ENALAPRIL+IDROCLOROTIAZIDE EUROGENERICI - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6 mg Compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 20 mg di enalapril maleato e 6 mg di idroclorotiazide.

Eccipiente con effetto noto

Ogni compressa contiene 161,87 mg di lattosio monoidrato e fino a 3,6 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa.

Compresse non rivestite, biconvesse, rotonde, di colore blu chiaro.

4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

Ipertensione essenziale, nei casi in cui la monoterapia con un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina non risulti sufficiente.

4.2. posologia e modo di somministrazione

Posologia

Ipertensione

La dose consigliata è di una compressa al giorno.

Terapia diuretica precedente

Un’ipotensione sintomatica può manifestarsi a seguito della somministrazione della dose iniziale di Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici. La probabilità è maggiore in pazienti che soffrono di una deplezione salina o di volume secondaria ad un precedente trattamento con diuretici. La terapia con diuretici deve essere sospesa 2–3 giorni prima dell’inizio del trattamento con Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici.

Danno renale

Dato che la dose iniziale di enalapril va da 5 a 10 mg in pazienti con funzionalità renale moderatamente ridotta (clearance della creatinina > 30 ml/min ma < 80 ml/min), Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6 mg non è consigliato come terapia iniziale in questi pazienti (vedere paragrafo

4.4). Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6 mg è controindicato in pazienti con una clearance della creatinina ≤ 30 ml/min.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti non è stata stabilita.

Modo di somministrazione

Uso orale

4.3. controindicazioni

- Ipersensibilità all’enalapril maleato, all’idrocloro­tiazide, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

- Grave scompenso renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min).

- Anuria.

- Anamnesi di edema angioneurotico in relazione con un precedente trattamento con un ACE-inibitore.

- Edema angioneurotico ereditario o idiopatico.

- Ipersensibilità ai medicinali derivati delle sulfonamidi.

- Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

- Grave compromissione epatica.

- L'uso concomitante di Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (VFG < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4. avvertenze speciali e precauzioni d’impiegoipotensione e squilibrio dei fluidi elettrolitici

Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata. In pazienti ipertesi in terapia con Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6 mg, l’ipotensione sintomatica è più probabile che si verifichi se il paziente è volume-depletato, per es. da terapia diuretica, dieta iposodica, dialisi, diarrea o vomito (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In tali pazienti deve essere effettuata ad intervalli appropriati una determinazione periodica degli elettroliti sierici.

Dato che le compresse di Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici contengono idroclorotiazide, le altre terapie diuretiche devono essere sospese se possibile 2–3 giorni prima dell’inizio della terapia per evitare il rischio di deplezione salina o del volume.

Si deve prestare particolare attenzione in pazienti con cardiopatia ischemica o patologie cerebrovascolari nei quali una eccessiva caduta della pressione arteriosa può portare a un infarto miocardico o accidenti cerebrovascolari. In pazienti ipertesi con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica.

Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, essere sottoposto ad infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una transitoria risposta ipotensiva non è una controindicazione ad ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate o a dosi ridotte oppure una delle sostanze attive può essere impiegata appropriatamente da sola senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa è aumentata dopo l’espansione del volume sanguigno.

Compromissione della funzionalità renale

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici non deve essere somministrato nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <80 ml/min e >30 ml/min), finché la titolazione di enalapril non ha mostrato la necessità della dose presente in questa formulazione (vedere paragrafo 4.2).

Il monitoraggio della funzionalità renale è auspicabile durante l’impiego di Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici.

In alcuni pazienti ipertesi senza pregressa nefropatia visibile si è rilevato un aumento dell’urea e della creatinina ematica durante la somministrazione concomitante di enalapril ed un diuretico (vedere Enalapril Maleato, Compromissione della funzionalità renale; Idroclorotiazide, Compromissione della funzionalità renale nel paragrafo 4.4). Dovesse verificarsi questo caso durante il trattamento con Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici, la somministrazione dell’associazione deve essere sospesa. La ripresa della terapia ad un dosaggio inferiore può essere possibile, oppure una delle due sostanze attive può essere somministrata da sola.

In questa situazione si deve tenere presente la possibilità di una stenosi dell’arteria renale sottesa (vedere paragrafo di enalapril: “Compromissione della funzionalità renale”).

L'uso di Enalapril Idroclorotiazide Eurogenerici in combinazione con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzione renale (VFG <60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 4.3).

Iperpotassiemia

La combinazione di enalapril e diuretici a basse dosi non esclude la possibilità che si verifichi iperpotassiemia (vedere Enalapril Maleato, Iperpotassiemia nel paragrafo 4.4).

Il potassio deve essere monitorato a intervalli regolari.

Litio

L’associazione di litio con enalapril e agenti diuretici è generalmente sconsigliata (vedere paragrafo 4.5).

Lattosio

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici contiene meno di 200 mg di lattosio per compressa. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Stenosi aortica/cardi­omiopatia ipertrofica

Come tutti i vasodilatatori, gli ACE- inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con ostruzione del tratto di deflusso aortico oppure della valvola ventricolare sinistra e devono essere evitati in caso di shock cardiogeno ed ostruzione emodinamica significativa.

Iperaldosteronismo primario

L’impiego di Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici non è raccomandato in quanto i pazienti con iperaldosteronismo primario non rispondono a prodotti medicinali antiipertensivi che agiscono tramite inibizione del sistema RAS.

Compromissione della funzionalità renale

È stata riportata insufficienza renale associata a enalapril e principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o malattia renale sottostante, inclusa la stenosi dell’arteria renale. Se diagnosticata prontamente e trattata in maniera adeguata, l’insufficienza renale è nella maggior parte dei casi reversibile, quando associata al trattamento con enalapril (vedere paragrafo 4.2 e Enalapril Maleato-Idroclorotiazide, Compromissione della funzionalità renale; Idroclorotiazide, Compromissione della funzionalità renale al paragrafo 4.4).

Ipertensione renovascolare

In pazienti affetti da stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria dell’unico rene funzionante trattati con ACE – inibitori il rischio di ipotensione ed insufficienza renale è maggiore. La funzionalità renale può ridursi con mutamenti solo lievi nella creatinina sierica. In questi pazienti la terapia deve essere iniziata sotto sorveglianza medica e monitoraggio della funzionalità renale.

Trapianto di rene

Non ci sono esperienze riguardo la somministrazione di enalapril in pazienti con recente trapianto renale. Per questa ragione il trattamento con enalapril è sconsigliato.

Pazienti in emodialisi

L’impiego di enalapril non è indicato in pazienti che hanno bisogno di dialisi per insufficienza renale. Sono state riportate reazioni anafilattoidi nei pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso (es. AN 69®) e trattati contemporaneamente con un ACE inibitore. Per questi pazienti dovrebbe essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antiipertensivi.

Insufficienza epatica

Raramente, il trattamento con ACE inibitori è stato associato ad una sindrome che ha inizio con ittero colestatico o epatite e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti che assumono ACE inibitori e sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere l’ACE inibitore ed essere sottoposti ad adeguato controllo medico (vedere Idroclorotiazide, Malattia epatica nel paragrafo 4.4).

Neutropenia/A­granulocitosi

In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/a­granulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di altre complicanze, raramente compare neutropenia. Enalapril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie vascolari, a pazienti trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicanze, specialmente in presenza di antecedente compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con enalapril si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e di invitarli a segnalare qualunque episodio di infezione.

Iperpotassiemia

In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, enalapril incluso, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperpotassiemia includono quelli per l’insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, l’età (>70 anni), diabete mellito, eventi ricorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o includono quei pazienti che prendono altri farmaci associati ad incremento del potassio sierico (per es. eparina, cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sul­fametossazolo). L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, particolarmente nei pazienti con funzionalità renale ridotta, può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperpotassiemia può provocare aritmie gravi, talvolta fatali. Se l’uso concomitante di enalapril con qualcuno dei farmaci sopra citati è ritenuto opportuno, essi devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli della potassiemia sierica (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5).

Pazienti diabetici

In pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, si deve tenere sotto stretto controllo la glicemia specialmente durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere Enalapril Maleato-Idroclorotiazide, Iperpotassiemia; Idroclorotiazide, Effetti metabolici e endocrini nel paragrafo 4.4 e 4.5).

Ipersensibilità/E­dema angioneurotico

Edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato riportato in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso enalapril maleato (vedere paragrafo 4.8). Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, enalapril deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa regressione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Nei casi in cui l’edema sia limitato alla lingua, senza distress respiratorio, i pazienti possono aver bisogno di un’osservazione prolungata poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati riportati casi di morte a causa di angioedema associato a edema della laringe o della lingua. Nei pazienti con interessamento di lingua, glottide o laringe è probabile che si verifichi ostruzione delle vie aeree, specialmente in quelli con pregresso intervento chirurgico alle vie aeree. Qualora siano interessate lingua, glottide o laringe, ed è probabile che si verifichi un’ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente somministrata una appropriata terapia, che può comprendere una soluzione di epinefrina 1:1000 sottocute (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o deve essere assicurato il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

È stato riportato che pazienti di razza nera che ricevono ACE – inibitori, rispetto ai pazienti di razza bianca, hanno una incidenza più elevata di angioedema. Comunque, in generale, sembra che i pazienti di razza nera siano più a rischio di angioedema.

Pazienti con pregressi episodi di angioedema non correlato al trattamento con ACE – inibitori possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE- inibitore (vedere anche paragrafo 4.3).

Uso concomitante di inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono essere esposti a un rischio maggiore di angioedema (ad es. gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione agli imenotteri

Raramente, pazienti in terapia con ACE inibitori hanno riportato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita, durante desensibilizzazione con veleno di imenotteri. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ogni desensibilizza­zione.

Reazioni anafilattoidi in corso di aferesi LDL

Raramente in pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato hanno sviluppato reazioni anafilattiche pericolose per la vita. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ogni aferesi.

Tosse

A seguito di somministrazione di ACE- inibitori è stata riportata la comparsa di tosse. Caratteristicamente questa tosse è secca, persistente, e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE- inibitori deve essere tenuta in considerazione nel porre diagnosi differenziale di tosse.

Chirurgia/Anes­tesia

Enalapril blocca la formazione di angiotensina II e quindi riduce la capacità dei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici importanti o durante anestesia con agenti che provocano ipotensione di compensare attraverso il sistema renina-angiotensina. L’ipotensione correlata al suddetto meccanismo può essere corretta mediante espansione della volemia (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificano una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Popolazione pediatrica

Esiste un’esperienza limitata riguardo l’efficacia e la sicurezza in bambini e adolescenti ipertesi, in particolare rispetto all’associazione di enalapril e idroclorotiazide.

Differenze etniche

Come con altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’enalapril sembra essere meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nella popolazione nera rispetto alla popolazione non-nera, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione nera ipertesa.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Compromissione della funzionalità renale

I diuretici tiazidici possono non essere diuretici adeguati per l’uso in pazienti con compromissione renale e sono inefficaci con valori della clearance della creatinina di 30 ml/min o al di sotto (cioè insufficienza renale moderata o grave) (vedere paragrafo 4.2 e Enalapril Maleato-Idroclorotiazide, Compromissione della funzionalità renale; Enalapril Maleato, Compromissione della funzionalità renale al paragrafo 4.4).

Malattia epatica

I tiazidici devono essere usati con prudenza in pazienti con ridotta funzionalità epatica o malattia epatica progressiva: minime alterazioni del bilancio idrico-elettrolitico possono infatti precipitare il coma epatico (vedere Enalapril Maleato, Insufficienza epatica al paragrafo 4.4).

Effetti metabolici ed endocrini

La terapia con diuretici tiazidici può compromettere la tolleranza del glucosio. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio degli agenti antidiabetici inclusa insulina. Durante la terapia con tiazidici un diabete mellito latente può diventare manifesto. Comunque, studi clinici con 6 mg di idroclorotiazide, non hanno riportato effetti significativi sul glucosio, colesterolo, trigliceridi, sodio, magnesio o potassio (vedere Enalapril Maleato, Pazienti diabetici al paragrafo 4.4).

Aumenti nei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati alla terapia diuretica a base di tiazidici; comunque, alla dose di 12,5 mg, sono stati riportati effetti minimi o nulli. Inoltre, in studi clinici con 6 mg di idroclorotiazide non è stato riportato alcun effetto significativo sul glucosio, colesterolo, trigliceridi, sodio, magnesio o potassio.

In alcuni pazienti trattati con diuretici tiazidici può manifestarsi iperuricemia o svilupparsi una gotta manifesta. L’effetto dell’iperuricemia sembra essere dose dipendente, e non è clinicamente significativo alla dose di 6 mg di idroclorotiazide contenuta in Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6 mg compresse. Comunque, enalapril può aumentare l’acido urico e ciò può attenuare l’effetto iperuricemico dell’idrocloro­tiazide. L’effetto dell’iperuricemia sembra essere dose-dipendente e non è clinicamente significativo alla dose di 6 mg di enalapril/idro­clorotiazide 20 mg/ 6 mg.

Come nel caso di qualsiasi paziente sottoposto a terapia diuretica la determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli adeguati.

I tiazidici (incluso l’idroclorotiazide) possono provocare squilibrio idrico o elettrolitico (ipopotassiemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I segni premonitori dello squilibrio idrico o elettrolitico sono xerostomia, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, crampi o dolore muscolare, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali tipo nausea e vomito.

Sebbene l’ipopotassiemia si possa sviluppare con l’impiego dei diuretici tiazidici, la terapia concomitante con enalapril può ridurre l’ipopotassiemia indotta dai diuretici. Il rischio di ipopotassiemia è altissimo nei pazienti con cirrosi epatica, in pazienti alle prese con diuresi veloce, in pazienti con assunzione inadeguata di elettroliti orali e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).

Iponatriemia può manifestarsi in pazienti edematosi col tempo caldo. Un deficit di cloruri è normalmente lieve e non necessita solitamente di trattamento.

I tiazidici possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e provocare l’incremento leggero e intermittente di calcio sierico in assenza di patologie note nel metabolismo del calcio. Un’ipercalcemia marcata può essere prova di latente iperparatiroidismo. I tiazidici devono essere sospesi prima di controllare la funzionalità delle paratiroidi.

Nei tiazidici è stato osservato un aumento dell’escrezione urinaria di magnesio, la quale può portare a ipomagnesiemia.

Test anti-doping

L’idroclorotiazide contenuto in questo prodotto medicinale può condurre a un risultato positivo dell’analisi del test anti-doping.

Ipersensibilità

Reazioni di sensibilizzazione possono comparire in pazienti con o senza un’anamnesi di allergia o asma bronchiale. Esacerbazione o attivazione di un lupus eritematoso sistemico sono stati segnalati con l’uso di tiazidici.

Cancro della pelle non melanoma

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle nonmelanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata.

Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

4.5. interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazionealtri agenti antipertensivi

L’uso concomitante di questi agenti (ad es. beta-bloccanti, metildopa, calcio antagonisti) può potenziare gli effetti ipotensivi dell’enalapril e dell’idrocloro­tiazide. La somministrazione contemporanea di nitroglicerina ed altri nitrati od altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa.

Litio

Durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il già alto rischio di tossicità da litio con gli ACE-inibitori.

L’associazione di Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6 mg compresse con il litio è pertanto sconsigliata, tuttavia, se ritenuta necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei

La somministrazione cronica di FANS può ridurre l’effetto antiipertensivo di un ACE-inibitore o gli effetti diuretici, natriuretici e antipertensivi dei diuretici.

È stato osservato che i farmaci antinfiammatori non steroidei (inclusi gli inibitori COX-2) e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II o gli ACE inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento delle concentrazioni di potassio nel siero, provocando in tal modo un deterioramento della funzione renale. Questi effetti sono generalmente reversibili. Raramente può manifestarsi un’insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa, (come per gli anziani o i pazienti volume-depleto, inclusi quelli in terapia diuretica).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone

È stato riportato in letteratura che in pazienti con malattia aterosclerotica, insufficienza cardiaca, o con diabete con danno d'organo, un duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone è associato con una frequenza più elevata di ipotensione, sincope, iperpotassiemia, e variazioni nella funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il duplice blocco (ad es. l'associazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell'angiotensina II) deve essere limitato a casi definiti su base individuale con uno stretto monitoraggio della funzione renale.

Mezzi di contrasto iodati

Aumentato rischio di insufficienza renale acuta specialmente ad alte dosi di mezzi di contrasto iodati.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, sincope, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Diuretici risparmiatori di potassio ed integratori di potassio

Gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i surrogati del sale contenenti potassio possono provocare aumenti significativi delle concentrazioni sieriche di potassio, soprattutto in pazienti con ridotta funzionalità renale. Se l’uso concomitante dei farmaci sopra citati è ritenuto appropriato a causa di un’ipopotassiemia accertata, essi devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).

Cotrimossazolo (trimetoprim/sul­fametossazolo)

I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sul­fametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa)

Il precedente trattamento con alti dosaggi di diuretici può dare luogo a deplezione del volume e a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti sospendendo il diuretico, aumentando la volemia o l’assunzione di sali o instaurando una terapia con enalapril a basso dosaggio.

Antidepressivi triciclici/an­tipsicotici/a­nestetici

La somministrazione concomitante di taluni farmaci anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con ACE inibitori può provocare un’ulteriore diminuzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).

Simpaticomimetici

Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre l’efficacia antiipertensiva degli ACE- inibitori.

Antidiabetici

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE- inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può provocare un’eccessiva riduzione del glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. La comparsa di tale fenomeno sembra essere più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con disfunzione renale (vedere paragrafo 4.8).

Ciclosporina

Ciclosporina: aumenta il rischio di iperpotassiemia con ACE-inibitori.

Alcol

L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli ACE-Inibitori.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e beta-bloccanti

L’enalapril può essere somministrato con sicurezza in concomitanza ad acido acetilsalicilico (a dosaggi cardiologici), trombolitici e betabloccanti.

Oro

Sono state riferite reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in terapia con oro per via iniettabile (aurotiomalato di sodio) e trattati contemporaneamente con un ACE-inibitore, compreso enalapril.

Inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono una terapia con inibitori di mTOR possono essere esposti a un maggiore rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Rilassanti non depolarizzanti della muscolatura scheletrica

I tiazidici possono aumentare la responsività alla tubocurarina.

Alcol, barbiturici e oppioidi analgesici

Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica.

Agenti antidiabetici (agenti orali ed insulina)

Potrebbe essere necessario regolare il dosaggio dei medicinali antidiabetici (vedere paragrafo 4.8).

Sali di calcio e vitamina D

È possibile l’aumento dei livelli di calcio nel siero a causa della diminuita escrezione quando somministrato contemporaneamente ai diuretici tiazidici.

Resine di colestiramina e colestipolo

L’assorbimento di idroclorotiazide è alterato dalla presenza di resine a scambio anionico.

I diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno 1 ora prima oppure da 4 a 6 ore dopo questi prodotti medicinali. Dosi singole di colestiramina o di colestipolo legano l’idroclorotiazide e ne riducono l’assorbimento nel tratto gastrointestinale rispettivamente dell’85 e 43 per cento.

Medicinali che prolungano l’intervallo QT (es. chinidina, procainamide, amiodarone, sotalolo) e medicinali associati a torsioni di punta

In considerazione del rischio di ipopotassiemia si richiede cautela nella somministrazione concomitante di idroclorotiazide e prodotti medicinali associati a torsioni di punta, come alcuni antiaritmici, alcuni antipsicotici ed altri farmaci noti per indurre e aumentare il rischio di torsioni di punta.

Glicosidi digitalici

L’ipopotassiemia può sollecitare od enfatizzare la risposta del cuore agli effetti tossici della digitale (es. con aumentata irritabilità ventricolare).

Corticosteroidi, ACTH

Deplezione elettrolitica intensificata, in particolare ipocaliemia

Diuretici kaliuretici (es. furosemide), carbenoxolone, amfotericina B (parenterale) o abuso di lassativi stimolanti.

L’idroclorotiazide può provocare perdita di potassio e/o magnesio.

Amine pressorie (ad es. noradrenalina)

L’effetto delle amine pressorie può essere diminuito.

Immunosoppressori, corticoidi sistemici, procainamide

Ridotta conta leucocitaria, leucopenia.

Farmaci per il trattamento della gotta (ad es. allopurinolo, benzbromarone) Potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio del farmaco per il trattamento della gotta visto che l’idroclorotiazide tende ad aumentare i livelli di acido urico.

Farmaci citostatici (ad es. ciclofosfamide, fluorouracile, metotressato)

Aumentata tossicità del midollo osseo (in particolare granulocitopenia). I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale delle sostanze citotossiche e potenziare i loro effetti mielosoppressori.

Chimica clinica

L’idroclorotiazide può causare interferenza con il test diagnostico del bentiromide. I tiazidici possono diminuire i livelli sierici di PBI (iodio legato alle proteine) senza che vi siano segni di disturbi tiroidei.

Inibitori della prostaglandina sintetasi

In alcuni pazienti la somministrazione di un inibitore della prostaglandina sintetasi può ridurre gli effetti diuretici, natriuretici ed antipertensivi dei diuretici.

4.6. fertilità, gravidanza e allattamentoace inibitori

L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicità in seguito ad esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione alla terapia con ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza induca tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere anche paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione all’ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri hanno assunto ACE inibitori devono essere strettamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide

Vi è un’esperienza limitata con idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Studi sugli animali sono insufficienti.

L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo farmacologico dell’azione di idroclorotiazide il suo utilizzo durante il secondo e il terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti al feto e al neonato come ittero, squilibrio dei livelli elettrolitici e trombocitopenia.

L’idroclorotiazide non deve essere usato per edema gestazionale, ipertensione gestazionale o preeclampsia poiché può esserci il rischio di una diminuzione del volume del plasma e di ipoperfusione placentare, senza effetti benefici sul corso della malattia.

L’idroclorotiazide non deve essere utilizzato per ipertensione essenziale in donne incinte ad eccezione di rari casi dove non può essere usato altro trattamento.

Enalapril

Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente irrilevanti, l’uso di Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici durante l’allattamento al seno non è raccomandato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non c’è abbastanza esperienza clinica. Nel caso di un neonato più grande, se ritenuto necessario per la madre che allatta al seno, Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici può essere assunto durante l’allattamento, ma in questo caso il neonato deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi.

Idroclorotiazide

Idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I diuretici tiazidici ad alte dosi provocano intensa diuresi che può inibire la produzione di latte. L'uso di Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici durante l'allattamento al seno non è raccomandato. Se Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici viene assunto durante l'allattamento, le dosi devono essere mantenute ai livelli più bassi possibili.

4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari deve essere tenuto presente che si possono occasionalmente manifestare vertigini o stanchezza (vedere paragrafo 4.8).

4.8. effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati segnalati con enalapril maleato/idroclo­rotiazide, enalapril da solo o idroclorotiazide da sola sia durante gli studi clinici sia dopo che il farmaco è stato commercializzato includono:

In questo paragrafo le frequenze degli effetti indesiderati vengono definite come segue:

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Non nota: scialoadenite

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non nota: cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia (comprese anemia aplastica ed emolitica)

Raro: neutropenia, diminuzione dell’emoglobina, diminuzione

dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione midollare, leucopenia, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni anafilattiche

Patologie endocrine

Non nota: sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipopotassiemia, aumento del colesterolo, aumento dei trigliceridi, iperuricemia

Non comune: ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4), ipomagnesiemia, gotta 

Raro: aumento del glucosio ematico

Molto raro: ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4)

Patologie del sistema nervoso e disturbi psichiatrici

Comune: mal di testa, depressione, sincope, alterazione del senso del gusto

Non comune: confusione, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesia,

vertigini, diminuzione del desiderio sessuale *

Raro: disturbi dell’attività onirica, disturbi del sonno, paresi (a causa

dell’ipopotas­siemia)

Non nota: irrequietezza, sensazione di testa leggera

Patologie dell’occhio

Molto comune: visione offuscata

Non nota: xantopsia

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito

Patologie cardiache e vascolari

Molto comune: capogiri

Comune: ipotensione, ipotensione ortostatica, disturbi del ritmo, angina pectoris, tachicardia

Non comune: arrossamento, palpitazioni, infarto miocardico od evento

cerebrovascolare, probabilmente secondari ad un’eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4)

Raro: Fenomeno di Raynaud

Non nota: angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse

Comune: dispnea

Non comune: rinorrea, gola infiammata e raucedine, broncospasmo/asma

Raro: infiltrati polmonari, sofferenza respiratoria (compresa

infiammazione del tessuto polmonare ed edema polmonare), rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea

Comune: diarrea, dolore addominale

Non comune: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia,

irritazioni gastriche, bocca secca, ulcera peptica, flatulenza *

Raro: stomatite/ulcere aftose, glossite

Molto raro: angioedema intestinale

Patologie epatobiliari

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatica (può essere fatale), epatite

epatocellulare o colestatica, ittero, colecistite (in particolare nei pazienti con pregressa colelitiasi)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea (esantema)

Ipersensibilità/e­dema angioneurotico: sono stati segnalati edema angioneurotico del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4).

Non comune: diaforesi, prurito, orticaria, alopecia, rossore facciale

Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite

esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, porpora, lupus eritematoso cutaneo, eritrodermia, pemfigo

È stato riportato un complesso sintomatologico che può includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per gli anticorpi antinucleo, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi. Possono verificarsi rash, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari †

Non comune: miospasmo, artralgia *

Patologie renali e urinarie

Non comune: disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria

Raro: oliguria, nefrite interstiziale

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: impotenza

Raro: ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: astenia

Comune: dolore al torace, affaticamento

Non comune: malessere, febbre

Esami diagnostici

Comune: iperpotassiemia, aumenti della creatinina sierica

Non comune: aumenti dell’uremia, iponatriemia

Raro: aumenti degli enzimi epatici, aumenti della bilirubinemia

Non nota: glicosuria

Osservati soltanto con le dosi di idroclorotiazide 12,5 mg e 25 mg

† La frequenza di crampi muscolari come comune si riferisce a dosi di idroclorotiazide 12,5 mg e 25 mg, mentre la frequenza della manifestazione come rara si riferisce alla dose di 6 mg di idroclorotiazide contenuta in Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Cancro cutaneo non melanoma

Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9. sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche riguardo al sovradosaggio con Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici. Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici deve essere sospesa ed il paziente attentamente monitorato. Le misure suggerite consistono nell'induzione dell'emesi, somministrazione di carbone attivato e di un lassativo in caso di ingestione recente, e nella correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico e dell'ipotensione tramite procedure stabilite.

Enalapril maleato

Le manifestazioni segnalate più importanti del sovradosaggio consistono in marcata ipotensione a partire da sei ore dopo l’ingestione delle compresse, con contemporaneo blocco del sistema renina-angiotensina, e stupore.

I sintomi associati al sovradosaggio con ACE inibitori possono includere shock circolatorio, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, senso di vertigine, ansia e tosse. Sono state osservate concentrazioni di enalapril in siero da 100 a 200 volte più alte rispetto a quanto solitamente riscontrato dopo la somministrazione di dosi terapeutiche dopo ingestione rispettivamente di 300 mg e 440 mg di enalapril maleato.

In caso di sovradosaggio si consiglia il trattamento con un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Se si manifesta ipotensione, il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Ove disponibile, deve essere anche preso in considerazione il trattamento con angiotensina II per infusione e/o catecolamine per via endovenosa. Se l’ingestione è recente devono essere messe in atto misure per l’eliminazione di enalapril maleato (quali vomito, lavanda gastrica, somministrazione di agenti assorbenti e solfato di sodio). L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione generale attraverso emodialisi (vedere paragrafo 4.4). La terapia con pacemaker è indicata per la bradicardia resistente alla terapia. Si devono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina.

Idroclorotiazide

I segni e sintomi più comunemente osservati sono quelli causati dalla deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia, iponatriemia) e la disidratazione secondaria ad una diuresi eccessiva. Se è stata somministrata anche digitale, l'ipopotassiemia può accentuare le aritmie cardiache.

5. proprietà farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE – inibitori, associazioni.

Codice ATC: C09BA02

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici è una formulazione con un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (enalapril) ed un diuretico (idroclorotiazide).

L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è una peptidilpeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I nella sostanza ad azione pressoria, angiotensina II. Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE provoca una riduzione dell’angiotensina II nel plasma che conduce ad un aumento di attività della renina plasmatica (per inibizione del meccanismo di feedback negativo del rilascio di renina) e ad una ridotta secrezione di aldosterone.

L’ACE è identico alla chininasi II. Ecco perché enalapril può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente peptide ad azione vasodilatatrice. Non è stato ancora chiarito come questo possa influenzare l’effetto terapeutico di enalapril. Sebbene il meccanismo che consente all’enalapril di abbassare la pressione sanguigna sia fondamentalmente attribuito alla soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che è particolarmente importante per la regolazione della pressione sanguigna, l’enalapril ha dimostrato di avere un’efficacia antipertensiva persino in pazienti ipertesi con bassi livelli di renina.

L’idroclorotiazide è un farmaco diuretico e antipertensivo in grado di aumentare l’attività della renina plasmatica. Gli effetti antiipertensivi delle due sostanze sono additivi e persistono solitamente per 24 ore. La percentuale di pazienti ipertesi che hanno risposto soddisfacentemente a Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici è maggiore rispetto a quella dei pazienti con risposta soddisfacente a una delle due sostanze attive, quando somministrata separatamente.

L’enalapril contenuto in Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici riduce solitamente la perdita di potassio dovuta all’idrocloro­tiazide.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Cancro cutaneo non melanoma

Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥ 50.000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling ). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0–4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25.000 mg) e fino a 7,7 (5,7–10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100.000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2. proprietà farmacocineticheassorbimento

L’enalapril somministrato per via orale è rapidamente assorbito, e le sue massime concentrazioni nel siero sono raggiunte entro 1 ora. In base alla quantità nelle urine il rapporto di assorbimento dell’enalapril a seguito di ingestione orale equivale a 60–70%.

L’assorbimento di enalapril non è influenzato dalla presenza di alimenti a livello del tratto gastrointestinale.

A seguito dell’assorbimento l’enalapril viene rapidamente ed ampiamente idrolizzato in enalaprilato, un potente ACE- inibitore. La massima concentrazione sierica di enalaprilato si raggiunge entro 3–4 ore dalla somministrazione orale di enalapril. Il grado di assorbimento e idrolisi dell’enalapril è lo stesso per dosaggi diversi compresi nell’ambito terapeutico consigliato.

Eliminazione

L’enalapril viene escreto prevalentemente per via renale. I principali componenti rilevabili nelle urine sono enalaprilato, che costituisce circa il 40% della dose, ed enalapril non modificato. A prescindere dalla conversione in enalaprilato non vi sono segnali di considerevole metabolismo dell’enalapril. Il profilo della concentrazione sierica dell’enalaprilato mostra un’estesa fase terminale, probabilmente associata al legame del farmaco con ACE. In persone con funzionalità renale nella norma la concentrazione sierica steady- state dell’enalaprilato viene raggiunta al quarto giorno di trattamento con l’enalapril somministrato una volta al giorno. L'emivita effettiva (dopo accumulo) dopo dosi multiple di enalapril è di 11 ore.

Popolazioni speciali

L’idrolisi di enalapril nel metabolita attivo può risultare ritardata nei pazienti cirrotici.

L’esposizione ad enalapril ed enalaprilato è aumentata in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con clearance della creatinina 40–60 ml/min, l’AUC di enalaprilato allo stadio stazionario è risultata di circa due volte maggiore rispetto a pazienti con funzione renale normale dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. In caso di grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min) l’AUC è aumentata di circa 8 volte e l’emivita effettiva dell’enalaprilato dopo dosi multiple è risultata prolungata. L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione generale attraverso emodialisi.

Allattamento : dopo una singola dose orale di 20 mg in cinque donne postparto, il valore medio del picco di enalapril nel latte era di 1.7 µg/L (intervallo da 0.54 a 5.9 µg) dopo 4–6 ore dalla dose. Il valore medio del picco di enalaprilato era di 1.7 µg/L (intervallo da 1.2 a 2.3 µg/L); i picchi si verificavano in momenti diversi nel periodo di 24 ore. Usando i dati del livello di picco nel latte, la quantità massima ingerita stimata da un neonato allattato esclusivamente al seno sarebbe circa 0.16% della dose materna aggiustata per il peso. Una donna che aveva preso una dose orale di enalapril di 10 mg al giorno per 11 mesi aveva livelli di picco di enalapril nel latte di 2 µg/L 4 ore dopo la dose e livelli di picco di enalaprilato di 0.75 µg/L circa 9 ore dopo la dose. La quantità totale di enalapril e enalaprilato dosata nel latte durante il periodo di 24 ore era di 1.44 µg/L e 0.63 µg/L rispettivamente. I livelli di enalaprilato nel latte erano irrilevabili (<0.2 µg/L) 4 ore dopo una singola dose di 5 mg di enalapril in una madre e di 10 mg in due madri; i livelli di enalapril non erano determinati.

Assorbimento

La biodisponibilità dell’idrocloro­tiazide è del 60–80%. La concomitante assunzione di cibo aumenta in qualche modo l’assorbimento (circa del 15%).

Distribuzione

L’idroclorotiazide passa la barriera placentare ma non la barriera ematoencefalica.

Biotrasformazi­one/eliminazi­one

L’emivita plasmatica va da 5.6 ore a 14.8 ore. L’idroclorotiazide non viene metabolizzato ma viene rapidamente eliminato per via renale. Almeno il 61% della dose orale viene eliminata immodificata entro le 24 ore.

Popolazioni speciali

L’emivita nei pazienti con funzionalità renale compromessa risulta prolungata.

Assorbimento

La co-somministrazione di enalapril e idroclorotiazide a dosaggi diversi non ha effetto, se non lieve, sulla biodisponibilità di queste due sostanze. La compressa di associazione equivale sotto il profilo biologico alla somministrazione concomitante delle due sostanze separate.

5.3. dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici di sicurezza non mettono in rilievo rischi speciali per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno. Studi di tossicità riproduttiva suggeriscono che l’enalapril non ha effetti sulla fertilità e sulla performance riproduttiva nel ratto e non è teratogeno. In uno studio in cui il farmaco è stato somministrato a ratti femmina prima dell’accoppiamento fino alla gestazione, si è verificato un aumento nel tasso di decessi nella prole durante l’allattamento. È stato dimostrato che il composto attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno. Gli ACE inibitori, come classe, hanno mostrato indurre effetti indesiderati sulla fase più tardiva dello sviluppo fetale, che risulta in morte fetale e difetti congeniti, che hanno influenza in modo particolare sulle ossa del cranio. Sono stati anche riportati fetotossicità, ritardo della crescita intrauterina e dotto arterioso pervio. Queste anomalie dello sviluppo si pensa possano essere in parte dovute all’azione diretta degli ACE inibitori sul sistema renina-angiotensina fetale ed in parte dovuti all’ischemia derivante dall’ipotensione materna e dalla diminuzione del flusso sanguigno nella placenta fetale e apporto di ossigeno/nutrienti al feto.

6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

Croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, magnesio stearato, amido di mais pregelatinizzato, sodio bicarbonato, Indigotina (E132).

6.2. incompatibilità

Non pertinente

6.3. periodo di validità

24 mesi

6.4. precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

6.5. natura e contenuto del contenitore

Imballaggio in blister, OPA/Al/PVC/Al contenente 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 80, 90, 98, 100, 112, 200, 250, 500 o 1000 com­presse.

Contenitore in polipropilene con essiccante contenente 100, 200, 250, 500 o 1000 com­presse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A. Via Pavia, 6 – 20136 Milano

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6mg cpr, 10 cpr in blister

AIC n. 037382013

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6mg cpr, 14 cpr in blister

AIC n. 037382025

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6mg cpr, 20 cpr in blister

AIC n. 037382037

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6mg cpr, 28 cpr in blister

AIC n. 037382049

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6mg cpr, 30 cpr in blister

AIC n. 037382052

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6mg cpr, 40 cpr in blister

AIC n. 037382064

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6mg cpr, 50 cpr in blister

AIC n. 037382076

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6mg cpr, 56 cpr in blister

AIC n. 037382088

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6mg cpr, 60 cpr in blister

AIC n. 037382090

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6mg cpr, 70 cpr in blister

AIC n. 037382102

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6mg cpr, 80 cpr in blister

AIC n. 037382114

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6mg cpr, 90 cpr in blister

AIC n. 037382126

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6mg cpr, 98 cpr in blister

AIC n. 037382138

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6mg cpr, 100 cpr in blister

AIC n. 037382140

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6mg cpr, 112 cpr in blister AIC n. 037382153

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6mg cpr, 200 cpr in blister AIC n. 037382165

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6mg cpr, 250 cpr in blister AIC n. 037382177

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6mg cpr, 500 cpr in blister AIC n. 037382189

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6mg cpr, 1000 cpr in blister AIC n. 037382191

n. 037382203

n. 037382215

n. 037382227

n. 037382239

Enalapril + Idroclorotiazide Eurogenerici 20 mg/6mg cpr,1000 cpr (PP) AIC n. 037382241

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

21 Novembre 2007/16 Luglio 2008