Riassunto delle caratteristiche del prodotto - EPIESTROL
EPIESTROL 25 microgrammi/24 ore cerotti transdermici
EPIESTROL 50 microgrammi/24 ore cerotti transdermici
EPIESTROL 100 microgrammi/24 ore cerotti transdermici
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni cerotto transdermico contiene, come principio attivo, estradiolo nelle seguenti quantità:
EPIESTROL 25 microgrammi: 2mg
EPIESTROL 50 microgrammi: 4mg
EPIESTROL 100 microgrammi: 8mg
3. forma farmaceutica
Cerotto transdermico.
Un cerotto transdermico è costituito da una pellicola di supporto trasparente leggermente opaca, una matrice adesiva contenente estradiolo ed un foglio protettivo che deve essere rimosso prima dell'uso.
La composizione dei 3 sistemi (Epiestrol 25 microgrammi, 50 microgrammi, 100 microgrammi) per unità di area è identica. I tre diversi dosaggi di EPIESTROL differiscono fra loro sia per quanto riguarda l'area della superficie sia per quanto riguarda la liberazione giornaliera in vivo del principio attivo.
Rappresentazione grafica:
| Superficie (area di rilascio) | 9 cm2 | 18 cm2 | 36 cm2 |
| Rilascio nominale giornaliero di estradiolo (in vivo ): | 25 µg | 50 µg | 100 µg |
4. informazioni cliniche
4.1. indicazioni terapeutiche
EPIESTROL 25, 50, 100
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EPIESTROL 50, 100
Terapia di seconda scelta per la prevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi (Vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
L’esperienza in donne al di sopra dei 65 anni di età è limitata.
4.2. posologia e modo di somministrazione
POSOLOGIAIl trattamento viene normalmente iniziato con 1 cerotto di EPIESTROL 50 da applicare due volte alla settimana in modo da assicurare una somministrazione continua di ormone. Il cerotto deve essere rimosso dopo 3 o 4 giorni e sostituito con un cerotto nuovo. EPIESTROL è disponibile in tre dosaggi:25, 50 e 100.
Il dosaggio deve essere adattato individualmente durante il trattamento in base all'efficacia o ai sintomi di sovradosaggio (es. tensione mammaria e/o sanguinamento vaginale). Per l’inizio e la continuazione del trattamento dei sintomi postmenopausali, deve essere usata la dose efficace più bassa per il periodo di trattamento più breve possibile (vedere anche paragrafo 4.4).
Nel caso di effetti indesiderati o sintomi di sovradosaggio (es. tensione mammaria e/o sanguinamento vaginale), la dose deve essere ridotta.
Non dovrebbe essere superata la dose massima di 100 µg al giorno.
Per la terapia di mantenimento si dovrebbe impiegare la dose minima efficace.
EPIESTROL viene usato generalmente per un trattamento ciclico di 3 settimane (6 applicazioni) seguito da una settimana senza terapia. Durante questa settimana possono manifestarsi sanguinamenti vaginali.
Un trattamento continuo, non ciclico, è consigliabile in donne isterectomizzate oppure nei casi in cui severi sintomi da carenza estrogenica ricompaiano durante gli intervalli senza terapia.
EPIESTROL dovrebbe essere associato ad un progestinico almeno nelle donne con utero intatto, secondo le indicazioni del medico, per esempio come indicato nel seguente schema:
Nelle donne con utero intatto si deve somministrare anche un progestinico approvato per il trattamento aggiuntivo all’estrogeno per almeno 12–14 giorni di ogni mese/ciclo di 28 giorni allo scopo di contrastare lo sviluppo di un’iperplasia o di un carcinoma dell’endometrio dovuti a stimolazione estrogenica (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego)
A meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne senza utero.
Si possono impiegare tre differenti schemi terapeutici:
”Ciclico”
Epiestrol viene somministrato ciclicamente con un intervallo di sospensione del trattamento, di solito secondo uno schema che prevede 21 giorni di trattamento e 7 giorni di sospensione. Il progestinico solitamente viene normalmente somministrato come terapia aggiuntiva per 12–14 giorni del ciclo. Durante questo periodo può verificarsi sanguinamento da sospensione.
”Continuo sequenziale”
Epiestrol viene somministrato senza interruzioni. Il progestinico solitamente viene normalmente somministrato come terapia aggiuntiva per 12–14 giorni (o più) di ogni ciclo di 28 giorni in maniera sequenziale. Durante il periodo di sospensione del progestinico può verificarsi sanguinamento da sospensione.
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”Continuo combinato”
Epiestrol ed il progestinico sono somministrati ogni giorno senza interruzione.
Il trattamento con EPIESTROL può iniziare in qualsiasi momento nelle donne che non siano già sottoposte ad una TOS. Le donne trattate con una terapia ciclica o sequenziale estrogeno/progestinica devono completare il trattamento in corso prima di iniziare il trattamento con EPIESTROL; il momento più appropriato per iniziare il trattamento con EPIESTROL è il primo giorno di sanguinamento da sospensione.
Le donne che stanno già assumendo una terapia continua combinata estrogeno/progestinica possono passare direttamente al trattamento con EPIESTROL.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Ogni astuccio contiene 8 sistemi terapeutici transdermici (cerotti) confezionati individualmente in bustine.
Aprire la bustina strappandola a partire dalla tacca segnata ed estrarre il cerotto (non usare forbici per evitare di danneggiare il cerotto).
Ogni cerotto di EPIESTROL è costituito da due parti: il sistema di rilascio transdermico (contenente il principio attivo) e una pellicola di supporto trasparente avente un rilievo circolare poroso e un logo bianco.
Tenere il cerotto tra il pollice e l'indice, nella parte più piccola protettivo della pellicola di supporto trasparente delimitata da una tacca, staccare la parte più grande del foglio protettivo con l'altra mano ed eliminarlo. Evitare di toccare la parte adesiva del cerotto.
Applicare il cerotto sulla cute dei fianchi o della regione lombare o addominale tenendo tra il pollice e l'indice la parte ancora coperta dal foglio protettivo.
Staccare la parte rimanente di foglio protettivo e premere con forza su tutta la superficie del cerotto per circa 10 secondi. Premere con un dito margini sui bordi del cerotto per garantire una buona adesione.
La pelle nel luogo dell'applicazione deve essere pulita, asciutta, non unta e non deve presentare arrossamenti o irritazioni.
Per l'applicazione devono essere evitate le parti del corpo che formano grosse pieghe durante i movimenti e le zone corporee dalle quali il cerotto potrebbe staccarsi in seguito a movimenti o sfregamenti.
EPIESTROL non deve essere applicato sul seno.
I cerotti non devono essere applicati per due volte consecutive nella stessa sede.
EPIESTROL deve essere sostituito due volte alla settimana in modo da assicurare una somministrazione continua di estradiolo. Ad esempio, se la terapia è iniziata il lunedì o il giovedì, il cerotto deve essere sostituito rispettivamente il giovedì o il lunedì successivo.
Seguendo scrupolosamente le istruzioni, sopra indicate, il cerotto dovrebbe aderire alla pelle senza problemi per un periodo di 4 giorni. Se il cerotto dovesse staccarsi è necessaria la sua sostituzione con un nuovo cerotto. La regolare sostituzione del cerotto dovrebbe avvenire comunque secondo lo schema iniziale. Se nel giorno previsto, per dimenticanza, il cerotto non è stato sostituito si deve provvedere al più presto alla sua sostituzione. Si effettuerà in seguito la regolare applicazione di un nuovo cerotto rispettando le date precedentemente fissate. La mancata assunzione di una o più dosi può aumentare la probabilità che si verifichino sanguinamento e rottura da spotting.
Applicando correttamente il cerotto, il bagno o la doccia non dovrebbero comportare problemi; tuttavia potrebbe staccarsi dopo un bagno molto caldo oppure una sauna.
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Se ciò dovesse succedere dovrà essere sostituito con uno nuovo. Possibilmente la sauna dovrebbe essere programmata per il giorno stabilito per il cambio del cerotto.
I cerotti usati devono essere piegati con la parte adesiva all'interno ed eliminati.
4.3. controindicazioni
– ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti;
– carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;
– tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (es. carcinoma endometriale);
– sanguinamento genitale non diagnosticato;
– iperplasia endometriale non trattata;
– tromboembolismo venoso in atto o pregresso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
– disturbi trombofilici noti (ad es. carenza di proteina C, proteina S, o da antitrombina, vedi paragrafo 4.4);
– malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es. angina pectoris, infarto miocardico);
– epatopatia acuta o storia di epatopatia finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma;
– porfiria.
4.4. avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
– Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la TOS deve iniziare solo in presenza di sintomi che influiscono negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi un’attenta analisi dei rischi e dei benefici dev’essere eseguita almeno su base annuale e la TOS deve essere continuata solo fino a quando i benefici superano i rischi.
– L’ evidenza riguardante i rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura è limitata. A causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, tuttavia, il bilancio rischi e benefici per queste donne può essere più favorevole che per le donne di età più avanzata.
Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un’anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso.
Durante il trattamento sono raccomandati controlli periodici di frequenza e natura adeguate caso per ogni singola paziente. Le donne dovrebbero nel ricevere indicazioni in merito a quali cambiamenti del loro seno riferire al proprio medico o infermiere/a (vedere di seguito “cancro della mammella”).
Indagini cliniche, incluso l’utilizzo di strumenti di imaging appropriati, ad es. la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso.
Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere sottoposta a stretto controllo. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con EPIESTROL, in particolare:
– leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi;
– fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito);
– fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. familiarità di primo grado per carcinoma mammario);
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– ipertensione;
– epatopatie (es. adenoma epatico);
– diabete mellito con o senza interessamento vascolare;
– colelitiasi;
– emicrania o cefalea (grave);
– lupus eritematoso sistemico;
– positività anamnestica per iperplasia endometriale (vedere di seguito);
– epilessia;
– asma;
– otosclerosi.
Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi:
– ittero o deterioramento della funzione epatica;
– aumento significativo della pressione arteriosa;
– insorgenza di cefalea di tipo emicranico;
– gravidanza.
Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma aumenta se gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati. L’aumento di rischio di cancro endometriale tra le utilizzatrici di soli estrogeni è da 2 a 12 volte superiore rispetto alle non utilizzatrici, a seconda della durata di trattamento e della dose di estrogeni (vedi paragrafo 4.8). Dopo aver sospeso il trattamento il rischio rimane elevato per almeno 10 anni. L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni al mese/ciclo di 28 giorni o la terapia estro-progestinica combinata continua nelle donne non isterectomizzate riduce fortemente questo rischio.
Per i cerotti che rilasciano più di 50 µg al giorno (come pure per dosi orali di estradiolo › 2 mg e estrogeni equini coniugati › 0,625 mg) la sicurezza endometriale della terapia progestinica aggiuntiva non è stata dimostrata. Sanguinamenti da sospensione e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se episodi sanguinamenti da sospensione o spotting compaiono qualche tempo dopo l’inizio della terapia o continuano dopo che il trattamento è stato interrotto, le cause di tali eventi devono essere accertate, anche mediante biopsia endometriale, al fine di escludere maligno una neoplasia maligna dell’endometrio.
Una stimolazione estrogenica incontrastata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di focolari residui di endometriosi. Pertanto, nelle donne sottoposte a isterectomia per endometriosi, l’aggiunta di progestinici alla terapia sostitutiva estrogenica deve essere considerata, soprattutto nei casi di endometriosi residua nota.
Le evidenze complessive suggeriscono un rischio aumentato di cancro della mammella nelle donne che assumono la TOS estroprogestinica combinata e, forse anche la TOS a base di soli estrogeni, a seconda della durata di assunzione della terapia.
Terapia estro-progestinica combinata
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La sperimentazione controllata vs. placebo, randomizzata, lo studio Women’s Health Initiative (WHI) e studi epidemiologici sono coerenti nel riscontrare un rischio maggiore di cancro al seno nelle donne che assumono per la TOS estro-progestinici combinati, che diventa evidente dopo circa 3 anni (vedi Paragrafo 4.8).Terapia a base di soli estrogeni
Lo studio WHI non ha rilevato alcun aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne isterectomizzate che utilizzano la TOS a base di soli estrogeni. Studi osservazionali hanno riportato per lo più riportato un rischio leggermente aumentato di diagnosticato ricevere una diagnosi di cancro della mammella, che è sostanzialmente inferiore a quello osservato nelle utilizzatrici di combinazioni estroprogestiniche (vedi paragrafo 4.8).L’aumento del rischio diviene evidente in alcuni anni di utilizzo ma torna alle condizioni pretrattamento in pochi anni (al massimo cinque) dalla sospensione.
La TOS, in particolare il trattamento estro-progestinico combinato, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può influire negativamente sulla rilevazione radiologica del cancro al seno.
Il cancro dell’ovaio è molto più raro del cancro della mammella. L’evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta-analisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia a base di soli estrogeni o di estrogeni più progestinici; tale rischio è maggiore entro 5 anni di utilizzo della terapia e si riduce col tempo dopo l’interruzione di essa. Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, suggeriscono che l’uso di una TOS combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8).
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consulenza sulle sue limitazioni (solo una percentuale di difetti trombofilici viene identificata mediante lo screening). Se viene identificato un difetto trombofilico copresente con la trombosi tra i membri della famiglia o se l’alterazione è ‘grave’ (es. carenza di antitrombina, di proteina S o di proteina C o una combinazione di alterazioni) la TOS è controindicata
Le donne già trattate con terapia anticoagulante cronica richiedono attenta considerazione del rischio beneficio dell’uso della TOS. Se dopo aver iniziato la terapia si sviluppa TEV, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere state informate di contattare immediatamente il proprio medico qualora riscontrino un potenziale sintomo tromboembolico (ad es. gonfiore doloroso di una gamba, dolore improvviso al torace, dispnea).Terapia estro-progestinica combinata
Il rischio relativo di CAD durante l’uso di TOS estro-progestinica combinata aumenta leggermente. Poiché il rischio assoluto in condizioni basali di CAD dipende fortemente dall’età, il numero di casi extra dovuti all’uso di estrogeni + progestinici è molto basso nelle donne sane vicine alla menopausa, ma aumenterà con l’avanzare dell’età.
Terapia di soli estrogeni
I dati controllati randomizzati non hanno rilevato alcun maggior rischio di CAD nelle donne isterectomizzate che assumono la terapia di soli estrogeni
La terapia estroprogestinica combinata e la terapia a base di soli estrogeni sono associate a un rischio fino a 1,5 volte superiore di ictus ischemico. Il rischio relativo non cambia con l’età o con il tempo dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus in condizioni basali dipende fortemente dall’età, il rischio globale di ictus nelle donne che utilizzano la TOS aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.8).
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rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere e biologicamente attive risultano immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa I antitripsina, ceruloplasmina).
L’uso della TOS non migliora la funzione cognitiva. C’è una certa evidenza di aumento del rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare la TOS continua combinata o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni.4.5. interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Il metabolismo di estrogeni (e di progestinici) può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, in modo particolare gli enzimi del citocromo P450, come anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e anti-infettivi (es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Ritonavir e nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano invece proprietà inducenti quando utilizzati in concomitanza con gli ormoni steroidei. Le preparazioni a base di erbe contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum ) possono indurre il metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici).
Dal punto di vista clinico, un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può ridurne l’effetto e portare a cambiamenti nel profilo di sanguinamento uterino.
Con l’applicazione transdermica si evita l’effetto di primo passaggio epatico e, pertanto, è possibile che gli estrogeni applicati per via transdermica siano influenzati in misura minore dagli induttori enzimatici rispetto agli estrogeni orali.
4.6. Fertilità, gravidanza ed allattamento
EPIESTROL non è indicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con EPIESTROL, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indicano che l’esposizione accidentale del feto agli estrogeni non determina effetti teratogeni o fetotossici.
Allattamento
EPIESTROL non è indicato durante l’allattamento.
4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare o sull'uso di macchine.
4.8. effetti indesiderati
Più di 700 pazienti sono state trattate con il prodotto durante studi clinici.
Circa 10–15% delle pazienti trattate con EPIESTROL negli studi clinici hanno avuto reazioni avverse sistemiche. Tutte queste reazioni erano lievi e transitorie. Tensione mammaria è stata riportata nel 20–35% delle pazienti. Reazioni locali al sito di applicazione, principalmente eritema lieve con o senza prurito, si sono osservati nel 10–25% delle pazienti.
Reazioni avverse gravi associate all’uso della TOS sono inoltre menzionate nella sezione
4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”.
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Nella tabella sottostante delle vengono elencate le reazioni avverse che sono state osservate con EPIESTROL e con altri prodotti per la TOS contenenti 17β estradiolo in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOCs).
| Classificazione per sistemi e organi | Comuni, (≥1/100, <1/10) | Non comuni, (≥1/1.000, <1/100) | Rare, (<1/1.000) |
| Infezioni ed infestazioni | Candidiasi della vagina | ||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione di ipersensibilità | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Aumento o diminuzione del peso corporeo | ||
| Disturbi psichiatrici | Depressione | Ansia Diminuzione o aumento della libido | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea Irritabilità | Capogiro | Emicrania Peggioramento di uno stato epilettico |
| Patologie dell’occhio | Disturbi della vista | Intolleranza alle lenti a contatto | |
| Patologie vascolari | Aumento della pressione arteriosa | Tromboembolia venosa | |
| Patologie cardiache | Palpitazioni | ||
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale Nausea Crampi Meteorismo | Dispepsia | Gonfiore Vomito |
| Patologie epatobiliari | Patologia della colecisti | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea Prurito | Eritema nodoso Orticaria | Dermatite allergica da contatto Pigmentazione postinfiammatoria reversibile Prurito generalizzato ed esantema Irsutismo Acne |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | Crampi muscolari | ||
| Patologie dell’apparato | Metrorragia Sanguinament | Dolore | Tumori uterini Dismenorrea |
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| Classificazione per sistemi e organi | Comuni, (≥1/100, <1/10) | Non comuni, (≥1/1.000, <1/100) | Rare, (<1/1.000) |
| riproduttivo e della mammella | o uterino/vaginal e incluso Spotting, Iperplasia endometriale | mammario Tensione mammaria | Secrezione vaginale Sindrome simil mestruale Aumento del volume del seno |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Ritenzione idrica con edema Sensazione di pesantezza agli arti inferiori | Edema Coagulazione ematica | Affaticamento, reazioni anafilattiche (a volte nelle pazienti con presenza di anamnesi di reazioni allergiche) |
Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l’uso di estradiolo (frequenza non nota)
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)
Cancro della mammellaa
Tumori benigni e maligni estrogeno-dipendenti, per es. cancro dell’endometrio b, cancro dell’ovaio c
Incremento delle dimensioni dei leiomiomi
Patologie del sistema nervoso
Probabile demenza sopra i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4), corea, esacerbazione dell’epilessia
Patologie vascolari
Ictus f
Tromboembolismo arterioso, come ad esempio angina e infarto del miocardioe. Per ulteriori informazioni vedere paragrafi 4.3 e 4.4.
Tromboembolismo venoso d, come ad esempio trombosi venosa profonda della gamba, trombosi venosa pelvica e embolia polmonare. Per ulteriori informazioni vedere paragrafi 4.3 e 4.4.
Patologie gastrointestinali
Pancreatite (in donne con pre-esistente ipertrigliceridemia)
Malattia da reflusso gastro-esofageo
Patologie epatobiliari
Funzione epatica anormale, talvolta con ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eritema multiforme
Cloasma
Porpora vascolare
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Angioedema
Reazioni sul sito di applicazione: eritema con e senza prurito
Patologie renali e urinarie
Incontinenza urinaria
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Mastopatia fibrocistica
Un aumento fino a 2 volte del rischio di avere diagnosticato un cancro al seno viene riferito nelle donne che assumono la terapia estroprogestinica combinata per un periodo superiore a 5 anni. Qualsiasi aumento del rischio nelle utilizzatrici della terapia a base di soli estrogeni è sostanzialmente inferiore rispetto a quello osservato nelle utilizzatrici di combinazioni estroprogestiniche. Il livello di rischio dipende dalla durata dell’uso (vedere paragrafo 4.4). Di seguito vengono presentati i risultati del più ampio studio randomizzato controllato con placebo (studio WHI) e del più ampio studio epidemiologico (MWS).
| Intervallo di età (anni) | Casi aggiuntivi per 1000 donne che non hanno mai utilizzato la TOS per un periodo di 5 anni1 | Rapporto di rischio e IC al 95% # | Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici della TOS in un periodo di 5 anni (IC al 95%) |
| TOS a base di soli estrogeni | |||
| 50–65 | 9–12 | 1,2 | 1–2 (0–3) |
| Estrogeni e progestinici combinat | |||
| 50–65 | 9–12 | 1,7 | 6 (5–7) |
# rischio complessivo relativo globale. Il rischio relativo non è costante ma aumenterà con l’aumentare della durata dell’uso.
Nota: poiché l’incidenza di base del cancro al seno differisce per paese dell’UE, il numero di nuovi casi di cancro al seno è diverso nei paesi dell’UE, il numero di casi aggiuntivi di cancro al seno cambierà anch’esso in proporzione.
Abbiamo infine deciso di includere di nuovo i dati della tabella 2 del Million Women study.
1 Ripreso dall’ incidenza in condizioni basali nei paesi sviluppati
| Intervallo di età (anni) | Incidenza per 1000 donne nel braccio | Rischio relativo e IC al 95% | Casi aggiuntivi per 1000 la utilizzatrici |
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| placebo in un periodo di 5 anni | della TOS in un periodo di 5 anni (IC al 95%) | ||
| Terapia a base di estrogeni (CEE) | |||
| 50–79 | 21 | 0,8 (0,7 –1,0) | -4 (-6 – 0) 2 |
| Terapia estro-progestinica combinata (CEE + MPA)‡ | |||
| 50–79 | 17 | 1,2 (1,0–1,5) | +4 (0–9) |
‡Quando l’analisi è stata condotta limitatamente alle donne che non avevano utilizzato la TOS prima dello studio, non è stato rilevato alcun evidente aumento del rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni, il rischio è risultato superiore rispetto a quello osservato assunta nelle non utilizzatrici.
2 Studi WHI su donne senza utero, che non hanno mostrato un aumento del rischio di cancro al seno
Rischio di cancro dell’endometrio
Donne in postmenopausa con utero
Il rischio di cancro dell’endometrio è di circa 5 su ogni 1000 donne con utero che non utilizzano la TOS.
Nelle donne con utero, l’uso della TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato perché esso aumenta il rischio di cancro dell’endometrio (vedere paragrafo 4.4).
A seconda della durata dell’uso di soli estrogeni e della dose di estrogeni, l’aumento del rischio di cancro dell’endometrio riportato nell’ambito degli studi epidemiologici è risultato variare tra 5 e 55 casi extra diagnosticati ogni 1000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni.
L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni/ciclo può prevenire tale aumento del rischio. Nell’ambito del Million Women Study l’uso della TOS combinata (sequenziale o continua) per cinque anni non ha aumentato il rischio di cancro dell’endometrio (RR di 1.0 (0.8–1.2)).
L’uso di una TOS a base di soli estrogeni o di estro-progestinici è stato associato a un lieve aumento del rischio di una diagnosi di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne in
trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31–1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso aggiuntivo su 2.000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nell’arco di 5 anni.
Rischio di tromboembolismo venoso
La TOS è associata a un aumento del rischio relativo pari a 1.3–3 volte di sviluppare il tromboembolismo venoso (VTE), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare L’occorrenza di un tale evento è più probabile nel primo anno di utilizzo della TOS (vedi paragrafo 4.4). Sono stati presentati i risultati degli studi WHI:
Studi WHI – Rischio addizionale di VTE in un periodo di utilizzo di 5 anni
| Intervallo di età (anni) | Incidenza per 1000 donne nel braccio | Rapporto di rischio & 95%CI# | Ulteriori casi per 1000 pazienti che |
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| del placebo nell’arco di 5 anni | hanno assunto la TOS | ||
| Terapia a base di soli estrogeni per uso orale3 | |||
| 50–59 | 7 | 1,2 (0,6 –2,4) | 1 (-3 – 10) |
| Terapia orale estro-progestinica combinata | |||
| 50–59 | 4 | 2,3 (1,2–4,3) | 5 (1–13) |
3 Studio sulle donne senza utero
Il rischio di malattia coronarica aumenta leggermente nelle utilizzatrici della TOS combinata estro-progestinica in età superiore a 60 anni (vedi paragrafo 4.4).
| Studi WHI combinati – Rischio aggiuntivo di ictus ischemico4 in un periodo di utilizzo di 5 anni | |||
| Intervallo di età (anni) | Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo in un periodo di 5 anni | Rischio relativo e IC al 95% | Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici della TOS in un periodo di 5 anni |
| 50–59 | 8 | 1,3 (1,1 –1,6) | 3 (1 – 5) |
| 4 non è stata effettuata alcuna distinzione | tra ictus ischemico e ictus emorragico. | ||
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo
4.9. sovradosaggio
Il sovradosaggio è improbabile con l’applicazione transdermica. Nausea, vomito, sonnolenza, capogiri ed arresto del sanguinamento possono verificarsi in alcune donne. Non esiste alcun rimedio specifico ed il trattamento deve essere sintomatico. Il cerotto deve essere rimosso.
5. proprieta' farmacologiche
5.1. proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica : Estrogeni naturali e semisintetici, non associati
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ATC: G03CA03
Il principio attivo 17-β-estradiolo sintetico è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Sostituisce la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali. Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa e l’ovariectonia.
Informazioni fornite dagli studi clinici
Alleviamento dei sintomi di deficienza estrogenica e profilo di sanguinamento.
Somministrazione ciclica o sequenziale
Il sollievo dei sintomi menopausali è stato ottenuto durante le prime settimane di trattamento.
Con la terapia sequenziale, regolare sanguinamento vaginale si è verificato nel 60–90% delle donne e ha avuto una durata media di 3–4 giorni. Il sanguinamento da sospensione è iniziato solitamente dopo l’ultima pillola della fase progestinica. Sanguinamento da rottura e/o spotting sono comparsi nel 10–20% delle donne durante i primi tre mesi di terapia.
Somministrazione continua combinata
Si verificava amenorrea nel 90% delle donne durante i primi tre mesi di trattamento.
Prevenzione dell’osteoporosi
La deficienza estrogenica nella menopausa è associata con un aumento di ricambio osseo ed un declino della massa ossea. L’effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento.
Dopo la sospensione della TOS, la perdita di massa ossea è simile a quella in donne non trattate. I risultati dello studio WHI è di metanalisi di altri studi clinici indicano che l’uso corrente della TOS, da sola o in combinazione con un progestinico, riduce il rischio di frattura dell’anca, delle vertebre e altre fratture osteoporotiche, principalmente nelle donne in buona salute.
La TOS previene le fratture nelle donne aventi bassa densità ossea e/o osteoporosi conclamata, anche se l’evidenza di ciò è limitata.
In studi clinici condotti con Epiestrol dopo due anni di trattamento l’aumento della densità minerale ossea (BMD) nella spina lombare era di 6.57 ± 0.87.
Informazioni sui lipidi sierici
Considerando che non è stato dimostrato alcun beneficio nella prevenzione primaria e secondaria della malattia coronarica, la rilevanza clinica delle variazioni prodotto del profilo lipidico è ignota e la loro importanza ai fini della sicurezza del prodotto è pertanto dubbia.
5.2. proprietà farmacocinetiche
L'emivita dell'estradiolo nel plasma é di circa 1 ora. L'estradiolo viene metabolizzato soprattutto nel fegato. I metaboliti più importanti sono estriolo, estrone ed i loro coniugati (glucuronati, solfati), che sono molto meno attivi dell'estradiolo. L'eliminazione dei metaboliti avviene in gran parte per via urinaria sotto forma di glucuronati e solfati. I metaboliti dell'estradiolo passano inoltre attraverso il ciclo enteroepatico nelle feci.
Dopo somministrazione orale la maggior parte dell'estradiolo viene metabolizzata, nell'intestino e nel fegato, in estrone e suoi coniugati prima di raggiungere la circolazione ematica, causando alte concentrazioni non fisiologiche di estrone nel plasma. Le conseguenze di un accumulo cronico di estrone nell'organismo non sono ancora chiare. Tuttavia, è' stato dimostrato che la somministrazione orale prolungata di estrogeni induce un aumento della sintesi proteica nel fegato, in particolare del substrato della renina, con conseguente ipertensione.
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Dopo l'applicazione cutanea di EPIESTROL l'estradiolo viene rilasciato nella cute dalla matrice adesiva contenente il principio attivo e raggiunge direttamente sistemi cola circolazione sistemica, metabolizzazione evitando il metabolismo di primo passaggio nel fegato e, quindi, la stimolazione della sintesi di proteine a livello epatico e l’accumulo di estrone. Di conseguenza, il rapporto estradiolo/estrone nel plasma, che scende a valori inferiori a 1 dopo la menopausa e viene mantenuto costante estrogeni durante la terapia estrogenica sostitutiva orale, ritorna al valore premenopausale 1 con la somministrazione transdermica di estradiolo
Il rilascio nominale giornaliero in vivo di EPIESTROL 25, 50 e 100 é rispettivamente di 25 µg, 50 µg e 100 µg di estradiolo. Il sistema è attivo per 4 giorni.
Dopo l'applicazione di EPIESTROL, le dosi rilasciate raggiungere risultano in concentrazioni sieriche fisiologiche di estradiolo corrispondenti a quelle che si osservano nella prima fase follicolare premenopausale, che si mantengono costanti per tutto il periodo di applicazione del cerotto.
Dopo l'applicazione singola di EPIESTROL con un rilascio giornaliero di 100 µg di estradiolo, nelle donne in menopausa vengono raggiunti livelli sierici fisiologici di estradiolo dopo circa 4 ore dall'applicazione e si raggiungono livelli medi massimi di 70 pg/ml. La concentrazione sierica di estradiolo rimane entro i livelli fisiologici della donna in età fertile per i 3–4 giorni di applicazione e ritorna ai livelli di base entro 12 ore dopo la rimozione di EPIESTROL.
I livelli sierici di estradiolo sono proporzionali alla dose somministrata.
In seguito ad applicazioni ripetute di EPIESTROL 25 ad intervalli settimanali, allo steady-state è stato ottenuto un valore Cmax di estradiolo di 37 pg/ml.
La concentrazione media di estradiolo allo steady-state è risultata di 23 pg/ml.
La Cmin di estradiolo allo steady-state è risultata di 12 pg/ml.
In seguito ad applicazioni ripetute di EPIESTROL 50 ad intervalli settimanali, allo steady-state è stato ottenuto un Cmax di estradiolo di 61 pg/ml.
La concentrazione media di estradiolo in condizioni di steady-state è risultata di 40 pg/ml.
La Cmin di estradiolo in condizioni di steady-state è risultata di 20 pg/ml.
In seguito ad applicazioni ripetute di EPIESTROL 100 ad intervalli settimanali, allo steady-state è stato ottenuto un Cmax di estradiolo di 117 pg/ml.
La concentrazione media di estradiolo in condizioni di steady-state è risultata di 79 pg/ml.
La Cmin di estradiolo allo steady-state è risultata di 44 pg/ml.
5.3. dati preclinici di sicurezza
Poiché l'estradiolo è un ormone fisiologico, usato da molti anni in clinica in diverse forme farmaceutiche, ben documentate nella letteratura scientifica, gli studi di tossicità con EPIESTROL sono stati limitati all'esame della tollerabilità locale.
Gli studi di tollerabilità locale nel coniglio, con applicazione singola e ripetuta di EPIESTROL, hanno evidenziato una buona tollerabilità del sistema. Uno studio di sensitizzazione sulla cavia con EPIESTROL non ha dimostrato nessun potenziale di sensitizzazione.
Studi di irritazione cutanea primaria e studi di sensibilizzazione condotti sui copolimeri acrilici, che insieme all'estradiolo costituiscono la matrice adesiva, hanno dimostrato la sicurezza tali topica di questi componenti somministrati.
6. informazioni farmaceutiche
6.1. elenco degli eccipienti
Matrice adesiva contenente estradiolo: copolimeri acrilici.
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Pellicola di supporto: polietilene tereftalato laccato.
I sistemi transdermici sono coperti da un foglio protettivo trasparente di poliestere che viene staccato prima dell'uso.
6.2. incompatibilità
Non sono note incompatibilità farmaceutiche.
6.3. periodo di validità
Due anni.
La data di scadenza indicata si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.
6.4. precauzioni particolari per la conservazione
EPIESTROL deve essere conservato, nelle bustine chiuse, a temperatura inferiore a 25°C.
6.5. natura e contenuto del contenitore
Astuccio di cartone contenente 8 sistemi terapeutici transdermici.
Ogni cerotto è confezionato in una bustina protettiva termosaldata con interno in alluminio.
6.6. precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Aprire la bustina strappandola a partire dalla tacca segnata (non usare forbici onde evitare di danneggiare il cerotto) ed estrarre il cerotto. Tenere il cerotto tra il pollice e l’indice, dall’angolo della tacca. Staccare il foglio protettivo con l’altra mano ed eliminarlo.
Evitare di toccare la parte adesiva del cerotto. Applicare il cerotto sulla cute tenendo tra il pollice e l’indice la parte ancora coperta dal foglio protettivo, staccare la parte rimanente di foglio protettivo e premere con forza su tutta la superficie del cerotto per circa 10 secondi. Premere con un dito sui bordi del cerotto per garantire una buona adesione.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
Galleria Unione, 5
20122 Milano
8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
EPIESTROL 25 microgrammi cerotti transdermici: AIC N. 029000015
EPIESTROL 50 microgrammi cerotti transdermici: AIC N. 029000027
EPIESTROL 100 microgrammi cerotti transdermici: AIC N. 029000039
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione data di prima autorizzazione all’immissione in commercio: marzo 1995.
Data di Rinnovo dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio: Maggio 2010.
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
EPIESTROL Septem 25 microgrammi/24 ore Cerotto Transdermico
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni cerotto transdermico contiene:
2,58 mg di estradiolo emidrato equivalente a 2,5 mg estradiolo/11,25 cm2 rilasciante 25 µg di estradiolo in 24 ore.
Eccipienti
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Cerotto transdermico. Ogni cerotto transdermico è trasparente, incolore, leggermente opaco, di forma ellittica e con un codice identificativo stampato, coperto da un rivestimento protettivo rettangolare e trasparente.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi da carenza di estrogeni in donne ad almeno 6 mesi dall’ultima mestruazione. L’esperienza in donne al di sopra di 65 anni di età è limitata.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Posologia
EPIESTROL Septem è un cerotto di solo estrogeno da applicare sulla pelle una volta alla settimana in modo da assicurare all’organismo un apporto continuo di estradiolo, il cerotto deve essere rimosso dopo 7 giorni e sostituito con un nuovo cerotto.
EPIESTROL Septem è disponibile in tre dosaggi: EPIESTROL Septem 25, 50, 75.
Per l’inizio e la continuazione del trattamento dei sintomi postmenopausali, deve essere utilizzata la dose minima efficace per il più breve periodo di tempo (vedere anche paragrafo 4.4).
Il trattamento viene normalmente iniziato con EPIESTROL Septem 25.
Se dopo un trattamento di 1–2 mesi con EPIESTROL Septem 25 applicato una volta alla settimana, i sintomi da carenza di estrogeni non risultano neutralizzati, può essere somministrato un dosaggio più elevato.
In caso di effetti indesiderati o di sintomi di sovradosaggio (es. tensione mammaria e/o sanguinamento vaginale), la dose deve essere ridotta.
Nelle donne con utero intatto, deve essere somministrato anche un progestinico approvato come terapia aggiuntiva al trattamento estrogenico per almeno 12–14 giorni di ogni mese/ciclo di 28 giorni allo scopo di contrastare lo sviluppo di un’iperplasia endometriale dovuta a stimolazione estrogenica (vedere paragrafo 4.4, Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).
A meno che non sia stata precedentemente diagnosticata un’endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata nelle donne isterectomizzate.
Nelle donne che non stanno già assumendo una terapia estrogenica, il trattamento con EPIESTROL Septem può essere iniziato in qualsiasi momento. Le donne che stanno già assumendo una terapia ciclica o sequenziale estrogeno/progestinica devono
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completare il ciclo di trattamento in corso prima di iniziare il trattamento con EPIESTROL Septem; il momento più appropriato per iniziare il trattamento con EPIESTROL Septem è il primo giorno di sanguinamento da sospensione.
Le donne che stanno già assumendo una terapia continua combinata estrogeno/progestinica possono passare direttamente al trattamento con EPIESTROL Septem.
Modo di somministrazione
Applicare EPIESTROL Septem sulla cute dei fianchi, del quadrante superiore dei glutei oppure della regione lombare o addominale premendo bene su tutta la superficie del cerotto e lungo i margini per garantire una buona adesione.
La capacità di assorbimento della cute è il fattore che determina la velocità di rilascio di estradiolo da EPIESTROL Septem. L’applicazione su un’area differente (superiore) da quelle raccomandate non è consigliabile, poiché ciò potrebbe influire sul rilascio di estradiolo.
La cute nel punto di applicazione deve essere pulita, asciutta, non unta e non deve presentare arrossamenti o irritazioni. Devono essere evitate le aree del corpo che formano pieghe o che sono sottoposte a sfregamento durante il movimento.
EPIESTROL Septem non deve essere applicato sul seno o vicino ad esso.
I cerotti non devono essere applicati per due volte consecutive sulla stessa parte di pelle.
Se il cerotto viene applicato correttamente aderirà alla pelle senza problemi per il periodo richiesto di 1 settimana. In caso di distacco, il cerotto deve essere sostituito con un cerotto nuovo per il restante periodo della settimana di trattamento. Successivamente, la sostituzione del cerotto deve comunque avvenire regolarmente al fine di ripristinare lo schema iniziale di trattamento della paziente. Analogamente, se il cerotto non viene sostituito nel giorno previsto, è necessario provvedere il prima possibile alla sua sostituzione. In seguito, il cerotto dovrà essere sostituito rispettando le date precedentemente fissate. La mancata applicazione di un nuovo cerotto nel giorno previsto può aumentare la probabilità che si verifichino sanguinamento da rottura e spotting.
Se il cerotto viene applicato correttamente, la paziente può fare il bagno o la doccia. Tuttavia, il cerotto potrebbe staccarsi dopo un bagno molto caldo o una sauna. Se ciò dovesse succedere, il cerotto dovrebbe essere sostituito con uno nuovo (come descritto sopra). Possibilmente, la sauna dovrebbe essere programmata nel giorno stabilito per la sostituzione del cerotto.
4.3 controindicazioni
– Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;
– Tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (per es. cancro endometriale);
– Sanguinamento genitale non diagnosticato;
– Iperplasia endometriale non trattata;
– Tromboembolismo venoso in atto o pregresso (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
– Disturbi trombofilici noti (ad es. carenza di proteina C, proteina S, o da antitrombina, vedere sezione 4.4);
– Malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (per es. Angina pectoris, infarto miocardico);
– Epatopatia acuta o storia di epatopatia finché gli esami di funzione epatica non siano tornati nella norma;
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Ipersensibilità nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti; Porfiria.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, la TOS deve essere iniziata solo in presenza di sintomi che influiscono negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi, deve essere effettuata un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici almeno su base annuale e la TOS deve essere continuata fino a quando i benefici superano i rischi.
Le evidenze riguardanti i rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura sono limitate. Tuttavia, a causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il bilancio dei rischi e dei benefici per queste donne può essere più favorevole rispetto a quello per le donne di età più avanzata.
Esame medico/controlli successivi
Prima di iniziare o riprendere una TOS, deve essere raccolta l’anamnesi personale e familiare completa e deve essere eseguito un esame obiettivo (includente la valutazione della regione pelvica e del seno), guidato dall’anamnesi clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze d’uso. Durante il trattamento sono raccomandati controlli periodici di frequenza e natura adeguate per ogni singola paziente. Le donne dovrebbero ricevere indicazioni in merito a quali cambiamenti del loro seno riferire al proprio medico o infermiere/a (vedere di seguito paragrafo „Cancro al seno“). Le indagini cliniche, incluse tecniche di imaging appropriate come la mammografia, devono essere eseguite in linea con le pratiche di screening attualmente accettate, da modificare all’occorrenza in funzione delle necessità cliniche del singolo caso.
Condizioni che richiedono un particolare monitoraggio
Nel caso in cui una delle seguenti condizioni sia presente, si sia verificata in passato e/o si sia aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere strettamente monitorata. Bisogna tenere conto del fatto che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con EPIESTROL Septem, in particolare:
Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi; Fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito); Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, es. familiarità di primo grado per carcinoma mammario; Ipertensione; Epatopatie (es. adenoma epatico); Diabete mellito con o senza interessamento vascolare; Colelitiasi; Emicrania o cefalea (grave); Lupus eritematoso sistemico; Positività anamnestica per iperplasia endometriale (vedere di seguito); Epilessia; Asma; Otosclerosi.Motivi che richiedono una sospensione immediata del trattamento
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La terapia deve essere interrotta nel caso in cui si venga a conoscenza di una controindicazione e nelle seguenti situazioni:
– Ittero o deterioramento della funzionalità epatica;
– Aumento significativo della pressione arteriosa;
– Cefalea di tipo emicranico di nuova insorgenza;
– gravidanza.
Iperplasia endometriale e carcinoma
Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale aumenta quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati. L’aumento riferito del rischio di carcinoma endometriale nelle utilizzatrici di soli estrogeni è da 2 a 12 volte superiore rispetto alle non utilizzatrici, a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Dopo l’interruzione del trattamento, il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni. Nelle donne non isterectomizzate, l’aggiunta di un progestinico somministrato ciclicamente per almeno 12 giorni al mese/ciclo di 28 giorni o la terapia estroprogestinica combinata continua previene il rischio in eccesso associato alla TOS a base di soli estrogeni. Per i cerotti che rilasciano più di 50 μg/die, la sicurezza endometriale della terapia progestinica aggiuntiva non è stata dimostrata. Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se sanguinamenti da rottura o spotting compaiono qualche tempo dopo l’inizio della terapia o continuano dopo che il trattamento è stato interrotto, le cause di tali eventi devono essere accertate, anche mediante biopsia endometriale, al fine di escludere una neoplasia maligna dell’endometrio. Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di focolai residui di endometriosi. Pertanto, nelle donne sottoposte a isterectomia per endometriosi, l’aggiunta di progestinici alla terapia sostitutiva estrogenica deve essere considerata nei casi di endometriosi residua nota.Cancro al seno
Le evidenze complessive suggeriscono un rischio aumentato di cancro al seno nelle donne che assumono la TOS estroprogestinica combinata e, possibilmente, anche la TOS a base di soli estrogeni, a seconda della durata di assunzione della terapia.
Terapia estroprogestinica combinata
Lo studio randomizzato controllato con placebo Women’s Health Initiative (WHI) e studi epidemiologici hanno coerentemente riportato un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne trattate con estroprogestinici combinati per la TOS, con tale aumento che diventa evidente dopo circa 3 anni (vedere paragrafo 4.8).Terapia a base di soli estrogeni
Lo studio WHI non ha rilevato alcun aumento del rischio di cancro al seno nelle donne isterectomizzate che utilizzato la TOS a base di soli estrogeni. Studi osservazionali hanno riferito per lo più un rischio leggermente aumentato di ricevere una diagnosi di cancro al seno, che è sostanzialmente inferiore a quello osservato nelle utilizzatrici di combinazioni estroprogestiniche (vedere paragrafo 4.8).L’aumento del rischio diventa evidente entro alcuni anni di utilizzo, ma ritorna ai livelli basali nell’arco di alcuni anni (al massimo cinque) dopo l’interruzione del trattamento.
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La TOS, soprattutto la terapia estroprogestinica combinata, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può interferire negativamente con la rilevazione radiologica del cancro al seno.
Cancro ovarico
Il cancro ovarico è molto più raro del cancro al seno. L'evidenza epidemiologica ottenuta da una grande meta-analisi suggerisce un leggero aumento del rischio nelle donne sottoposte ad una terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni o una TOS estrogeno-progestinica combinata, che si manifesta entro 5 anni di utilizzo e diminuisce nel tempo dopo l'interruzione. Alcuni altri studi, tra cui lo studio WHI, suggeriscono che l'uso della terapia ormonale sostitutiva combinata può essere associato ad un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8).
Tromboembolia venosa
La TOS è associata a un rischio 1,3–3 volte superiore di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), ossia trombosi venosa profonda o embolia polmonare. L’insorgenza di tale evento è più probabile nel primo anno di TOS rispetto ai successivi anni di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Le pazienti con un precedente caso di TEV o con stati trombofilici noti sono a rischio aumentato di TEV e la TOS può aumentare ulteriormente questo rischio. La TOS è pertanto controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3). I fattori di rischio generalmente riconosciuti per TEV includono l’uso di estrogeni, l’età avanzata, la chirurgia maggiore, l’immobilizzazione prolungata, l’obesità (BMI >30 kg/m2), la gravidanza/il periodo postpartum, il lupus eritematoso sistemico (LES), e il cancro. A tutt’oggi non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV. Come in tutti i pazienti postoperatori, devono essere considerate misure profilattiche atte a prevenire la TEV nel periodo che segue l’intervento chirurgico. Se un intervento di chirurgia maggiore deve essere seguito da un periodo di immobilizzazione prolungata, si raccomanda di sospendere temporaneamente la TOS per un periodo di 4–6 settimane prima dell’intervento. Il trattamento non deve essere reintrodotto finché la donna non ha recuperato la completa mobilità. Nelle donne con anamnesi personale negativa per TEV ma che hanno un parente di primo grado con anamnesi positiva per trombosi in giovane età, lo screening può essere proposto dopo aver fornito alla paziente un’accurata consulenza sulle sue limitazioni (solo una percentuale di difetti trombofilici viene identificata mediante lo screening). Se viene identificato un difetto trombofìlico copresente con la trombosi tra i membri della famiglia o se l’alterazione è ‘grave’ (es. carenza di antitrombina, di proteina S o di proteina C o una combinazione di alterazioni), la TOS è controindicata. Nelle donne che assumono già la terapia anticoagulante cronica, è necessaria un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio dell’uso della TOS. Se la TEV si sviluppa dopo l’inizio della terapia, il farmaco deve essere interrotto. Le pazienti devono essere informate di contattare immediatamente il proprio medico non appena notano la comparsa di un potenziale sintomo tromboembolico (es. gamba gonfia e dolente, dolore improvviso al petto, dispnea).Malattia coronarica
Non vi sono evidenze derivate da studi randomizzati controllati che avvalorino un effetto protettivo nei confronti dell’infarto miocardico nelle donne con o senza CAD esistente che hanno ricevuto la TOS estroprogestinica combinata o a base di soli estrogeni.Pagina 21 di 55
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Terapia estroprogestinica combinata
Durante l’uso della TOS estroprogestinica combinata, il rischio relativo di CAD aumenta leggermente. Poiché il rischio assoluto di CAD in condizioni basali dipende fortemente dall’età, il numero di casi extra di CAD dovuti all’uso di estrogeni+progestinici è molto basso nelle donne sane prossime alla menopausa, ma aumenterà con l’avanzare dell’età.
Terapia a base di soli estrogeni
I dati derivati dagli studi randomizzati controllati non hanno rilevato alcun aumento del rischio di CAD nelle donne isterectomizzate che utilizzano la terapia a base di soli estrogeni.
Ictus ischemico
La terapia estroprogestinica combinata e la terapia a base di soli estrogeni sono associate a un rischio fino a 1,5 volte superiore di ictus ischemico. Il rischio relativo non cambia con l’età o con il tempo dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus in condizioni basali dipende fortemente dall’età, il rischio globale di ictus nelle donne che utilizzano la TOS aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.8).
Altre condizioni
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e, pertanto, le pazienti con disfunzione cardiaca o renale devono essere sottoposte ad attenta osservazione. Le donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante la terapia estrogenica sostitutiva o la terapia ormonale sostitutiva, poiché sono stati riferiti casi rari di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici che hanno portato a pancreatite in pazienti trattate con la terapia estrogenica che presentavano questa condizione. Gli estrogeni aumentano i livelli di globulina legante l’ormone tiroideo (TBG), con conseguente aumento dei livelli circolanti totali di ormone tiroideo misurati dalla proteina legante lo iodio (PBI), dai livelli di T4 (metodo su colonna o dosaggio radioimmunologico) o dai livelli di T3 (dosaggio radioimmunologico). La captazione su resina di T3 risulta ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T4 e di T3 rimangono immodificate. Altre proteine leganti, come la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono risultare aumentate nel siero e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e di steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono risultare aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina). L’uso della TOS non migliora la funzione cognitiva. Alcune evidenze indicano un rischio aumentato di probabile demenza nelle donne che iniziano a utilizzare la TOS combinata continua o la TOS a base di soli estrogeni dopo l’età di 65 anni.4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
Il metabolismo degli estrogeni può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario proprietà di induzione quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni.
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I preparati transdermici, evitando l’effetto di primo passaggio epatico, sono meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto ai preparati orali.
Dal punto di vista clinico un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può ridurre l’efficacia e comportare modificazioni nel sanguinamento uterino.
4.6 gravidanza e allattamentoepiestrol septem non è indicato in gravidanza. se si inizia una gravidanza durante il trattamento con epiestrol septem, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici condotti a tutt’oggi relativamente all’esposizione accidentale del feto agli estrogeni non indicano effetti teratogeni o fetotossici.
EPIESTROL Septem non è indicato durante l’allattamento.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
4.8 effetti indesiderati
Più di 700 pazienti sono stati trattati con questo prodotto medicinale negli studi clinici. Circa il 10–17% delle pazienti trattate con EPIESTROL Septem nell’ambito degli studi clinici ha sviluppato reazioni avverse sistemiche che sono state lievi e transitorie. Tensione mammaria è stata riportata nel 20–35% delle pazienti. Reazioni locali nel sito di applicazione, soprattutto eritema lieve con o senza prurito, si sono verificate nel 10–25% delle pazienti.
Gli effetti indesiderati gravi associati all’uso di una terapia ormonale sostitutiva sono elencati anche al paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego.
La seguente tabella riporta gli effetti indesiderati segnalati dalle pazienti sottoposte a terapia ormonale sostitutiva (TOS) in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC).
| Classificazion e per sistemi e organi | ADR comuni (≥1/100, <1/10) | ADR non comuni (≥1/1.000, <1/100) | ADR rare (<1/1.000) | Frequenza Non Nota* |
| Infezioni e infestazioni | Candidiasi della vagina | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni da ipersensibilità | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Aumento o calo ponderale | |||
| Disturbi psichiatrici | Umore depresso | Ansia Riduzione o aumento della libido | ||
| Patologie del sistema | Cefalea | Capogiri | Emicrania | Probabile demenza sopra |
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| Classificazion e per sistemi e organi | ADR comuni (≥1/100, <1/10) | ADR non comuni (≥1/1.000, <1/100) | ADR rare (<1/1.000) | Frequenza Non Nota* |
| nervoso | i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4) Corea Esacerbazione dell’epilessia | |||
| Patologie dell’occhio | Disturbi visivi | Intolleranza alle lenti a contatto | ||
| Patologie cardiache | Palpitazioni | |||
| Patologie gastrointestinal i | Dolore addominale, nausea | Dispepsia | Gonfiore, vomito | Pancreatite (in donne con ipertrigliceride mia preesistente) Malattia da reflusso gastroesofageo |
| Patologie epatobiliari | Patologia della colecisti | Funzione epatica anormale, a volte accompagnata da ittero | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash, prurito | Eritema nodoso, orticaria | Irsutismo, acne | Angioedema Eritema multiforme Porpora vascolare Cloasma Reazioni nel sito di applicazione: eritema con o senza prurito |
| Disturbi del sistema muscoloschelet rico e del tessuto connettivo | Crampi muscolari | |||
| Patologie dell'apparato riproduttivo e al seno | Metrorragia Sanguinament o uterino/vaginal e incluso spotting | Dolore al seno, tensione mammaria | Dismenorrea, perdite vaginali, sindrome di tipo premestruale, ingrossamento del seno | Mastopatia fibrocistica |
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| Classificazion e per sistemi e organi | ADR comuni (≥1/100, <1/10) | ADR non comuni (≥1/1.000, <1/100) | ADR rare (<1/1.000) | Frequenza Non Nota* |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne | Edema | Affaticamento | ||
| Tumori benigni, maligni e non specificati cisti e polipi compresi) | Cancro della mammellaa Neoplasie estrogeno -dipendenti benigne e maligne, e.g. cancro endometrialeb, cancro dell’ovaioc, aumento di dimensione del leiomioma | |||
| Patologie vascolari | Ictus Tromboembolis mo arterioso i.e. angina e infarto miocardicoe. Per ulteriori informazioni vedere paragrafi 4.3 e 4.4. Tromboembolia venosad, i.e. trombosi venosa profonda della gamba o della pelvi, embolia polmonare. Per ulteriori informazioni vedere paragrafi 4.3 e 4.4. | |||
| Patologie renali e urinarie | Incontinenza urinaria |
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Viene usato il termine MedDRA più appropriato per descrivere una determinata reazione, i suoi sintomi e le condizioni correlate.
* Effetti indesiderati provenienti da segnalazione post-marketing spontanee, che non sono state osservate durante gli studi clinici.
Million Women study – Rischio aggiuntivo stimato di cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo
| Intervallo di età (anni) | Ulteriori casi per 1000 donne che non hanno mai assunto la TOS per un periodo di 5 anni*2 | Rischio relativo e IC al 95%# | Ulteriori casi per 1000 utilizzatrici della TOS in un periodo di 5 anni (IC al 95%) |
| Terapia a base di soli estrogeni | |||
| 50–65 | 9–12 | 1,2 | 1–2 (0–3) |
| Terapia Estroprogestinica combinata | |||
| 50–65 | 9–12 | 1,7 | 6 (5–7) |
| *2 Ripreso dai tassi di incidenza in condizioni basali nei paesi sviluppati. #Rischio relativo globale. Il rischio relativo non è costante ma aumenterà con l’aumentare della durata dell’uso. Nota: poiché l’incidenza di base del cancro al seno differisce per paese dell’UE, il numero di casi addizionali di cancro al seno cambierà in proporzione. | |||
| Intervallo d’età (anni) | Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo in un periodo di 5 anni | Rischio relativo e IC al 95% | Ulteriori casi per 1000 utilizzatrici della TOS in un periodo di 5 anni (IC al 95%) |
| Terapia a base di estrogeni (CEE) | |||
| 50–79 | 21 | 0,8 (0,7 –1,0) | –4 (-6 – 0) *3 |
| Terapia estroprogestinica (CEE + MPA) # | |||
| 50–79 | 17 | 1,2 (1,0–1,5) | +4 (0–9) |
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*3 Studi WHI sulle donne senza utero, che non hanno mostrato un aumento del rischio di cancro al seno
# Quando l’analisi si è limitata a donne che non avevano assunto la TOS prima dello studio, non è stato rilevato alcun evidente aumento di rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio è risultato superiore rispetto a quello osservato nelle non utilizzatrici.
Donne in postmenopausa con utero
Il rischio di cancro dell’endometrio è di circa 5 su ogni 1000 donne con utero che non assumono la TOS.
Nelle donne con utero, l’uso della TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato perché aumenta il rischio di cancro dell’endometrio (vedere paragrafo 4.4).
A seconda della durata dell’uso di soli estrogeni e della dose di estrogeni, l’aumento del rischio di cancro dell’endometrio negli studi epidemiologici variava tra 5 e 55 casi extra diagnosticati in ogni 1000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni.
L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire tale aumento del rischio. Nel Million Women Study, l’uso della TOS combinata (sequenziale o continua) per cinque anni non ha aumentato il rischio di cancro dell’endometrio (RR di 1.0 (0.8–1.2)).
L’uso della TOS a base di soli estrogeni o della TOS estroprogestinica combinata è risultato associato a un lieve aumento del rischio di avere una diagnosi di cancro ovarico (vedere paragrafo 4.4).
Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riportato un aumento del rischio di cancro ovarico nelle
donne che attualmente utilizzano la terapia ormonale sostitutiva rispetto alle donne che non hanno mai usato la terapia ormonale sostitutiva (RR 1,43; 95% CI 1,31–1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni in trattamento da 5 anni con la terapia ormonale sostitutiva, questo si traduce in circa 1 caso in più su 2000 utilizzatrici. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non sono in trattamento con la terapia ormonale sostitutiva, circa 2 donne su 2000 riceveranno una diagnosi di cancro ovarico nel corso di un periodo di 5 anni.
La TOS è associata a un aumento di 1,3–3 volte del rischio relativo di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), ossia trombosi venosa profonda o embolia polmonare. L’insorgenza di tale evento è più probabile nel primo anno di utilizzo della TO (vedere paragrafo 4.4). Di seguito vengono presentati i risultati degli studi WHI:
Studi WHI – Rischio aggiuntivo di TEV in un periodo di utilizzo di 5 anni
| Intervallo di età (anni) | Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo in un periodo di 5 anni | Rapporto relativo e IC al 95% | Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici della TOS |
| Terapia orale a base di soli estrogeni *4 | |||
| 50–59 | 7 | 1,2 (0,6 –2,4) | 1 (-3 – 10) |
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| Terapia orale estroprogestinica combinata | |||
| 50–59 | 4 | 2,3 (1,2–4,3) | 5 (1–13) |
| *4Studio condotto in donne senza utero | |||
Il rischio di malattia coronarica aumenta leggermente nelle utilizzatrici della TOS estroprogestinica combinata di età superiore a 60 anni (vedere paragrafo 4.4).
Studi WHI combinati – Rischio aggiuntivo di ictus ischemico*5 in un periodo di utilizzo di 5 anni
| Intervallo d’età (anni) | Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo in un periodo di 5 anni | Rischio relativo e IC al 95% | Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici della TOS per più di 5 anni |
| 50–59 | 8 | 1,3 (1,1 –1,6) | 3 (1 – 5) |
| *5 non è stata fatta alcuna distinzione tra ictus isc | hemico e ictus emorragico | ||
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9 sovradosaggio
Il sovradosaggio è un’evenienza improbabile con l’applicazione transdermica. In alcune donne potrebbero manifestarsi nausea, vomito, sonnolenza, capogiro e sanguinamento da sospensione. Non è disponibile alcun antidoto specifico e il trattamento deve essere sintomatico. Il/I cerotto/i deve/devono essere rimosso/i.
Le suddette informazioni sono applicabili anche per il sovradosaggio nei bambini.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 proprietà farmacodinamiche
Codice ATC: G03CA03
Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale
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Il principio attivo 17-β-estradiolo sintetico è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Sostituisce la perdita di produzione di estrogeni nelle donne in menopausa e allevia i sintomi menopausali.
Informazioni fornite dagli studi clinici
La riduzione dei sintomi da carenza di estrogeni e dei disturbi del sanguinamento La riduzione dei sintomi della menopausa si ha durante le prime settimane di trattamento.5.2 proprietà farmacocinetiche
L’emivita media dell’estradiolo nel plasma è di circa 1 ora. La clearance plasmatica è 650–900 litri/die/m2. L’estradiolo viene metabolizzato principalmente nel fegato. I metaboliti più importanti sono estriolo, estrone e i loro coniugati (glucuronidi, solfati), che sono molto meno attivi dell’estradiolo. I metaboliti dell’estradiolo vengono eliminati soprattutto per via renale sotto forma di glucuronidi e solfati. I metaboliti dell’estradiolo passano attraverso il circolo enteroepatico fino a essere eliminati nelle feci.
Dopo l’applicazione cutanea di EPIESTROL Septem, l’estradiolo viene rilasciato nella cute dalla matrice adesiva contenente il principio attivo e raggiunge direttamente la circolazione sistemica, evitando il metabolismo di primo passaggio nel fegato. Conseguentemente, il rapporto estradiolo/estrone nel plasma, che scende a valori inferiori a 1 dopo la menopausa e durante la terapia estrogenica sostitutiva orale, ritorna al valore premenopausale (circa 1) con la somministrazione transdermica di estradiolo.
Il rilascio nominale giornaliero in vivo di EPIESTROL Septem 25 è di 25 μg di estradiolo; il sistema è attivo per una settimana. La velocità di rilascio permette di ottenere concentrazioni sieriche fisiologiche di estradiolo, ossia nel range di quelle osservate nella prima fase follicolare premenopausale, che si mantengono costanti per tutto il periodo di applicazione del cerotto. Concentrazioni fisiologiche di estradiolo sono state raggiunte 6 ore dopo l’applicazione di EPIESTROL Septem 25 nelle donne in postmenopausa, con concentrazioni medie (Cmedia) al di sopra di 147 pmol/l dopo 12 ore.
In seguito ad applicazioni ripetute di EPIESTROL Septem 25 cerotti a intervalli settimanali, allo steady-state è stato ottenuto un valore medio delle concentrazioni sieriche massime di estradiolo (Cmax) di 169 pmol/l. La concentrazione sierica di estradiolo è rimasta compresa tra i livelli fisiologici delle donne in premenopausa durante i sette giorni di applicazione ed è tornata a valori basali entro 12–24 ore dalla rimozione del cerotto.
La concentrazione media (Cmedia) di estradiolo allo steady-state è stata di 95 pmol/l. La C min (valle) di estradiolo allo steady-state è stata di 48 pmol/l.
5.3 Dati pre clinici di sicurezza
Gli studi sugli animali hanno mostrato gli effetti estrogenici previsti. Non ci sono rilevanti dati preclinici tali da far prevedere che ci siano effetti addizionali a quelli già descritti nelle altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Gli studi di tollerabilità locale nel coniglio hanno evidenziato una buona tollerabilità cutanea del cerotto transdermico sia dopo applicazione singola che ripetuta. Il cerotto non ha dimostrato nessun potenziale di sensibilizzazione nella cavia.
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6.
6.1 elenco degli eccipienti
Matrice adesiva contenente estradiolo: copolimeri acrilici (Durotak 387–2353, Durotak 387–2287).
Pellicola di supporto: polietilene tereftalato.
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Stabilità
Due anni.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
EPIESTROL Septem deve essere conservato in bustine integre.
6.5 natura e contenuto del contenitore
EPIESTROL Septem 25 è confezionato in un astuccio di cartone contenente 4 o 12 sistemi di rilascio transdermico sigillati individualmente in bustine protettive costituite da 4 strati: Surlyn, materiale termosaldabile (strato interno), foglio di alluminio, polietilene e carta (strato esterno).
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Aprire la bustina strappandola a partire dalla tacca segnata ed estrarre il cerotto (non usare forbici per evitare di danneggiare il cerotto).
Tenere il cerotto tra il pollice e l'indice, dall’angolo della tacca. Staccare il foglio protettivo con l'altra mano e buttarlo.
Non toccare la parte adesiva del cerotto. Tenendo sempre il cerotto tra il pollice e l'indice, nella parte ancora coperta dal foglio protettivo, applicarlo sulla pelle. Staccare la parte di foglio protettivo ancora rimasta e premere bene su tutta la superficie del cerotto per circa 10 secondi.
Ripassare di nuovo con un dito lungo i margini per garantire una buona adesione.
Dopo l’uso, il cerotto deve essere ripiegato con la parte adesiva al suo interno e gettato via. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE AL L'IMMISSIONE IN COMMERCIO
ROTTAPHARM S.P.A. Galleria Unione, 5, 20122 – Milano (MI)
8. NUMERO DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
EPIESTROL Septem 25 microgrammi/24 ore 4 cerotti transdermici 2,5 mg A.I.C. 029000041
EPIESTROL Septem 25 microgrammi/24 ore 12 cerotti transdermici 2,5 mg A.I.C. 029000054
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE Febbraio 2000 / Febbraio 2011
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10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
EPIESTROL Septem 50 microgrammi/24 ore, cerotto transdermico
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni cerotto transdermico contiene: 5,16 mg di estradiolo emiidrato equivalente a 5,0 mg di estradiolo/22,50 cm2 rilasciante 50 µg di estradiolo in 24 ore.
Eccipienti
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Cerotto transdermico. Ogni cerotto transdermico è trasparente, incolore, leggermente opaco, di forma ellittica e con un codice identificativo stampato, coperto da un rivestimento protettivo rettangolare e trasparente.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi da carenza di estrogeni in donne ad almeno 6 mesi dall’ultima mestruazione.
L’esperienza in donne al di sopra di 65 anni di età è limitata.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Posologia
EPIESTROL Septem è un cerotto di solo estrogeno da applicare sulla pelle una volta alla settimana in modo da assicurare all’organismo un apporto continuo di estradiolo, il cerotto deve essere rimosso dopo 7 giorni e sostituito con un nuovo cerotto.
EPIESTROL Septem è disponibile in tre dosaggi: EPIESTROL Septem 25, 50, 75.
Per l’inizio e la continuazione del trattamento dei sintomi postmenopausali, deve essere utilizzata la dose minima efficace per il più breve periodo di tempo (vedere anche paragrafo 4.4).
Il trattamento viene normalmente iniziato con EPIESTROL Septem 25.
Se dopo un trattamento di 1–2 mesi con EPIESTROL Septem 25 applicato una volta alla settimana, i sintomi da carenza di estrogeni non risultano neutralizzati, può essere somministrato un dosaggio più elevato.
In caso di effetti indesiderati o di sintomi di sovradosaggio (es. tensione mammaria e/o sanguinamento vaginale), la dose deve essere ridotta.
Nelle donne con utero intatto, deve essere somministrato anche un progestinico approvato come terapia aggiuntiva al trattamento estrogenico per almeno 12–14 giorni di ogni mese/ciclo di 28 giorni allo scopo di contrastare lo sviluppo di un’iperplasia endometriale dovuta a stimolazione estrogenica (vedere paragrafo 4.4, Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).
A meno che non sia stata precedentemente diagnosticata un’endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata nelle donne isterectomizzate.
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Nelle donne che non stanno già assumendo una terapia estrogenica, il trattamento con EPIESTROL Septem può essere iniziato in qualsiasi momento. Le donne che stanno già assumendo una terapia ciclica o sequenziale estrogeno/progestinica devono completare il ciclo di trattamento in corso prima di iniziare il trattamento con EPIESTROL Septem; il momento più appropriato per iniziare il trattamento con EPIESTROL Septem è il primo giorno di sanguinamento da sospensione.
Le donne che stanno già assumendo una terapia continua combinata estrogeno/progestinica possono passare direttamente al trattamento con EPIESTROL Septem.
Modo di somministrazione
Applicare EPIESTROL Septem sulla cute dei fianchi, del quadrante superiore dei glutei oppure della regione lombare o addominale premendo bene su tutta la superficie del cerotto e lungo i margini per garantire una buona adesione.
La capacità di assorbimento della cute è il fattore che determina la velocità di rilascio di estradiolo da EPIESTROL Septem. L’applicazione su un’area differente (superiore) da quelle raccomandate non è consigliabile, poiché ciò potrebbe influire sul rilascio di estradiolo.
La cute nel punto di applicazione deve essere pulita, asciutta, non unta e non deve presentare arrossamenti o irritazioni. Devono essere evitate le aree del corpo che formano pieghe o che sono sottoposte a sfregamento durante il movimento.
EPIESTROL Septem non deve essere applicato sul seno o vicino ad esso.
I cerotti non devono essere applicati per due volte consecutive sulla stessa parte di pelle.
Se il cerotto viene applicato correttamente aderirà alla pelle senza problemi per il periodo richiesto di 1 settimana. In caso di distacco, il cerotto deve essere sostituito con un cerotto nuovo per il restante periodo della settimana di trattamento. Successivamente, la sostituzione del cerotto deve comunque avvenire regolarmente al fine di ripristinare lo schema iniziale di trattamento della paziente. Analogamente, se il cerotto non viene sostituito nel giorno previsto, è necessario provvedere il prima possibile alla sua sostituzione. In seguito, il cerotto dovrà essere sostituito rispettando le date precedentemente fissate. La mancata applicazione di un nuovo cerotto nel giorno previsto può aumentare la probabilità che si verifichino sanguinamento da rottura e spotting.
Se il cerotto viene applicato correttamente, la paziente può fare il bagno o la doccia. Tuttavia, il cerotto potrebbe staccarsi dopo un bagno molto caldo o una sauna. Se ciò dovesse succedere, il cerotto dovrebbe essere sostituito con uno nuovo (come descritto sopra). Possibilmente, la sauna dovrebbe essere programmata nel giorno stabilito per la sostituzione del cerotto.
4.3 controindicazioni
– Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;
– Tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (per es. cancro endometriale);
– Sanguinamento genitale non diagnosticato;
– Iperplasia endometriale non trattata;
– Tromboembolismo venoso in atto o pregresso (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
– Disturbi trombofilici noti (ad es. carenza di proteina C, proteina S, o da antitrombina, vedere sezione 4.4);
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– Malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (per es. Angina pectoris, infarto miocardico);
– Epatopatia acuta o storia di epatopatia finché gli esami di funzione epatica non siano tornati nella norma;
– Ipersensibilità nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti;
– Porfiria.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, la TOS deve essere iniziata solo in presenza di sintomi che influiscono negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi, deve essere effettuata un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici almeno su base annuale e la TOS deve essere continuata fino a quando i benefici superano i rischi.
Le evidenze riguardanti i rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura sono limitate. Tuttavia, a causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il bilancio dei rischi e dei benefici per queste donne può essere più favorevole rispetto a quello per le donne di età più avanzata.
Esame medico e controlli successivi
Prima di iniziare o riprendere una TOS, deve essere raccolta l’anamnesi personale e familiare completa e deve essere eseguito un esame obiettivo (includente la valutazione della regione pelvica e del seno), guidato dall’anamnesi clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze d’uso. Durante il trattamento sono raccomandati controlli periodici di frequenza e natura adeguate a ogni singola paziente. Le donne dovrebbero ricevere indicazioni in merito a quali cambiamenti del loro seno riferire al proprio medico o infermiere/a (vedere di seguito paragrafo “Cancro al seno”).
Le indagini cliniche, incluse tecniche di imaging appropriate come la mammografia, devono essere eseguite in linea con le pratiche di screening attualmente accettate, da modificare all’occorrenza in funzione delle necessità cliniche del singolo caso.
Condizioni che richiedono un particolare monitoraggio
Nel caso in cui una delle seguenti condizioni sia presente, si sia verificata in passato e/o si sia aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere strettamente monitorata. Bisogna tenere conto del fatto che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con EPIESTROL SEPTEM, in particolare:
Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi; Fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito); Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, es. familiarità di primo grado per carcinoma mammario; Ipertensione; Epatopatie (es. adenoma epatico); Diabete mellito con o senza interessamento vascolare; Colelitiasi; Emicrania o cefalea (grave); Lupus eritematoso sistemico; Positività anamnestica per iperplasia endometriale (vedere di seguito); Epilessia; Asma; Otosclerosi.Pagina 34 di 55
Motivi che richiedono una sospensione immediata del trattamento
La terapia deve essere interrotta nel caso in cui si venga a conoscenza di una controindicazione e nelle seguenti situazioni:
ittero o deterioramento della funzionalità epatica; Aumento significativo della pressione arteriosa; cefalea di tipo emicranico di nuova insorgenza; gravidanza.Iperplasia endometriale e carcinoma
Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale aumenta quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati. L’aumento riferito del rischio di carcinoma endometriale nelle utilizzatrici di soli estrogeni è da 2 a 12 volte superiore rispetto alle non utilizzatrici, a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Dopo l’interruzione del trattamento, il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni. Nelle donne non isterectomizzate, l’aggiunta di un progestinico somministrato ciclicamente per almeno 12 giorni al mese/ciclo di 28 giorni o la terapia estroprogestinica combinata continua previene il rischio in eccesso associato alla TOS a base di soli estrogeni. Per i cerotti che rilasciano più di 50 μg/die, la sicurezza endometriale della terapia progestinica aggiuntiva non è stata dimostrata. Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se sanguinamenti da rottura o spotting compaiono qualche tempo dopo l’inizio della terapia o continuano dopo che il trattamento è stato interrotto, le cause di tali eventi devono essere accertate, anche mediante biopsia endometriale, al fine di escludere una neoplasia maligna dell’endometrio. Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di focolai residui di endometriosi. Pertanto, nelle donne sottoposte a isterectomia per endometriosi, l’aggiunta di progestinici alla terapia sostitutiva estrogenica deve essere considerata nei casi di endometriosi residua nota.Cancro al seno
Le evidenze complessive suggeriscono un rischio aumentato di cancro al seno nelle donne che assumono la TOS estroprogestinica combinata e, possibilmente, anche la TOS a base di soli estrogeni, a seconda della durata di assunzione della terapia.
Terapia estroprogestinica combinata
Lo studio randomizzato controllato con placebo Women’s Health Initiative (WHI) e studi epidemiologici hanno coerentemente riportato un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne trattate con estroprogestinici combinati per la TOS, con tale aumento che diventa evidente dopo circa 3 anni (vedere paragrafo 4.8).Terapia a base di soli estrogeni
Lo studio WHI non ha rilevato alcun aumento del rischio di cancro al seno nelle donne isterectomizzate che utilizzato la TOS a base di soli estrogeni. Studi osservazionali hanno riferito per lo più un rischio leggermente Pagina 35 di 55 aumentato di ricevere una diagnosi di cancro al seno, che è sostanzialmente inferiore a quello osservato nelle utilizzatrici di combinazioni estroprogestiniche (vedere paragrafo 4.8).L’aumento del rischio diventa evidente entro alcuni anni di utilizzo, ma ritorna ai livelli basali nell’arco di alcuni anni (al massimo cinque) dopo l’interruzione del trattamento.
La TOS, soprattutto la terapia estroprogestinica combinata, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può interferire negativamente con la rilevazione radiologica del cancro al seno.
Cancro ovarico
Il cancro ovarico è molto più raro del cancro al seno. L'evidenza epidemiologica ottenuta da una grande meta-analisi suggerisce un leggero aumento del rischio nelle donne sottoposte ad una terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni o una TOS estrogenoprogestinica combinata, che si manifesta entro 5 anni di utilizzo e diminuisce nel tempo dopo l'interruzione.
Alcuni altri studi, tra cui lo studio WHI, suggeriscono che l'uso della terapia ormonale sostitutiva combinata può essere associato ad un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8).
Tromboembolia venosa
La TOS è associata a un rischio 1,3–3 volte superiore di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), ossia trombosi venosa profonda o embolia polmonare. L’insorgenza di tale evento è più probabile nel primo anno di TOS rispetto ai successivi anni di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Le pazienti con un precedente caso di TEV o con stati trombofilici noti sono a rischio aumentato di TEV e la TOS può aumentare ulteriormente questo rischio. La TOS è pertanto controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3). I fattori di rischio generalmente riconosciuti per TEV includono l’uso di estrogeni, l’età avanzata, la chirurgia maggiore, l’immobilizzazione prolungata, l’obesità (BMI >30 kg/m 2), la gravidanza/il periodo postpartum, il lupus eritematoso sistemico (LES) e il cancro. A tutt’oggi non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV. Come in tutti i pazienti postoperatori, devono essere considerate misure profilattiche atte a prevenire la TEV nel periodo che segue l’intervento chirurgico. Se un intervento di chirurgia maggiore deve essere seguito da un periodo di immobilizzazione prolungata, si raccomanda di sospendere temporaneamente la TOS per un periodo di 4–6 settimane prima dell’intervento. Il trattamento non deve essere reintrodotto finché la donna non ha recuperato la completa mobilità. Nelle donne con anamnesi personale negativa per TEV ma che hanno un parente di primo grado con anamnesi positiva per trombosi in giovane età, lo screening può essere proposto dopo aver fornito alla paziente un’accurata consulenza sulle sue limitazioni (solo una percentuale di difetti trombofilici viene identificata mediante lo screening). Se viene identificato un difetto trombofìlico copresente con la trombosi tra i membri della famiglia o se l’alterazione è ‘grave’ (es. carenza di antitrombina, di proteina S o di proteina C o una combinazione di alterazioni), la TOS è controindicata. Nelle donne che assumono già la terapia anticoagulante cronica, è necessaria un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio dell’uso della TOS.Pagina 36 di 55
Se la TEV si sviluppa dopo l’inizio della terapia, il farmaco deve essere interrotto. Le pazienti devono essere informate di contattare immediatamente il proprio medico non appena notano la comparsa di un potenziale sintomo tromboembolico (es. gamba gonfia e dolente, dolore improvviso al petto, dispnea).Malattia coronarica
Non vi sono evidenze derivate da studi randomizzati controllati che avvalorino un effetto protettivo nei confronti dell’infarto miocardico nelle donne con o senza CAD esistente che hanno ricevuto la TOS estroprogestinica combinata o a base di soli estrogeni.
Terapia estroprogestinica combinata
Durante l’uso della TOS estroprogestinica combinata, il rischio relativo di CAD aumenta leggermente. Poiché il rischio assoluto di CAD in condizioni basali dipende fortemente dall’età, il numero di casi extra di CAD dovuti all’uso di estrogeni+progestinici è molto basso nelle donne sane prossime alla menopausa, ma aumenterà con l’avanzare dell’età.
Terapia a base di soli estrogeni
I dati derivati dagli studi randomizzati controllati non hanno rilevato alcun aumento del rischio di CAD nelle donne isterectomizzate che utilizzano la terapia a base di soli estrogeni.
Ictus ischemico
La terapia estroprogestinica combinata e la terapia a base di soli estrogeni sono associate a un rischio fino a 1,5 volte superiore di ictus ischemico. Il rischio relativo non cambia con l’età o con il tempo dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus in condizioni basali dipende fortemente dall’età, il rischio globale di ictus nelle donne che utilizzano la TOS aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.8).
Altre condizioni
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e, pertanto, le pazienti con disfunzione cardiaca o renale devono essere sottoposte ad attenta osservazione. Le donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante la terapia estrogenica sostitutiva o la terapia ormonale sostitutiva, poiché sono stati riferiti casi rari di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici che hanno portato a pancreatite in pazienti trattate con la terapia estrogenica che presentavano questa condizione. Gli estrogeni aumentano i livelli di globulina legante l’ormone tiroideo (TBG), con conseguente aumento dei livelli circolanti totali di ormone tiroideo misurati dalla proteina legante lo iodio (PBI), dai livelli di T4 (metodo su colonna o dosaggio radioimmunologico) o dai livelli di T3 (dosaggio radioimmunologico). La captazione su resina di T3 risulta ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T4 e di T3 rimangono immodificate. Altre proteine leganti, come la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono risultare aumentate nel siero e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e di steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono risultare aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).Pagina 37 di 55
L’uso della TOS non migliora la funzione cognitiva. Alcune evidenze indicano un rischio aumentato di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare la TOS a base di soli estrogeni dopo l’età di 65 anni.
4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
Il metabolismo degli estrogeni può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario proprietà di induzione quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni.
I preparati transdermici, evitando l’effetto di primo passaggio epatico, sono meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto ai preparati orali.
Dal punto di vista clinico un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può ridurre l’efficacia e comportare modificazioni nel sanguinamento uterino.
4.6 gravidanza e allattamentoepiestrol septem non è indicato in gravidanza. se si inizia una gravidanza durante il trattamento con epiestrol septem, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici condotti a tutt’oggi relativamente all’esposizione accidentale del feto agli estrogeni non indicano effetti teratogeni o fetotossici.
EPIESTROL Septem non è indicato durante l’allattamento.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
4.8 effetti indesiderati
Più di 700 pazienti sono stati trattati con questo prodotto medicinale negli studi clinici.
Circa il 10–17% delle pazienti trattate con EPIESTROL Septem nell’ambito degli studi clinici ha sviluppato reazioni avverse sistemiche che sono state lievi e transitorie. Tensione mammaria è stata riportata nel 20–35% delle pazienti. Reazioni locali nel sito di applicazione, soprattutto eritema lieve con o senza prurito, si sono verificate nel 10–25% delle pazienti.
Gli effetti indesiderati gravi associati all’uso di una terapia ormonale sostitutiva sono elencati anche al paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego.
La seguente tabella riporta gli effetti indesiderati segnalati dalle pazienti sottoposte a terapia ormonale sostitutiva (TOS) in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC).
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| Classificazion e per sistemi e organi | ADR comuni (≥1/100, <1/10) | ADR non comuni (≥1/1.000, <1/100) | ADR rare (<1/1.000) | Frequenza Non Nota* |
| Infezioni e infestazioni | Candidiasi della vagina | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni da ipersensibilità | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Aumento o calo ponderale | |||
| Disturbi psichiatrici | Umore depresso | Ansia Riduzione o aumento della libido | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Capogiri | Emicrania | Probabile demenza sopra i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4) Corea Esacerbazione dell’epilessia |
| Patologie dell’occhio | Disturbi visivi | Intolleranza alle lenti a contatto | ||
| Patologie cardiache | Palpitazioni | |||
| Patologie gastrointestina li | Dolore addominale, nausea | Dispepsia | Gonfiore, vomito | Pancreatite (in donne con ipertrigliceride mia preesistente) Malattia da reflusso gastroesofageo |
| Patologie epatobiliari | Patologia della colecisti | Funzione epatica anormale, a volte accompagnata da ittero | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash, prurito | Eritema nodoso, orticaria | Irsutismo, acne | Angioedema Eritema multiforme Porpora vascolare Cloasma Reazioni nel sito di |
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| Classificazion e per sistemi e organi | ADR comuni (≥1/100, <1/10) | ADR non comuni (≥1/1.000, <1/100) | ADR rare (<1/1.000) | Frequenza Non Nota* |
| applicazione: eritema con o senza prurito | ||||
| Disturbi del sistema muscoloschele trico e del tessuto connettivo | Crampi muscolari | |||
| Patologie dell'apparato riproduttivo e al seno | Metrorragia Sanguinamento uterino/vaginal e incluso spotting | Dolore al seno, tensione mammaria | Dismenorrea, perdite vaginali, sindrome di tipo premestruale, ingrossamento del seno | Mastopatia fibrocistica |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne | Edema | Affaticamento | ||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Cancro della mammellaa Neoplasie estrogeno -dipendenti benigne e maligne, e.g. cancro endometrialeb, cancro dell’ovaioc, aumento di dimensione del leiomioma | |||
| Patologie vascolari | Ictus Tromboembolis mo arterioso i.e. angina e infarto miocardicoe. Per ulteriori informazioni vedere paragrafi 4.3 e |
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| Classificazion e per sistemi e organi | ADR comuni (≥1/100, <1/10) | ADR non comuni (≥1/1.000, <1/100) | ADR rare (<1/1.000) | Frequenza Non Nota* |
| 4.4. Tromboembolia venosad, i.e. trombosi venosa profonda della gamba o della pelvi, embolia polmonare. Per ulteriori informazioni vedere paragrafi 4.3 e 4.4. | ||||
| Patologie renali e urinarie | Incontinenza urinaria |
Viene usato il termine MedDRA più appropriato per descrivere una determinata reazione, i suoi sintomi e le condizioni correlate.
* Effetti indesiderati provenienti da segnalazione post-marketing spontanee, che non sono state osservate durante gli studi clinici.
| Intervallo di età (anni) | Ulteriori casi per 1000 donne che non hanno mai assunto la TOS per un periodo di 5 anni*2 | Rischio relativo e IC al 95%# | Ulteriori casi per 1000 utilizzatrici della TOS in un periodo di 5 anni (IC al 95%) |
| Terapia a base di soli estrogeni | |||
| 50–65 | 9–12 | 1,2 | 1–2 (0–3) |
| Terapia Estroprogestinica combinata | |||
| 50–65 | 9–12 | 1,7 | 6(5–7) |
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*2 Ripreso dai tassi di incidenza in condizioni basali nei paesi sviluppati.
#Rischio relativo globale. Il rischio relativo non è costante ma aumenterà con l’aumentare della durata dell’uso.
Nota: poiché l’incidenza di base del cancro al seno differisce per paese dell’UE, il numero di casi addizionali di cancro al seno cambierà in proporzione.
Studi WHI per gli Stati Uniti – Rischio aggiuntivo di cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo
| Intervallo d’età (anni) | Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo in un periodo di 5 anni | Rischio relativo e IC al 95% | Ulteriori casi per 1000 utilizzatrici della TOS in un periodo di 5 anni (IC al 95%) |
| Terapia a base di estrogeni (CEE) | |||
| 50–79 | 21 | 0,8 (0,7 –1,0) | –4 (-6 – 0) *3 |
| Terapia estroprogestinica (CEE + MPA) | # | ||
| 50–79 | 17 | 1,2 (1,0–1,5) | +4 (0–9) |
| *3 Studi WHI sulle donne senza utero, che non hanno mostrato un aumento del rischio di cancro al seno # Quando l’analisi si è limitata a donne che non avevano assunto la TOS prima dello studio, non è stato rilevato alcun evidente aumento di rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio è risultato superiore rispetto a quello osservato nelle non utilizzatrici. | |||
Donne in postmenopausa con utero
Il rischio di cancro dell’endometrio è di circa 5 su ogni 1000 donne con utero che non assumono la TOS. Nelle donne con utero, l’uso della TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato perché aumenta il rischio di cancro dell’endometrio (vedere paragrafo 4.4). A seconda della durata dell’uso di soli estrogeni e della dose di estrogeni, l’aumento del rischio di cancro dell’endometrio negli studi epidemiologici variava tra 5 e 55 casi extra diagnosticati in ogni 1000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni.
L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire tale aumento del rischio. Nel Million Women Study, l’uso della TOS combinata (sequenziale o continua) per cinque anni non ha aumentato il rischio di cancro dell’endometrio (RR di 1,0 (0,8–1,2)).
Cancro dell’ovaio
L’uso della TOS a base di soli estrogeni e della TOS estroprogestinica combinata è risultato associato a un lieve aumento del rischio di avere una diagnosi di cancro ovarico (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riportato un aumento del rischio di cancro ovarico nelle donne che attualmente utilizzano la terapia ormonale sostitutiva rispetto alle donne che non hanno mai usato la terapia ormonale sostitutiva (RR 1,43; 95% CI 1,31–1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni in trattamento da 5 anni con la terapia ormonale
Pagina 42 di 55 sostitutiva, questo si traduce in circa 1 caso in più su 2000 utilizzatrici. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non sono in trattamento con la terapia ormonale sostitutiva, circa 2 donne su 2000 riceveranno una diagnosi di cancro ovarico nel corso di un periodo di 5 anni.
Rischio di tromboembolia venosa
La TOS è associata a un aumento di 1,3–3 volte del rischio relativo di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), ossia trombosi venosa profonda o embolia polmonare. L’insorgenza di tale evento è più probabile nel primo anno di utilizzo della TO (vedere paragrafo 4.4). Di seguito vengono presentati i risultati degli studi WHI:
Studi WHI – Rischio aggiuntivo di TEV in un periodo di utilizzo di 5 anni
| Intervallo di età (anni) | Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo in un periodo di 5 anni | Rapporto relativo e IC al 95% | Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici della TOS |
| Terapia orale a base di soli estrogeni *4 | |||
| 50–59 | 7 | 1,2 (0,6 –2,4) | 1 (-3 – 10) |
| Terapia orale estroprogestinica combinata | |||
| 50–59 | 4 | 2,3 (1,2–4,3) | 5 (1–13) |
| *4Studio condotto in donne senza utero | |||
Il rischio di malattia coronarica aumenta leggermente nelle utilizzatrici della TOS estroprogestinica combinata di età superiore a 60 anni (vedere paragrafo 4.4).
L’uso della terapia a base di soli estrogeni e della terapia estroprogestinica è associato ad un aumento del rischio relativo di ictus ischemico fino a 1,5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’uso della TOS. Questo rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata d’impiego, ma poiché il rischio in condizioni basali è fortemente dipendente dall’età, il rischio globale di ictus nelle donne che assumono la TOS aumenterà con l’età, vedere paragrafo 4.4.
| Intervallo d’età (anni) | Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo in un periodo di 5 anni | Rischio relativo e IC al 95% | Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici della TOS per più di 5 anni |
| 50–59 | 8 | 1,3 (1,1 –1,6) | 3 (1 – 5) |
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*5 non è stata fatta alcuna distinzione tra ictus ischemico e ictus emorragico
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9 sovradosaggio
Il sovradosaggio è un’evenienza improbabile con l’applicazione transdermica. In alcune donne potrebbero manifestarsi nausea, , vomito, sonnolenza, capogiro e sanguinamento da sospensione. Non è disponibile alcun antidoto specifico e il trattamento deve essere sintomatico. Il/I cerotto/i deve/devono essere rimosso/i. Le suddette informazioni sono applicabili anche per il sovradosaggio nei bambini.
5. proprieta' farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Codice ATC: G03CA03
Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale
Il principio attivo 17-β-estradiolo sintetico è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Sostituisce la perdita di produzione di estrogeni nelle donne in menopausa e allevia i sintomi menopausali.
Informazioni fornite dagli studi clinici
La riduzione dei sintomi da carenza di estrogeni e dei disturbi del sanguinamento La riduzione dei sintomi della menopausa si ha durante le prime settimane di trattamento.5.2 proprietà farmacocinetiche
L’emivita media dell’estradiolo nel plasma è di circa 1 ora. La clearance plasmatica è 650–900 litri/die/m2. L’estradiolo viene metabolizzato principalmente nel fegato. I metaboliti più importanti sono estriolo, estrone e i loro coniugati (glucuronidi, solfati), che sono molto meno attivi dell’estradiolo. I metaboliti dell’estradiolo vengono eliminati soprattutto per via renale sotto forma di glucuronidi e solfati. I metaboliti dell’estradiolo passano attraverso il circolo enteroepatico fino a essere eliminati nelle feci.
Dopo l’applicazione cutanea di EPIESTROL Septem, l’estradiolo viene rilasciato nella cute dalla matrice adesiva contenente il principio attivo e raggiunge direttamente la circolazione sistemica, evitando il metabolismo di primo passaggio nel fegato. Conseguentemente, il rapporto estradiolo/estrone nel plasma, che scende a valori inferiori a 1 dopo la menopausa e durante la terapia estrogenica sostitutiva orale, ritorna al valore premenopausale (circa 1) con la somministrazione transdermica di estradiolo.
Il rilascio nominale giornaliero in vivo di EPIESTROL Septem 50 è di 50 μg di estradiolo; il sistema è attivo per una settimana. La velocità di rilascio permette di Pagina 44 di 55 ottenere concentrazioni sieriche fisiologiche di estradiolo, ossia nel range di quelle osservate nella prima fase follicolare premenopausale, che si mantengono costanti per tutto il periodo di applicazione del cerotto. Concentrazioni fisiologiche di estradiolo sono state raggiunte 6 ore dopo l’applicazione di EPIESTROL Septem 50 nelle donne in postmenopausa, con concentrazioni medie (Cmedia) al di sopra di 257 pmol/l dopo 12 ore.
In seguito ad applicazioni ripetute di EPIESTROL Septem 50 cerotti a intervalli settimanali, allo steady-state è stato ottenuto un valore medio delle concentrazioni sieriche massime (Cmax) di estradiolo di 286 pmol/l. La concentrazione sierica di estradiolo è rimasta compresa tra i livelli fisiologici delle donne in premenopausa durante i sette giorni di applicazione ed è tornata a valori basali entro 12–24 ore dalla rimozione del cerotto.
La concentrazione media (Cmedia) di estradiolo allo steady-state è stata di 180 pmol/l. La C min (valle) di estradiolo allo steady-state è stata di 106 pmol/l.
5.3 Dati pre clinici di sicurezza
Gli studi sugli animali hanno mostrato gli effetti estrogenici previsti. Non ci sono rilevanti dati preclinici tali da far prevedere che ci siano effetti addizionali a quelli già descritti nelle altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Gli studi di tollerabilità locale nel coniglio hanno evidenziato una buona tollerabilità cutanea del cerotto transdermico sia dopo applicazione singola che ripetuta. Il cerotto non ha dimostrato nessun potenziale di sensibilizzazione nella cavia.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Matrice adesiva contenente estradiolo: copolimeri acrilici (Durotak 387–2353, Durotak 387–2287).
Pellicola di supporto: polietilene tereftalato.
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Stabilità
Due anni.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. EPIESTROL Septem deve essere conservato in bustine integre.
6.5 natura e contenuto del contenitore
EPIESTROL Septem 50 è confezionato in un astuccio di cartone contenente 4 o 12 sistemi di rilascio transdermico sigillati individualmente in bustine protettive costituite da 4 strati: Surlyn, materiale termosaldabile (strato interno), foglio di alluminio, polietilene e carta (strato esterno).
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Aprire la bustina strappandola a partire dalla tacca segnata ed estrarre il cerotto (non usare forbici per evitare di danneggiare il cerotto).
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Tenere il cerotto tra il pollice e l'indice, dall’angolo della tacca. Staccare il foglio protettivo con l'altra mano e buttarlo.
Non toccare la parte adesiva del cerotto. Tenendo sempre il cerotto tra il pollice e l'indice, nella parte ancora coperta dal foglio protettivo, applicarlo sulla pelle. Staccare la parte di foglio protettivo ancora rimasta e premere bene su tutta la superficie del cerotto per circa 10 secondi.
Ripassare di nuovo con un dito lungo i margini per garantire una buona adesione.
Dopo l’uso, il cerotto deve essere ripiegato con la parte adesiva al suo interno e gettato via.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE AL L'IMMISSIONE IN COMMERCIO
ROTTAPHARM S.P.A. Galleria Unione, 5, 20122 – Milano (MI)8. NUMERO DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
EPIESTROL Septem 50 microgrammi/24 ore 4 cerotti transdermici 5,0 mg A.I.C. 029000066EPIESTROL Septem 50 microgrammi/24 ore 12 cerotti transdermici 5,0 mg A.I.C. 029000078
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE Febbraio 2000 / Febbraio 2011
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
EPIESTROL Septem 75 microgrammi/24 ore, cerotto transdermico
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni cerotto transdermico contiene: 7,74 mg di estradiolo emidrato equivalente a 7,5 mg di estradiolo/33,75 cm2 rilasciante 75 µg di estradiolo in 24 ore.
Eccipienti
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Cerotto transdermico. Ogni cerotto transdermico è trasparente, incolore, leggermente opaco, di forma ellittica e con un codice identificativo stampato, coperto da un rivestimento protettivo rettangolare e trasparente.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi da carenza di estrogeni in donne ad almeno 6 mesi dall’ultima mestruazione. L’esperienza in donne al di sopra di 65 anni di età è limitata.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Posologia
EPIESTROL Septem è un cerotto di solo estrogeno da applicare sulla pelle una volta alla settimana in modo da assicurare all’organismo un apporto continuo di estradiolo, il cerotto deve essere rimosso dopo 7 giorni e sostituito con un nuovo cerotto.
EPIESTROL Septem è disponibile in tre dosaggi: EPIESTROL Septem 25, 50, 75.
Per l’inizio e la continuazione del trattamento dei sintomi postmenopausali, deve essere utilizzata la dose minima efficace per il più breve periodo di tempo (vedere anche paragrafo
4.4).
Il trattamento viene normalmente iniziato con EPIESTROL Septem 25.
Se dopo un trattamento di 1–2 mesi con EPIESTROL Septem 25 applicato una volta alla settimana, i sintomi da carenza di estrogeni non risultano neutralizzati, può essere somministrato un dosaggio più elevato.
In caso di effetti indesiderati o di sintomi di sovradosaggio (es. tensione mammaria e/o sanguinamento vaginale), la dose deve essere ridotta.
Nelle donne con utero intatto, deve essere somministrato anche un progestinico approvato come terapia aggiuntiva al trattamento estrogenico per almeno 12–14 giorni di ogni mese/ciclo di 28 giorni allo scopo di contrastare lo sviluppo di un’iperplasia endometriale dovuta a stimolazione estrogenica (vedere paragrafo 4.4, Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).
A meno che non sia stata precedentemente diagnosticata un’endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata nelle donne isterectomizzate.
Nelle donne che non stanno già assumendo una terapia estrogenica, il trattamento con EPIESTROL Septem può essere iniziato in qualsiasi momento. Le donne che
Pagina 47 di 55 stanno già assumendo una terapia ciclica o sequenziale estrogeno/progestinica devono completare il ciclo di trattamento in corso prima di iniziare il trattamento con EPIESTROL Septem; il momento più appropriato per iniziare il trattamento con EPIESTROL Septem è il primo giorno di sanguinamento da sospensione.
Le donne che stanno già assumendo una terapia continua combinata estrogeno/progestinica possono passare direttamente al trattamento con EPIESTROL Septem.
Modo di somministrazione
Applicare EPIESTROL Septem sulla cute dei fianchi, del quadrante superiore dei glutei oppure della regione lombare o addominale premendo bene su tutta la superficie del cerotto e lungo i margini per garantire una buona adesione.
La capacità di assorbimento della cute è il fattore che determina la velocità di rilascio di estradiolo da EPIESTROL Septem. L’applicazione su un’area differente (superiore) da quelle raccomandate non è consigliabile, poiché ciò potrebbe influire sul rilascio di estradiolo.
La cute nel punto di applicazione deve essere pulita, asciutta, non unta e non deve presentare arrossamenti o irritazioni. Devono essere evitate le aree del corpo che formano pieghe o che
Sono sottoposte a sfregamento durante il movimento.
EPIESTROL Septem non deve essere applicato sul seno o vicino ad esso.
I cerotti non devono essere applicati per due volte consecutive sulla stessa parte di pelle.
Se il cerotto viene applicato correttamente aderirà alla pelle senza problemi per il periodo richiesto di 1 settimana. In caso di distacco, il cerotto deve essere sostituito con un cerotto nuovo per il restante periodo della settimana di trattamento. Successivamente, la sostituzione del cerotto deve comunque avvenire regolarmente al fine di ripristinare lo schema iniziale di trattamento della paziente. Analogamente, se il cerotto non viene sostituito nel giorno previsto, è necessario provvedere il prima possibile alla sua sostituzione. In seguito, il cerotto dovrà essere sostituito rispettando le date precedentemente fissate. La mancata applicazione di un nuovo cerotto nel giorno previsto può aumentare la probabilità che si verifichino sanguinamento da rottura e spotting.
Se il cerotto viene applicato correttamente, la paziente può fare il bagno o la doccia. Tuttavia, il cerotto potrebbe staccarsi dopo un bagno molto caldo o una sauna. Se ciò dovesse succedere, il cerotto dovrebbe essere sostituito con uno nuovo (come descritto sopra). Possibilmente, la sauna dovrebbe essere programmata nel giorno stabilito per la sostituzione del cerotto.
4.3 controindicazioni
– Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;
– Tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (per es. cancro endometriale);
– Sanguinamento genitale non diagnosticato;
– Iperplasia endometriale non trattata;
– Tromboembolismo venoso in atto o pregresso (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
– Disturbi trombofilici noti (ad es. carenza di proteina C, proteina S, o da antitrombina, vedere sezione 4.4);
– Malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (per es. Angina pectoris, infarto miocardico);
– Epatopatia acuta o storia di epatopatia finché gli esami di funzione epatica non siano tornati nella norma;
– Ipersensibilità nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti;
– Porfiria.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, la TOS deve essere iniziata solo in presenza di sintomi che influiscono negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi, deve essere effettuata un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici almeno su base annuale e la TOS deve essere continuata fino a quando i benefici superano i rischi.
Le evidenze riguardanti i rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura sono limitate. Tuttavia, a causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il bilancio dei rischi e dei benefici per queste donne può essere più favorevole rispetto a quello per le donne di età più avanzata.
Esame medico/controlli successivi
Prima di iniziare o riprendere una TOS, deve essere raccolta l’anamnesi personale e familiare completa e deve essere eseguito un esame obiettivo (includente la valutazione della regione pelvica e del seno), guidato dall’anamnesi clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze d’uso. Durante il trattamento sono raccomandati controlli periodici di frequenza e natura adeguate per ogni singola paziente. Le donne dovrebbero ricevere indicazioni in merito a quali cambiamenti del loro seno riferire al proprio medico o infermiere/a (vedere di seguito paragrafo „Cancro al seno“). Le indagini cliniche, incluse tecniche di imaging appropriate come la mammografia, devono essere eseguite in linea con le pratiche di screening attualmente accettate, da modificare all’occorrenza in funzione delle necessità cliniche del singolo caso.
Condizioni che richiedono un particolare monitoraggio
Nel caso in cui una delle seguenti condizioni sia presente, si sia verificata in passato e/o si sia aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere strettamente monitorata. Bisogna tenere conto del fatto che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con EPIESTROL Septem, in particolare:
leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi; fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito); fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, es. familiarità di primo grado per carcinoma mammario; ipertensione; epatopatie (es. adenoma epatico); diabete mellito con o senza interessamento vascolare; colelitiasi; emicrania o cefalea (grave); lupus eritematoso sistemico; positività anamnestica per iperplasia endometriale (vedere di seguito); epilessia; asma; otosclerosi.Motivi che richiedono una sospensione immediata del trattamento
La terapia deve essere interrotta nel caso in cui si venga a conoscenza di una controindicazione e nelle seguenti situazioni:
ittero o deterioramento della funzionalità epatica; aumento significativo della pressione arteriosa; cefalea di tipo emicranico di nuova insorgenza; gravidanza.Iperplasia endometriale e carcinoma
Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale aumenta quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati. L’aumento riferito del rischio di carcinoma endometriale nelle utilizzatrici di soli estrogeni è da 2 a 12 volte superiore rispetto alle non utilizzatrici, a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Dopo l’interruzione del trattamento, il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni. Nelle donne non isterectomizzate, l’aggiunta di un progestinico somministrato ciclicamente per almeno 12 giorni al mese/ciclo di 28 giorni o la terapia estroprogestinica combinata continua previene il rischio in eccesso associato alla TOS a base di soli estrogeni. Per i cerotti che rilasciano più di 50 μg/die, la sicurezza endometriale della terapia progestinica aggiuntiva non è stata dimostrata. Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se sanguinamenti da rottura o spotting compaiono qualche tempo dopo l’inizio della terapia o continuano dopo che il trattamento è stato interrotto, le cause di tali eventi devono essere accertate, anche mediante biopsia endometriale, al fine di escludere una neoplasia maligna dell’endometrio. Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di focolai residui di endometriosi. Pertanto, nelle donne sottoposte a isterectomia per endometriosi, l’aggiunta di progestinici alla terapia sostitutiva estrogenica deve essere considerata nei casi di endometriosi residua nota.Cancro al seno
Le evidenze complessive suggeriscono un rischio aumentato di cancro al seno nelle donne che assumono la TOS estroprogestinica combinata e, possibilmente, anche la TOS a base di soli estrogeni, a seconda della durata di assunzione della terapia.
Terapia estroprogestinica combinata
Lo studio randomizzato controllato con placebo Women’s Health Initiative (WHI) e studi epidemiologici hanno coerentemente riportato un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne trattate con estroprogestinici combinati per la TOS, con tale aumento che diventa evidente dopo circa 3 anni (vedere paragrafo 4.8).Terapia a base di soli estrogeni
Lo studio WHI non ha rilevato alcun aumento del rischio di cancro al seno nelle donne isterectomizzate che utilizzato la TOS a base di soli estrogeni. Studi osservazionali hanno riferito per lo più un rischio leggermente aumentato di ricevere una diagnosi di cancro al seno, che è sostanzialmente inferiore a quello osservato nelle utilizzatrici di combinazioni estroprogestiniche (vedere paragrafo 4.8).L’aumento del rischio diventa evidente entro alcuni anni di utilizzo, ma ritorna ai livelli basali nell’arco di alcuni anni (al massimo cinque) dopo l’interruzione del trattamento.
La TOS, soprattutto la terapia estroprogestinica combinata, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può interferire negativamente con la rilevazione radiologica del cancro al seno.
Cancro ovarico
Il cancro ovarico è molto più raro del cancro al seno. L'evidenza epidemiologica ottenuta da una grande meta-analisi suggerisce un leggero aumento del rischio nelle donne sottoposte ad una terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni o una TOS estrogeno-progestinica combinata, che si manifesta entro 5 anni di utilizzo e diminuisce nel tempo dopo l'interruzione. Alcuni altri studi, tra cui lo studio WHI, suggeriscono che l'uso della terapia ormonale sostitutiva combinata può essere associato ad un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8).
Tromboembolia venosa
La TOS è associata a un rischio 1,3–3 volte superiore di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), ossia trombosi venosa profonda o embolia polmonare. L’insorgenza di tale evento è più probabile nel primo anno di TOS rispetto ai successivi anni di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Le pazienti con un precedente caso di TEV o con stati trombofilici noti sono a rischio aumentato di TEV e la TOS può aumentare ulteriormente questo rischio. La TOS è pertanto controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3). I fattori di rischio generalmente riconosciuti per TEV includono l’uso di estrogeni, l’età avanzata, la chirurgia maggiore, l’immobilizzazione prolungata, l’obesità (BMI >30 kg/m2), la gravidanza/il periodo postpartum, il lupus eritematoso sistemico (LES), e il cancro. A tutt’oggi non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV. Come in tutti i pazienti postoperatori, devono essere considerate misure profilattiche atte a prevenire la TEV nel periodo che segue l’intervento chirurgico. Se un intervento di chirurgia maggiore deve essere seguito da un periodo di immobilizzazione prolungata, si raccomanda di sospendere temporaneamente la TOS per un periodo di 4–6 settimane prima dell’intervento. Il trattamento non deve essere reintrodotto finché la donna non ha recuperato la completa mobilità. Nelle donne con anamnesi personale negativa per TEV ma che hanno un parente di primo grado con anamnesi positiva per trombosi in giovane età, lo screening può essere proposto dopo aver fornito alla paziente un’accurata consulenza sulle sue limitazioni (solo una percentuale di difetti trombofilici viene identificata mediante lo screening).Se viene identificato un difetto trombofìlico copresente con la trombosi tra i membri della famiglia o se l’alterazione è ‘grave’ (es. carenza di antitrombina, di proteina S o di proteina C o una combinazione di alterazioni), la TOS è controindicata Nelle donne che assumono già la terapia anticoagulante cronica, è necessaria un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio dell’uso della TOS. Se la TEV si sviluppa dopo l’inizio della terapia, il farmaco deve essere interrotto. Le pazienti devono essere informate di contattare immediatamente il proprio medico non appena notano la comparsa di un potenziale sintomo tromboembolico (es. gamba gonfia e dolente, dolore improvviso al petto, dispnea).Pagina 51 di 55
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Malattia coronarica
Non vi sono evidenze derivate da studi randomizzati controllati che avvalorino un effetto protettivo nei confronti dell’infarto miocardico nelle donne con o senza CAD esistente che hanno ricevuto la TOS estroprogestinica combinata o a base di soli estrogeni.
Terapia estroprogestinica combinata
Durante l’uso della TOS estroprogestinica combinata, il rischio relativo di CAD aumenta leggermente. Poiché il rischio assoluto di CAD in condizioni basali dipende fortemente dall’età, il numero di casi extra di CAD dovuti all’uso di estrogeni+progestinici è molto basso nelle donne sane prossime alla menopausa, ma aumenterà con l’avanzare dell’età.
Terapia a base di soli estrogeni
I dati derivati dagli studi randomizzati controllati non hanno rilevato alcun aumento del rischio di CAD nelle donne isterectomizzate che utilizzano la terapia a base di soli estrogeni.
Ictus ischemico
La terapia estroprogestinica combinata e la terapia a base di soli estrogeni sono associate a un rischio fino a 1,5 volte superiore di ictus ischemico. Il rischio relativo non cambia con l’età o con il tempo dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus in condizioni basali dipende fortemente dall’età, il rischio globale di ictus nelle donne che utilizzano la TOS aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.8).
Altre condizioni
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e, pertanto, le pazienti con disfunzione cardiaca o renale devono essere sottoposte ad attenta osservazione. Le donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante la terapia estrogenica sostitutiva o la terapia ormonale sostitutiva, poiché sono stati riferiti casi rari di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici che hanno portato a pancreatite in pazienti trattate con la terapia estrogenica che presentavano questa condizione. Gli estrogeni aumentano i livelli di globulina legante l’ormone tiroideo (TBG), con conseguente aumento dei livelli circolanti totali di ormone tiroideo misurati dalla proteina legante lo iodio (PBI), dai livelli di T4 (metodo su colonna o dosaggio radioimmunologico) o dai livelli di T3 (dosaggio radioimmunologico). La captazione su resina di T3 risulta ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T4 e di T3 rimangono immodificate. Altre proteine leganti, come la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono risultare aumentate nel siero e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e di steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono risultare aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina). L’uso della TOS non migliora la funzione cognitiva. Alcune evidenze indicano un rischio aumentato di probabile demenza nelle donne che iniziano a utilizzare la TOS combinata continua o la TOS a base di soli estrogeni dopo l’età di 65 anni.4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme d’ iterazione
Il metabolismo degli estrogeni può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario proprietà di induzione quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni.
I preparati transdermici, evitando l’effetto di primo passaggio epatico, sono meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto ai preparati orali.
Dal punto di vista clinico un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può ridurre l’efficacia e comportare modificazioni nel sanguinamento uterino.
4.6 gravidanza e allattamentoepiestrol septem non è indicato in gravidanza. se si inizia una gravidanza durante il trattamento con epiestrol septem, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici condotti a tutt’oggi relativamente all’esposizione accidentale del feto agli estrogeni non indicano effetti teratogeni o fetotossici.
EPIESTROL Septem non è indicato durante l’allattamento.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
4.8 effetti indesiderati
Più di 700 pazienti sono stati trattati con questo prodotto medicinale negli studi clinici. Circa il 10–17% delle pazienti trattate con EPIESTROL Septem nell’ambito degli studi clinici ha sviluppato reazioni avverse sistemiche che sono state lievi e transitorie. Tensione mammaria è stata riportata nel 20–35% delle pazienti. Reazioni locali nel sito di applicazione, soprattutto eritema lieve con o senza prurito, si sono verificate nel 10–25% delle pazienti.
Gli effetti indesiderati gravi associati all’uso di una terapia ormonale sostitutiva sono elencati anche al paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego.
La seguente tabella riporta gli effetti indesiderati segnalati dalle pazienti sottoposte a terapia ormonale sostitutiva (TOS) in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC).
| Classificazion e per sistemi e organi | ADR comuni (≥1/100, <1/10) | ADR non comuni (≥1/1.000, <1/100) | ADR rare (<1/1.000) | Frequenza Non Nota* |
| Infezioni e infestazioni | Candidiasi della vagina | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni da ipersensibilità | |||
| Disturbi del | Aumento o |
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| Classificazion e per sistemi e organi | ADR comuni (≥1/100, <1/10) | ADR non comuni (≥1/1.000, <1/100) | ADR rare (<1/1.000) | Frequenza Non Nota* |
| metabolismo e della nutrizione | calo ponderale | |||
| Disturbi psichiatrici | Umore depresso | Ansia Riduzione o aumento della libido | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Capogiri | Emicrania | Probabile demenza sopra i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4) Corea Esacerbazione dell’epilessia |
| Patologie dell’occhio | Disturbi visivi | Intolleranza alle lenti a contatto | ||
| Patologie cardiache | Palpitazioni | |||
| Patologie gastrointestinal i | Dolore addominale, nausea | Dispepsia | Gonfiore, vomito | Pancreatite (in donne con ipertrigliceride mia preesistente) Malattia da reflusso gastroesofageo |
| Patologie epatobiliari | Patologia della colecisti | Funzione epatica anormale, a volte accompagnata da ittero | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash, prurito | Eritema nodoso, orticaria | Irsutismo, acne | Angioedema Eritema multiforme Porpora vascolare Cloasma Reazioni nel sito di applicazione: eritema con o senza prurito |
| Disturbi del sistema muscoloschelet rico e del tessuto connettivo | Crampi muscolari |
| Classificazion e per sistemi e organi | ADR comuni (≥1/100, <1/10) | ADR non comuni (≥1/1.000, <1/100) | ADR rare (<1/1.000) | Frequenza Non Nota* |
| Patologie dell'apparato riproduttivo e al seno | Metrorragia Sanguinament o uterino/vaginal e incluso spotting | Dolore al seno, tensione mammaria | Dismenorrea, perdite vaginali, sindrome di tipo premestruale, ingrossamento del seno | Mastopatia fibrocistica |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne | Edema | Affaticamento | ||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Cancro della mammellaa Neoplasie estrogeno -dipendenti benigne e maligne, e.g. cancro endometrialeb, cancro dell’ovaioc, aumento di dimensione del leiomioma | |||
| Patologie vascolari | Ictus Tromboembolis mo arterioso i.e. angina e infarto miocardicoe. Per ulteriori informazioni vedere paragrafi 4.3 e 4.4. Tromboembolia venosad, i.e. trombosi venosa profonda della gamba o della pelvi, embolia polmonare. Per ulteriori informazioni |
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| Classificazion e per sistemi e organi | ADR comuni (≥1/100, <1/10) | ADR non comuni (≥1/1.000, <1/100) | ADR rare (<1/1.000) | Frequenza Non Nota* |
| vedere paragrafi 4.3 e 4.4. | ||||
| Patologie renali e urinarie | Incontinenza urinaria |
Viene usato il termine MedDRA più appropriato per descrivere una determinata reazione, i suoi sintomi e le condizioni correlate.
* Effetti indesiderati provenienti da segnalazione post-marketing spontanee, che non sono state osservate durante gli studi clinici.
Rischio di cancro al seno
È stato riferito un rischio fino a 2 volte superiore di diagnosi di cancro al seno nelle donne che assumono la terapia estroprogestinica combinata per oltre 5 anni. Qualsiasi aumento del rischio nelle utilizzatrici della terapia a base di soli estrogeni è sostanzialmente inferiore rispetto a quello osservato nelle utilizzatrici di combinazioni estroprogestiniche. Il livello di rischio dipende dalla durata dell’impiego (vedere paragrafo 4.4). Di seguito vengono presentati i risultati del più ampio studio randomizzato controllato con placebo (studio WHI) e del maggiore studio epidemiologico (MWS).Million Women study – Rischio aggiuntivo stimato di cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo
| Intervallo di età (anni) | Ulteriori casi per 1000 donne che non hanno mai assunto la TOS per un periodo di 5 anni*2 | Rischio relativo e IC al 95%# | Ulteriori casi per 1000 utilizzatrici della TOS in un periodo di 5 anni (IC al 95%) |
| Terapia a base di soli estrogeni | |||
| 50–65 | 9–12 | 1,2 | 1–2 (0–3) |
| Terapia Estroprogestinica combinata | |||
| 50–65 | 9–12 | 1,7 | 6(5–7) |
| *2 Ripreso dai tassi di incidenza in condizioni basali nei paesi sviluppati. #Rischio relativo globale. Il rischio relativo non è costante ma aumenterà con l’aumentare della durata dell’uso. Nota: poiché l’incidenza di base del cancro al seno differisce per paese dell’UE, il numero di casi addizionali di cancro al seno cambierà in proporzione. | |||
| Intervallo d’età (anni) | Incidenza per 1000 donne nel braccio | Rischio relativo e IC al 95% | Ulteriori casi per 1000 utilizzatrici |
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| placebo in un periodo di 5 anni | della TOS in un periodo di 5 anni (IC al 95%) | ||
| Terapia a base di estrogeni (CEE) | |||
| 50–79 | 21 | 0,8 (0,7 –1,0) | –4 (-6 – 0) *3 |
| Terapia estroprogestinica (CEE + MPA) # | |||
| 50–79 | 17 | 1,2 (1,0–1,5) | +4 (0–9) |
*3 Studi WHI sulle donne senza utero, che non hanno mostrato un aumento del rischio di cancro al seno
# Quando l’analisi si è limitata a donne che non avevano assunto la TOS prima dello studio, non è stato rilevato alcun evidente aumento di rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio è risultato superiore rispetto a quello osservato nelle non utilizzatrici.
Rischio di cancro dell’endometrio
Donne in postmenopausa con utero
Il rischio di cancro dell’endometrio è di circa 5 su ogni 1000 donne con utero che non assumono la TOS. Nelle donne con utero, l’uso della TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato perché aumenta il rischio di cancro dell’endometrio (vedere paragrafo 4.4). A seconda della durata dell’uso di soli estrogeni e della dose di estrogeni, l’aumento del rischio di cancro dell’endometrio negli studi epidemiologici variava tra 5 e 55 casi extra diagnosticati in ogni 1000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni.
L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire tale aumento del rischio. Nel Million Women Study, l’uso della TOS combinata (sequenziale o continua) per cinque anni non ha aumentato il rischio di cancro dell’endometrio (RR di 1,0 (0,8–1,2)).
Cancro dell’ovaio
L’uso della TOS a base di soli estrogeni o della TOS estroprogestinica combinata è risultato associato a un lieve aumento del rischio di avere una diagnosi di cancro ovarico (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riportato un aumento del rischio di cancro ovarico nelle donne che attualmente utilizzano la terapia ormonale sostitutiva rispetto alle donne che non hanno mai usato la terapia ormonale sostitutiva (RR 1,43; 95% CI 1,31–1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni in trattamento da 5 anni con la terapia ormonale sostitutiva, questo si traduce in circa 1 caso in più su 2000 utilizzatrici. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non sono in trattamento con la terapia ormonale sostitutiva, circa 2 donne su 2000 riceveranno una diagnosi di cancro ovarico nel corso di un periodo di 5 anni.
Rischio di tromboembolia venosa
La TOS è associata a un aumento di 1,3–3 volte del rischio relativo di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), ossia trombosi venosa profonda o embolia polmonare. L’insorgenza di tale evento è più probabile nel primo anno di utilizzo della TO (vedere paragrafo 4.4). Di seguito vengono presentati i risultati degli studi WHI:
| Intervallo di età | Incidenza per 1000 | Rapporto relativo e | Casi aggiuntivi per |
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| (anni) | donne nel braccio placebo in un periodo di 5 anni | IC al 95% | 1000 utilizzatrici della TOS |
| Terapia orale a base di soli estrogeni *4 | |||
| 50–59 | 7 | 1,2 (0,6 –2,4) | 1 (-3 – 10) |
| Terapia orale estroprogestinica combinata | |||
| 50–59 | 4 | 2,3 (1,2–4,3) | 5 (1–13) |
| *4Studio condotto in donne senza utero | |||
Rischio di malattia coronarica
Il rischio di malattia coronarica aumenta leggermente nelle utilizzatrici della TOS estroprogestinica combinata di età superiore a 60 anni (vedere paragrafo 4.4).Rischio di ictus ischemico
L’uso della terapia a base di soli estrogeni e della terapia estroprogestinica è associato ad un aumento del rischio relativo di ictus ischemico fino a 1,5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’uso della TOS. Questo rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata d’impiego, ma poiché il rischio in condizioni basali è fortemente dipendente dall’età, il rischio globale di ictus nelle donne che assumono la TOS aumenterà con l’età, vedere paragrafo 4.4.Studi WHI combinati – Rischio aggiuntivo di ictus ischemico*5 in un periodo di utilizzo di 5 anni
| Intervallo d’età (anni) | Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo in un periodo di 5 anni | Rischio reltaivo e IC al 95% | Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici della TOS per più di 5 anni |
| 50–59 | 8 | 1,3 (1,1 –1,6) | 3 (1 – 5) |
| *5 non è stata fatta alcuna distinzione tra ictus isc | hemico e ictus emorragico | ||
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9 sovradosaggio
Il sovradosaggio è un’evenienza improbabile con l’applicazione transdermica. In alcune donne potrebbero manifestarsi nausea, vomito sonnolenza, capogiro e sanguinamento da sospensione. Non è disponibile alcun antidoto specifico e il trattamento deve essere sintomatico. Il/I cerotto/i deve/devono essere rimosso/i.
Le suddette informazioni sono applicabili anche per il sovradosaggio nei bambini.
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5.
PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 proprietà farmacodinamiche
Codice ATC: G03CA03
Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale
Il principio attivo 17-β-estradiolo sintetico è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Sostituisce la perdita di produzione di estrogeni nelle donne in menopausa e allevia i sintomi menopausali.
Informazioni fornite dagli studi clinici
La riduzione dei sintomi da carenza di estrogeni e dei disturbi del sanguinamento La riduzione dei sintomi della menopausa si ha durante le prime settimane di trattamento.5.2 proprietà farmacocinetiche
L’emivita media dell’estradiolo nel plasma è di circa 1 ora. La clearance plasmatica è 650–900 litri/die/m2. L’estradiolo viene metabolizzato principalmente nel fegato. I metaboliti più importanti sono estriolo, estrone e i loro coniugati (glucuronidi, solfati), che sono molto meno attivi dell’estradiolo. I metaboliti dell’estradiolo vengono eliminati soprattutto per via renale sotto forma di glucuronidi e solfati. I metaboliti dell’estradiolo passano attraverso il circolo enteroepatico fino a essere eliminati nelle feci.
Dopo l’applicazione cutanea di EPIESTROL Septem, l’estradiolo viene rilasciato nella cute dalla matrice adesiva contenente il principio attivo e raggiunge direttamente la circolazione sistemica, evitando il metabolismo di primo passaggio nel fegato. Conseguentemente, il rapporto estradiolo/estrone nel plasma, che scende a valori inferiori a 1 dopo la menopausa e durante la terapia estrogenica sostitutiva orale, ritorna al valore premenopausale (circa 1) con la somministrazione transdermica di estradiolo.
Il rilascio nominale giornaliero in vivo di EPIESTROL Septem 75 è di 75 µg di estradiolo; il sistema è attivo per una settimana. La velocità di rilascio permette di ottenere concentrazioni sieriche fisiologiche di estradiolo, ossia nel range di quelle osservate nella prima fase follicolare premenopausale, che si mantengono costanti per tutto il periodo di applicazione del cerotto. Concentrazioni fisiologiche di estradiolo sono state raggiunte 6 ore dopo l’applicazione di EPIESTROL Septem 75 nelle donne in postmenopausa, con concentrazioni medie (Cmedia) al di sopra di 367 pmol/l dopo 12 ore.
In seguito ad applicazioni ripetute di EPIESTROL Septem 75 cerotti a intervalli settimanali, allo steady-state è stato ottenuto un valore medio delle concentrazioni sieriche massime (Cmax) di estradiolo di 404 pmol/l. La concentrazione sierica di estradiolo è rimasta compresa tra i livelli fisiologici delle donne in premenopausa durante i sette giorni di applicazione ed è tornata a valori basali entro 12–24 ore dalla rimozione del cerotto.
La concentrazione media (Cmedia) di estradiolo allo steady-state è stata di 242 pmol/l. La Cmin (valle) di estradiolo allo steady-state è stata di 125 pmol/l.
5.3 Dati pre clinici di sicurezza
Gli studi sugli animali hanno mostrato gli effetti estrogenici previsti. Non ci sono rilevanti dati preclinici tali da far prevedere che ci siano effetti addizionali a quelli già descritti nelle altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Gli studi di tollerabilità locale nel coniglio hanno evidenziato una buona tollerabilità cutanea del cerotto transdermico sia dopo applicazione singola che ripetuta. Il cerotto non ha dimostrato nessun potenziale di sensibilizzazione nella cavia.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Matrice adesiva contenente estradiolo: copolimeri acrilici (Durotak 387–2353, Durotak 387–2287).
Pellicola di supporto: polietilene tereftalato.
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Stabilità
Due anni.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
EPIESTROL Septem deve essere conservato in bustine integre.
6.5 natura e contenuto del contenitore
EPIESTROL Septem 75 è confezionato in un astuccio di cartone contenente 4 o 12 sistemi di rilascio transdermico sigillati individualmente in bustine protettive costituite da 4 strati: Surlyn, materiale termosaldabile (strato interno), foglio di alluminio, polietilene e carta (strato esterno).
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Aprire la bustina strappandola a partire dalla tacca segnata ed estrarre il cerotto (non usare forbici per evitare di danneggiare il cerotto).
Tenere il cerotto tra il pollice e l'indice, dall’angolo della tacca. Staccare il foglio protettivo con l'altra mano e buttarlo.
Non toccare la parte adesiva del cerotto. Tenendo sempre il cerotto tra il pollice e l'indice, nella parte ancora coperta dal foglio protettivo, applicarlo sulla pelle. Staccare la parte di foglio protettivo ancora rimasta e premere bene su tutta la superficie del cerotto per circa 10 secondi.
Ripassare di nuovo con un dito lungo i margini per garantire una buona adesione.
Dopo l’uso, il cerotto deve essere ripiegato con la parte adesiva al suo interno e gettato via.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
ROTTAPHARM S.P.A Galleria Unione, 5, 20122 – Milano (MI)