ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE EG - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE EG 20/12,5 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 20 mg enalapril maleato e 12,5 mg idroclorotiazide.

Eccipiente con effetto noto

Ogni compressa contiene 122,16 mg di lattosio monoidrato e 2,792 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa.

Compresse rotonde di colore bianco, piatte con bordo smussato e con tacca su di un lato.

La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale.

La combinazione in dose fissa (20 mg di enalapril maleato/12,5 mg di idroclorotiazide) trova indicazione in pazienti la cui pressione arteriosa non viene adeguatamente controllata con enalapril maleato o idroclorotiazide quando somministrati da soli.

4.2. posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il dosaggio di enalapril maleato/idroclo­rotiazide 20 mg/12.5 mg deve essere innanzitutto determinato sulla base della risposta al componente enalapril maleato dell’associazione. È consigliabile l’aggiustamento individuale del dosaggio con entrambi i principi attivi. Quando appropriato sotto il profilo clinico si consideri il passaggio diretto dalla monoterapia alla terapia con combinazione a dose fissa.

Ipertensione essenziale

La dose abituale equivale a una compressa al giorno.

Le compresse possono essere prese indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Terapia diuretica precedente

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Il trattamento con diuretici deve essere sospeso 2–3 giorni prima di avviare il trattamento con enalapril maleato/idroclo­rotiazide 20 mg/12,5 mg. Vedere paragrafo 4.4.

Danno renale

I diuretici tiazidici possono non essere diuretici adeguati per l’uso in pazienti con compromissione renale e sono inefficaci con valori della clearance della creatinina di 30 ml/min o al di sotto (cioè insufficienza renale moderata o grave). Vedere il paragrafo 4.3.

La dose di enalapril si dovrebbe titolare nei pazienti con compromissione renale, la cui clearance della creatinina si collochi tra 30–80 ml/min., prima di passare ad enalapril maleato/idroclo­rotiazide 20 mg/12.5 mg. In questa popolazione i diuretici dell’ansa sono da preferire ai tiazidici. La dose di enalapril maleato e idroclorotiazide deve essere mantenuta la più bassa possibile (vedere paragrafo 4.4). Durante il trattamento con enalapril maleato/idroclo­rotiazide 20 mg/12.5 mg è necessario il controllo della funzionalità renale.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei bambini non è stata stabilita.

Anziani

L’efficacia e la tollerabilità nell’uso concomitante dell’enalapril maleato e dell’idrocloro­tiazide si è dimostrata in studi clinici essere altrettanto buona nei pazienti anziani rispetto a quelli giovani. Il dosaggio deve essere allineato alla funzionalità renale del paziente anziano (vedere paragrafo 4.4, Compromissione della funzionalità renale).

Modo di somministrazione

Uso orale.

4.3. controindicazioni

– ipersensibilità all’enalapril maleato, all’idrocloro­tiazide, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

– grave compromissione renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min)

– anuria

– storia di edema angioneurotico in relazione con un precedente trattamento con ACE inibitori

– angioedema ereditario o idiopatico

– ipersensibilità a medicinali derivati della sulfonamide

– secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6)

– grave compromissione epatica

– L'uso concomitante di Enalapril Idroclorotiazide EG con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4. avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

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Ipotensione e squilibrio del fluido elettrolitico

Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata. In pazienti ipertesi in terapia con Enalapril Maleato/Idroclo­rotiazide 20 mg/12,5 mg, l’ipotensione sintomatica è più probabile che si verifichi se il paziente è volume-depleto, es. terapia diuretica, dieta iposodica, dialisi, diarrea o vomito (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). La determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli adeguati in questi pazienti. Una particolare attenzione deve essere riservata a pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari nei quali una eccessiva caduta pressoria può portare a un infarto miocardico o a un evento cerebrovascolare. Ipotensione sintomatica è stata osservata in pazienti con scompenso cardiaco, associato o meno a insufficienza renale.

Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, essere sottoposto ad infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una transitoria risposta ipotensiva non è una controindicazione ad ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa è aumentata dopo l'espansione del volume sanguigno.

Compromissione della funzionalità renale

Enalapril Maleato/Idroclo­rotiazide 20 mg/12,5 mg non deve essere

somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min. e > 30 ml/min) finché la titolazione di enalapril non abbia dimostrato la necessità del dosaggio presente in questa formulazione (vedere paragrafo 4.2).

In alcuni pazienti ipertesi senza precedente nefropatia visibile si è rilevato un aumento dell’urea e della creatinina ematica durante la somministrazione concomitante di enalapril ed un diuretico (vedere Enalapril Maleato, Compromissione della funzionalità renale; Idroclorotiazide, Compromissione della funzionalità renale al paragrafo 4.4). Se dovesse verificarsi questo caso durante il trattamento con enalapril maleato/idroclo­rotiazide 20 mg/12.5 mg, la somministrazione dell’associazione deve essere sospesa. In questa situazione si deve allertare della possibilità di una stenosi basale dell’arteria renale (vedere Enalapril Maleato, Ipertensione renovascolare al paragrafo 4.4).

L'uso di Enalapril Maleato/Idroclo­rotiazide 20 mg/12.5 mg in combinazione con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 4.3).

Iperpotassiemia

L’associazione di enalapril e un diuretico a basse dosi non esclude l’insorgenza di iperpotassiemia (vedere Enalapril Maleato, Iperpotassiemia al paragrafo 4.4).

Litio

In generale l’associazione di litio con enalapril e agenti diuretici è generalmente non raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

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Lattosio

Enalapril Idroclorotiazide EG compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene 2,792 mg di sodio (meno di 1 mmol (23 mg) di sodio) per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale/cardi­omiopatia ipertrofica

Come tutti i vasodilatatori, gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con ostruzione del tratto di deflusso aortico oppure della valvola ventricolare sinistra e devono essere evitati in caso di shock cardiogeno ed ostruzione emodinamica significativa.

Compromissione della funzionalità renale

L’insufficienza renale è stata riportata in associazione con l’enalapril e si è verificata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o patologia renale di base, inclusa la stenosi dell’arteria renale. Se riconosciuta prontamente ed adeguatamente trattata, l’insufficienza renale associata alla terapia con enalapril è usualmente reversibile (vedere paragrafo 4.2 e Enalapril Maleato-Idroclorotiazide, Compromissione della funzionalità renale; Idroclorotiazide, Compromissione della funzionalità renale al paragrafo 4.4).

Ipertensione renovascolare

Quando i pazienti affetti da stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria dell’unico rene funzionante sono trattati con ACE-inibitori c’è un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale. La perdita di funzionalità renale può avere luogo anche solo con lievi alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti la terapia deve essere iniziata sotto stretta sorveglianza medica e monitoraggio della funzionalità renale.

Trapianto di rene

Non ci sono esperienze disponibili riguardo la somministrazione di enalapril in pazienti con recente trapianto renale. Per questa ragione il trattamento con enalapril non è raccomandato.

Pazienti in emodialisi

L’uso di enalapril è controindicato in pazienti in dialisi a causa di insufficienza renale. Sono state riportate reazioni anafilattoidi nei pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso (es. AN69®) e trattati contemporaneamente con un ACE inibitore. Per questi pazienti deve essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antiipertensivi.

Insufficienza epatica

Raramente, l’uso di ACE inibitori è stato associato ad una sindrome che ha inizio con ittero colestatico o epatite e progredisce fino alla necrosi epatica

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fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti che assumono ACE-inibitori e sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere l’ACE-inibitore ed essere sottoposti ad adeguata supervisione medica (vedere Idroclorotiazide, Malattia epatica nel paragrafo 4.4).

Neutropenia/a­granulocitosi

In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/a­granulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di altre complicanze, raramente compare neutropenia. Enalapril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie vascolari, a pazienti trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicanze, specialmente in presenza di preesistente compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con enalapril si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e di invitarli a segnalare qualunque episodio di infezione.

Iperpotassiemia

In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, enalapril incluso, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. I fattori di rischio per l’iperpotassiemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per esempio, spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; oppure pazienti che assumono altri farmaci associati ad aumenti del potassio sierico (es. eparina, cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sul­fametossazolo). L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, particolarmente nei pazienti con funzionalità renale ridotta, può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperpotassiemia può causare gravi aritmie, talvolta ad esito fatale. Se l’uso concomitante di enalapril ed uno qualsiasi dei farmaci sopra citati è ritenuto appropriato, essi devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli della potassiemia (vedere Enalapril Maleato-Idroclorotiazide, Iperpotassiemia; Idroclorotiazide, Effetti metabolici ed endocrini al paragrafo 4.4 ed al paragrafo 4.5).

Pazienti diabetici

In pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina che iniziano una terapia con un ACE-inibitore, si deve tenere sotto stretto controllo la glicemia, specialmente durante il primo mese di trattamento (vedere Idroclorotiazide, Effetti metabolici e endocrini nel paragrafo 4.4 e 4.5).

Ipersensibilità/e­dema angioneurotico

Edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato riportato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso enalapril. Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, Enalapril Maleato/Idroclo­rotiazide 20 mg/12,5 mg deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa risoluzione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Nei casi in cui l’edema sia limitato al volto e alle labbra la condizione si è generalmente risolta senza trattamento, i pazienti possono richiedere una osservazione prolungata, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell’alleviare i sintomi.

Molto raramente l’edema angioneurotico associato a un edema laringeo può essere fatale. In pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe si può verificare ostruzione delle vie aeree, specialmente in pazienti con una storia di chirurgia delle vie aeree. Qualora siano interessate lingua, glottide o laringe, che probabilmente causano un'ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente somministrata una appropriata terapia, che può comprendere una soluzione di epinefrina 1:1000 sottocute (da 0.3 ml a 0.5 ml) e/o deve essere assicurato il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

È stato riportato che pazienti di razza nera che assumono ACE-inibitori hanno una incidenza più elevata di angioedema rispetto ai pazienti di razza non nera. Comunque, generalmente sembra che i pazienti di razza nera possano presentare un rischio maggiore di angioedema.

Pazienti con pregressi episodi di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere anche paragrafo 4.3).

Uso concomitante di inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono essere esposti a un rischio maggiore di angioedema (ad es. gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione agli imenotteri

Raramente, pazienti in terapia con ACE-inibitori hanno riportato reazioni anafilattoidi con pericolo di morte, durante desensibilizzazione con veleno di imenotteri.

Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ogni desensibilizza­zione.

Reazioni anafilattoidi in corso di aferesi LDL

Raramente pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato sviluppano reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ogni aferesi.

Tosse

In seguito alla somministrazione di ACE inibitori è stata riportata la tosse. Caratteristicamente questa tosse è non-produttiva, persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nel porre diagnosi differenziale di tosse.

Intervento chirurgico/anes­tesia

Nei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici importanti o durante anestesia con agenti che provocano ipotensione, l’enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, può essere corretta mediante espansione della volemia (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorre a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Differenze etniche

Come con altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’enalapril sembra essere meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei neri rispetto ai non-neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione nera ipertesa.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Compromissione della funzionalità renale

I tiazidici possono non essere i diuretici appropriati per l'uso in pazienti con insufficienza renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min. o al di sotto (es. moderata o grave insufficienza renale) (vedere paragrafo 4.2 e Enalapril Maleato-Idroclorotiazide, Compromissione della funzionalità renale; Enalapril Maleato, Compromissione della funzionalità renale al paragrafo 4.4).

Malattia epatica

I tiazidici devono essere usati con prudenza in pazienti con compromessa funzionalità epatica o malattia epatica progressiva, poiché minime alterazioni

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del bilancio idrico-elettrolitico possono precipitare il coma epatico (vedere Enalapril Maleato, Insufficienza epatica al paragrafo 4.4).

Effetti metabolici e endocrini

La terapia con diuretici tiazidici può compromettere la tolleranza del glucosio. Nei pazienti diabetici può essere necessario adattare il dosaggio degli agenti ipoglicemici inclusa l’insulina (vedere Enalapril Maleato, Pazienti diabetici al paragrafo 4.4).

Aumenti nei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia diuretica a base di tiazidici; alla dose di 12,5 mg idroclorotiazide non sono stati tuttavia segnalati effetti, se non minimi. Inoltre, nell’ambito di studi clinici con 6 mg di idroclorotiazide, non sono stati segnalati effetti clinicamente significativi su glucosio, colesterolo, trigliceridi, sodio, magnesio o potassio.

La terapia con tiazidici può causare iperuricemia e/o gotta in alcuni pazienti. Questo effetto iperuricemico sembra essere dose-correlato, e non è clinicamente significativo alla dose di 6 mg di idroclorotiazide. L’enalapril può inoltre aumentare l’escrezione di acido urico attenuando in questo modo l’effetto iperuricemico dell’idrocloro­tiazide.

Come nel caso di qualsiasi paziente sottoposto a terapia diuretica la determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli adeguati.

I tiazidici (incluso l’idroclorotiazide) possono provocare squilibrio idrico o elettrolitico (ipopotassiemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I segni premonitori dello squilibrio idrico o elettrolitico sono xerostomia, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, crampi o dolore muscolare, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali tipo nausea e vomito.

Sebbene l’ipopotassiemia si possa sviluppare con l’impiego dei diuretici tiazidici, la terapia concomitante con enalapril può ridurre l’ipopotassiemia indotta dai diuretici. Il rischio di ipopotassiemia è altissimo nei pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi veloce, in pazienti con assunzione orale inadeguata di elettroliti e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).

Iponatriemia può aversi in pazienti edematosi col tempo caldo. Un deficit di cloruri è normalmente lieve e non necessita solitamente di trattamento.

I tiazidici possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e provocare l’incremento leggero e intermittente di calcio sierico in assenza di patologie note nel metabolismo del calcio. Un’ipercalcemia marcata può essere prova di latente iperparatiroidismo. I tiazidici devono essere sospesi prima di controllare la funzionalità delle paratiroidi.

È stato osservato che i tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, la quale può portare a ipomagnesiemia.

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Test anti-doping

L’idroclorotiazide contenuto in questo medicinale può condurre a un risultato positivo dell’analisi del test anti-doping.

Ipersensibilità

In pazienti che ricevono tiazidici possono comparire reazioni di sensibilizzazione con o senza un’anamnesi di allergia o asma bronchiale. La possibilità di esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico è stata segnalata con l’uso di tiazidici.

Cancro della pelle non melanoma

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle nonmelanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

4.5. interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazionealtri agenti antipertensivi

L’uso concomitante di questi agenti (ad es. beta-bloccanti, metildopa, calcio antagonisti) può ulteriormente potenziare gli effetti ipotensivi dell’enalapril e dell’idrocloro­tiazide. La somministrazione contemporanea di nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione sanguigna.

Litio

Durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il già alto rischio di tossicità da litio con gli ACE-inibitori.

L’uso di Enalapril Maleato/Idroclo­rotiazide 20 mg/12,5 mg con il litio non è raccomandato, tuttavia se l’associazione risulta necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci antinfiammatori non steroidei

La somministrazione cronica di FANS può ridurre l’effetto antiipertensivo di un ACE-inibitore oppure può diminuire gli effetti diuretici, natriuretici ed antipertensivi dei diuretici.

FANS (inclusi gli inibitori della COX-2) e antagonisti del recettore dell’angiotensina II o ACE-inibitori hanno un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e possono dare luogo a deterioramento della funzionalità renale. Tali effetti sono generalmente reversibili. Raramente, potrebbe manifestarsi un’insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa (quali gli anziani o i pazienti volume-depleti, inclusi quelli in trattamento diuretico).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone

È stato riportato in letteratura che in pazienti con malattia aterosclerotica, insufficienza cardiaca, o con diabete con danno d'organo, un duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone è associato con una frequenza maggiore di ipotensione, sincope, iperkaliemia, e variazioni nella funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il duplice blocco (ad es. l'associazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell'angiotensina II) deve essere limitato a casi definiti su base individuale con uno stretto monitoraggio della funzione renale.

Mezzi di contrasto iodati

Aumento del rischio di insufficienza renale acuta specialmente con alte dosi di mezzi di contrasto iodati.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto

all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e

5.1).

Diuretici ris

Gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (p.e. spironolattone, triamterene o amiloride), gli

farmaci sopra citati è ritenuto appropriato a causa di una ipopotassiemia

Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa)

Il precedente trattamento con alti dosaggi di diuretici può dare luogo a deplezione del volume e a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti sospendendo il diuretico, aumentando il volume o l’assunzione di sali o instaurando una terapia con enalapril a basso dosaggio.

Antidepressivi triciclici/an­tipsicotici/nar­cotici

La somministrazione concomitante di taluni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con ACE inibitori può provocare una ulteriore diminuzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4).

Simpaticomimetici

Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre l’efficacia antiipertensiva degli ACE inibitori.

Agenti antidiabetici

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può provocare una eccessiva riduzione del glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. La comparsa di tale fenomeno sembra essere più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con disfunzione renale (vedere paragrafo 4.8).

Ciclosporina

Ciclosporina: aumento del rischio di iperkaliemia con ACE inibitori.

Alcol

L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli ACE-Inibitori.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e beta-bloccanti

L’enalapril può essere somministrato con sicurezza in concomitanza ad acido acetilsalicilico (a dosaggi cardiologici), trombolitici e betabloccanti.

Oro

Sono state riportate raramente reazioni nitritoidi (sintomi di arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in terapia con oro per via iniettabile (aurotiomalato di sodio) e trattati contemporaneamente con un ACE-inibitore, compreso l’enalapril.

Inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono una terapia con inibitori di mTOR possono essere esposti a un maggiore rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Rilassanti non depolarizzanti della muscolatura scheletrica

I tiazidici possono aumentare la risposta alla tubocurarina.

Alcol, barbiturici e oppioidi analgesici

Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Farmaci antidiabetici (agenti orali e insulina)

Può essere necessario un adattamento posologico (vedere paragrafo 4.8).

Sali di calcio e vitamina D

È possibile l’aumento dei livelli di calcio sierico a causa della diminuita escrezione quando somministrato contemporaneamente ai diuretici tiazidici.

Resine di colestiramina e colestipolo

In presenza di resine a scambio anionico l’assorbimento dell’idrocloro­tiazide potrebbe risultare compromesso. Sulfonammidi diuretici dovrebbero essere assunti almeno 1 ora prima o 4 a 6 ore dopo questi medicinali. Dosi singole di colestiramina o di colestipolo legano l’idroclorotiazide e ne riducono l’assorbimento nel tratto gastrointestinale rispettivamente del 85 e 43 per cento.

Aumento dell'intervallo QT (ad esempio chinidina, procainamide, amiodarone, sotalolo) e altri medicinali associati a torsioni di punta.

A causa del rischio di ipokaliemia, si deve prestare attenzione quando idroclorotiazide è somministrato contemporaneamente con medicinali associati a torsioni di punta, es. alcuni antiaritmici e altri medicinali noti per indurre e aumentare il rischio di torsioni di punta.

Glicosidi digitalici

L'ipopotassiemia può sensibilizzare o esagerare la risposta del cuore agli effetti tossici della digitale (si può ad esempio manifestare una maggiore irritabilità ventricolare).

Corticosteroidi, ACTH

Intensificata deplezione elettrolitica, in particolare ipopotassiemia.

Diuretici kaliuretici (ad es. furosemide), carbenoxolone, amfotericina B (parenterale) o abuso di lassativi

L’idroclorotiazide può causare un aumento delle perdite di potassio e/o magnesio.

Amine Pressorie (ad es. noradrenalina)

Si potrebbe verificare una diminuzione dell’effetto delle amine pressorie.

Immunosoppressori, corticoidi sistemici, procainamide

Ridotta conta leucocitaria, leucopenia

Farmaci per il trattamento della gotta (ad es. allopurinolo, benzbromarone) Potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio del farmaco per il trattamento della gotta dal momento che l’idroclorotiazide tende ad aumentare i livelli di acido urico.

Farmaci citotossici (ad es. ciclofosfamide, fluorouracile, metotressato)

Aumentata tossicità del midollo osseo (in particolare granulocitopenia). I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici e potenziare i loro effetti mielosoppressivi.

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Chimica clinica

L’idroclorotiazide può causare interferenza con il test diagnostico del bentiromide. I tiazidici possono diminuire i livelli sierici di PBI (iodio legato alle proteine) senza che vi siano segni di disturbi tiroidei.

Inibitori della prostaglandin­sintetasi

In alcuni pazienti la somministrazione di un inibitore della prostaglandin­sintetasi può ridurre gli effetti diuretici, natriuretici e antiipertensivi dei diuretici.

4.6. fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

ACE-inibitori

L’utilizzo degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’utilizzo degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito ad esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide

C’è una limitata esperienza riguardo l’uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Studi animali sono insufficienti.

L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo d'azione farmacologico di idroclorotiazide il suo utilizzo durante il secondo e terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali, come ittero, disturbi dell'equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

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L’idroclorotiazide non deve essere usato per l'edema gestazionale, ipertensione gestazionale o preeclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare, senza un benefico effetto sul decorso della malattia.

L’idroclorotiazide non deve essere utilizzato per l'ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza, tranne in rare situazioni in cui nessun altro trattamento potrebbe essere utilizzato.

Allattamento

Enalapril

Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente irrilevanti, l'uso di ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE EG in allattamento non è raccomandato per i neonati pretermine nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non c’è abbastanza esperienza clinica. Nei neonati più grandi, se ritenuto necessario per la madre, ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE EG può essere assunto durante l’allattamento, ma in questo caso il neonato deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi.

Idroclorotiazide

Idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I diuretici tiazidici ad alte dosi provocano intensa diuresi che può inibire la produzione di latte. L'uso di ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE EG durante l'allattamento al seno non è raccomandato. Se ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE EG viene assunto durante l'allattamento, le dosi devono essere mantenute ai livelli più bassi possibili.

4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Quando si guidano veicoli o si opera su macchinari si deve prendere in considerazione che occasionalmente possono insorgere capogiri o stanchezza (vedere paragrafo 4.8).

4.8. effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati con enalapril maleato/idroclo­rotiazide, enalapril da solo o idroclorotiazide da sola sia durante gli studi clinici sia dopo che il farmaco è stato commercializzato includono:

[Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)].

Infezioni e infestazioni

Non nota: scialoadenite

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non nota: cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)

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Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia (sia aplastica che emolitica)

Raro: neutropenia, diminuzione dell’emoglobina, diminuzione

dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi,

mielosoppressione, leucopenia, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni anafilattiche

Patologie endocrine

Non nota: sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipokaliemia, aumento del colesterolo, aumento dei trigliceridi, iperuricemia

Non comune: ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4), ipomagnesiemia, gotta 

Raro: aumento del glucosio nel sangue

Molto raro: ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4)

Patologie del sistema nervoso e disturbi psichiatrici

Comune: cefalea, depressione, sincope, alterazione del gusto

Non comune: confusione, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesia,

vertigini, diminuzione della libido

Raro: sogni anormali, disturbi del sonno, paresi (a causa dell’ipokaliemia)

Non nota: irrequietezza, sensazione di testa vuota

Patologie dell’occhio

Molto comune: visione offuscata.

Non nota: xantopsia

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito

Patologie cardiache e vascolari

Molto comune: vertigini

Comune: ipotensione, ipotensione ortostatica, disturbi del ritmo, angina pectoris, tachicardia.

Non comune: vampate, palpitazioni, infarto miocardico o accidente

cerebrovascolare, possibilmente secondario ad ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4).

Raro: Sindrome di Raynaud

Non nota: angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse

Comune: dispnea

Non comune: rinorrea, mal di gola e raucedine, broncospasmo/asma

Raro: infiltrati polmonari, distress respiratorio (incluso polmonite e edema

polmonare), rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea

Comune: diarrea, dolore addominale

Non comune: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia,

irritazioni gastriche, bocca secca, ulcera peptica, flatulenza *

Raro: stomatite/ulcere aftose, glossite

Molto raro: angioedema intestinale

Patologie epatobiliari

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatica (che può essere fatale),

epatite – epatocellulare o colestatica, itterizia, colestasi (in particolare in pazienti con pre-esistente colelitiasi)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: rash (esantema)

ipersensibilità/e­dema angioneurotico: è stato segnalato edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4)

Non comune: diaforesi, prurito, orticaria, alopecia, arrossamento del viso

Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite

esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, porpora, lupus eritematoso cutaneo, eritrodermia, pemfigo

È stato riportato un complesso sintomatologico che può includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per gli anticorpi antinucleo, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi. Possono verificarsi rash, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari †

Non comune: miospasmo, artralgia

Patologie renali e urinarie

Non comune: disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria

Raro: oliguria, nefrite interstiziale.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: impotenza

Raro: ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: astenia

Comune: dolore al torace, affaticamento

Non comune: malessere, febbre.

Esami diagnostici

Comune: iperkaliemia, aumenti della creatinina sierica

Non comune: aumenti dell’uremia, iponatriemia

Raro: aumento degli enzimi epatici, aumenti della bilirubina sierica

Non nota: glicosuria

Osservati soltanto con le dosi di idroclorotiazide 12,5 mg e 25 mg

† La frequenza di crampi muscolari per quanto riguarda comunemente dosi di idroclorotiazide 12,5 mg e 25 mg, mentre la frequenza della manifestazione è rara per quanto riguarda dosi di 6 mg di idroclorotiazide.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Cancro cutaneo non melanoma : sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9. sovradosaggio

Non sono disponibili specifiche informazioni circa il trattamento di un sovradosaggio di Enalapril Maleato/Idroclo­rotiazide 20 mg/12,5 mg. Il trattamento è sintomatico e di supporto. Enalapril Maleato/Idroclo­rotiazide 20 mg/12,5 mg deve essere sospeso ed il paziente attentamente monitorato. Le misure suggerite consistono nell'induzione dell'emesi, nella somministrazione di carbone attivato e di un lassativo se l’ingestione è recente e nella correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico e dell'ipotensione tramite procedure stabilite.

Enalapril maleato

Il più evidente sintomo di sovradosaggio riportato fino ad oggi è una grave ipotensione che si verifica in seguito alla inibizione del sistema renina-angiotensina circa sei ore dopo l'assunzione delle compresse e stupore. I sintomi associati al sovradosaggio con ACE inibitori possono includere shock circolatorio, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, senso di vertigine, ansia e tosse. Dopo l’assunzione di rispettivamente 300 e 440 mg di enalapril maleato sono state osservate concentrazioni di enalaprilato in siero da 100 a 200 volte più alte rispetto a quanto solitamente riscontrato dopo la somministrazione di dosi terapeutiche.

In caso di sovradosaggio si consiglia il trattamento con una infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Ove disponibile, deve essere anche preso in considerazione il trattamento con angiotensina II per infusione e/o catecolamine per via endovenosa. Se l’ingestione è recente devono essere messe in atto misure per eliminare l’enalapril maleato (quali vomito, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e solfato di sodio). L’enalaprilato può

essere rimosso dalla circolazione generale attraverso emodialisi (vedere paragrafo 4.4). La terapia con pacemaker è indicata per la bradicardia resistente alla terapia. Si devono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina.

Idroclorotiazide

I segni e sintomi più comunemente osservati sono quelli causati dalla deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia, iponatriemia) e la disidratazione secondaria ad una diuresi eccessiva. Se è stata somministrata anche digitale, l'ipopotassiemia può accentuare le aritmie cardiache.

5. proprietà farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori, associazioni

Codice ATC: C09B A02

Enalapril maleato /idroclorotiazide 20 mg/12.5 mg è una formulazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (enalapril) e di un diuretico (idroclorotiazide).

L'enzima di conversione dell'angiotensina (Angiotensin Converting Enzyme, ACE) è una peptidildipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I nella sostanza ad azione pressoria, angiotensina II. Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE provoca una riduzione dell’angiotensina II nel plasma che conduce ad un aumento di attività della renina plasmatica (per inibizione del meccanismo di feedback negativo del rilascio di renina) e ad una ridotta secrezione di aldosterone.

L’ACE è identico alla chininasi II. Ecco perché enalapril può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente peptide ad azione vasodilatatrice. Non è stato ancora chiarito come questo possa influenzare l’effetto terapeutico di enalapril. Sebbene il meccanismo che consente all’enalapril di abbassare la pressione sanguigna sia fondamentalmente attribuito alla soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che è particolarmente importante per la regolazione della pressione sanguigna, l’enalapril ha dimostrato anche di avere un’efficacia antipertensiva in pazienti con bassi livelli di renina.

L’idroclorotiazide è un farmaco diuretico e antipertensivo in grado di aumentare l’attività della renina plasmatica. Gli effetti antiipertensivi delle due sostanze sono additivi e persistono solitamente per 24 ore. La percentuale di pazienti ipertesi che hanno risposto in modo soddisfacente a enalapril maleato/idroclo­rotiazide 20 mg/12.5 mg è maggiore rispetto a quella dei pazienti con risposta soddisfacente a una delle due sostanze attive, quando somministrata separatamente.

L’enalapril contenuto in enalapril maleato/idroclo­rotiazide 20 mg/12.5 mg riduce solitamente la perdita di potassio dovuta all’idrocloro­tiazide.

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Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Cancro cutaneo non melanoma

Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥ 50.000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 %CI: 3,68–4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling ). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0–4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25.000 mg) e fino a 7,7 (5,7–10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100.000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2. proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

L’enalapril somministrato per via orale è rapidamente assorbito, e le sue massime concentrazioni sieriche sono raggiunte entro 1 ora. In base alla quantità recuperata dalle urine l’assorbimento dell’enalapril a seguito di ingestione orale equivale a 60–70%.

L’assorbimento di enalapril non è influenzato dalla presenza di alimenti a livello del tratto gastrointestinale.

A seguito dell’assorbimento l’enalapril viene rapidamente ed ampiamente idrolizzato in enalaprilato, un potente ACE- inibitore. La massima concentrazione sierica di enalaprilato si raggiunge entro 3–4 ore dalla somministrazione orale di enalapril. Il grado di assorbimento e idrolisi dell’enalapril è lo stesso per dosaggi diversi compresi nell’ambito terapeutico consigliato.

Eliminazione

L’enalapril viene escreto prevalentemente per via renale. I principali componenti rilevabili nelle urine sono enalaprilato, che costituisce circa il 40% della dose, ed enalapril non modificato. A prescindere dalla conversione in enalaprilato non vi sono segnali di considerevole metabolismo dell’enalapril. Il profilo della concentrazione sierica dell’enalaprilato mostra un’estesa fase terminale, probabilmente associata al legame del farmaco con ACE. In persone con funzionalità renale nella norma la concentrazione sierica allo steady state dell’enalaprilato viene raggiunta al quarto giorno di trattamento con l’enalapril somministrato una volta al giorno. L'emivita effettiva (dopo accumulo) dopo dosi multiple di enalapril è di 11 ore.

Popolazioni speciali

L’idrolisi di enalapril nel metabolita attivo può risultare ritardata nei pazienti cirrotici.

L’esposizione ad enalapril ed enalaprilato è aumentata in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con clearance della creatinina 40–60 ml/min, l’AUC di enalaprilato allo stadio stazionario è risultata di circa due volte maggiore rispetto a pazienti con funzione renale normale dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. In caso di grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min) l’AUC è aumentata di circa 8 volte e l’emivita effettiva dell’enalaprilato dopo dosi multiple è risultata prolungata. L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione generale attraverso emodialisi.

Allattamento : Dopo una singola dose orale di 20 mg in cinque donne nel postpartum, il valore medio del picco di enalapril nel latte era 1,7 μg/L (intervallo 0,54 a 5,9 µg/L) dopo 4–6 ore dalla dose. Il valore medio del picco di enalaprilato era 1,7 μg/L (intervallo 1,2 a 2,3 µg/L); i picchi si verificavano in momenti diversi, nel periodo di 24 ore. Usando i dati del livello di picco nel latte, la massima quantità ingerita stimata da un neonato allattato esclusivamente al seno sarebbe circa 0,16% della dose materna aggiustata per il peso. Una donna che aveva preso una dose orale di 10 mg al giorno di enalapril per 11 mesi aveva livelli di picco di enalapril nel latte di 2 µg/L 4 ore dopo la dose e livelli di picco di enalaprilato di 0,75 µg/L circa 9 ore dopo la dose. La quantità totale di enalapril ed enalaprilato dosata nel latte durante il periodo di 24 ore era 1,44 μg/L e 0,63 µg/L, rispettivamente. I livelli di enalaprilato nel latte erano irrilevabili (< 0.2 μg/L) 4 ore dopo una singola dose di enalapril 5 mg in una madre e 10 mg in due madri; livelli di enalapril non erano determinati.

Assorbimento

La biodisponibilità dell’idrocloro­tiazide è 60–80%. La concomitante assunzione di cibo aumenta in qualche modo l’assorbimento (circa del 15%).

Distribuzione

L’idroclorotiazide passa la barriera placentare ma non la barriera ematoencefalica.

Biotrasformazi­one/eliminazi­one

L’emivita plasmatica va da 5.6 ore a 14.8 ore. L’idroclorotiazide non viene metabolizzato ma viene rapidamente eliminato per via renale. Almeno il 61% della dose orale viene eliminata immodificata entro le 24 ore.

Popolazioni speciali:

L’emivita nei pazienti con funzionalità renale compromessa risulta prolungata.

Assorbimento

La co-somministrazione di enalapril e idroclorotiazide a dosaggi diversi ha effetto lieve o non ha effetto sulla biodisponibilità di queste due sostanze. La compressa di associazione equivale sotto il profilo biologico alla somministrazione concomitante delle due sostanze separate.

5.3. dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici di sicurezza non mettono in rilievo rischi speciali per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno. Studi di tossicità riproduttiva suggeriscono che l’enalapril non ha effetti sulla fertilità e sulla performance riproduttiva nel ratto e non è teratogeno. In uno studio in cui il farmaco è stato somministrato a ratti femmina prima dell’accoppiamento fino alla gestazione, si è verificato un aumento nel tasso di decessi nella prole durante l’allattamento. È stato dimostrato che il composto attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno. Gli ACE inibitori, come classe, hanno mostrato indurre effetti indesiderati sulla fase più tardiva dello sviluppo fetale, che risulta in morte fetale e difetti congeniti, che hanno influenza in modo particolare sulle ossa del cranio. Sono stati anche riportati fetotossicità, ritardo della crescita intrauterina e dotto arterioso pervio. Queste anomalie dello sviluppo si pensa possano essere in parte dovute all’azione diretta degli ACE inibitori sul sistema renina-angiotensina fetale ed in parte dovuti all’ischemia derivante dall’ipotensione materna e dalla diminuzione del flusso sanguigno nella placenta fetale e apporto di ossigeno/nutrienti al feto.

6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Amido di mais

Amido pregelatinizzato

Talco

Sodio bicarbonato

Magnesio stearato

6.2. incompatibilità

Non pertinente

6.3. periodo di validità

3 anni.

6.4. precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5. natura e contenuto del contenitore

Blister in alluminio laminato OPA/PVC

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 120, 200 e 250 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

EG S.p.A. Via Pavia, 6 – 20136 Milano

Documento reso disponibile da AIFA il 25/01/2022 Pagina 22 di 23

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Enalapril Idroclorotiazide EG 20/12,5 mg compresse, 50 cpr AIC n.

037371061

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037371097

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9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO

30 Novembre 2007