambiamento dell’International Prostate Symptom Score (IPSS), la velocità massima di flusso urinario (Qmax) e il volume prostatico. I risultati dopo 4 anni di trattamento sono riportati di seguito:

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cambiamenti medi aggiustati.

* La progressione clinica è stata definita come un insieme di: deterioramento IPSS per ≥4 punti, eventi di AUR correlati a IPB, incontinenza, infezioni del tratto urinario(UTI) e insufficienza renale. # Misurato in centri selezionati (13% dei pazienti randomizzati) a. La combinazione ha raggiunto significatività (p <0,001) rispetto al tamsulosina al mese 48

b. La combinazione ha raggiunto significatività (p <0,001) contro dutasteride capsule al mese 48

EVENTI AVVERSI CARDIOVASCOLARI

In uno studio di 4 anni per IPB di Dutasteride capsule in combinazione con tamsulosina in 4844 uomini (lo studio CombAT) l'incidenza della insufficienza cardiaca intesa come termine composito nel gruppo trattato con la combinazione (14/1610, 0,9%) è stata superiore a quella del gruppo in monoterapia: dutasteride capsule, (4/1623, 0,2%) e tamsulosina (10/1611, 0,6%).

In uno studio separato di 4 anni su 8231 uomini di età compresa tra i 50 ei 75 anni, con una biopsia negativa per il cancro alla prostata e PSA basale tra 2,5 ng /ml e 10,0 ng /ml in caso di uomini dai 50 ai 60 anni o 3 ng / ml e 10,0 ng/mL in caso di uomini di età superiore a 60 anni (studio REDUCE), si è verificata una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca intesa come termine composito, in soggetti che assumevano Dutasteride capsule 0,5 mg una volta al giorno (30/4105 , 0,7%) rispetto ai soggetti che assumevano placebo (16/4126, 0,4%). Un'analisi a posteriori di questo studio ha mostrato una maggiore incidenza dell'insufficienza cardiaca intesa come termine composito, in soggetti che assumevano contemporaneamente Dutasteride capsule e di un alfa bloccante( 12/1152, 1,0%) rispetto ai soggetti che assumevano Dutasteride capsule e nessun alfa bloccante (18/2953 (0,6%),

1616 placebo e un alfa bloccante (1/1399, <0,1%), o placebo e nessun alfa bloccante (15/2727, 0,6%) (vedere paragrafo 4.4).

In una meta-analisi di 12 studi clinici randomizzati, controllati con placebo o comparatore (n = 18,802) che hanno valutato i rischi di sviluppare eventi avversi cardiovascolari in seguito alla somministrazione di Avodart (confrontati rispetto al gruppo controllo), non è stato riscontrato nessun aumento statisticamente significativo del rischio di insufficienza cardiaca (RR 1.05, IC 95% 0.71, 1.57), infarto miocardico acuto (RR 1.00, IC 95% 0.77, 1.30) o ictus (RR 1.20; IC 95% 0.88, 1.64).

In uno studio di confronto di 4 anni tra placebo e Dutasteride capsule in 8231 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni, con una precedente biopsia negativa per il cancro alla prostata e PSA basale tra 2,5 ng / ml e 10,0 ng / ml in caso di uomini tra i 50 e 60 anni di età, o 3 ng / mL e 10,0 ng / mL in caso di uomini di età superiore a 60 anni (lo studio REDUCE) 6,706 soggetti avevano dati di agobiopsia della prostata (principalmente richiesta da protocollo) disponibili per l'analisi per determinare il punteggio Gleason. Durante lo studio vi erano 1517 soggetti con diagnosi di tumore alla prostata. La maggior parte dei tumori della prostata rilevabili da biopsia in entrambi i gruppi di trattamento sono stati classificati come tumori di basso grado (Gleason 5–6, 70%).

C'è stata una maggiore incidenza di tumori della prostata Gleason 810, nel gruppo trattato con dutasteride capsule (n = 29, 0,9%) rispetto al gruppo placebo (n = 19, 0,6%) (p = 0,15). Nel 10 e 20 anno , il numero di soggetti con cancro con punteggio Gleason 810 è stato simile nel gruppo trattato con dutasteride capsule (n = 17, 0,5%) e nel gruppo placebo (n = 18, 0,5%). Nel 30e 40 anno, sono stati diagnosticati più tumori con punteggio Gleason 8–10 nel gruppo trattato con dutasteride capsule (n = 12, 0,5%) rispetto al gruppo placebo (n = 1, <0,1%) (p = 0,0035). Non sono disponibili dati sull'effetto delle capsule di Dutasteride dopo 4 anni negli uomini a rischio di cancro alla prostata. La percentuale di soggetti con diagnosi di tumori Gleason 8–10 è stata coerente in periodi di tempo di studio (anni 1–2 e 3–4 anni) nel gruppo trattato con dutasteride capsule (0,5% in ciascun periodo di tempo), mentre nel gruppo placebo, la percentuale di soggetti con diagnosi di cancro con punteggio Gleason 8–10 era più bassa nel 30e 40 anno rispetto al 10 e 20 anno (<0,1% rispetto allo 0,5% rispettivamente) (vedere paragrafo 4.4). Non vi è alcuna differenza nell'incidenza di tumori con punteggio Gleason 7–10 (p = 0,81).

L'ulteriore studio di follow-up di 2 anni della sperimentazione REDUCE non ha identificato nuovi casi di tumori della prostata

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Gleason 8–10.( The additional 2-year follow-up study of the REDUCE trial did not identify any new cases of Gleason 8–10 prostate cancers)

Nello studio di 4 anni per IPB(CombAT) in cui non esistevano biopsie previste da protocolli e tutte le diagnosi di cancro alla prostata erano basate su biopsie per cause, le percentuali di cancro con punteggio Gleason 8–10 erano (n = 8, 0,5%) per Dutasteride capsule (n = 11, 0,7%) per tamsulosina e (n = 5, 0,3%) per la terapia combinata.

Quattro diversi studi epidemiologici basati sulla popolazione (due dei quali erano basati su una popolazione totale di 174.895, una su una popolazione di 13.892 e una su una popolazione di 38.058) hanno mostrato che l'uso di inibitori di 5-alfa reduttasi non è associato all’insorgenza di cancro alla prostata di alto grado, né con il cancro della prostata, né con la mortalità complessiva.

La relazione tra Dutasteride capsule e il cancro alla prostata di alto grado non è chiara.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di una singola dose da 0,5 mg di dutasteride, il tempo per raggiungere il picco di concentrazioni sieriche di dutasteride è di 1– 3 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 60%. La biodisponibilità del dutasteride non è influenzata dal cibo.

Distribuzione

Dutasteride ha un grande volume di distribuzione (da 300 a 500 L) ed è fortemente legato alle proteine plasmatiche (> 99,5%). Dopo la somministrazione giornaliera, le concentrazioni sieriche di dutasteride raggiungono il 65% della concentrazione allo stato stazionario dopo un mese e circa il 90% dopo 3 mesi.

Le concentrazioni nel siero allo stato stazionario (Css) di circa 40 ng /mL sono raggiunte dopo 6 mesi di un trattamento con 0,5 mg una volta al giorno. La quantità di dutasteride che passa dal siero al liquido seminale è in media del 11,5%.

Biotrasformazione

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Dutasteride è ampiamente metabolizzato in vivo. In vitro, dutasteride è metabolizzato dal citocromo P450 3A4 e 3A5 in tre metaboli monoidrossilati e un metabolita diidrossilato.

Dopo la somministrazione orale di dutasteride 0,5 mg /die fino a raggiungere lo stato stazionario, dall'1,0% al 15,4% (media del 5,4%) della dose somministrata è escreta come dutasteride immodificata nelle feci. Il resto viene escreto nelle feci sottoforma di 4 metaboliti principali comprendenti ciascuno il 39%, il 21%, il 7% e il 7% di composti relativi al farmaco e 6 metaboliti minori (meno del 5% ciascuno). Solo le tracce di dutasteride immodificata(meno dello 0,1% della dose) sono rilevate nelle urine umane.

Eliminazione

L'eliminazione di dutasteride è dipendente dalla dose e il processo sembra essere descritto da due vie di eliminazione in parallelo, una saturabile a concentrazioni clinicamente rilevanti e una non saturabile. A basse concentrazioni sieriche (meno di 3ng / mL), dutasteride è rapidamente eliminata tramite il processo di eliminazione sia concentrazione dipendente che concentrazione indipendente. Dosi singole di 5 mg o meno hanno mostrato prove di una rapida clearance ed una breve emivita da 3 a 9 giorni.

A concentrazioni terapeutiche, in seguito a dosi ripetute di 0,5 mg / die, prevale la via di eliminazione lineare più lenta e l'emivita è di circa 3–5 settimane.

Anziani

La farmacocinetica di dutasteride è stata valutata in 36 soggetti maschi sani di età compresa tra i 24 e gli 87 anni somministrando una singola dose di dutasteride da 5 mg. Non è stata rilevata alcuna influenza significativa dell'età sull'esposizione a dutasteride, tuttavia l’emivita è risultata più breve negli uomini di età inferiore ai 50 anni. L’emivita non è risultata statisticamente diversa confrontando il gruppo di età compresa tra 50–69 anni con il gruppo di età maggiore ai 70 anni.

Danno renale

L'effetto del danno renale sulla farmacocinetica di dutasteride non è stato studiato. Tuttavia, meno dello 0,1% di una dose di 0,5 mg di dutasteride allo stato stazionario è stata ritrovata nelle urine umane, pertanto non è previsto alcun aumento clinicamente significativo della concentrazione plasmatica di dutasteride nei pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza epatica

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L'effetto dell’ insufficienza epatica sulla farmacocinetica del dutasteride non è stato studiato (vedere paragrafo 4.3). Poiché dutasteride viene eliminato principalmente per via metabolica , si prevede che i livelli plasmatici di dutasteride siano elevati in questi pazienti e che l’emivita di dutasteride sia prolungata (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati attuali attuali derivati da studi di tossicità, genotossicità e cancerogenesi non hanno mostrato alcun rischio particolare per l'uomo.

Gli studi sulla tossicità riproduttiva nei ratti maschi hanno mostrato un calo nel peso della prostata e delle vescicole seminali, una diminuzione della secrezione dalle ghiandole genitali accessorie ed una riduzione degli indici di fertilità (causata dall'effetto farmacologico di dutasteride). La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.

Come per altri inibitori di 5 alfa reduttasi è stata osservata,fem­minilizzazione dei feti di sesso maschile di ratti e di conigli quando dutasteride è stato somministrato durante la gestazione. Dutasteride è stata trovata nel sangue dei ratti di sesso femminile dopo l'accoppiamento con maschi trattati con dutasteride. Quando dutasteride è stato somministrato durante la gestazione a primati, nessuna femminilizzazione dei feti di sesso maschile è stata osservata a livelli ematici sufficientemente superiori a quelli che attesi dopo passaggio attraverso il liquido seminale umano. È improbabile che un feto di sesso maschile possa subire effetti negativi in seguito a trasferimento di dutasteride tramite il liquido seminale.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della capsula:

Glicerolo monocaprilocaprato Butilidrossitoluene (E321).

Rivestimento della capsula:

Gelatina

Glicerolo anidro

Diossido di titanio (E171)

Ossido di ferro giallo (E172).

6.2 incompatibilità

2020

Non applicabile.

6.3 periodo di validità

36 mesi

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister trasparenti in PVC/PE/PVDC /Alluminio in confezioni da 30 capsule.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e l'altra manipolazione

Dutasteride è assorbito attraverso la pelle, pertanto deve essere evitato il contatto con le capsule non integre. In caso di contatto con capsule non integre, l'area interessata deve essere lavata immediatamente con sapone e acqua (vedere paragrafo 4.4).

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

EPIONPHARMA S.r.l.

Via A. Doria 36,

95025 Aci Sant’Antonio (Catania)

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC 045212014 0,5 mg capsule molli 30 capsule in blister

PVC/PE/PVDC /Al

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: