ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE RATIOPHARM - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE RATIOPHARM 20 mg/12,5 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 20 mg di Enalapril maleato e 12,5 mg di Idroclorotiazide

Eccipienti con effetto noto:

Ogni compressa contiene 122,16 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa contiene 2,79 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa.

Compresse rotonde, bianche, piatte con bordi smussati e con una linea di frattura su un lato La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale nei pazienti che non possono essere adeguatamente trattati con una monoterapia utilizzando un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Questa combinazione a dose fissa non è adatta per una terapia iniziale.

4.2. posologia e modo di somministrazione

Ogni compressa contiene 20 mg di enalapril maleato e 12,5 mg di idroclorotiazide.

ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE RATIOPHARM 20 mg/12,5 mg compresse può essere somministrato in una dose singola o in due dosi separate al giorno con o senza cibo nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata solo con l’enalapril o solo con idroclorotiazide. Se non si raggiunge una soddisfacente riduzione della pressione arteriosa, può essere aggiunto un ulteriore medicinale antipertensivo (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

La dose deve essere personalizzata in base al profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) e alla risposta della pressione arteriosa.

Il dosaggio abituale è di una compressa somministrata una volta al giorno.

Documento reso disponibile da AIFA il 31/10/2019

Il potassio e la creatinina devono essere periodicamente monitorati in questi pazienti, ad esempio ogni 2 mesi quando il trattamento è stato stabilizzato (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali

Nei pazienti con deplezione salina/volemica, nei pazienti anziani e nei pazienti diabetici, la dose iniziale può essere ridotta a ½ compressa al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Uso negli anziani

La dose deve essere conforme alla funzionalità renale del paziente anziano. In caso di compromissione della funzionalità renale, il trattamento deve essere iniziato con un dosaggio di ½ compressa (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza e l’efficacia di ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE RATIOPHARM 20 mg/12,5 mg non sono state stabilite.

4.3. controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1 Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min). Anuria. Anamnesi di edema angioneurotico associato ad una precedente terapia con un ACE-inibitore. Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/val­sartan: ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE RATIOPHARM non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/val­sartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5). Angioedema ereditario o idiopatico. Ipersensibilità a derivati sulfonamidici. Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Grave compromissione della funzionalità epatica/encefa­lopatia epatica. L’uso concomitante di Enalapril/Idro­clorotiazide con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 4.4).

4.4. avvertenze speciali e precauzioni di impiegoipotensione e squilibrio idroelettrolitico

Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi in terapia con enalapril/idro­clorotiazide, l’insorgenza di ipotensione sintomatica è più probabile se il paziente ha subito una deplezione del volume, ad es. a causa di terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In questi pazienti devono essere eseguiti controlli regolari ad intervalli appropriati dei livelli degli elettroliti sierici. Una speciale attenzione è richiesta per i pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare, per i quali un eccessivo abbassamento della pressione sanguigna potrebbe avere come conseguenza un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare. Nei pazienti ipertesi con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica.

Se si manifesta ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, essere sottoposto ad infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una transitoria risposta ipotensiva non rappresenta una controindicazione ad ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa sia aumentata dopo l’espansione del volume sanguigno.

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Compromissione della funzionalità renale

Enalapril/idro­clorotiazide non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <80 ml/min. e >30 ml/min.) fino a quando non venga evidenziata la necessità della dose presente in questa formulazione tramite titolazione dell’enalapril (vedere paragrafo 4.2).

Alcuni pazienti ipertesi senza alcuna apparente patologia renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell’urea ematica e della creatinina quando l’enalapril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Enalapril Maleato, Compromissione della funzionalità renale; Idroclorotiazide, Compromissione della funzionalità renale nel paragrafo 4.4). Se ciò si verifica, la terapia con enalapril/idro­clorotiazide deve essere interrotta. In questo contesto, può essere presa in considerazione la possibilità di una stenosi dell’arteria renale di base (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Enalapril Maleato, Ipertensione Renovascolare nel paragrafo 4.4).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclussa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Durante l’uso di enalapril/idro­clorotiazide è opportuno eseguire un monitoraggio della funzione renale.

Iperkaliemia

L’associazione di enalapril e di un diuretico a basso dosaggio non esclude la possibilità di insorgenza di iperkaliemia (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Enalapril Maleato, Iperkaliemia nel paragrafo 4.4).

Litio

L’associazione di litio ed enalapril con agenti diuretici non è generalmente raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica

Esiste un‘esperienza limitata riguardo l’efficacia e la sicurezza nei bambini ipertesi, in particolare rispetto all’associazione di enalapril e idroclorotiazide.

Stenosi Aortica/Cardi­omiopatia ipertrofica

Come tutti i vasodilatatori, gli ACE inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con ostruzione del tratto di efflusso ventricolare sinistro e devono essere evitati in caso di shock cardiogenico ed ostruzione emodinamicamente significativa.

Compromissione della funzionalità renale

L’insufficienza renale è stata riportata in associazione con l’enalapril e si è verificata principalmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o patologia renale di base, inclusa la stenosi dell’arteria renale. Se riconosciuta precocemente e trattata adeguatamente, l’insufficienza renale associata alla terapia con enalapril è generalmente reversibile (vedere paragrafo 4.2 e Avvertenze speciali e

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precauzioni di impiego, Enalapril Maleato – Idroclorotiazide, Compromissione della funzionalità renale; Idroclorotiazide, Compromissione della funzionalità renale nel paragrafo 4.4).

Ipertensione Renovascolare

I pazienti affetti da stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria dell’unico rene funzionante trattati con ACE inibitori presentano un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale. La perdita di funzionalità renale può manifestarsi anche solo con lievi alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretta sorveglianza medica con monitoraggio della funzionalità renale.

Trapianto di rene

Non c’è esperienza riguardo la somministrazione di enalapril maleato in pazienti sottoposti recentemente a trapianto di rene. Pertanto il trattamento con enalapril non è raccomandato.

Pazienti in emodialisi

L’uso di enalapril non è indicato in pazienti che necessitano di dialisi per l’insufficienza renale. Sono state riportate reazioni anafilattoidi nei pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso (ad es., AN 69) e trattati contemporaneamente con un ACE inibitore. Per questi pazienti deve essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antipertensivi.

Insufficienza epatica

Raramente il trattamento con ACE inibitori è stato associato ad una sindrome che ha inizio con ittero colestatico o epatite e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talvolta) al decesso. Il meccanismo di tale sindrome non è chiaro. I pazienti che assumono ACE inibitori e sviluppano ittero o marcati aumento degli enzimi epatici devono interrompere l’uso dell’ACE inibitore ed essere sottoposti a follow-up medico (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Idroclorotiazide, Compromissione della funzionalità epatica nel paragrafo 4.4).

Neutropenia/A­granulocitosi

Nei pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/a­granulocitosi, trombocitopenia ed anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale ed in assenza di altre complicanze, raramente compare neutropenia. Enalapril deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con collagenopatie vascolari, pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva, pazienti trattati con allopurinolo o procainamide, o che presentino un’associazione di questi fattori di complicanza, specialmente in presenza di una preesistente compromissione della funzionalità renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con enalapril, si consiglia di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi, e di istruire i pazienti a riferire qualsiasi segno di infezione.

Potassio sierico

In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso enalapril, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sul­fametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5). I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia comprendono età (>70 anni), diabete mellito, eventi concomitanti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica o altri farmaci associati ad incremento dei valori di potassio sierico (ad es. Eparina). L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta fatali. (vedere

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Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Enalapril Maleato – Idroclorotiazide, Iperkaliemia; Idroclorotiazide, Effetti metabolici ed endocrini nel paragrafo 4.4 e nel paragrafo 4.5).

Pazienti diabetici

I pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina che iniziano il trattamento con un ACE inibitore devono essere avvisati di tenere sotto stretto controllo un’eventuale ipoglicemia, specialmente durante il primo mese di uso combinato (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego , Idroclorotiazide, Effetti m etabolici ed endocrini nel paragrafo 4.4 e nel paragrafo 4.5).

Ipersensibilità/An­gioedema

Edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato riportato in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso enalapril maleato. Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE RATIOPHARM 20 mg/12,5 mg compresse deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa risoluzione dei sintomi prima della dimissione del paziente. Anche nei casi in cui l’edema sia limitato solo alla lingua, senza presenza di sofferenza respiratoria, i pazienti potrebbero richiedere un’osservazione prolungata in quanto il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati riportati casi di decesso dovuti ad angioedema associato ad edema laringeo o edema della lingua. E’ probabile che i pazienti che presentano coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, possano manifestare un’ostruzione delle vie aeree, specie quelli con anamnesi di interventi chirurgici alle vie respiratorie. Laddove vi sia un coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe con conseguente possibilità di ostruzione respiratoria, deve essere prontamente somministrata un’appropriata terapia, che può comprendere una soluzione di epinefrina 1:1000 sottocute (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o deve essere assicurato il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

E’ stato segnalato che i pazienti di pelle nera che assumono ACE inibitori hanno un’incidenza più elevata di angioedema rispetto ai pazienti di pelle bianca. Ad ogni modo i soggetti di pelle nera presentano un rischio maggiore di insorgenza di angioedema.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando vengono trattati con un ACE inibitore. (vedere anche paragrafo 4.3).

L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/val­sartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/val­sartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di enalapril. Il trattamento con ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE RATIOPHARM non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/val­sartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore.

Reazioni anafilattoidi durante terapia di desensibilizzazione al veleno degli imenotteri

Raramente, pazienti in terapia con ACE inibitori hanno riportato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita durante terapia di desensibilizzazione al veleno degli imenotteri. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE inibitori prima di iniziare la terapia desensibilizzante.

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Reazioni anafilattoidi durante aferesi LDL

Raramente, pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato hanno manifestato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE inibitori prima di intraprendere la procedura di aferesi.

Tosse

In seguito all’uso di ACE inibitori è stata riportata la comparsa di tosse. Caratteristicamente questa tosse è di tipo non produttivo, persistente e si risolve dopo la sospensione della terapia. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nella diagnosi differenziale di tosse.

Intervento chirurgico/Anes­tesia

Enalapril blocca la formazione di angiotensina II e quindi pregiudica la capacità dei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici importanti o ad anestesia con farmaci che causano ipotensione a compensare attraverso il sistema renina-angiotensina. La conseguente ipotensione, correlata a tale meccanismo, può essere corretta mediante espansione della volemia (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

La terapia con ACE inibitori non deve essere intrapresa durante la gravidanza. A meno che la terapia continuata con ACE inibitori sia considerata essenziale, le pazienti che intendono pianificare una gravidanza devono essere indirizzate verso trattamenti antipertensivi alternativi, con un profilo di sicurezza stabilito per l’uso in gravidanza. Non appena accertata la gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve istituire una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

L’uso di enalapril non è raccomandato durante l’allattamento al seno.

Differenze etniche

Come con altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’enalapril sembra essere apparentemente meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei soggetti neri rispetto ai non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassi livelli di renina nella popolazione nera ipertesa.

Compromissione della funzionalità renale

I diuretici tiazidici possono non essere appropriati per pazienti con compromissione della funzione renale e risultano inefficaci con valori di clearance della creatinina di 30 ml/min. o inferiori (ad es., insufficienza renale moderata o grave) (vedere paragrafo 4.2, paragrafo 4.3 e Avvertenze speciali e precausioni di impiego, Enalapril Maleato-Idroclorotiazide, Compromissione della funzionalità renale; Enalapril Maleato, Compromissione della funzionalità renale nel paragrafo 4.4).

Nei pazienti con malattia renale, i tiazidici possono precipitare l’azotemia. Nei pazienti con insufficienza renale la sostanza attiva può sviluppare effetti cumulativi. Se si sviluppa una disfunzione renale progressiva caratterizzata dall’aumento dell’azoto non-proteico, è necessario rivalutare attentamente la terapia, tenendo in considerazione l’eventuale interruzione del trattamento diuretico (vedere paragrafo 4.3).

Malattie epatiche

I tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con funzionalità epatica compromessa o epatopatia progressiva, poichè minime alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico possono precipitare il coma epatico (vedere paragrafo 4.3 e Avvertenze speciali e precausioni di impiego, Enalapril Maleato, Insufficienza epatica nel paragrafo 4.4).

Effetti metabolici ed endocrini

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La terapia con diuretici tiazidici può compromettere la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario adattare il dosaggio degli agenti antidiabetici, insulina inclusa (vedere Avvertenze speciali e precausioni di impiego, Enalapril Maleato, Pazienti diabetici nel paragrafo 4.4). Durante la terapia con tiazidici, un diabete mellito latente può diventare manifesto (vedere paragrafo 4.5).

Innalzamenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati alla terapia diuretica a base di tiazidi; tuttavia, ad una dose di 12,5 mg di idroclorotiazide, sono stati riportati effetti minimi o assenza di effetti. Inoltre, negli studi clinici condotti con 6 mg di idroclorotiazide, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sui livelli di glucosio, colesterolo, trigliceridi, sodio, magnesio o potassio.

In alcuni pazienti la terapia con diuretici tiazidici può precipitare un’iperuricemia e/o una gotta manifesta. Questo effetto sull’iperuricemia appare dose-correlato, e non risulta clinicamente significativo ad una dose di 6 mg di idroclorotiazide. Inoltre, l’enalapril può aumentare l’acido urico urinario ed attenuare così l’effetto iperuricemico dell’idrocloro­tiazide.

Come per ogni paziente sottoposto a terapia diuretica, la determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli adeguati.

I tiazidici (incluso l’idroclorotiazide) possono causare uno squilibrio idroelettrolitico (ipopotassiemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I segni premonitori dello squilibrio idrico o elettrolitico sono xerostomia, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolori muscolari o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali quali nausea e vomito.

Sebbene l’ipopotassiemia si possa sviluppare con l’uso di diuretici tiazidici, la somministrazione concomitante di enalapril può ridurre l’ipopotassiemia indotta dai diuretici. Il rischio di ipopotassiemia è molto elevato nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi veloce, nei pazienti con assunzione inadeguata di elettroliti orali e nei pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).

L’iponatriemia può insorgere in pazienti edematosi in condizioni di clima caldo. Il deficit di cloruri è generalmente lieve e non richiede normalmente un trattamento.

I tiazidici possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio ed indurre un incremento leggero ed intermittente di calcio sierico in assenza di patologie note del metabolismo del calcio. Una marcata ipercalcemia può essere evidenza di latente iperparatiroidismo. I tiazidici devono essere sospesi prima di controllare la funzionalità delle paratiroidi.

Si è osservato che i tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, la quale può condurre a ipomagnesiemia.

Cancro della pelle non melanoma

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma(NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami

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istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

Atleti/Test anti-doping

L’idroclorotiazide contenuto in questo medicinale può produrre un risultato positivo in un test antidoping.

Ipersensibilità

Nei pazienti che assumono tiazidici possono manifestarsi reazioni di sensibilizzazione in presenza o meno di un’anamnesi di allergia o asma bronchiale. Con l’impiego di tiazidici è stata segnalata l’esacerbazione o l’attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente „senza sodio“.

4.5. Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione

Altri agenti antipertensivi

L’uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effetti ipotensivi dell’enalapril e dell’idrocloro­tiazide. La somministrazione contemporanea di nitroglicerina ed altri nitrati, o di altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione sanguigna.

Litio

Durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicità. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può innalzare ulteriormente i livelli di litio e potenziare il rischio di tossicità da litio con ACE inibitori.

L’uso concomitante di enalapril/idro­clorotiazide e litio non è raccomandato, tuttavia, qualora l’associazione si rivelasse necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4.)

Farmaci antinfiammatori non steroidei

La somministrazione cronica di FANS può ridurre l’effetto antipertensivo degli ACE inibitori o può ridurre gli effetti diuretici, natriuretici e antipertensivi dei diuretici.

I FANS (inclusi gli inibitori della COX-2) e gli antagonisti del recettore dell’angiotensiona II o gli ACE inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento delle concentrazioni di potassio sierico, che può avere come conseguenza un deterioramento della funzionalità renale. Questi effetti sono generalmente reversibili. Raramente può manifestarsi insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa (come i pazienti anziani o con deplezione della volemia, inclusi i pazienti in terapia diuretica).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali

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ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio Gli ACE inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici. Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con enalapril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti salini contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare enalapril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sul­fametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE RATIOPHARM con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata.Qu­alora l’uso concomitante dei suddetti farmaci fosse ritenuto appropriato, essi devono essere impiegati con cautela ed attuando dei controlli frequenti del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa)

Un precedente trattamento con dosi elevate di diuretici può causare una deplezione del volume ed un rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti sospendendo il diuretico oppure aumentando il volume o l’apporto di sale.

Antidepressivi triciclici/An­tipsicotici/A­nestetici

La somministrazione concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con ACE inibitori può provocare un’ulteriore diminuzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4).

Simpaticomimetici

Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE inibitori.

Antidiabetici

Studi epidemiologici hanno indicato che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e medicinali antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può indurre un’eccessiva riduzione del glucosio nel sangue, con conseguente rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra avere maggiori probabilità di verificarsi durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).

Alcol

L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli ACE inibitori.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e β - bloccanti

L’enalapril può essere somministrato con sicurezza in concomitanza con acido acetilsalicilico (a dosi cardiologici), trombolitici e β-bloccanti.

Oro

Raramente, nei pazienti in terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) trattati contemporaneamente con ACE inibitori, incluso l’enalapril, sono state riportate reazioni nitritoidi (sintomi che comprendono arrossamento del viso, nausea, vomito ed ipotensione).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema

L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/val­sartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Documento reso disponibile da AIFA il 31/10/2019

L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Ciclosporina

Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia.

Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Eparina

Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Miorilassanti non depolarizzanti

I tiazidici possono aumentare la sensibilità alla tubocurarina.

Alcol, barbiturici o oppiacei analgesici

Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica.

Farmaci antidiabetici (agenti orali e insulina)

Può rendersi necessario un aggiustamento posologico del farmaco antidiabetico (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Resine di colestiramina e colestipolo

L’assorbimento dell’idrocloro­tiazide è compromesso dalla presenza di resine a scambio anionico. Dosi singole di colestiramina o colestipolo legano l’idroclorotiazide e riducono il suo assorbimento nel tratto gastrointestinale rispettivamente dell’85% e del 43%. I diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno 1 ora prima oppure 4 – 6 ore dopo questi medicinali.

Medicinali che aumentano l’intervallo QT (ad es., chinidina, procainamide, amiodarone, sotalolo ) Aumentato rischio di torsioni di punta.

Glicosidi digitalici

L’ipopotassiemia può sensibilizzare o esagerare la risposta del cuore agli effetti tossici della digitale (ad es., aumentata irritabilità ventricolare).

Corticosteroidi, ACTH

Intensificazione della deplezione elettrolitica, in particolare ipopotassiemia.

Diuretici kaliuretici (ad es., furosemide), carbenoxolone o abuso di lassativi

L’idroclorotiazide può aumentare la perdita di potassio e/o magnesio.

Amine pressorie (ad es., noradrenalina, epinefrina )

L’effetto delle amine pressorie può essere ridotto.

Agenti citostatici (ad es., ciclofosfamide, fluorouracile, metotressato )

I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici e potenziarne così gli effetti mielosoppressivi.

Sali di calcio e vitamina D

La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici può indurre un aumento dei livelli di calcio sierico dovuto ad una ridotta escrezione.

Documento reso disponibile da AIFA il 31/10/2019

4.6. fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

ACE-inibitori

L’uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica riguardo il rischio di teratogenicità a seguito di esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha prodotto dati conclusivi; tuttavia un leggero aumento del rischio non può essere escluso. A meno che una terapia continuativa con ACE inibitori sia considerata essenziale, le pazienti che programmano una gravidanza devono essere indirizzate verso trattamenti antipertensivi alternativi, con un profilo di sicurezza accertato per l’uso in gravidanza. Quando viene confermata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente sospeso e, se necessario, deve essere instaurata una terapia alternativa.

E’ noto che l’esposizione agli ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza umana induce fetotossicità (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell'ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). In caso si sia verificata un’esposizione agli ACE inibitori dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda di eseguire un controllo ecografico della funzionalità renale fetale e del cranio. I neonati di madri che hanno assunto ACE inibitori devono essere attentamente monitorati per possibile ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide

Esiste una esperienza limitata con Idroclorotiazide durante la gravidanza, soprattutto durante il primo trimestre. Gli studi su animali sono insufficienti. L'Idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo d'azione farmacologico di Idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbi dell'equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

Idroclorotiazide non deve essere usata per edema gestazionale, ipertensione gestazionale o preeclampsia, a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, in assenza di effetti benefici sul decorso della malattia.

Idroclorotiazide non deve essere utilizzata per l'ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza eccetto che nei rari casi in cui non possa essere utilizzato nessun altro trattamento.

Allattamento

Enalapril:

Limitati dati di farmacocinetica indicano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Anche se tali concentrazioni appaiono clinicamente irrilevanti, l'uso di Enalapril maleato/Idroclo­rotiazide 20 mg/12,5mg durante l’allattamento non è raccomandato per i prematuri e durante le prime settimane dopo il parto per il rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non esiste sufficiente esperienza clinica. Nel caso di un neonato più grande, l'uso di Enalapril maleato/Idroclo­rotiazide in una donna che allatta può essere preso in considerazione se il trattamento è necessario per la madre e il bambino viene controllato per qualsiasi effetto avverso.

Idroclorotiazide:

Idroclorotiazide viene escreta in piccole quantità nel latte materno. La somministrazione di dosi elevate di tiazidici durante il periodo di allattamento può inibire la produzione di latte. L’uso di Enalapril maleato/Idroclo­rotiazide 20 mg/12,5 mg durante l’allattamento è sconsigliato. In caso di uso di Enalapril maleato/Idroclo­rotiazide 20 mg/12,5 mg durante l’allattamento, la dose deve essere tenuta più bassa possibile.

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4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Si deve considerare che durante la guida o l’utilizzo di macchinari possono verificarsi occasionalmente vertigini o stanchezza (vedere paragrafo 4.8).

4.8. effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati con enalapril/idro­clorotiazide , enalapril da solo o idroclorotiazide da solo sia nel corso di studi clinici sia dopo la commercializzazione del farmaco comprendono gli eventi seguenti:

Molto comune (>1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥ 1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, 1/1000); molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Frequenza “non nota”: cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Non comune: anemia (inclusa anemia aplastica ed emolitica)

Raro: neutropenia, diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, leucopenia, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni

Patologie endocrine:

Non nota: inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione :

Comune: ipopotassiemia, aumento del colesterolo, aumento dei trigliceridi, iperuricemia

Non comune: ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4), ipomagnesiemi­a, gotta

Raro: aumento dei livelli ematici di glucosio

Molto raro: ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4)

Patologie del sistema nervoso e disturbi psichiatrici :

Comune: cefalea, depressione, sincope, alterazione del gusto

Non comune: confusione, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesia, vertigini, diminuzione della libido

Raro: alterazioni dell’attività onirica, disturbi del sonno, paresi (dovuta ad ipokaliemia)

Patologie dell’occhio :

Molto comune: visione offuscata

Patologie dell’orecchio e del labirinto:

Non comune: tinnito

Patologie cardiache e vascolari :

Molto comune: capogiro

Comune: ipotensione, ipotensione ortostatica, disturbi del ritmo cardiaco, angina pectoris, tachicardia Non comune: arrossamento, palpitazioni, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare, probabilmente secondario ad eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) Raro: fenomeno di Raynaud

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche :

Molto comune: tosse

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Comune: dispnea

Non comune: rinorrea, mal di gola e raucedine, broncospasmo/asma

Raro: infiltrati polmonari, sofferenza respiratoria (comprese polmonite ed edema polmonare), rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila

Patologie gastrointestinali :

Molto comune: nausea

Comune: diarrea, dolore addominale

Non comune: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia, irritazioni gastriche, secchezza della bocca, ulcera peptica, flatulenza

Raro: stomatite/ulce­razioni aftose, glossite

Molto raro: angioedema intestinale

Patologie epatobiliari :

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatica (che può essere fatale), epatite – epatocellulare o colestatica, ittero, colecistite (in particolare in pazienti con preesistente colelitiasi)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo :

Comune: rash (esantema), ipersensibilità/e­dema angioneurotico: sono stati riportati edema angioneurotico al viso, alle estremità, alle labbra, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe (vedere paragrafo 4.4)

Non comune: diaforesi, prurito, orticaria, alopecia

Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, porpora, lupus eritematoso cutaneo, pemfigo, eritroderma

E’ stato segnalato un complesso di sintomi che possono includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, ANA positivo, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi. Possono verificarsi rash, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Comune: crampi muscolari

Non comune: artralgia

Patologie renali ed urinarie :

Non comune: disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria

Raro: oliguria, nefrite interstiziale

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella :

Non comune: impotenza

Raro: ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione :

Molto comune: astenia

Comune: affaticamento

Non comune: malessere, febbre

Esami diagnostici:

Comune: iperkaliemia, aumenti della creatinina sierica

Non comune: aumenti dell’urea nel sangue, iponatriemia

Raro: innalzamenti degli enzimi epatici, innalzamenti della bilirubina sierica

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1).

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9. sovradosaggio

Non sono disponibili specifiche informazioni sul trattamento di un sovradosaggio di enalapril/idro­clorotiazide Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. La terapia con enalapril/idro­clorotiazide deve essere interrotta ed il paziente controllato attentamente. Le misure di intervento suggerite comprendono l’induzione del vomito, la somministrazione di carbone attivo e la somministrazione di un lassativo se l’ingestione è recente, la correzione della disidratazione, lo squilibrio elettrolitico e l’ipotensione secondo procedure stabilite.

Enalapril Maleato

Le caratteristiche più evidenti del sovradosaggio riportate ad oggi sono una marcata ipotensione, che si manifesta circa sei ore dopo l’ingestione delle compresse, con blocco concomitante del sistema renina-angiotensina e stupore. I sintomi associati ad un sovradosaggio di ACE inibitori comprendono shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Dopo l’assunzione rispettivamente di 300 mg e 440 mg di enalapril maleato, sono state osservate concentrazioni sieriche di enalaprilato da 100 a 200 volte superiori rispetto a quanto rilevato dopo la somministrazione di dosi terapeutiche.

Il trattamento raccomandato del sovradosaggio è l’infusione endovenosa di soluzione fisiologica standard. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione di shock. Se disponibile, può anche essere preso in considerazione il trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine per via endovenosa. Se l’ingestione è avvenuta di recente, devono essere prese misure volte ad eliminare l’enalapril maleato (ad es, vomito, lavanda gastrica, somministrazione di materiali assorbenti e sodio solfato). L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione generale mediante emodialisi. (Vedere paragrafo 4.4). La terapia con impiego di pacemaker è indicata per la bradicardia resistente alla terapia. Funzioni vitali, elettroliti sierici e concentrazioni di creatinina devono essere controllati continuamente.

Idroclorotiazide

I segni e sintomi più comuni osservati sono quelli causati dalla deplezione elettrolitica (ipopotassiemia ipocloremia, iposodiemia) e dalla disidratazione conseguente ad un’eccessiva diuresi. Se è stata somministrata anche digitale, l’ipopotassiemia può accentuare le aritmie cardiache.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE INIBITORI E DIURETICI, Codice ATC: C09BA02.

Meccanismo d’azione

ASSOCIATO AD ENALAPRIL

L’enalapril maleato è il sale maleato dell’enalapril, un derivato di due aminoacidi, L-alanina e L-prolina. L’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) è una peptidildipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I nella sostanza ad azione pressoria angiotensina II. Dopo

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l’assorbimento, l’enalapril è idrolizzato a enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE provoca una diminuzione dell’angiotensina II plasmatica, che porta ad un aumento dell’attività della renina plasmatica (a causa della rimozione del feedback negativo sul rilascio della renina), e ad una ridotta secrezione di aldosterone.

L’ACE è identico alla chininasi II. Pertanto, l’enalapril può bloccare anche la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodepressore. Tuttavia, il ruolo che questo svolge sugli effetti terapeutici dell’enalapril rimane da chiarire.

Allattamento:

Dopo una singola dose orale di 20 mg somministrata a 5 donne dopo il parto, il livello di picco medio di enalapril nel latte era pari a 1,7 µg/L (intervallo 0,54 – 5,9 µg/L) da 4 a 6 ore dopo la somministrazione della dose. Il livello di picco medio dell’enalaprilato era di 1,7 µg/L (intervallo 1,2 – 2,3 µg/L), i picchi si sono verificati in tempi diverse durante le 24 ore. Utilizzando i dati relativi al livello massimo nel latte, l’assunzione massima di farmaco stimata per un bambino nutrito esclusivamente al seno è di circa 0,16% della dose materna funzionale al peso corporeo. Una donna che ha assunto una dose orale di 10 mg di enalapril al giorno per 11 mesi avrà livelli massimi di enalapril nel latte pari a 2 µg/L 4 ore dopo la somministrazione della dose e livelli massimi di enalaprilato di 0,75 µg/L 9 ore dopo la somministrazione della dose. La quantità totale di enalapril ed enalaprilato rinvenuta nel latte nell’arco delle 24 ore è stata rispettivamente di 1,44 µg/L e 0,63 µg/L. I livelli di enalaprilato nel latte non erano individuabili (<0,2 µg/L) 4 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 5 mg di enalapril in una donna e di 10 mg in due donne; i livelli di enalapril non sono stati determinati.

ASSOCIATO AD IDROCLOROTIAZIDE

L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico che agisce inibendo il riassorbimento tubulare del sodio nel segmento corticale di diluizione. Esso aumenta l’escrezione urinaria di sodio e cloruro e, in grado minore, l’escrezione di potassio e magnesio, aumentando così la diuresi ed esercitando un effetto antiipertensivo.

Caratteristiche dell’attività antipertensiva

ASSOCIATE AD ENALAPRIL

Mentre il meccanismo attraverso il quale l’enalapril abbassa la pressione arteriosa sembra essere principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, l’enalapril è antiipertensivo anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina.

La somministrazione dell’enalapril a pazienti ipertesi determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che in posizione eretta, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca.

L’ipotensione posturale sintomatica è infrequente. In alcuni pazienti la riduzione ottimale della pressione arteriosa può richiedere diverse settimane di terapia. Una brusca interruzione dell’enalapril non è stata associata ad un aumento rapido della pressione arteriosa.

L’inibizione efficace dell’attività dell’ACE di solito avviene dalle 2 alle 4 ore dopo la somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L’inizio dell’attività antiipertensiva è stata solitamente osservata dopo un’ora, con il picco di riduzione della pressione arteriosa raggiunto entro 4–6 ore dalla somministrazione. La durata dell’effetto è dose-correlata. Tuttavia, al dosaggio raccomandato, gli effetti antiipertensivi ed emodinamici sembrano mantenersi per almeno 24 ore.

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In studi emodinamici in pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa è stata associata ad una riduzione della resistenza arteriosa periferica con un aumento della portata cardiaca e minima o nessuna variazione della frequenza cardiaca. In seguito alla somministrazione di enalapril è stato rilevato un aumento del flusso ematico renale; la velocità di filtrazione glomerulare è apparsa invariata. Non sono comparsi segni di ritenzione di sodio o di acqua. Tuttavia, in pazienti con bassa velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, i tassi di solito aumentavano.

In studi clinici a breve termine nei pazienti diabetici e non diabetici con malattie renali, dopo somministrazione di enalapril sono state osservate diminuzioni dell’albuminuria, dell’escrezione urinaria delle IgG e del totale delle proteine urinarie.

ASSOCIATE AD IDROCLOROTIAZIDE

Il tempo di attivazione dell’attività diuretica è approssimativamente di 2 ore. Il picco dell’attività diuretica è raggiunto dopo 4 ore ed è mantenuto per 6–12 ore.

Sopra una certa dose, i diuretici tiazidici raggiungono un punto di stabilizzazione in termini di effetto terapeutico, mentre le reazioni avverse continuano ad aumentare. Quando il trattamento è inefficace, l’aumento della dose oltre i dosaggi raccomandati non è utile e spesso aumenta le reazioni avverse.

ASSOCIATE ALLA COMBINAZIONE

Negli studi clinici, la somministrazione concomitante di enalapril e idroclorotiazide ha ridotto la pressione arteriosa in modo più significativo rispetto alla somministrazione di ciascuna sostanza da sola.

La somministrazione di enalapril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e tende a ridurre la perdita di potassio indotta dall’idrocloro­tiazide.

La combinazione di un ACE inibitore con un diuretico tiazidico produce un effetto sinergico e inoltre riduce il rischio di ipokaliemia provocato dal diuretico da solo.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio

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ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50.000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling ). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0–4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25.000 mg) e fino a 7,7 (5,7–10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100.000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2. proprietà farmacocinetiche

La co-somministrazione di enalapril e di idroclorotiazide in varie dosi ha un effetto minimo o nessun effetto sulla biodispoinibilità di queste due sostanze.

ASSOCIATE AD ENALAPRIL

Assorbimento

L’enalapril maleato per via orale viene rapidamente assorbito, raggiungendo il picco delle concentrazioni sieriche di enalapril entro un’ora. In base al recupero urinario, il livello di assorbimento dell’enalapril maleato per via orale è approssimativamente del 60%. L’assorbimento dell’enalapril assunto per via orale non è influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.

Distribuzione

In seguito all’assorbimento, l’enalapril orale viene rapidamente ed ampiamente idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell'enzima che converte l'angiotensina. Il picco delle concentrazioni sieriche dell’enalaprilato viene raggiunto dopo 3 o 4 ore dalla somministrazione della dose per via orale di enalapril maleato. L’emivita di accumulazione effettiva di enalaprilato in seguito a dosi multiple di enalapril somministrate per via orale è di 11 ore. Nei pazienti con una normale funzionalità renale, lo steady state delle concentrazioni sieriche di enalaprilato viene raggiunto dopo 4 giorni di trattamento.

Al di sopra del range delle concentrazioni terapeuticamente rilevanti, l’enalaprilato legato alle proteine plasmatiche umane non supera il 60%.

Biotrasformazione

Eccetto per la conversione ad enalaprilato, non ci sono evidenze di un significativo metabolismo dell’enalapril.

Eliminazione

L’escrezione dell’enalaprilato avviene principalmente attraverso i reni. I componenti principali nelle urine sono enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, ed enalapril intatto (20%).

Compromissione renale

L’esposizione dell’enalapril e dell’enalaprilato risulta aumentata nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con un’insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 40–60 ml/min) l’AUC dell’enalaprilato allo steady state era approssimativamente due volte più alta rispetto ai pazienti con una normale funzionalità renale dopo una somministrazione di 5 mg una volta al giorno. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l’AUC era aumentata approssimativamente di 8 volte. L’effettiva emivita dell’enalaprilato in seguito alla

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somministrazione di dosi multiple di enalapril maleato è prolungata a questo livello di insufficienza renale e il tempo allo steady state è ritardato (vedere paragrafo 4.2, Dosaggio nell’insufficienza renale).

L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione generale attraverso l’emodialisi. La clearance della dialisi è di 62 mL/min.

Allattamento

Dopo una singola dose orale di 20 mg somministrata a 5 donne dopo il parto, il livello di picco medio di enalapril nel latte era pari a 1,7 µg/L (intervallo 0,54 – 5,9 µg/L) da 4 a 6 ore dopo la somministrazione della dose. Il livello di picco medio dell’enalaprilato era di 1,7 µg/L (intervallo 1,2 – 2,3 µg/L), i picchi si sono verificati in tempi diverse durante le 24 ore. Utilizzando i dati relativi al livello massimo nel latte, l’assunzione massima di farmaco stimata per un bambino nutrito esclusivamente al seno è di circa lo 0,16% della dose materna funzionale al peso corporeo. Una donna che ha assunto una dose orale di 10 mg di enalapril al giorno per 11 mesi avrà livelli massimi di enalapril nel latte pari a 2 µg/L 4 ore dopo la somministrazione della dose e livelli massimi di enalaprilato di 0,75 µg/L 9 ore dopo la somministrazione della dose. La quantità totale di enalapril ed enalaprilato rinvenuta nel latte nell’arco delle 24 ore è stata rispettivamente di 1,44 µg/L e 0,63 µg/L. I livelli di enalaprilato nel latte non erano individuabili (<0,2 µg/L) 4 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 5 mg di enalapril in una donna edi 10 mg in due donne; i livelli di enalapril non sono stati determinati.

ASSOCIATE AD IDROCLOROTIAZIDE

Assorbimento

L’assorbimento orale dell’idroclor­tiazide è relativamente rapido.

La biodisponibilità dell’idrocloro­tiazide varia tra il 60 e l’80%. Il tempo per raggiungere il picco delle concentrazioni plasmatiche (Tmax) varia tra 1,5 e 5 ore, con una media di circa 4 ore.

Distribuzione

Il legame proteico è approssimativamente del 40%.

L’emivita è altamente variabile tra gli individui, con un range da 6 a 25 ore.

Eliminazione

L’idroclorotiazide viene eliminato rapidamente attraverso i reni, ed escreto immutato (> 95%) nelle urine.

Almeno il 61% della dose orale viene eliminata immutata entro 24 ore.

Nella compromissione renale e cardiaca, come negli anziani, la clearance renale dell’idrocolo­rotiazide è ridotta e l’emivita di eliminazione aumentata. I soggetti anziani mostrano anche un aumento del picco delle concentrazioni plasmatiche.

5.3. dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Studi di tossicità riproduttiva suggeriscono che l’enalapril non ha effetti sulla fertilità e sulle capacità riproduttive nei ratti, e non è teratogeno. In uno studio nel quale enalapril era stato somministrato a ratti femmina prima dell’accoppiamento fino alla gestazione, si è verificato un aumento delle incidenze di morte dei cuccioli di ratto durante l’allattamento.

E’ stato dimostrato che il composto attraversa la placenta ed è secreto nel latte.

Gli inibitori dell'enzima di conversione dell’angiotensina, come classe farmacologica, hanno dimostrato di essere fetotossici (causando danni e/o morte fetale) quando vengono somministrati nel corso del secondo o terzo trimestre di gravidanza.

Documento reso disponibile da AIFA il 31/10/2019

L’idroclorotiazide attraversa la placenta ma non la barriera emato-encefalica.

6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato, amido di mais, sodio bicarbonato, amido pregelatinizzato, talco, magnesio stearato.

6.2. incompatibilità

Non pertinente.

6.3. periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede condizioni speciali per la conservazione.

6.5. Natura e contenuto del contenitore

14 compresse in blister (alluminio/po­liamide/allumi­nio/PVC).

28 compresse in blister (alluminio/po­liamide/allumi­nio/PVC).

30 compresse in blister (alluminio/po­liamide/allumi­nio/PVC).

84 compresse in blister (alluminio/po­liamide/allumi­nio/PVC).

90 compresse in blister (alluminio/po­liamide/allumi­nio/PVC).

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6. precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Str. 3, 89079 ULM, GERMANIA

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

“20 mg + 12,5 mg compresse” 14 compresse in blister AL/PA/AL/PVC AIC n. 037804059

“20 mg + 12,5 mg compresse” 28 compresse in blister AL/PA/AL/PVC AIC n. 037804010

“20 mg + 12,5 mg compresse” 30 compresse in blister AL/PA/AL/PVC AIC n. 037804022

“20 mg + 12,5 mg compresse” 84 compresse in blister AL/PA/AL/PVC AIC n. 037804034

“20 mg + 12,5 mg compresse” 90 compresse in blister AL/PA/AL/PVC AIC n. 037804046

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 21 Novembre 2007