EMTRICITABINA E TENOFOVIR DISOPROXIL TEVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva 200 mg/245 mg compresse rivestite con film

2.

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (equivalente a 291,22 mg di tenofovir disoproxil fosfato oppure a 136 mg di tenofovir).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, vale a dire essenzialmente ‘privo di sodio'.

3.

Compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film di forma ovale, di colore da verde a verde chiaro, dimensioni di 18 mm x 10 mm circa, con impresso „E T“ su un lato e lisce sull'altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1

Trattamento dell’infezione da HIV-1:

Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva è indicato nella terapia antiretrovirale di associazione per il trattamento di adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 5.1).

Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva è inoltre indicato per il trattamento di adolescenti di età compresa tra 12 anni e 18 anni infetti da HIV-1, con resistenza agli NRTI o tossicità che precludono l’utilizzo di agenti di prima linea (vedere paragrafo 5.1).

Profilassi pre-esposizione (pre-exposure prophylaxis, PrEP):

Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva è indicato, in associazione con pratiche sessuali sicure, per la profilassi preesposizione al fine di ridurre il rischio di infezione da HIV-1 acquisita per via sessuale in adulti ad alto rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2

Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere iniziata da un medico con esperienza nel campo dell’infezione da HIV.

Posologia

Trattamento dell’HIV negli adulti e negli adolescenti a partire da 12 anni di età, del peso di almeno 35 kg: una compressa, una volta al giorno.

Prevenzione dell’HIV negli adulti: una compressa, una volta al giorno.

Sono disponibili formulazioni separate di emtricitabina e tenofovir disoproxil per il trattamento dell’infezione da HIV-1 se si rende necessaria l’interruzione o la modifica della dose di uno dei componenti di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva. Si rimanda al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali.

Se viene dimenticata una dose di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva entro 12 ore dall’ora abituale di assunzione, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere assunto al più presto e deve essere proseguito lo schema di dosaggio abituale. Se viene dimenticata una dose di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva per oltre 12 ore ed è quasi l’ora della dose successiva, non si deve assumere la dose dimenticata e si deve proseguire con lo schema di

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

dosaggio abituale.

Se si manifesta vomito entro 1 ora dall’assunzione di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, deve essere assunta un’altra compressa. Se si verifica vomito oltre 1 ora dopo l’assunzione di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, non deve essere assunta una seconda dose.

P opo laz i oni spec i a l i

Anziani: Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Danno renale: Emtricitabina e tenofovir sono eliminati per escrezione renale e l’esposizione a emtricitabina e tenofovir aumenta in soggetti con disfunzioni renali (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Adulti con danno renale:

Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere utilizzato nei soggetti con clearance della creatinina (CrCl) <80 mL/min solo se i benefici potenziali si possono considerare superiori ai rischi potenziali. Vedere Tabella 1.

Tabella 1: Posologia raccomandata per gli adulti con danno renale

Pazienti pediatrici con danno renale:

L’uso di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non è raccomandato in pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni con infezione da HIV-1 e con danno renale (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica: Non è richiesta alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di emtricitabina e tenofovir disoproxil nei bambini al di sotto di 12 anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2).

Modo di so mmi n i s t ra z i one

Somministrazione orale. È preferibile assumere Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva con il cibo.

Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva può essere disciolto in circa 100 mL di acqua, succo d’arancia o succo d’uva e assunto immediatamente.

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

4.3

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Uso di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva per la profilassi pre-esposizione in soggetti con stato HIV-1 positivo o sconosciuto.

4.4

Generali

Trasmissione dell’HIV:

Anche se è stato dimostrato che un’efficace soppressione virale con terapia antiretrovirale riduce notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, non può essere escluso un rischio residuo. Devono essere prese precauzioni per impedire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali..

Pazienti che presentano ceppi di HIV-1 con mutazioni

La combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil deve essere evitata in pazienti con esperienze di trattamento antiretrovirale che presentano ceppi HIV-1 con la mutazione K65R (vedere paragrafo 5.1).

Strategia generale di prevenzione dell’infezione da HIV-1

La combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil non è sempre efficace nella prevenzione dell’acquisizione dell’HIV-1. Il tempo all’esordio della protezione dopo l’inizio della terapia con emtricitabina e tenofovir disoproxil non è noto.

Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere usato per la profilassi pre-esposizione solo nel quadro di una strategia generale di prevenzione dell’infezione da HIV-1 che includa l’uso di altre misure preventive contro l’HIV-1 (ad es. uso costante e corretto dei profilattici, conoscenza dello stato HIV-1, analisi regolare di altre infezioni sessualmente trasmesse).

Rischio di resistenza in caso di infezione da HIV-1 non rilevata:

Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere usato solo per ridurre il rischio di acquisizione dell’HIV-1 in soggetti per cui è stata confermata la negatività all’HIV (vedere paragrafo 4.3). Durante l’assunzione di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva per la profilassi pre-esposizione, la negatività dei soggetti all’HIV deve essere riconfermata a intervalli frequenti (ad es. almeno ogni 3 mesi) usando un test combinato antigene/anticorpo.

Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva da solo non costituisce un regime completo per il trattamento dell’HIV-1 e, in soggetti con infezione da HIV-1 non rilevata che stanno assumendo solo la combinazione di emtricitabina e tenofovir, sono emerse mutazioni che conferiscono resistenza all’HIV-1.

Se sono presenti sintomi clinici coerenti con un’infezione virale acuta e si sospetta un’esposizione recente (< 1 mese) all’HIV-1, l’uso di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere ritardato di almeno un mese e lo stato HIV-1 deve essere riconfermato prima di iniziare il trattamento con Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva per la profilassi pre-esposizione.

Importanza dell’aderenza al trattamento:

Ai soggetti non infetti da HIV-1 deve essere consigliato di aderire strettamente alla posologia raccomandata di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva. L’efficacia della combinazione di emtricitabina e tenofovir per la riduzione del rischio di acquisizione dell’HIV-1 è fortemente correlata all’aderenza al trattamento, come dimostrato dai livelli misurabili di farmaco nel sangue.

Pazienti co-infetti con virus dell’epatite B o C

I pazienti con infezione da HIV-1 ed epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento dell’infezione da HIV in pazienti co-infetti con virus dell’epatite B (HBV) o virus dell’epatite C (HCV).

La sicurezza e l’efficacia della combinazione di emtricitabina e tenofovir per la PrEP in pazienti con infezione da HBV o HCV non sono state stabilite.

In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si rimanda anche al relativo riassunto delle caratteristiche

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

del prodotto di queste specialità medicinali. Vedere anche più sotto Uso con ledipasvir e sofosbuvir o sofosbuvir e velpatasvir.

Tenofovir disoproxil è indicato per il trattamento dell’HBV ed emtricitabina ha dimostrato attività nei confronti di HBV in studi farmacodinamici, ma la sicurezza e l’efficacia di della combinazione di emtricitabina e tenofovir non sono state stabilite in modo specifico in pazienti con infezione da HBV cronica.

Nei pazienti infetti da HBV, l’interruzione della terapia con Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite. I pazienti infetti da HBV che hanno interrotto la terapia con Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva devono essere tenuti sotto stretta osservazione con un follow up sia clinico che di laboratorio per almeno diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Se appropriato, può essere giustificata la ripresa della terapia per l’epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico.

Malattia epatica

La sicurezza e l’efficacia della combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil non sono state stabilite in pazienti con significative alterazioni epatiche al basale. La farmacocinetica di tenofovir è stata studiata in pazienti con compromissione epatica e non è richiesta una modifica della dose. La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica. Considerato il metabolismo epatico minimo e la via di eliminazione renale di emtricitabina, è improbabile che sia necessaria una modifica della dose della combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti infetti da HIV-1 con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione (CART) mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzionalità epatica e dovrebbero essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’eventualità di interrompere o sospendere il trattamento.

Effetti a livello renale e osseo negli adulti

Effetti renali

Emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente dai reni tramite una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Con l’impiego di tenofovir disoproxil sono stati riportati casi di insufficienza renale, danno renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità renale

Prima di iniziare la terapia con Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva per il trattamento dell’infezione da HIV-1 o per la profilassi pre-esposizione si raccomanda la misurazione della clearance della creatinina in tutti i soggetti.

Nei soggetti senza fattori di rischio renali, si raccomanda che la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) sia monitorata dopo due-quattro settimane di utilizzo, dopo tre mesi di utilizzo e in seguito ogni tre-sei mesi.

Nei soggetti a rischio di malattia renale è necessario un controllo più frequente della funzionalità renale.

Vedere anche quanto sotto riportato in Co-somministrazione di altri medicinali.

Gestione della funzionalità renale in pazienti infetti da HIV-1:

Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) o la clearance della creatinina risulta inferiore a 50 mL/min in ciascun paziente che assume la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil, la funzione renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio, potassio ematico e glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Si deve anche prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 mL/min o con decrementi del fosfato sierico a < 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L), L’interruzione del trattamento con la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.

La sicurezza renale con la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil è stata studiata solo limitatamente in pazienti infetti da HIV-1 con danno della funzione renale (clearance della creatinina < 80 mL/min). Adattamenti dell’intervallo tra le dosi sono raccomandati nei pazienti infetti da HIV-1 con clearance della creatinina tra 30 e 49 mL/min (vedere paragrafo 4.2). Pochi dati provenienti da studi clinici suggeriscono che il prolungamento degli intervalli tra le dosi non sia ottimale e potrebbe portare ad un aumento della tossicità e ad una possibile risposta

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

inadeguata. Inoltre, in un piccolo studio clinico, un sottogruppo di pazienti con clearance della creatinina compresa tra 50 e 60 mL/min in trattamento con tenofovir disoproxil in associazione con emtricitabina ogni 24 ore ha avuto un’esposizione a tenofovir da 2 a 4 volte più elevata ed un peggioramento della funzione renale (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, una valutazione accurata del rapporto rischio-beneficio è necessaria quando la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil viene utilizzata nei pazienti con clearance della creatinina < 60 mL/min, e la funzione renale deve essere attentamente controllata. Inoltre, nei pazienti che assumono la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil ad intervalli di dose prolungati deve essere strettamente monitorata la risposta clinica al trattamento. L’uso della combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil non è raccomandato in pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina < 30 mL/min) e in pazienti che richiedono emodialisi, dal momento che l’appropriata riduzione di dosaggio non può essere ottenuta con le compresse dell’associazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Gestione della funzionalità renale nella PrEP:

La combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil non è stata studiata in soggetti non infetti da HIV-1 con clearance della creatinina < 60 mL/min e non è quindi raccomandata per l’uso in questa popolazione. Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) o la clearance della creatinina risulta inferiore a 60 mL/min in ciascun paziente che assume la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil per la profilassi pre-esposizione, la funzione renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e, potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Si deve anche prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con la combinazione emtricitabina e tenofovir disoproxil in soggetti con clearance della creatinina inferiore a 60 mL/min o con decrementi del fosfato sierico a< 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). L’interruzione del trattamento con la combinazione emtricitabina e tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.

Effetti a livello osseo

Le anomalie delle ossa (che raramente conducono a fratture) possono essere associate a tubulopatia renale prossimale (vedere paragrafo 4.8). Se si sospettano anomalie delle ossa, si deve richiedere un consulto appropriato.

Infezione da HIV-1:

In uno studio controllato condotto per 144 settimane, in cui tenofovir disoproxil è stato comparato con stavudina in associazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti non precedentemente trattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della densità minerale ossea (BMD) nell’anca e nella spina dorsale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della BMD nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-markers ossei settimana sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato alla 144a. Le diminuzioni della BMD dell’anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana. Tuttavia, non è stato rilevato un aumento del rischio di fratture o l’evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento.

In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi potenziato. Per i pazienti con osteoporosi che presentano un alto rischio di fratture devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi.

La combinazione emtricitabina e tenofovir disoproxil per la PrEP:

In studi clinici su soggetti non infetti da HIV-1 sono state osservate piccole riduzioni della BMD. In uno studio su 498 uomini, le variazioni medie della BMD dal basale alla settimana 24 sono state comprese tra –0,4% e –1,0% per anca, spina dorsale, collo del femore e trocantere in uomini che avevano ricevuto una profilassi giornaliera con emtricitabina e tenofovir disoproxil (n=247) rispetto al placebo (n=251).

Effetti a livello renale e osseo nella popolazione pediatrica

Vi sono incertezze associate agli effetti a lungo termine di tenofovir disoproxil fumarato sulla tossicità ossea e renale. Inoltre, la reversibilità della tossicità renale non può essere verificata completamente. Pertanto, si raccomanda un approccio multidisciplinare per valutare adeguatamente caso per caso il rapporto beneficio/rischio del trattamento, decidere il monitoraggio appropriato durante il trattamento (inclusa la decisione di sospendere il trattamento) e considerare la necessità di integrazione.

Effetti a livello renale:

Reazioni avverse renali compatibili con una tubulopatia renale prossimale sono state riportate nello studio GS-US-104–0352 in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 12 anni infetti da HIV-1 (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Monitoraggio della funzionalità renale

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

La funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve essere valutata prima del trattamento e monitorata durante il trattamento, analogamente agli adulti infetti da HIV-1 (vedere sopra).

Gestione della funzionalità renale

Se il fosfato sierico è < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) in un paziente pediatrico che assume la combinazione emtricitabina e tenofovir disoproxil, la funzionalità renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio ematico, potassio ematico e glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, “tubulopatia prossimale”). Se si sospettano o rilevano anomalie renali, si deve richiedere un consulto con un nefrologo per prendere in considerazione l’eventualita di interrompere il trattamento.

L’interruzione del trattamento con la combinazione emtricitabina e tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzionalità renale, qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.

Co-somministrazione e rischio di tossicità renale

Si applicano le stesse raccomandazioni indicate per gli adulti (vedere “Co-somministrazione di altri Medicinali” sotto).

Danno renale

L’uso della combinazione emtricitabina e tenofovir disoproxil non è raccomandato in pazienti pediatrici con danno renale (vedere paragrafo 4.2). La terapia con emtricitabina e tenofovir disoproxil non deve essere iniziata in pazienti pediatrici con danno renale e deve essere interrotta in pazienti pediatrici che sviluppino un danno renale durante la terapia con la combinazione emtricitabina e tenofovir disoproxil.

Effetti a livello osseo

Tenofovir disoproxil fumarato può causare una riduzione nella BMD. Gli effetti dei cambiamenti nella BMD associati all’uso di tenofovir disoproxil fumarato sulla salute a lungo termine delle ossa e sul rischio futuro di fratture non sono al momento noti (vedere paragrafo 5.1).

Se si rilevano o sospettano anomalie delle ossa in pazienti pediatrici, è necessario richiedere un consulto con un endocrinologo e/o un nefrologo.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero

Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono state disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenti manifestazioni cliniche severe ad eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali sull’uso di una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave al momento dell’istituzione della CART può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o i primi mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune ); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

Infezioni opportunistiche

I pazienti affetti da HIV-1 che ricevono la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV e quindi devono restare sotto stretta osservazione da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppres­sione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Co-somministrazione di altri medicinali

L’uso della combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici (vedere paragrafo 4.5). Nel caso in cui l’uso concomitante della combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, si deve controllare settimanalmente la funzione renale.

Dopo l’inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti infetti da HIV-1 trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio per disfunzioni renale. Se la combinazione emtricitabina e tenofovir disoproxil viene somministrata congiuntamente a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale.

In pazienti infetti da HIV-1 che ricevevano tenofovir disoproxil in associazione a un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir o cobicistat è stato segnalato un rischio più elevato di danno renale. In questi pazienti è richiesto un controllo accurato della funzione renale (vedere paragrafo 4.5). In pazienti infetti da HIV-1 con fattori di rischio renali, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con un inibitore della proteasi potenziato deve essere valutata con attenzione.

La combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil (come fumarato), tenofovir alafenamide o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.5). La combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil non deve essere somministrata contemporaneamente ad adefovir dipivoxil.

Uso con ledipasvir e sofosbuvir o sofosbuvir e velpatasvir.

La co-somministrazione di tenofovir disoproxil con ledipasvir/so­fosbuvir o sofosbuvir/vel­patasvir ha dimostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir, specialmente se utilizzato in combinazione con un regime per HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat).

Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil nell’ambito della co-somministrazione con ledipasvir/so­fosbuvir o sofosbuvir e velpatasvir ed un potenziatore farmacocinetico. Devono essere considerati i potenziali rischi e benefici associati alla somministrazione contemporanea, in particolare nei pazienti ad aumentato rischio di disfunzione renale. I pazienti trattati con ledipasvir/so­fosbuvir o sofosbuvir/vel­patasvir contemporaneamente a tenofovir disoproxil ed un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato devono essere monitorati per reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil.

Co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina:

La co-somministrazione non è raccomandata perché causa un aumento del 40–60% dell’esposizione sistemica a didanosina, che può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate a didanosina (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono stati riportati casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina a una dose di 400 mg al giorno è stata associata a una riduzione significativa del numero di cellule CD4, forse a causa di un’interazione intracellulare che aumenta la didanosina fosforilata (cioè attiva). Un dosaggio ridotto di 250 mg di didanosina co-somministrato con tenofovir disoproxil fumarato è stato associato a tassi elevati di fallimento virologico in diverse associazioni testate.

Triplice terapia nucleosidica

Sono stati segnalati tassi elevati di fallimento virologico ed insorgenza di resistenza in fase precoce in pazienti infetti da HIV-1 quando tenofovir disoproxil è stato associato a lamivudina e abacavir, oltre che a lamivudina e didanosina, assunti una volta al giorno. Tra lamivudina ed emtricitabina vi è una stretta somiglianza strutturale, così come tra la

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

farmacocinetica e la farmacodinamica di questi due agenti. Quindi, gli stessi problemi si possono osservare se la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil è somministrata con un terzo analogo nucleosidico.

Anziani

La combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil non è stata studiata in soggetti di età superiore a 65 anni. Nei soggetti di età superiore a 65 anni, la ridotta funzionalità renale è più probabile, pertanto la somministrazione della combinazione emtricitabina e tenofovir disoproxil alle persone anziane deve essere effettuata con cautela.

Eccipienti

Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “priva di sodio”.

4.5

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Poiché questa combinazione contiene emtricitabina e tenofovir disoproxil, qualsiasi interazione che sia stata osservata con questi principi attivi può anche verificarsi con Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva. Gli studi d’interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Le farmacocinetiche allo steady state osservate per emtricitabina e tenofovir non è stata modificata dalla somministrazione contemporanea rispetto ai singoli farmaci dosati singolarmente..

Studi in vitro e di farmacocinetica clinica hanno dimostrato che il potenziale d’interazioni mediate da CYP450 fra emtricitabina e tenofovir disoproxil ed altri medicinali è basso.

T erap i e conco m it ant i non r a cco m andat e

In quanto medicinale a combinazione fissa, emtricitabina e tenofovir disoproxil non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti emtricitabina o tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.4).

La combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil non deve essere somministrata in concomitanza con adefovir dipivoxil.

Didanosina: La co-somministrazione della combinazione emtricitabina e tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 2).

Medicinali escreti per via renale: Dal momento che emtricitabina e tenofovir vengono principalmente eliminati dai reni, la co-somministrazione di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva con medicinali che riducono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva (es. cidofovir) può incrementare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o altri medicinali co-somministrati.

L’uso di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere evitato in caso di somministrazione concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (vedere paragrafo 4.4).

A lt re i nt era zi oni

Le interazioni tra i componenti della combinazione fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil o i suoi singoli componenti e altri medicinali sono riportate nella seguente Tabella 2 (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”, due volte al giorno come “b.i.d.”, una volta al giorno come “q.d.”). Quando disponibili, gli intervalli di confidenza al 90% sono riportati tra parentesi.

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

ANTI-INFETTIVI Antiretrovirali

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

NC =non calcolato

1 Dati generati da somministrazione simultanea con ledipasvir/so­fosbuvir. Una somministrazione separata (a 12 ore di distanza) ha fornito risultati simili.

2 Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.

4.6

G ra v i dan z a

Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a emtricitabina e tenofovir disoproxil. Gli studi sugli animali condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, se necessario, l’uso di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva durante la gravidanza può essere preso in considerazione.

A ll a tt a m ento

È stato dimostrato che emtricitabina e tenofovir sono escreti nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di emtricitabina e tenofovir su neonati/lattanti. Pertanto, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere usato durante l’allattamento.

Come regola generale, si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino i propri neonati, in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato.

F ertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di emtricitabina o tenofovir disoproxil sulla fertilità.

4.7

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che sono stati riportati episodi di capogiri durante il trattamento sia con emtricitabina sia con tenofovir

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

disoproxil.

4.8

Ri assunt o del profilo di s i cure zz a

Infezione da HIV-1: In uno studio clinico in aperto, randomizzato negli adulti (GS-01–934, vedere paragrafo 5.1), le reazioni più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate ad emtricitabina e/o tenofovir disoproxil sono state nausea (12%) e diarrea (7%). In questo studio, il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir disoproxil è risultato essere coerente a quello precedentemente sperimentato con gli stessi agenti somministrati singolarmente con altri antiretrovirali.

Profilassi pre-esposizione: Non sono state identificate nuove reazioni avverse correlate alla combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil nei due studi randomizzati controllati verso placebo (iPrEx, Partners PrEP) in cui 2.830 adulti non infetti da HIV-1 hanno ricevuto la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil una volta al giorno come profilassi pre-esposizione. I pazienti sono stati seguiti per una mediana, rispettivamente, di 71 settimane e 87 settimane. La reazione avversa più frequentemente segnalata nel gruppo della combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil nello studio iPrEx è stata la cefalea (1%).

T abe ll a de ll e rea zi oni a vv erse

Le reazioni avverse nei pazienti infetti da HIV-1 osservate da studi clinici e dall’esperienza post-marketing, considerate perlomeno possibilmente correlate al trattamento con i componenti della combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil, sono di seguito elencate nella Tabella 3, suddivisi per classificazione per organi e sistemi e per frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

4.9

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il soggetto per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e, all’occorrenza, applicare la terapia di supporto standard.

Fino al 30% della dose di emtricitabina, e approssimativamente fino al 10% della dose di tenofovir, possono essere eliminate per emodialisi. Non è noto se emtricitabina possa essere eliminata per dialisi peritoneale.

5.   proprietà farmacologiche

5.1

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico; antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, associazioni. Codice ATC: J05AR03

Meccan i s m o d’a z i one

Emtricitabina è un analogo sintetico nucleosidico della citidina. Tenofovir disoproxil viene convertito in vivo in tenofovir, che è un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide) dell’adenosina monofosfato. Sia emtricitabina che tenofovir hanno un’attività specifica nei confronti del virus dell’immunode­ficienza umana (HIV-1 e HIV-2) e del virus dell’epatite B.

Emtricitabina e tenofovir sono fosforilati dagli enzimi cellulari per formare rispettivamente emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro hanno dimostrato che sia emtricitabina che tenofovir possono essere completamente fosforilati quando combinati insieme nelle cellule. Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la transcrittasi inversa dell’HIV-1, provocando l’interruzione della catena del DNA.

Sia emtricitabina trifosfato che tenofovir difosfato sono deboli inibitori delle DNA polimerasi dei mammiferi, e non vi è stata evidenza di tossicità per i mitocondri né in vitro né in vivo.

A tti v i t à an ti vi ra l e i n v it ro

Con l’associazione di emtricitabina e tenofovir è stata osservata in vitro un’attività antivirale sinergica. Negli studi di associazione con inibitori della proteasi e con analoghi nucleosidici e non-nucleosidici inibitori della transcrittasi inversa dell’HIV, sono stati osservati effetti sinergici addizionali.

Resistenza

In vitro: e in alcuni pazienti infetti da HIV-1 è stata osservata resistenza a causa dello sviluppo della mutazione M184V/I con emtricitabina o della mutazione K65R con tenofovir. I virus resistenti a emtricitabina con mutazione M184V/I hanno presentato resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità a didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina. La mutazione K65R può essere anche selezionata da abacavir o didanosina e risultare in una ridotta suscettibilità a questi agenti più lamivudina, emtricitabina e tenofovir. Tenofovir disoproxil deve essere evitato in pazienti HIV-1 che presentano la mutazione K65R. Inoltre, con tenofovir è stata selezionata una sostituzione K70E nella transcrittasi inversa di HIV-1, che determina una suscettibilità leggermente ridotta ad abacavir, emtricitabina, lamivudina e tenofovir.

HIV-1 che presentano 3 o più mutazioni associate ad analoghi della timidina (TAMs), che includono sia le mutazioni M41L o L210W della transcrittasi inversa, hanno dimostrato ridotta suscettibilità al tenofovir disoproxil.

In vivo – trattamento dell’HIV: In uno studio clinico randomizzato, in aperto (GS-01–934) in pazienti mai trattati con antiretrovirali, l’analisi genotipica è stata effettuata su campioni di HIV-1 plasmatico isolati da tutti i pazienti con HIV RNA confermato >400 copie/mL alla 48a, 96a o 144a settimana o al momento dell’interruzione prematura del trattamento. A partire dalla 144a settimana:

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

lamivudina/zi­dovudina/efavi­renz (p < 0,05, test Fisher Exact di confronto del gruppo trattato con emtricitabina+te­nofovir disoproxil con il gruppo trattato con lamivudina/zi­dovudina tra tutti i pazienti).

(68%) pazienti del gruppo trattato con emtricitabina/te­nofovir disoproxil/efa­virenz e nel virus di 21 su 29 (72%) pazienti del gruppo di confronto.

In vivo – profilassi pre-esposizione: Sono stati analizzati campioni di plasma provenienti da 2 studi clinici su soggetti non infetti da HIV-1, iPrEx e Partners PrEP, per 4 varianti di HIV-1 che esprimono sostituzioni di aminoacidi (ad es. K65R, K70E, M184V e M184I) che potenzialmente conferiscono resistenza a tenofovir o emtricitabina. Nello studio clinico iPrEx, non sono state identificate varianti dell’HIV-1 con mutazioni K65R, K70E, M184V o M184I al momento della sieroconversione dei soggetti che sono stati infettati dall’HIV-1 dopo l’arruolamento nello studio. In 3 dei 10 soggetti che hanno presentato un’infezione acuta da HIV al momento dell’arruolamento nello studio, sono state identificate le mutazioni M184I e M184V nell’HIV di 2 soggetti su 2 nel gruppo trattato con la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil e in 1 soggetto su 8 nel gruppo placebo.

Nello studio clinico Partners PrEP, non sono state identificate varianti di HIV-1 con mutazioni K65R, K70E, M184V o M184I al momento della sieroconversione dei soggetti che sono stati infettati da HIV-1 durante lo studio. In 2 soggetti su 14 con infezione da HIV acuta al momento dell’arruolamento nello studio sono state identificate mutazioni, la K65R nell’HIV di 1 su 5 soggetti nel gruppo trattato tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato), mentre la M184V (associata alla resistenza a emtricitabina) nell’HIV di 1 su 3 soggetti nel gruppo trattato con la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil.

Dati c li ni ci

Trattamento dell’infezione da HIV-1: In uno studio clinico in aperto, randomizzato (GS-01–934), i pazienti adulti infetti con HIV-1 non precedentemente trattati con antiretrovirali sono stati trattati o con un regime “una volta al giorno” costituito da emtricitabina, tenofovir disoproxil ed efavirenz (n=255) o con un’associazione a dose fissa composta da lamivudina e zidovudina somministrata due volte al giorno ed efavirenz una volta al giorno (n=254). I pazienti del gruppo trattato con emtricitabina e tenofovir disoproxil hanno assunto l’associazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil ed efavirenz dalla 96a alla 144a settimana. Al basale, i gruppi randomizzati avevano una mediana simile sia per HIV-1 RNA plasmatico (5,02 e 5,00 log10 copie/mL) che per la conta CD4 (233 e 241 cellule/mm3). L’obiettivo primario di efficacia per questo studio era il raggiungimento e il mantenimento di concentrazioni validate di HIV-1 RNA < 400 copie/mL oltre la 48a settimana. Secondariamente, le analisi di efficacia dopo la 144a settimana includevano la percentuale di pazienti con concentrazioni di HIV-1 RNA < 400 o < 50 copie/mL, e variazioni rispetto al basale nella conta delle cellule CD4.

Come riportato in Tabella 4, i dati relativi all’obiettivo primario alla 48a settimana hanno dimostrato che l’associazione di emtricitabina, tenofovir disoproxil ed efavirenz aveva un’efficacia antivirale superiore se confrontata con l’associazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina con efavirenz. Nella Tabella 4 sono riportati anche i dati relativi all’obiettivo secondario alla 144a settimana.

Tabella 4: Dati di efficacia alla 48a e 144a settimana dello studio GS-01–934 in cui emtricitabina, tenofovir disoproxil ed efavirenz sono stati somministrati a pazienti infetti da HIV-1 non precedentemente trattati con antiretrovirali

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

* I pazienti in trattamento con emtricitabina, tenofovir disoproxil ed efavirenz hanno ricevuto l’associazione emtricitabina e tenofovir disoproxil più efavirenz dalla 96a alla 144a settimana.

* * Il p-value per la conta al basale delle cellule CD4 si basa sul test stratificato Cochran-Mantel-Haenszel TLOVR = Time to Loss of Virologic Response

a: Test Van Elteren

In uno studio clinico randomizzato (M02–418), 190 adulti non pretrattati sono stati trattati una volta al giorno con emtricitabina e tenofovir disoproxil in associazione con lopinavir/ritonavir somministrati una o due volte al giorno. A 48 settimane, rispettivamente il 70% e il 64% dei pazienti hanno mostrato HIV-1 RNA < 50 copie/mL con i regimi di lopinavir/ritonavir una o due volte al giorno. Le variazioni medie nella conta dei CD4 dal basale sono state +185 cellule/mm3 e +196 cellule/mm3 rispettivamente.

La limitata esperienza in pazienti co-infetti con HIV e HBV suggerisce che il trattamento con emtricitabina o tenofovir disoproxil nella terapia antiretrovirale di associazione per controllare l’infezione da HIV provoca una riduzione in HBV DNA (riduzioni di 3 log10 o da 4 a 5 log10, rispettivamente) (vedere paragrafo 4.4).

Profilassi pre-esposizione: Lo studio iPrEx (CO-US-104–0288) ha valutato la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil o placebo in 2.499 uomini (o donne transessuali) non infetti da HIV-1 che avevano rapporti sessuali con uomini considerati ad alto rischio di infezione da HIV. I soggetti sono stati seguiti per 4.237 persone-anni. Le caratteristiche basali sono riassunte nella Tabella 5.

Tabella 5: Popolazione dello studio CO-US-104–0288 (iPrEx)

URAI = rapporto anale ricettivo non protetto

L’incidenza della sieroconversione dell’HIV in generale e nel sottogruppo che riferiva rapporti anali ricettivi non

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

protetti sono illustrati nella Tabella 6. L’efficacia è strettamente correlata all’aderenza, valutata mediante identificazione di livelli plasmatici o intracellulari di farmaco in uno studio caso-controllo (Tabella 7).

Tabella 6: Efficacia nello studio CO-US-104–0288 (iPrEx)

a Valori p ottenuti con test dei ranghi logaritmici. I valori p per URAI si riferiscono all’ipotesi nulla che l’efficacia differisca tra i diversi sottogruppi (URAI, non URAI).

b Riduzione del rischio relativo calcolata per mITT in base alla sieroconversione avvenuta dopo il basale, fino alla prima visita post-trattamento (circa 1 mese dopo l’ultima somministrazione del farmaco in studio).

a Riduzione del rischio relativo calcolata sulla sieroconversione post-basale dal periodo di trattamento in doppio cieco fino al periodo di follow-up di 8 settimane. Solo i campioni di soggetti randomizzati alla combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil sono stati valutati per livelli rilevabili di TDF-DP plasmatico o intracellulare.

Lo studio clinico Partners PrEp (CO-US-104–0380) ha valutato la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) o placebo in 4.758 soggetti non infetti da HIV provenienti da Kenia e Uganda che facevano parte di coppie eterosessuali siero discordanti. I soggetti sono stati seguiti per 7.830 anni-persona, Le caratteristiche basali sono riassunte nella Tabella 8.

Tabella 8: Popolazione dello studio CO-US-104–0380 (Partners PrEP)

L’incidenza di sieroconversione dell’HIV è illustrata nella Tabella 9. Il tasso di sieroconversione dell’HIV-1 nei maschi

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

era di 0,24/100 persone-anni di esposizione alla combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil e il tasso di sieroconversione dell’HIV-1 nelle femmine era di 0,95/100 persone-anni di esposizione alla combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil. L’efficacia era strettamente correlata all’aderenza al trattamento, come valutato dall’identifi­cazione di livelli plasmatici o intracellulari di farmaco, ed era maggiore tra i partecipanti al sottostudio che avevano ricevuto consigli attivi sull’aderenza al trattamento, come illustrato nella Tabella 10.

Tabella 9: Efficacia nello studio CO-US-104–0380 (Partners PrEP)

a Riduzione del rischio relativo misurato per la coorte mITT in base alla sieroconversione post-basale, I confronti per i gruppi attivi di studio sono effettuati rispetto a placebo.

Table 10: Efficacia e aderenza al trattamento nello studio CO-US-104–0380 (Partners PrEP)

a “Caso” = sieroconversione dell’HIV; “Coorte” = 100 soggetti selezionati casualmente per ciascun gruppo (tenofovir disoproxil 245 mg (come fosfato) e la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil). Sono stati valutati per livelli plasmatici rilevabili di tenofovir solo i campioni di Caso o Coorte di soggetti randomizzati a tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) o la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil.

b I partecipanti al sottostudio sono stati sottoposti a un monitoraggio attivo dell’aderenza al trattamento, ad es. visite domiciliari non annunciate e conteggio delle pillole e consigli per migliorare la compliance al farmaco in studio.

P opo l a zi one pedi a tr i ca

Non vi sono studi clinici condotti con la combinazione emtricitabina e tenofovir disoproxil nella popolazione pediatrica.

L’efficacia clinica e la sicurezza della combinazione emtricitabina e tenofovir disoproxil sono state stabilite sulla base di studi condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil somministrati separatamente.

Studi con emtricitabina

In neonati e bambini di età superiore a 4 mesi, la maggioranza dei pazienti che assumevano emtricitabina ha ottenuto o mantenuto una completa soppressione dell’HIV-1 RNA plasmatico fino a 48 settimane (l’89% ha ottenuto ≤ 400 copie/mL e il 77% ha ottenuto ≤ 50 copie/mL).

Studi con tenofovir disoproxil fumarato

Nello studio GS-US-104–0321, 87 pazienti infetti da HIV-1 precedentemente trattati, di età compresa tra i 12 e i 18 anni, sono stati trattati con tenofovir disoproxil fumarato (n = 45) o placebo (n = 42) in associazione con un regime di base ottimizzato (OBR) per 48 settimane. A causa dei limiti dello studio, non sono stati dimostrati i benefici di tenofovir disoproxil fumarato rispetto al placebo in base ai livelli plasmatici di HIV-1 RNA alla settimana 24. Tuttavia, in base all’estrapolazione dei dati relativi agli adulti e sui dati farmacocinetici comparativi, è atteso un beneficio per la popolazione adolescente (vedere paragrafo 5.2).

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

In pazienti sottoposti a trattamento con tenofovir disoproxil fumarato o placebo, al basale lo Z-score medio della BMD della colonna vertebrale lombare è stato rispettivamente –1,004 e –0,809, mentre lo Z-score medio della BMD corporea totale è stato rispettivamente –0,866 e –0,584. Le variazioni medie alla settimana 48 (fine della fase in doppio cieco), per i gruppi trattati con tenofovir disoproxil fumarato e placebo, sono state rispettivamente –0,215 e –0,165 nello Z-score della BMD della colonna vertebrale lombare, e –0,254 e –0,179 nello Z-score della BMD corporea totale. Il tasso medio di aumento della BMD è stato minore nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato rispetto a quello trattato con placebo. Alla settimana 48, sei adolescenti nel gruppo tenofovir disoproxil fumarato e un adolescente nel gruppo placebo hanno avuto una significativa diminuzione della BMD della colonna vertebrale lombare (definita come diminuzione > 4%). Tra i 28 pazienti sottoposti a trattamento per 96 settimane con tenofovir disoproxil fumarato, gli Z-score della BMD sono diminuiti di –0,341 per la colonna vertebrale lombare e –0,458 per l’area corporea totale.

Nello studio GS-US-104–0352, 97 pazienti precedentemente trattati di età compresa tra 2 e 12 anni con soppressione virologica stabile in regimi contenenti stavudina o zidovudina sono stati randomizzati per sostituire stavudina o zidovudina con tenofovir disoproxil fumarato (n = 48) o continuare con il loro regime originale (n = 49) per 48 settimane. Alla settimana 48, l’83% dei pazienti nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato e il 92% dei pazienti nel gruppo trattato con stavudina o zidovudina aveva concentrazioni di HIV-1 RNA < 400 copie/mL. La differenza nella percentuale dei pazienti che hanno mantenuto un valore < 400 copie/mL alla settimana 48 è stata influenzata principalmente dal maggior numero di sospensioni nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato. Quando i dati mancanti sono stati esclusi, il 91% dei pazienti nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato e il 94% dei pazienti nel gruppo trattato con stavudina o zidovudina aveva concentrazioni di HIV-1 RNA < 400 copie/mL alla settimana 48.

Sono state riportate riduzioni nella BMD nei pazienti pediatrici. Nei pazienti sottoposti a trattamento con tenofovir disoproxil fumarato oppure stavudina o zidovudina, al basale lo Z-score medio della BMD della colonna vertebrale lombare è stato rispettivamente –1,034 e –0,498. Per i gruppi trattati con tenofovir disoproxil fumarato e stavudina o zidovudina, le variazioni medie alla settimana 48 (termine della fase randomizzata) sono risultate essere rispettivamente 0,032 e 0,087 nello Z-score della BMD della colonna vertebrale lombare, e –0,184 e –0,027 nello Z-score della BMD corporea totale. Il tasso medio di incremento osseo della colonna vertebrale lombare alla settimana 48 è stato simile tra il gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato e il gruppo trattao con stavudina o zidovudina. L’incremento osseo corporeo totale e risultato inferiore nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato rispetto a quello nel gruppo trattato con stavudina o zidovudina. Un soggetto trattato con tenofovir disoproxil fumarato e nessun soggetto trattato con stavudina o zidovudina hanno manifestato una diminuzione significativa (> 4%) della BMD della colonna vertebrale lombare alla settimana 48. Gli Z-score della BMD sono diminuiti di –0,012 per la colonna vertebrale lombare e di –0,338 per l’area corporea totale nei 64 soggetti trattati con tenofovir disoproxil fumarato per 96 settimane. Gli Z-score della BMD non sono stati corretti per altezza e peso.

Nello studio GS-US-104–0352, 4 degli 89 pazienti pediatrici esposti a tenofovir disoproxil fumarato hanno sospeso il trattamento a causa di reazioni avverse compatibili con una tubulopatia renale prossimale (esposizione mediana a tenofovir disoproxil fumarato 104 settimane).

La sicurezza e l’efficacia dell’associazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil non sono state stabilite nei bambini al di sotto di 12 anni di età nel trattamento dell’infezione da HIV-1. L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con il prodotto di riferimento contenente emtricitabina e tenofovir disoproxil in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da HIV-1 e per la profilassi pre-esposizione (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2

A ssorb i m ent o

La bioequivalenza di una compressa rivestita con film dell’associazione emtricitabina e tenofovir disoproxil con una capsula rigida di emtricitabina 200 mg e una compressa rivestita con film di tenofovir disoproxil 245 mg è stata valutata dopo somministrazione in dose singola in soggetti sani a digiuno. In seguito alla somministrazione orale dell’associazione emtricitabina e tenofovir disoproxil in soggetti sani, emtricitabina e tenofovir disoproxil sono rapidamente assorbiti e tenofovir disoproxil viene convertito in tenofovir. Le concentrazioni massime di emtricitabina e tenofovir si osservano nel siero entro 0,5–3,0 ore dall’assunzione a digiuno. La somministrazione dell’associazione emtricitabina e tenofovir disoproxil con il cibo induce un ritardo di approssimativamente tre quarti d’ora nel raggiungere la concentrazione massima di tenofovir e un aumento dell’AUC e Cmax di tenofovir rispettivamente di circa il 35% e 15%, quando somministrati con un pasto ricco di grassi o leggero, rispetto alla somministrazione a digiuno. Per ottimizzare l’assorbimento di tenofovir, si raccomanda di assumere Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva con il cibo.

D i stri bu z i one

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

In seguito a somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di emtricitabina e tenofovir è stato stimato in circa 1,4 L/kg e 800 mL/kg rispettivamente. In seguito alla somministrazione orale di emtricitabina e di tenofovir disoproxil, emtricitabina e tenofovir vengono ampiamente distribuiti nel corpo. In vitro , il legame di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane è stato < 4% ed indipendente dalla concentrazione nel range da 0,02 a 200 µg/mL. Nel range di concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25 µg/mL, il legame in vitro di tenofovir alle proteine di plasma o siero era rispettivamente inferiore a 0,7 e 7,2%.

B i o trasfor m a z i one

Vi è un metabolismo limitato di emtricitabina. La biotrasformazione di emtricitabina include l’ossidazione del gruppo tiolico per formare diastereoisomeri 3’-solfossido (circa 9% della dose) e la coniugazione con l’acido glucuronico per formare 2’-O-glucuronide (circa 4% della dose). Gli studi in vitro hanno determinato che né tenofovir disoproxil né tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Né emtricitabina né tenofovir inibiscono in vitro il metabolismo dei farmaci mediato da una delle principali isoforme umane CYP450 coinvolte nella biotrasformazione dei farmaci. Inoltre, emtricitabina non inibisce la uridin-5’-difosfoglucuro­niltransferasi, enzima responsabile della glucuronidazione.

E li m i na z i one

Emtricitabina viene escreta principalmente dai reni, con recupero completo della dose nelle urine (circa 86%) e nelle feci (circa 14%). Il 13% della dose di emtricitabina viene recuperato nelle urine sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è in media di 307 mL/min. In seguito a somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore.

Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale sia tramite filtrazione che per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo, con circa il 70–80% della dose escreta immodificata nell’urina in seguito a somministrazione endovenosa. La clearance apparente di tenofovir si attesta, in media, attorno a circa 307 mL/min. La clearance renale è stata valutata attorno a circa 210 mL/min, valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare attiva è un elemento importante dell’eliminazione di tenofovir. In seguito a somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di tenofovir è risultata di circa 12–18 ore.

An z i ani

Non sono stati condotti studi farmacocinetici con emtricitabina e tenofovir su anziani (di età superiore a 65 anni).

S esso

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir è simile negli uomini e nelle donne.

Et nia

Non sono state identificate, per emtricitabina, differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative all’etnia. Non è stata studiata in modo specifico la farmacocinetica di tenofovir nei vari gruppi etnici.

P opo l a zi one pedi a tr i ca

Non sono stati condotti studi farmacocinetici con la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil in bambini e adolescenti (di età inferiore a 18 anni). La farmacocinetica allo stato stazionario di tenofovir è stata valutata in 8 pazienti adolescenti infetti da HIV-1 (di età compresa tra 12 e 18 anni) con peso corporeo ≥ 35 kg e in 23 bambini infetti da HIV-1 di età compresa tra 2 e 12 anni. L’esposizione a tenofovir raggiunta in questi pazienti pediatrici che ricevevano dosi giornaliere di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) o 6,5 mg/kg di peso corporeo di tenofovir disoproxil (come fumarato) fino a una dose massima di 245 mg, era simile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano una volta al giorno tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato). Non sono stati condotti studi farmacocinetici con tenofovir disoproxil (come fumarato) in bambini di età inferiore a 2 anni. In generale, la farmacocinetica di emtricitabina nei neonati, nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 4 mesi e 18 anni) è simile a quella osservata negli adulti.

Danno renal e

Sono disponibili pochi dati di farmacocinetica per emtricitabina e tenofovir dopo co-somministrazione in formulazioni separate o come associazione emtricitabina e tenofovir disoproxil in pazienti con danno renale. I parametri farmacocinetici sono stati principalmente determinati in seguito alla somministrazione di una singola dose di emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg a pazienti non infetti da HIV con vari gradi di danno renale. Il grado di danno renale è stato definito in base alla clearance della creatinina (CrCl) (funzionalità renale normale quando CrCl > 80 mL/min; lieve compromissione con CrCl = 50–79 mL/min; danno moderato con CrCl = 30–49 mL/min e danno grave con CrCl = 10–29 mL/min).

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

L’aumentato intervallo di dose per l’associazione emtricitabina e tenofovir disoproxil in pazienti con danno renale moderato dovrebbe produrre concentrazioni di picco maggiori e una più bassa Cmin rispetto a pazienti con funzionalità renale normale.

E’ stato condotto un piccolo studio clinico per valutare la sicurezza, l’attività antivirale e la farmacocinetica di tenofovir disoproxil in associazione con emtricitabina in pazienti infetti da HIV con danno renale. Un sottogruppo di pazienti con clearance della creatinina al basale tra 50 e 60 mL/min, in trattamento con una dose unica giornaliera, ha mostrato un’esposizione a tenofovir da 2 a 4 volte più elevata e un peggioramento della funzionalità renale.

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir nei pazienti pediatrici con danno renale non è stata studiata. Non sono disponibili dati per poter definire una raccomandazione di dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

C o m pro mi ss i one epa ti ca

La farmacocinetica dell’associazione emtricitabina e tenofovir disoproxil non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica.

La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in soggetti non infetti da HBV con vario grado di insufficienza epatica. In generale, la farmacocinetica di emtricitabina in soggetti infetti da HBV è risultata simile a quella dei soggetti sani e dei soggetti infetti da HIV.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Emtricitabina: i dati preclinici su emtricitabina non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità sulla riproduzione e sullo sviluppo.

Tenofovir disoproxil : gli studi preclinici di sicurezza farmacologica su tenofovir disoproxil non rivelano rischi particolari per l’uomo. I risultati di studi di tossicità a dosi ripetute effettuati su ratti, cani e scimmie a livelli analoghi o superiori a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica includono tossicità renale e ossea e una diminuzione della concentrazione sierica di fosfato. La tossicità ossea è stata diagnosticata come osteomalacia (nelle scimmie) e ridotta densità minerale ossea (bone mineral density , BMD) (in ratti e cani). In ratti e cani giovani adulti, la tossicità ossea si è verificata ad esposizioni ≥ 5 volte l’esposizione dei pazienti pediatrici o adulti; in giovani scimmie infettate, la tossicità ossea si è manifestata ad esposizioni molto elevate dopo somministrazione sottocutanea (≥ 40 volte l’esposizione dei pazienti). I risultati degli studi effettuati su ratti e scimmie suggeriscono una riduzione dell’assorbimento intestinale di fosfato correlata alla sostanza, con potenziale riduzione secondaria della BMD.

Gli studi di genotossicità hanno fornito risultati positivi nel test in vitro sul linfoma di topo, risultati equivoci in uno dei ceppi utilizzati nel test di Ames e risultati debolmente positivi in un test USD in epatociti primari di ratto. Tuttavia, è risultato negativo nell’induzione di mutazioni in un test dei micronuclei nel midollo osseo di topo in vivo.

Gli studi di carcinogenesi per via orale nei ratti e nei topi hanno evidenziato una bassa incidenza di tumori duodenali a una dose estremamente elevata nei topi. È improbabile che questi tumori siano rilevanti per l’uomo.

Gli studi di tossicità sulla riproduzione effettuati in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gravidanza o fetali. Tuttavia, negli studi di tossicità peri e postnatale, tenofovir disoproxil ha ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli a dosi tossiche per le madri.

Documento reso disponibile da AIFA il 13/02/2020

Associazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil: in studi di genotossicità e di tossicità a dosi ripetute, della durata massima di un mese, con l’associazione di questi due componenti non è stata osservata alcuna esacerbazione degli effetti tossicologici in confronto agli studi condotti con i singoli componenti.

6. informazioni farmaceutiche

6.1

Nucleo della compressa:

Mannitolo

Cellulosa microcristallina (E460)

Idrossipropil­cellulosa- basso grado di sostituzione (E463)

Ipromellosa (E464)

Sodio stearil fumarato

Rivestimento:

Alcol polivinilico – Parte idrolizzata (E1203)

Diossido di titanio (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talco (E553b)

Indigo carmine lacca di alluminio (E132)

Ossido di ferro giallo (E172)

6.2

Non pertinente.

6.3

Blister: 2 anni

Flacone HDPE: 2 anni

6.4

Blister: non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Conservare nel blister originale per proteggere dall'umidità.

Flacone: Conservare nel flacone originale per proteggere dall'umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

6.5

Blister

OPA / Alu / PVC – blister in alluminio

OPA / Alu / PE + essiccante – Alu / blister PE

Confezione da 30, 30 (30 × 1) e 90 compresse rivestite con film

Flacone in HDPE con chiusura a prova di bambino

Flacone da 100 ml a parete spessa in HDPE di colore bianco opaco, chiuso con tappo in polipropilene (PP) da 38 mm e provvisto di contenitore con 3 g di essiccante.

Flacone da 100 ml a parete spessa in HDPE di colore bianco opaco, chiuso con tappo in polipropilene (PP) da 38 mm e provvisto di contenitore con 4 g di setacci molecolari.

Confezione da 30 e 90 (3×30) compresse rivestite con film.

E’ probabile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.

044373025 – " 200mg+245mg Compresse Rivestite Con Film " 30×1 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

044373037 – " 200mg+245mg Compresse Rivestite Con Film " 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

044373049– "200mg+245mg Compresse Rivestite Con Film " 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pe+dis­seccante-Al/Pe

044373052-"200mg+245mg Compresse Rivestite Con Film " 30×1 Compresse In Blister Opa/Al/Pe+dis­seccante-Al/Pe

044373064-"200mg+245mg Compresse Rivestite Con Film " 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pe+dis­seccante-Al/Pe

044373076 – " 200mg+245mg Compresse Rivestite Con Film " 30 Compresse In Flacone Hdpe

044373088 – " 200mg+245mg Compresse Rivestite Con Film " 30×3 Compresse In Flacone Hdpe

9.

Data della prima autorizzazione: 06 giugno /06/2017