Riassunto delle caratteristiche del prodotto - ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE AWP
1. denominazione del medicinale
ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE AWP compresse
2. composizione qualitativa e quantitativa
Principi attivi: enalapril maleato e idroclorotiazide
1 compressa contiene 20mg di enalapril maleato e 12,5mg di idroclorotiazide.
Eccipienti: lattosio monoidrato
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Compresse bianche, rotonde, con bordo smussato e con linea di incisione da un lato.
La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’ipertensione essenziale.
La dose di combinazione iniziale fissa di Enalapril Idroclorotiazide Awp (20mg enalapril/12,5mg idroclorotiazide) compresse è indicato in pazienti la cui pressione sanguigna non può essere sufficientemente ridotta con il solo enalapril.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Può essere raccomandata la titolazione della singola dose per i componenti. Se giustificato da un punto di vista clinico, può essere preso in considerazione un cambiamento diretto dalla monoterapia alla combinazione fissa.
La dose raccomandata è una compressa di Enalapril Idroclorotiazide Awp al giorno.
Si può verificare un’eccessiva caduta della pressione sanguigna nei pazienti con deplezione di sali e/o volemica (es. vomito, diarrea, trattamento concomitante con diuretici) associata a insufficienza cardiaca o ipertensione grave.
Pazienti con insufficienza renale
Nell’insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) Enalapril Idroclorotiazide Awp non è indicato (vedere paragrafo 4.3).
In pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina >30 ml/min e <80 ml/min) l’aggiustamento della dose deve essere effettuato con particolare attenzione (titolazione graduale dei singoli componenti).
Bambini ed adolescenti(<18 anni)
La combinazione di enalapril e idroclorotiazide non è raccomandata nei bambini a causa della mancanza dei dati sulla sicurezza e l’efficacia.
Anziani
La dose deve essere in linea con la funzionalità renale dei pazienti anziani (vedere 4.4)
Modo di somministrazione
Enalapril Idroclorotiazide Awp compresse può essere assunto indipendentemente dai pasti. La dose quotidiana stabilita deve essere assunta la mattina con del liquido.
Durata del trattamento
Il trattamento con queste compresse può essere portato avanti senza limiti di tempo in conformità con la risposta clinica, se non si verificano effetti indesiderati.
La durata della somministrazione viene determinata dal medico curante.
4.3 controindicazioni
– Ipersensibilità ad enalapril, a qualsiasi altro ACE inibitore, o a idroclorotiazide, o ad altre tiazidi e alle sulfonammidi (prestare attenzione ai possibili effetti incrociati) o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
– Anamnesi di angioedema associato ad un precedente trattamento con un ACE inibitore, angioedema ereditario o idiopatico;
– Compromissione renale grave (clearance della creatinina minore di 30ml/min) e dialisi;
– Insufficienza epatica grave (precoma/coma epatico);
– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4 e 4.6)
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiegoipotensione sintomatica
L’ipotensione sintomatica viene osservata raramente in pazienti ipertesi senza complicazioni. In pazienti ipertesi che assumono enalapril, l’ipotensione sintomatica si verifica più probabilmente se il paziente è ipovolemico es. a causa di terapia diuretica, restrizione di sale nella dieta, dialisi, diarrea o vomito, (vedere paragrafo 4.5 e paragrafo 4.8). In pazienti con insufficienza cardiaca associata o non associata ad insufficienza renale è stata osservata ipotensione sintomatica. Questo si può verificare più facilmente in pazienti con gradi più gravi di insufficienza cardiaca, come riflesso dall’uso di alte dosi di diuretici dell’ansa, di iponatriemia o di compromissione della funzionalità renale. In questi pazienti la terapia deve essere iniziata sotto supervisione medica ed i pazienti devono essere seguiti attentamente ogni volta che la dose di enalapril e/o diuretico viene aggiustata. Considerazioni simili possono applicarsi a pazienti con ischemia cardiaca o patologia cerebrovascolare, nei quali un’eccessiva caduta della pressione sanguigna può portare ad un infarto del miocardio o ad un accidente cerebrovascolare.
Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere disposto in posizione supina e, se necessario, deve ricevere un’infusione endovenosa di normale soluzione salina. Una risposta ipotensiva transitoria non è una controindicazione per ulteriori dosi, che possono essere somministrate di solito senza difficoltà, una volta che la pressione sanguigna è aumentata dopo l’espansione di volume.
Stenosi della valvola aortica e mitrale / cardiomiopatia ipertrofica
Come tutti i vasodilatatori, gli ACE inibitori devono essere somministrati con cautela in pazienti con ostruzione della valvola ventricolare sinistra e della zona di efflusso ed evitati in caso di shock cardiogeno e ostruzione significativa dal punto di vista emodinamico.
Compromissione della funzionalità renale
In casi di compromissione renale (clearance della creatinina< 80 ml / min) la dose iniziale di enalapril deve essere aggiustata in funzione della clearance della creatinina dei pazienti e poi in funzione della risposta del paziente al trattamento. Un controllo periodico del potassio e della creatinina fanno parte della normale pratica medica, per questi pazienti.
E’stata riportata insufficienza renale in associazione ad enalapril e principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o patologia renale sottostante, incluso stenosi dell’arteria renale. Se riconosciuta subito e trattata in modo appropriato, l’insufficienza renale è solitamente reversibile se associata alla terapia con enalapril.
Alcuni pazienti ipertesi senza apparente patologia renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell’urea del sangue e della creatinina quando enalapril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico. Possono essere necessarie una riduzione del dosaggio di enalapril e/o l’interruzione del diuretico. Questa situazione può aumentare la possibilità della stenosi dell’arteria renale sottostante(vedere 4.4).
Ipertensione renovascolare
C’è un rischio aumentato di ipotensione e insufficienza renale quando i pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria ad un singolo rene funzionante vengono trattati con ACE inibitori. La perdita della funzionalità renale può verificarsi con variazioni solo lievi della creatinina sierica. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretta supervisione medica con basse dosi, attenta titolazione e monitoraggio della funzionalità renale.
Trapianto di reni
Non c’è esperienza riguardo alla somministrazione di Enalapril Idroclorotiazide Awp compresse in pazienti con un trapianto di reni recente. Il trattamento con Enalapril Idroclorotiazide Awp compresse non è quindi raccomandato.
Insufficienza epatica
Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e porta a necrosi epatica fulminante e (a volte) alla morte. Non si è compreso il meccanismo di questa sindrome. I pazienti che assumono ACE inibitori e che sviluppano ittero o aumenti marcati degli enzimi epatici devono interrompere l’ACE inibitore e ricevere il follow up medico appropriato.
Neutropenia/Agranulocitosi
Sono state riportate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti che assumono ACE inibitori. In pazienti con funzionalità renale normale e nessun altro fattore di complicazione, raramente si verifica neutropenia. Enalapril deve essere usato con estrema cautela in pazienti con collagenopatia vascolare, in terapia con immunosoppressori, in trattamento con allopurinolo o procainammide, o con una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente se è preesistente una compromissione della funzionalità renale. Alcuni di questi pazienti sviluppano serie infezioni che in alcuni casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. Se enalapril viene usato in tali pazienti, è suggerito un monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi e i pazienti devono essere istruiti a riportare qualsiasi segno di infezione.
Ipersensibilità/Angioedema
E’ stato riportato raramente angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide, e/o della laringe in paziente trattati con ACE inibitori, incluso enalapril. Questo può verificarsi in ogni momento della terapia. In tali casi, enalapril deve essere subito interrotto e devono essere istituiti un trattamento appropriato e un monitoraggio, per assicurare una completa risoluzione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Anche in quei casi in cui è coinvolto il solo rigonfiamento della lingua, senza difficoltà respiratoria, può essere richiesta un’osservazione prolungata dei pazienti poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente.
Molto raramente sono state riportate morti dovute ad angioedema associato ad edema della laringe o edema della lingua. I pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide, o della laringe probabilmente soffriranno di ostruzione delle vie aeree, in particolar modo quelli che hanno subito un intervento alle vie aeree. Dove è presente un coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, che causa probabilmente ostruzione delle vie aeree, deve essere somministrata subito una terapia appropriata, che può includere una soluzione subcutanea di epinefrina 1:1000 ( da 0.3 ml a 0.5 ml) e/o misure per assicurare la pervietà delle vie aeree.
E’ stato riportato che pazienti neri che assumono ACE inibitori hanno un’ incidenza più alta di angioedema rispetto a pazienti non neri.
Pazienti con anamnesi di angioedema non correlata con la terapia di ACE inibitori possono avere un rischio aumentato di angioedema mentre assumono ACE inibitori.(vedere 4.3).
Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione agli imenotteri
Raramente, pazienti che assumono ACE inibitori durante la desensibilizzazione con veleno di imenotteri hanno riportato reazioni anafilattoidi rischiose per la vita. Queste reazioni venivano evitate interrompendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ogni desensibilizzazione.
Reazioni anafilattoidi durante LDL-aferesi
Raramente, pazienti che assumono ACE inibitori durante l’LDL aferesi (lipoproteine a bassa densità) con destrano solfato hanno sofferto di reazioni anafilattoidi rischiose per la vita. Queste reazioni venivano evitate interrompendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ogni aferesi.
Pazienti in emodialisi
Sono state riportate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso ( es. AN 69) e trattati contemporaneamente con un ACE inibitore. In questi pazienti, deve essere preso in considerazione l’utilizzo di un tipo differente di membrana dialitica o di una classe diversa di agenti antiipertensivi.
Pazienti diabetici
Nei pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, la glicemia deve essere attentamente monitorata durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore (vedere 4.5).
Tosse
E’ stata riportata tosse con l’uso di ACE inibitori. In modo caratteristico la tosse è non-produttiva, persistente e si risolve dopo l’interruzione della terapia.
La tosse indotta da ACE inibitori deve essere considerata parte della diagnosi differenziale di tosse.
Chirurgia/Anestesia
In pazienti che subiscono interventi chirurgici maggiori o durante l’anestesia con agenti che provocano ipotensione, enalapril può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina Se si verifica ipotensione e si pensa sia dovuta a questo meccanismo, può essere corretta da un’espansione di volume.
Iperkaliemia
In pazienti trattati con ACE inibitori, incluso enalapril è stato osservato un incremento del livello di potassio sierico. I pazienti a rischio di sviluppo di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, diabete mellito o quelli che assumono contemporaneamente diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostitutivi del sale contenenti potassio o quei pazienti che assumono altri medicinali associati ad incrementi di potassio sierico (es. eparina). Se l’uso concomitante dei prodotti sopracitati viene considerato appropriato, è raccomandato un monitoraggio regolare del potassio sierico.
Litio
La combinazione di litio ed enalapril generalmente non è raccomandato (vedere 4.5).
Differenze etnic
Come gli altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, enalapril maleato è apparentemente meno efficace nell’abbassare la pressione sanguigna in persone nere, piuttosto che in persone non nere, probabilmente a causa di una alta prevalenza di bassi livelli di renina nella popolazione nera ipertesa.
Compromissione renale
In pazienti con patologia renale, le tiazidi possono far precipitare l’azotemia. Gli effetti cumulativi del farmaco si possono sviluppare in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Se diventa evidente una compromissione progressiva della funzionalità renale, come indicato da un
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
aumento dell’azoto non proteico, è necessaria un rivalutazione della terapia, tenendo in considerazione l’interruzione del trattamento diuretico.
Compromissione epatica
Le tiazidi devono essere usate con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o patologia epatica progressiva, poiché alterazioni minori dell’equilibrio idro-elettrolitico possono portare a coma epatico.
Effetti metabolici ed endocrini
La terapia con tiazidi può diminuire la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un aggiustamento della dose di insulina o degli agenti ipoglicemizzanti orali ( vedere paragrafo 4.5).
Il diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidi.
Aumenti nei livelli di colesterolo e triglicerdidi sono stati associati con la terapia con diuretici tiazidici. La terapia con tiazidi può precipitare l’iperuricemia e/o la gotta in alcuni pazienti.
Squilibrio elettrolitico
Per ogni paziente che riceve una terapia diuretica, deve essere eseguito l’accertamento periodico degli elettroliti sierici, a intervalli adeguati
Le tiazidi compresa idroclorotiazide, possono causare uno squilibrio idrico o di elettroliti (ipokaliemia, iponatriemia, e alcalosi ipocloremica). Segni di avvertimento di squilibrio idrici ed elettrolitici sono secchezza delle fauci, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolore muscolare o crampi, fatica muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito.
Anche se può svilupparsi ipokaliemia con l’uso di diuretici tiazidici, la terapia concomitante con zofenopril può ridurre l’ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è maggiore in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti che soffrono di elevata diuresi, in pazienti che stanno assumendo un inadeguato apporto orale di elettroliti e in pazienti che stanno contemporaneamente ricevendo una terapia con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).
L’iponatriemia diluizionale può verificarsi in pazienti edematosi quando fa caldo. Il deficit di cloro è generalmente lieve e di solito non richiede trattamento. Le tiazidi possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e possono causare un aumento intermittente e lieve del calcio sierico in assenza di disordini noti del metabolismo del calcio.
Ipercalcemia marcata può essere prova di un nascosto iperparatiroidismo.Le tiazidi devono essere interrotte prima di effettuare il test per la funzionalità paratiroidea. E’ stato dimostrato che le tiazidi aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesemia.
Lupus eritematoso
E’ stato riportato il peggioramento o l’attivazione di lupus eritematoso sistemico con l’uso di tiazidi.
Test antidoping
L’idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può determinare positività ai test anti-doping.
Altre precauzioni.
Le reazioni di ipersensibilità possono verificarsi in pazienti con o senza un’anamnesi di allergia o asma bronchiale. La possibilità di peggioramento o attivazione del lupus sistemico eritematoso è stata riportata con l’uso di tiazidi.
Rischio di ipokaliemia
La combinazione di un ACE inibitore con un diuretico tiazidico non esclude l’insorgenza di ipokaliemia. Deve essere effettuato un monitoraggio regolare del potassio serico.
Combinazione con il litio
Enalapril Idroclorotiazide Awp non è raccomandato in associazione con il litio a causa del potenziamento della tossicità del litio (vedere 4.5).
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio , da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Enalapril Idroclorotiazide Awp compresse.
Gravidanza:
Gli ACE inibitori non devono essere iniziati durante la gravidanza. A meno che la terpia continuata con gli ACE inibitori sia considerata essenziale, le pazienti che stanno programmando una gravidanza devono ricorrere a trattamenti anti-ipertensivi alternativi che hanno un profilo di sicurezza provato per l’uso in gravidanza. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto , e se è il caso, deve essere iniziata una terapia alternativa ( vedere paragrafo 4.3 e 4.6).
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Enalapril
Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio.
Gli ACE inibitori attenuano la perdita di potassio indotta da diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, triamterene o amiloride), integratori di potassio, o sostitutivi del sale contenenti potassio possono portare a significativi aumenti di potassio sierico. Se è indicato l’uso concomitante a causa di una dimostrata ipokaliemia, devono essere utilizzati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere 4.4).
Diuretici (tiazide o diuretici dell’ansa)
Il trattamento precedente con alte dosi di diuretici può portare ad una deplezione di volume e ad un rischio di ipotensione quando viene iniziata la terapia con enalapril (vedere 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti dall’interruzione del diuretico, dall’aumento di volume o di sale introdotto o iniziando la terapia con una bassa dose di enalapril.
Altri agenti antiipertensivi
L’uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effetti antiipertensivi di enalapril.
L’uso concomitante con nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può quindi ridurre ulteriormente la pressione sanguigna.
Litio
Sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni e della tossicità di litio sierico durante la concomitante somministrazione di litio con ACE inibitori. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può quindi aumentare i livelli di litio e aumentare il rischio di tossicità da litio con ACE inibitori. L’uso di enalapril con litio non è raccomandato, ma se si dimostra necessaria la combinazione, deve essere effettuato un attento monitoraggio dei livelli di litio sierico (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici/Narcotici
L’uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con ACE inibitori può portare anche ad una riduzione della pressione sanguigna. (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
La somministrazione cronica di FANS può ridurre l’effetto antiipertensivo di un ACE inibitore.
FANS e ACE inibitori esercitano un effetto additivo sull’incremento di potassio sierico, e possono portare ad un peggioramento della funzionalità renale. Questi effetti sono solitamente reversibili. Raramente, può verificarsi insufficienza renale acuta, in particolar modo in pazienti con funzionalità renale compromessa come anziani o disidratati.
Simpaticomimetici
I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antiipertensivo degli ACE inibitori.
Antidiabetici
Studi epidemiologici hanno suggerito che la concomitante somministrazione di ACE inibitori e medicinali antidiabetici (insuline, agenti ipoglicemizzanti orali) può portare ad un aumento dell’effetto di diminuzione del glucosio nel sangue con il rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembrava verificarsi con più probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con compromissione renale.
Alcol
L’alcol aumenta l’effetto ipotensivo degli ACE inibitori.
Acido acetilsalicilico, trombolitici e beta-bloccanti.
Enalapril può essere somministrato con sicurezza contemporaneamente ad acido acetilsalicilico( a dosi cardiache), a trombolitici e a betabloccanti.
Alcol, barbiturici e analgesici narcotici
Può verificarsi potenziamento dell’ipotensione ortostatica.
Amfotericina B (parenterale), carbenossolone, corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o lassativi stimolanti.
L’idroclorotiazide può intensificare lo squilibrio elettrolitico, in particolar modo l’ipokaliemia.
Agenti che diminuiscono lo zucchero nel sangue (agenti orali e insulina).
Può essere necessario aggiustare la dose ( vedere 4.4).
Sali di calcio e vitamina D
Quando somministrato in concomitanza con i diuretici tiazidici, può verificarsi un aumento dei livelli sierici del calcio a causa di una diminuita escrezione.
Glucosidi cardiaci :
Aumentata possibilità di tossicità della digitale associata alla ipokaliemia indotta dalle tiazidi.
Colestiramina e colestipolo
Possono ritardare o diminuire l’assorbimento dell’idroclorotiazide.
I diuretici sulfonammidici devono essere assunti almeno un’ora prima o da quattro a sei ore dopo
l’assunzione di questi medicinali.
Ammine pressorie (es. epinefrina)
Probabilmente ridotta reazione ai vasopressori ma non in modo tale da precludere il loro uso a priori.
Agenti citostatici (es. ciclofosfamide, fluorouracile, metotrexato ).
Aumentata tossicità al midollo osseo (in particolar modo granulocitopenia), dovuta ad una ridotta escrezione renale delle sostanze citotossiche causata da idroclorotiazide.
Medicinali antigotta (es. allopurinolo, benzbromarone).
La cura antigotta potrebbe dover essere aumentata poiché idroclorotiazide tende ad aumentare il livello di acido urico.
Farmaci associati alla torsione di punta
A causa del rischio di ipokaliemia, deve essere prestata attenzione quando l’idroclorotiazide è co-somministrata a farmaci associati alla torsione di punta, es. alcuni antiaritmici, alcuni antipsicotici e altri farmaci noti per indurre la torsione di punta
Rilassanti non polarizzanti della muscolatura scheletrica.
Le tiazidi possono rinforzare l’effetto della tubocurarina
Chimica clinica
L’idroclorotiazide può interferire con il test del bentiromide. Le tiazidi possono diminuire i livelli sierici di PBI (iodio legato alle proteine) senza sintomi di disturbi tiroidei.
Diuretici risparmiatori di potassio e integratori di potassio
Gli ACE inibitori diminuiscono la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (es.spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostitutivi del sale contenenti potassio possono aumentare in modo significativo il potassio sierico, in particolar modo in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Se è indicato l’uso concomitante a causa di provata ipokaliemia, devono essere utilizzati con attenzione con un monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere4.4).
Litio
Durante la concomitante somministrazione di litio e ACE inibitori sono stati evidenziati un aumento reversibile delle concentrazioni di litio nel siero e della tossicità. Il concomitante uso di diuretici tiazidici può favorire il rischio, già aumentato di tossicità del litio con gli ACE inibitori. La combinazione di enalapril e idroclorotiazide con litio, quindi non è raccomandata e, se la combinazione si rende necessaria, deve essere effettuato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.
4.6 gravidanza e allattamento
Gravidanza
Considerati gli effetti dei singoli componenti di questo medicinale in combinazione in gravidanza, l’uso di Enalapril Idroclorotiazide Awp non è raccomandato durante il primo trimestre della gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di Enalapril Idroclorotiazide Awp è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre della gravidanza. (vedere paragrafi 4.3 e 4.4 )
L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza.(vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo e terzo trimestre della gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Prove epidemiologiche sul rischio di teratogenicità a seguito dell’ esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non hanno dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. A meno che la terapia continuata con ACE inibitori sia considerata essenziale, le pazienti che stanno programmando una gravidanza, devono ricorrere a trattamenti anti-ipertensivi alternativi che hanno un profilo di sicurezza provato per l'uso in gravidanza. Quando viene acceratata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se è il caso, deve essere iniziata una terapia alternativa.
È noto che l’ esposizione alla terapia con ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossitìcità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardata ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, ipercalemia, vedere anche paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”).Qualora l’esposizione a ACE inibitori fosse avvenuta dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto ACE inibitori devono essere attentamente monitorate per l’ipotensione, (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).
C’è una limitata esperienza riguardo l’uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti.
Idrocloratiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo di azione farmacologico dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre della gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbi dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.
Idrocloratiazide non deve essere usato per l’edema gestazionale, ipertensione gestazionale o preclampsia dovuta al rischio di una dimunuzione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare, senza alcun effetto benefico del decorso della malattia.
Idrocloratiazide non deve essere utilizzato per l’ipotensione essenziale nelle donne in gravidanza, eccetto casi rari in cui non può essere utilizzato nessun altro trattamento.
Allattamento:
Dati limitati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2.) Anche se le concentrazioni sembrano essere clinicamente irrilevanti, l’uso di Enalapril Idroclorotiazide Awp durante l’allattamento al seno non è raccomandato per i neonati pretermine e per le prime settimane dopo il parto, a causa dell’ipotetico rischio di effetti cardiovascolari e renali e perché c’è un’ insufficiente esperienza clinica. Nel caso di bambini più grandi, l’uso di Enalapril Idroclorotiazide Awp in una madre che allatta al seno può essere considerato se questo trattamento è necessario per la madre, e se il bambino è stato monitorato per qualche effetto avverso.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Quando si è alla guida di veicoli o si utilizzano macchinari, si deve considerare che occasionalmente possono insorgere vertigini o stanchezza.
4.8 effetti indesiderati
La frequenza degli effetti indesiderati sottoelencati è definita utilizzando la seguente convenzione.
Molto comune (≥1/10)
Comune (≥1/100 a <1/10)
Non comune (≥1/1.000 a <1/100)
Raro (≥1/10.000 a <1/1.000)
Molto raro (≥1/10.000)
non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Enalapril
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comuni: anemia ( inclusa aplastica ed emolitica)
Rari: neutropenia, diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, pancitopenia, linfoadenopatia, patologie autoimmuni.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comuni: ipoglicemia (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, pazienti diabetici ).
Sistema nervoso e disturbi psichiatrici
Comuni: cefalea, depressione.
Non comuni: confusione, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesia, vertigini
Rari: anormalità onirica, disturbi del sonno.
Patologie dell’occhio
Molto comuni: visione offuscata
Patologie cardiache e patologie vascolari
Molto comuni: vertigini
Comuni: ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica), sincope, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare, probabilmente secondario ad un’eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio ( vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego), dolore al torace, disturbi del ritmo, angina pectoris, tachicardia.
Non comuni: ipotensione ortostatica, palpitazioni
Rari: malattia di Raynaud
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comuni: tosse.
Comuni: dispnea.
Non comuni: rinorrea, mal di gola e raucedine, broncospasmo/asma.
Rari: infiltrati polmonari, rinite, polmonite allergica alveolitica/eosinofilica.
Patologie gastrointestinali
Molto comuni: nausea.
Comuni: diarrea, dolore addominale, alterazione del gusto.
Non comuni: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, costipazione, anoressia, irritazione gastrica, secchezza delle fauci, ulcera peptica
Rari: stomatite/ ulcerazioni aftose , glossite
Molto rari: angioedema intestinale.
Patologie epatobiliari
Rari: insufficienza epatica, epatite – epatocellulare o colestatica, epatite che include necrosi, colestasi (incluso ittero).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comuni : rash, ipersensibilità / edema angioneurotico: sono stati riportati edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide, e/o della laringe (vedere 4.4).
Non comuni: diaforesi, prurito, orticaria, alopecia.
Raro: eritema multiforme, sindrome di Steven.Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritroderma. E’ stata riportata una complessa sintomatologia che può includere alcuni o tutti i seguenti sintomi: febbre, sierosite , vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, un test ANA positivo, elevati ESR, eosinofilia, e leucocitosi. Rash, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche possono verificarsi.
Patologie renali e urinarie
Non comuni: disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria
Rari: oliguria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comuni: astenia
Comuni: affaticamento
Non comuni: crampi muscolari, vampate, ronzio auricolare, malessere, febbre
Esami diagnostici
Comuni: iperkaliemia, aumenti della creatinina sierica
Non comuni: aumenti dell’urea nel sangue, iponatriemia
Rari: aumenti degli enzimi epatici, aumenti della bilirubina sierica
Infezioni e infestazioni
Rari : sialoadenite
Patologie del sistema emolinfopoietico
Rari : leucopenia, neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, depressione del midollo osseo.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comuni: iperglicemia, glicosuria, iperuricemia, alterazione dell’equilibrio elettrolitico (compreso iponatriemia e ipokaliemia), aumento del colesterolo e dei trigliceridi.
Non comuni: anoressia
Non noti: alcalosi metabolica
Disturbi psichiatrici
Rari: irrequietezza, depressione, disturbi del sonno
Patologie del sistema nervoso
Comuni: stordimento, cefalea
Non comuni: perdita dell’appetito
Rari: parestesia
Patologie dell’occhio
Non comuni: xantopsia, visione offuscata transitoria
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non noti: vertigini
Patologie cardiache
Comuni: palpitazioni
Rari: aritmie cardiache
Patologie vascolari
Comuni: ipotensione posturale
Rari: angite necrotizzante (vasculiti, vasculiti cutanee)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comuni: difficoltà di respirazione (comprese polmoniti, edema polmonare)
Patologie gastrointestinali
Comuni: irritazione gastrica, diarrea, stipsi, pancreatite
Patologie epatobiliari
Non comuni: ittero (ittero intraepatico colestatico)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comuni: reazione di fotosensibilità, rash, orticaria
Rari : reazioni simili al lupus eritematoso cutaneo, riattivazione di lupus eritematoso cutaneo, reazioni anafilattiche, necrolisi epidermica tossica
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Rari : spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie
Non comuni: nefrite interstiziale
Rari: disfunzione renale
Patologie sistemiche
Comuni: debolezza
Non comuni : febbre
Esami diagnostici
Comuni: aumento reversibile di sostanze solitamente eliminate con le urine ( creatinina, urea, acido urico).
A seconda della gravità del sovradosaggio possono verificarsi i seguenti sintomi: diuresi persistente, disturbi elettrolitici, ipotensione grave, diminuzione dello stato di coscienza (incluso il coma), convulsioni, paresi, aritmie cardiache, bradicardia, shock circolatorio, insufficienza renale, ileo paralitico.
Trattamento
Se l’ingestione è recente devono essere messe in pratica misure per prevenire l’assorbimento (es. lavanda gastrica, somministrazione di agenti adsorbenti o solfato di sodio entro 30 minuti dall’ingestione) e accelerare l’eliminazione. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione anti shock e deve essergli somministrato velocemente un supplemento di sodio cloruro e di liquidi. Può essere preso in considerazione il trattamento con angiotensina II. Bradicardia o reazioni vagali estese devono essere trattate somministrando atropina. Può essere preso in considerazione l’utilizzo di un pacemaker. È essenziale il costante monitoraggio di acqua, dell’equilibrio elettrolitico e acido-base, e del glucosio nel sangue. In caso di ipokaliemia è necessaria la sostituzione del potassio. L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione tramite emodialisi. Il grado di eliminazione dell’idroclorotiazide tramite emodialisi non è stato stabilito.
5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Enalapril Idroclorotiazide Awp compresse è una combinazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina e di un diuretico (idroclorotiazide).
Enalapril e idroclorotiazide sono entrambi utilizzati per il trattamento della pressione alta sia da soli che in combinazione. Gli effetti di abbassamento della pressione sanguigna di entrambi i componenti sono più o meno additivi. Enalapril può ridurre la perdita di potassio associata all’idroclorotiazide
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitori, combinazione, codice ATC: C09BA02.
Enalapril
Meccanismo d’azione
Enalapril maleato è il sale maleato dell’enalapril, un derivato di due amminoacidi, L-alanina e L-prolina. L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è una peptidil dipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I nel vasocostrittore angiotensina II. Dopo assorbimento, enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE porta ad una diminuzione dell’angiotensina II plasmatica, che comporta un’aumentata attività della renina nel plasma (dovuto alla rimozione del feedback negativo del rilascio di renina) e una diminuzione della secrezione di aldosterone.
ACE è identico alla chininasi II. Per questo enalapril può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Comunque, il ruolo che questo gioca negli effetti terapeutici di enalapril rimane da chiarire.
Anche se il meccanismo attraverso il quale enalapril riduce la pressione sanguigna si ritiene che sia principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, enalapril risulta essere antiipertensivo anche in pazienti ipertesi con bassa renina.
La somministrazione di enalapril a pazienti con ipertensione porta ad una riduzione della pressione sanguigna sia in posizione supina che eretta senza un significativo aumento del battito cardiaco.
Farmacodinamica
L’effettiva inibizione dell’attività dell’ACE di solito si verifica da 2 a 4 ore dopo somministrazione orale di una dose singola di enalapril. L’inizio dell’attività antiipertensiva si nota di solito ad 1 ora, con un picco di riduzione della pressione sanguigna che viene raggiunto da 4 a 6 ore dopo la somministrazione. La durata dell’effetto è correlato alla dose. Comunque, alle dosi raccomandate, è stato dimostrato che gli effetti emodinamici e antiipertensivi sono mantenuti per almeno 24 ore.
Idroclorotiazide
Meccanismo di azione
Idroclorotiazide è una benzotiadiazina. Le tiazidi agiscono direttamente sui reni aumentando l’escrezione di cloruro di sodio e quindi dell’acqua associata. Il loro sito principale di azione clinicamente rilevante è l’inizio del tubulo distale. Qui inibiscono il cotrasporto elettricamente neutro Na-Cl nella membrana luminale della cellula.
L’escrezione di potassio e magnesio viene aumentata e quella di calcio diminuita. L’idroclorotiazide induce un basso livello di escrezione di bicarbonato, mentre l’escrezione di cloruro supera l’escrezione di sodio. Si può sviluppare acidosi metabolica durante il trattamento con idroclorotiazide. Come altri acidi organici, l’idroclorotiazide è escreta attivamente nel tubulo prossimale. L’effetto diuretico rimane nel caso di acidosi metabolica o alcalosi metabolica. Un cambiamento nell’equilibrio del sodio, una riduzione dell’acqua extracellulare e del volume plasmatico, una variazione nella resistenza dei vasi renali e una ridotta risposta alla noradrenalina e all’angiotensina II sono state discusse come possibile meccanismo dell’azione antiipertensiva di idroclorotiazide.
Farmacodinamica.
L’escrezione di elettroliti e di acqua indotta da idroclorotiazide inizia dopo due ore, raggiunge il suo massimo effetto dopo 3–6 ore, e si mantiene per 6–12 ore. L’effetto antiipertensivo insorge la prima volta dopo 3–4 giorni e si può mantenere fino ad una settimana dopo la fine del trattamento.
Fino ad ora non sono stati condotti studi sulla morbilità e sulla mortalità cardiovascolare durante l’uso di enalapril e di idroclorotiazide come combinazione fissa. Negli studi epidemiologici, è stato dimostrato che la morbilità e la mortalità cardiovascolare sono ridotte durante l’uso a lungo termine di idroclorotiazide. La combinazione enalapril maleato e idroclorotiazide ha sia un effetto antiipertensivo, sia un effetto diuretico. Nei trials clinici, l’effetto antiipertensivo di enalapril e di idroclorotiazide era sinergico.
La massima riduzione della pressione sanguigna veniva raggiunta da 2 a 6 ore dopo la somministrazione della combinazione, dal momento che l’effetto antiipertensivo durava oltre 24 ore. Enalapril può ridurre la perdita di potassio associata ad idroclorotizide.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Enalapril
Assorbimento
Enalapril orale viene rapidamente assorbito, con un picco delle concentrazioni sieriche di enalapril che si ottiene entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, il limite di assorbimento di enalapril da compresse orali di enalapril è circa il 60%. L’assorbimento di enalapril orale non è influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.
A seguito dell’assorbimento, enalapril orale è rapidamente e ampiamente idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Il picco delle concentrazioni sieriche di enalaprilato insorge dopo circa 4 ore dalla dose orale di enalapril compresse. L’emivita effettiva per l’accumulo di enalaprilato, in seguito a dosi multiple di enalapril orale, è 11 ore. In soggetti con funzionalità renale normale, le concentrazioni sieriche allo stato stazionario di enalaprilato venivano raggiunte dopo 4 giorni di trattamento.
Distribuzione
Entro il range di concentrazioni terapeuticamente rilevanti, l’enalaprilato che si lega alle proteine plasmatiche umane non supera il 60%.
Biotrasformazione
Ad eccezione della conversione ad enalaprilato, non c’è prova di un importante metabolismo di enalapril.
Eliminazione
L’escrezione di enalaprilato è principalmente renale. I componenti principali nell’urina sono enalaprilato, che è presente circa per il 40% della dose, ed enalapril non trasformato (circa 20%)
Popolazioni speciali
L’esposizione ad enalapril ed enalaprilato è aumentata in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con insufficienza renale da media a moderata (clearance della creatinina 40–60 ml/min), l’AUC allo stato stazionario di enalaprilato era circa due volte maggiore che in pazienti con funzionalità renale normale, dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. Nella compromissione renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l’AUC era aumentata di circa 8 volte. L’emivita effettiva di enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril risulta prolungata, a questi livelli di insufficienza renale e il tempo per lo stato stazionario è ritardato(vedere 4.2). Enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione generale tramite emodialisi. La clearance di dialisi è 62 ml/min.
Allattamento:
Dopo una singola dose per via orale di 20 mg somministrata a cinque donne post-parto, il picco medio del livello dell’ Enalapril nel latte è stato di 1.7 μg/ L ( intervallo da 0.54 a 5.9 μg/ L ) a 4 o 6 ore dopo la dose. Il picco medio dell’ enaprilato è stato di 1.7 μg/ L (rintervalol da 1.2 a 2.3 μg/ L); picchi trovati in tempi diversi, per un periodo di oltre 24 ore. Utilizzando i dati del livello del picco nel latte, l’assunzione massima stimata in un neonato allattato esclusivamente al seno potrebbe essere circa dell’ 0.16% del dosaggio aggiustato sul peso materno. Una donna che ha preso una dose orale di Enalapril di 10 mg al giorno per 11 mesi, ha avuto un livelli di picco di enalapril nel latte di 2 μg/ L 4 ore dopo la dose, e un livelli di picco di enaprilato di 0.75 μg/ L circa 9 ore dopo la dose. La quantità totale di enalapril e enaprilato misurata nel latte durante un periodo di 24 ore è stata rispettivamente di 1.44 μg/ L e di 0.63 μg/ L. Non sono stati rilevati livelli di enaprilato nel latte (<0.2μg / L) 4 ore dopo una singola dose di 5mg di enalapril in una madre e di 10 mg in due madri; i livelli di enapril non sono stati determinati.
Biodisponibilità
Dopo somministrazione orale, idroclorotiazide viene assorbita nel tratto gastrointestinale per circa l’80%. La disponibilità sistemica è 71± 15%.
Distribuzione
Il legame con le proteine plasmatiche di idroclorotiazide è 65%, il volume di distribuzione relativo è 0.5–1.1 l/kg
Metabolismo ed escrezione
L’idroclorotiazide è escreta, in persone sane, per più del 95% dai reni in uno stato immodificato.
Emivita di eliminazione
L’emivita di eliminazione è 2.5 ore con funzionalità renale normale. I livelli plasmatici massimi sono raggiunti di solito dopo 2–5 ore. E’ aumentato se la funzionalità renale è compromessa ed è circa 20 ore in pazienti con insufficienza renale terminale.
L’effetto diuretico compare entro 1–2 ore. La durata dell’effetto diuretico è 10–12 ore in modo dipendente dalla dose, l’effetto antiipertensivo viene mantenuto fino a 24 ore.
5.3 dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari specifici per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.
6.1 elenco degli eccipienti
Sodio idrossido, lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, amido di mais, magnesio stearato (Ph.Eur.)(veg.).
6.2 incompatibilità
Non pertinente
6.3 Periodo di validità
3 anni
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 30°C
6.5 natura e contenuto del contenitore
Blister (Al/OPA-Al-PVC) da 10, 14, 30, 50, 100 compresse.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
A.W.P. srl
Largo Donegani, 2 – 20121 Milano
20121 Milano, Italia
8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
“20mg + 12.5 compresse” 10 compresse in blister AL/OPA-AL-PVC
AIC n.037677010/M
“20mg + 12.5 compresse” 14 compresse in blister AL/OPA-AL-PVC
AIC n.037677022/M
“20mg + 12.5 compresse” 30 compresse in blister AL/OPA-AL-PVC
AIC n.037677034/M
“20mg + 12.5 compresse” 50 compresse in blister AL/OPA-AL-PVC
AIC n.037677046/M
“20mg + 12.5 compresse” 100 compresse in blister AL/OPA-AL-PVC
AIC n.037677059/M
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).