EMTRICITABINA E TENOFOVIR DISOPROXIL EG - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

EMTRICITABINA E TENOFOVIR DISOPROXIL EG 200 mg/245 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di emtricitabina e 300,6 mg di tenofovir disoproxil succinato equivalente a 245 mg di tenofovir disoproxil.

Eccipiente con effetto noto

Ogni compressa contiene 96 mg di lattosio monoidrato e 5,7 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compresse blu a forma di capsula, rivestite con film, lisce su entrambi i lati. Le dimensioni della compressa sono 19,3 mm x 8,8 mm ± 5%.

4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’infezione da HIV-1:

EMTRICITABINA E TENOFOVIR DISOPROXIL EG è indicato nella terapia antiretrovirale di associazione per il trattamento di adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 5.1).

Profilassi pre-esposizione (pre-exposure prophylaxis, PrEP):

EMTRICITABINA E TENOFOVIR DISOPROXIL EG è indicato, in associazione con pratiche sessuali sicure, per la profilassi pre-esposizione al fine di ridurre il rischio di infezione da HIV-1 acquisita per via sessuale in adulti ad alto rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2. posologia e modo di somministrazione

EMTRICITABINA E TENOFOVIR DISOPROXIL EG deve essere iniziato da un medico con esperienza nel campo dell’infezione da HIV.

Posologia

Trattamento o prevenzione dell’HIV negli adulti: una compressa, una volta al giorno.

Sono disponibili formulazioni separate di emtricitabina e tenofovir disoproxil per il trattamento dell’infezione da HIV-1 se si rende necessaria l’interruzione o la modifica della dose di uno dei componenti di EMTRICITABINA E TENOFOVIR DISOPROXIL EG. Si rimanda al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali.

Se viene dimenticata una dose di EMTRICITABINA E TENOFOVIR DISOPROXIL EG entro 12 ore dall’ora abituale di assunzione, EMTRICITABINA E TENOFOVIR DISOPROXIL EG deve essere assunto al più presto e deve essere proseguito lo schema di dosaggio abituale. Se viene dimenticata una dose di EMTRICITABINA E TENOFOVIR DISOPROXIL EG per oltre 12 ore ed è quasi l’ora della dose successiva, non si deve assumere la dose dimenticata e si deve proseguire con lo schema di dosaggio abituale.

Se si manifesta vomito entro 1 ora dall’assunzione di EMTRICITABINA E TENOFOVIR DISOPROXIL EG, deve essere assunta un’altra compressa. Se si verifica vomito oltre 1 ora dopo l’assunzione di EMTRICITABINA E TENOFOVIR DISOPROXIL EG, non deve essere assunta una seconda dose.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Danno renale

Emtricitabina e tenofovir sono eliminati per escrezione renale e l’esposizione a emtricitabina e tenofovir aumenta in soggetti con disfunzioni renali (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

EMTRICITABINA E TENOFOVIR DISOPROXIL EG deve essere utilizzato nei soggetti con clearance della creatinina (CrCl) < 80 ml/min solo se i benefici potenziali si possono considerare superiori ai rischi potenziali. Vedere Tabella 1.

Tabella 1: Posologia raccomandata per i soggetti con danno renale

Compromissione della funzione epatica

Non è richiesta alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di EMTRICITABINA E TENOFOVIR DISOPROXIL EG nei bambini al di sotto di 18 anni di età non sono ancora state stabilite (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Somministrazione orale. È preferibile assumere EMTRICITABINA E TENOFOVIR DISOPROXIL EG con il cibo.

Le compresse di EMTRICITABINA E TENOFOVIR DISOPROXIL EG possono essere disciolte in circa 100 ml di acqua, succo d’arancia o succo d’uva e assunte immediatamente.

4.3. controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Uso di EMTRICITABINA E TENOFOVIR DISOPROXIL EG per la profilassi pre-esposizione in soggetti con stato HIV-1 positivo o sconosciuto.

4.4. avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Generale

Trasmissione dell’HIV:

Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Pazienti con HIV-1 che presentano mutazioni

Emtricitabina/te­nofovir disoproxil deve essere evitato in pazienti con HIV-1 precedentemente trattati con antiretrovirali che presentano la mutazione K65R (vedere paragrafo 5.1).

Strategia generale di prevenzione dell’infezione da HIV-1

Emtricitabina/te­nofovir disoproxil non è sempre efficace nella prevenzione dell’acquisizione dell’HIV-1. Il tempo all’esordio della protezione dopo l’inizio della terapia con emtricitabina/te­nofovir disoproxil non è noto.

Emtricitabina/te­nofovir disoproxil deve essere usato solo per la profilassi pre-esposizione come parte di una strategia generale di prevenzione dell’infezione da HIV-1 che includa l’uso di altre misure preventive dell’HIV-1 (ad es. uso costante e corretto dei profilattici, conoscenza dello stato HIV-1, analisi regolare di altre infezioni sessualmente trasmesse).

Rischio di resistenza in caso di infezione da HIV-1 non rilevata:

Emtricitabina/te­nofovir disoproxil deve essere usato solo per ridurre il rischio di acquisizione dell’HIV-1 in soggetti per cui è stata confermata la negatività all’HIV (vedere paragrafo 4.3). Durante l’assunzione di emtricitabina/te­nofovir disoproxil per la profilassi pre-esposizione, la negatività dei soggetti all’HIV deve essere riconfermata a intervalli frequenti (ad es. almeno ogni 3 mesi) usando un test combinato antigene/anticorpo.

Emtricitabina/te­nofovir disoproxil da solo non costituisce un regime completo per il trattamento dell’HIV-1 e, in soggetti con infezione da HIV-1 non rilevata che stanno assumendo solo emtricitabina/te­nofovir disoproxil, sono emerse mutazioni che conferiscono resistenza all’HIV-1.

Se sono presenti sintomi clinici coerenti con un’infezione virale acuta e si sospetta un’esposizione recente (< 1 mese) all’HIV-1, l’uso di emtricitabina/te­nofovir disoproxil deve essere ritardato di almeno un mese e lo stato HIV-1 deve essere riconfermato prima di iniziare il trattamento con emtricitabina/te­nofovir disoproxil per la profilassi pre-esposizione.

Importanza dell’aderenza al trattamento:

Ai soggetti non infetti da HIV-1 deve essere consigliato di aderire strettamente alla posologia raccomandata di emtricitabina/te­nofovir disoproxil. L’efficacia di emtricitabina/te­nofovir disoproxil per la riduzione del rischio di acquisizione dell’HIV-1 è fortemente correlata all’adesione al trattamento, come dimostrato dai livelli misurabili di farmaco nel sangue.

Pazienti co-infetti con virus dell’epatite B o C

I pazienti con infezione da HIV-1 ed epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento dell’infezione da HIV in pazienti coinfetti con virus dell’epatite B (HBV) o virus dell’epatite C (HCV).

La sicurezza e l’efficacia di emtricitabina/te­nofovir disoproxil per la PrEP in pazienti con infezione da HBV o HCV non sono state stabilite.

In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si rimanda anche al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto di queste specialità medicinali. Vedere anche più sotto Uso con ledipasvir e sofosbuvir.

Tenofovir (disoproxil) è indicato per il trattamento dell’HBV ed emtricitabina ha dimostrato attività nei confronti di HBV in studi farmacodinamici, ma la sicurezza e l’efficacia di emtricitabina/te­nofovir disoproxil non sono state stabilite in modo specifico in pazienti con infezione da HBV cronica.

Nei pazienti infetti da HBV, l’interruzione della terapia con emtricitabina/te­nofovir disoproxil può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite. I pazienti infetti da HBV, che hanno interrotto la terapia con emtricitabina/te­nofovir disoproxil, devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Se appropriato, può essere giustificata la ripresa della terapia per l’epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico.

Malattia epatica

La sicurezza e l’efficacia di emtricitabina/te­nofovir disoproxil non sono state stabilite in pazienti con significative alterazioni epatiche al basale. La farmacocinetica di tenofovir è stata studiata in pazienti con compromissione epatica e non è richiesta una modifica della dose. La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica. Considerato il metabolismo epatico minimo e la via di eliminazione renale di emtricitabina, è improbabile che sia necessaria una modifica della dose di emtricitabina/te­nofovir disoproxil nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti infetti da HIV-1 con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzionalità epatica e dovrebbero essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’eventualità di interrompere o sospendere il trattamento.

Effetti renali

Emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente dai reni tramite una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Con l’impiego di tenofovir disoproxil sono stati riportati casi di insufficienza renale, danno renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).

Prima di iniziare la terapia con emtricitabina/te­nofovir disoproxil per il trattamento dell’infezione da HIV-1 o per la profilassi pre-esposizione si raccomanda la misurazione della clearance della creatinina in tutti i soggetti.

Nei soggetti senza fattori di rischio renali, si raccomanda che la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) sia monitorata dopo due-quattro settimane di utilizzo, dopo tre mesi di utilizzo e in seguito ogni tre-sei mesi.

Nei soggetti a rischio di malattia renale è necessario un controllo più frequente della funzionalità renale.

Vedere anche quanto sotto riportato in Co-somministrazione di altri medicinali.

Pazienti infetti da HIV-1:

Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina risulta inferiore a 50 ml/min in ciascun paziente che assume emtricitabina/te­nofovir disoproxil, la funzione renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio, potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Si deve anche prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con emtricitabina/te­nofovir disoproxil in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min o con decrementi del fosfato sierico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruzione del trattamento con emtricitabina/te­nofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.

La sicurezza renale con emtricitabina/te­nofovir disoproxil è stata studiata solo limitatamente in pazienti infetti da HIV-1 con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 80 ml/min). Adattamenti dell’intervallo tra le dosi sono raccomandati nei pazienti infetti da HIV-1 con clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min (vedere paragrafo 4.2). Pochi dati provenienti da studi clinici suggeriscono che il prolungamento degli intervalli tra le dosi non sia ottimale e potrebbe portare ad un aumento della tossicità e ad una possibile risposta inadeguata. Inoltre, in un piccolo studio clinico, un sottogruppo di pazienti con clearance della creatinina compresa tra 50 e 60 ml/min in trattamento con tenofovir disoproxil in associazione con emtricitabina ogni 24 ore ha avuto un’esposizione a tenofovir da 2 a 4 volte più elevata ed un peggioramento della funzione renale (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, una valutazione accurata del rapporto rischio-beneficio è necessaria quando emtricitabina/te­nofovir disoproxil viene utilizzato nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min, e la funzione renale deve essere attentamente controllata. Inoltre, nei pazienti che assumono emtricitabina/te­nofovir disoproxil ad intervalli di dose prolungati, deve essere strettamente monitorata la risposta clinica al trattamento. L’uso di emtricitabina/te­nofovir disoproxil non è raccomandato in pazienti con danno renale severo (clearance della creatinina < 30 ml/min) e in pazienti che richiedono emodialisi, dal momento che l’appropriata riduzione di dosaggio non può essere ottenuta con la combinazione della compressa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Emtricitabina/te­nofovir disoproxil per la PrEP:

Emtricitabina/te­nofovir disoproxil non è stato studiato in soggetti non infetti da HIV-1 con clearance della creatinina < 60 ml/min e non è quindi raccomandato per l’uso in questa popolazione. Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina risulta inferiore a 60 ml/min in ciascun paziente che assume emtricitabina/te­nofovir disoproxil per la profilassi pre-esposizione, la funzione renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio, potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Si deve anche prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con emtricitabina/te­nofovir disoproxil in soggetti con clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min o con decrementi del fosfato sierico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruzione del trattamento con emtricitabina/te­nofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.

Effetti a livello osseo

Le anomalie delle ossa (che raramente conducono a fratture) possono essere associate a tubulopatia renale prossimale (vedere paragrafo 4.8). Se si sospettano anomalie delle ossa, si deve richiedere un consulto appropriato.

Infezione da HIV-1:

In uno studio clinico controllato condotto per 144 settimane, in cui tenofovir disoproxil è stato comparato con stavudina in associazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti non precedentemente trattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della densità minerale ossea (bone mineral density , BMD) nell’anca e nella spina dorsale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della BMD nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-markers ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil alla 144a settimana. Le diminuzioni della BMD dell’anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana. Tuttavia, non è stato rilevato un aumento del rischio di fratture o l’evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento.

In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi boosterato. Per i pazienti con osteoporosi che presentano un alto rischio di fratture devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi.

Emtricitabina/te­nofovir disoproxil per la PrEP:

In studi clinici su soggetti non infetti da HIV-1, sono state osservate piccole riduzioni della BMD. In uno studio su 498 uomini, le variazioni medie della BMD dal basale alla settimana 24 sono state tra –0,4% e –1,0% per anca, spina dorsale, collo del femore e trocantere in uomini che avevano ricevuto una profilassi giornaliera con emtricitabina/te­nofovir disoproxil (n=247) rispetto a placebo (n=251).

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Disfunzione mitocondriale in seguito ad esposizione in utero

Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii.

Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Infezioni opportunistiche

I pazienti affetti da HIV-1 che ricevono emtricitabina/te­nofovir disoproxil o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV e quindi devono restare sotto stretta osservazione da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppres­sione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Co-somministrazione di altri medicinali

L’uso di emtricitabina/te­nofovir disoproxil deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici (vedere paragrafo 4.5). Nel caso in cui l’uso concomitante di emtricitabina/te­nofovir disoproxil ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, si deve controllare settimanalmente la funzione renale.

Dopo l’inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti infetti da HIV-1 trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio di disfunzioni renale. Se emtricitabina/te­nofovir disoproxil viene somministrato congiuntamente a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale.

In pazienti infetti da HIV-1 che ricevevano tenofovir disoproxil in associazione a un inibitore della proteasi boosterato ritonavir o cobicistat è stato segnalato un rischio più elevato di danno renale. In questi pazienti è richiesto un controllo accurato della funzione renale (vedere paragrafo 4.5). In pazienti infetti da HIV-1 con fattori di rischio renali, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con un inibitore della proteasi boosterato deve essere valutata con attenzione.

Emtricitabina/te­nofovir disoproxil non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.5). Emtricitabina/te­nofovir disoproxil non deve essere somministrato contemporaneamente ad adefovir dipivoxil.

Uso con ledipasvir e sofosbuvir

La co-somministrazione di tenofovir disoproxil con ledipasvir/so­fosbuvir ha dimostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir, specialmente se utilizzato in combinazione con un regime per HIV contenente tenofovir disoproxil e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat).

Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil nell’ambito della co-somministrazione con ledipasvir/so­fosbuvir e potenziatore farmacocinetico. Devono essere considerati i potenziali rischi e benefici associati alla somministrazione contemporanea, in particolare nei pazienti ad aumentato rischio di disfunzione renale. I pazienti trattati con ledipasvir/so­fosbuvir contemporaneamente a tenofovir disoproxil somministrati insieme ad un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato devono essere monitorati per reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil.

Co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina:

La co-somministrazione non è raccomandata perché causa un aumento del 40–60% dell’esposizione sistemica a didanosina, che può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate a didanosina (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono stati riportati casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina a una dose di 400 mg al giorno è stata associata a una riduzione significativa del numero di cellule CD4, forse a causa di un’interazione intracellulare che aumenta la didanosina fosforilata (cioè attiva). Un dosaggio ridotto di 250 mg di didanosina co-somministrato con tenofovir disoproxil è stato associato a tassi elevati di fallimento virologico in diverse associazioni testate.

Triplice terapia nucleosidica

Sono stati segnalati tassi elevati di fallimento virologico ed emergenza di resistenze in fase precoce in pazienti infetti da HIV-1 quando tenofovir disoproxil è stato associato a lamivudina e abacavir oltre che a lamivudina e didanosina assunte una volta al giorno. Tra lamivudina ed emtricitabina vi è una stretta somiglianza strutturale, così come tra la farmacocinetica e la farmacodinamica di questi due agenti. Quindi, gli stessi problemi si possono osservare se emtricitabina/te­nofovir disoproxil è somministrato con un terzo analogo nucleosidico.

Anziani

Emtricitabina/te­nofovir disoproxil non è stato studiato in soggetti di età superiore a 65 anni. Nei soggetti di età superiore a 65 anni, la ridotta funzionalità renale è più probabile, pertanto la somministrazione di emtricitabina/te­nofovir disoproxil alle persone anziane deve essere effettuata con cautela.

Eccipienti

EMTRICITABINA E TENOFOVIR DISOPROXIL EG contiene lattosio monoidrato e sodio.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5. interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Poiché EMTRICITABINA E TENOFOVIR DISOPROXIL EG contiene emtricitabina e tenofovir disoproxil, qualsiasi interazione che sia stata osservata con questi principi attivi può anche verificarsi con EMTRICITABINA E TENOFOVIR DISOPROXIL EG. Sono stati condotti studi di interazione solo con gli adulti.

La farmacocinetica allo steady state di emtricitabina e tenofovir non è stata modificata dalla somministrazione contemporanea di emtricitabina e tenofovir disoproxil rispetto ai singoli farmaci dosati singolarmente.

Studi di interazione in vitro e di farmacocinetica clinica hanno dimostrato che il potenziale d’interazioni mediato da CYP450 fra emtricitabina e tenofovir disoproxil ed altri medicinali è basso.

Uso concomitante sconsigliato

EMTRICITABINA E TENOFOVIR DISOPROXIL EG non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.4). Emtricitabina e tenofovir disoproxil non deve essere somministrato in concomitanza con adefovir dipivoxil.

Didanosina: la co-somministrazione di emtricitabina/te­nofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 2).

Medicinali escreti per via renale: dato che emtricitabina e tenofovir vengono eliminati prevalentemente per via renale, la co-somministrazione di emtricitabina/te­nofovir disoproxil con medicinali che riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare (ad es. cidofovir) può portare ad un innalzamento delle concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o dei medicinali somministrati in concomitanza.

L’uso di emtricitabina/te­nofovir disoproxil deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici.

Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (vedere paragrafo 4.4).

Altre interazioni

Le interazioni tra emtricitabina/te­nofovir disoproxil o il suo singolo componente/i suoi singoli componenti e altri medicinali sono riportate nella seguente Tabella 2 (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”, due volte al giorno come “b.i.d.”, una volta al giorno come “q.d.”). Quando disponibili, gli intervalli di confidenza 90% sono riportati tra parentesi.

Tabella 2: Interazioni tra emtricitabina/te­nofovir disoproxil o il suo singolo componente/i suoi singoli componenti e altri medicinali

NC = non calcolato

1 Dati generati da somministrazione simultanea con ledipasvir/so­fosbuvir. Una somministrazione separata (a 12 ore di distanza) ha fornito risultati simili.

2 Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.

4.6. fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a emtricitabina e tenofovir disoproxil. Gli studi sugli animali condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, se necessario, si può considerare l’uso di emtricitabina/te­nofovir disoproxil durante la gravidanza.

Allattamento

È stato dimostrato che emtricitabina e tenofovir sono escreti nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di emtricitabina e tenofovir su neonati/lattanti. Pertanto emtricitabina/te­nofovir disoproxil non deve essere usato durante l’allattamento.

Come regola generale, si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino al seno i propri neonati, in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto di emtricitabina/te­nofovir disoproxil negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di emtricitabina o tenofovir disoproxil sulla fertilità.

4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare ed usare macchinari. Tuttavia, i soggetti devono essere informati che sono stati riportati episodi di capogiri durante il trattamento sia con emtricitabina sia con tenofovir disoproxil.

4.8. effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Infezione da HIV-1: In uno studio clinico in aperto, randomizzato (GS-01–934, vedere paragrafo 5.1), le reazioni avverse più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate ad emtricitabina e/o tenofovir disoproxil sono state nausea (12%) e diarrea (7%). In questo studio, il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir disoproxil è risultato essere coerente a quello precedentemente sperimentato con gli stessi agenti somministrati singolarmente con altri antiretrovirali.

Profilassi pre-esposizione: Non sono state identificate nuove reazioni avverse a emtricitabina/te­nofovir disoproxil nei due studi randomizzati controllati verso placebo (iPrEx, Partners PrEP) in cui 2.830 adulti non infetti da HIV-1 hanno ricevuto emtricitabina/te­nofovir disoproxil una volta al giorno come profilassi preesposizione. I pazienti sono stati seguiti per una mediana, rispettivamente, di 71 settimane e 87 settimane. La reazione avversa più frequentemente segnalata nel gruppo emtricitabina/te­nofovir disoproxil nello studio iPrEx è stata la cefalea (1%).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le reazioni avverse in pazienti infetti da HIV-1 da studi clinici e dall’esperienza post-marketing, considerate perlomeno possibilmente correlate al trattamento con i componenti di EMTRICITABINA E TENOFOVIR DISOPROXIL EG, sono elencate di seguito nella Tabella 3, suddivisi per classificazione per organi e sistemi e per frequenza.

Entro ciascun gruppo di frequenze, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Tabella 3: Tabella delle reazioni avverse associate ai singoli componenti di emtricitabina e tenofovir disoproxil sulla base degli studi clinici e dell’esperienza post-marketing

1 Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil.

2 Nei pazienti pediatrici si è osservata comunemente anemia e molto comunemente alterazioni del colore cutaneo (aumento della pigmentazione) quando trattati con emtricitabina.

3 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata, per emtricitabina, durante gli studi clinici randomizzati controllati negli adulti o nella popolazione pediatrica HIV o, per tenofovir disoproxil negli studi clinici randomizzati, controllati o nei programmi di accesso allargato. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti ad emtricitabina durante gli studi clinici randomizzati controllati (n = 1.563) o tenofovir disoproxil durante gli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7.319).

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Danno renale: poiché emtricitabina/te­nofovir disoproxil può causare un danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafo 4.4). La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. In alcuni pazienti infetti da HIV-1, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. Nei pazienti a rischio di danno renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzione renale sia incompleto malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4).

Interazione con didanosina: la co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata in quanto determina un aumento del 40–60% dell’esposizione sistemica a didanosina e può comportare l’aumento del rischio di reazioni avverse didanosina-correlate (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.

Parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Emtricitabina/te­nofovir disoproxil non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Altre popolazioni speciali

Soggetti con danno renale: dal momento che tenofovir disoproxil può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzione renale nei soggetti con danno renale trattati con emtricitabina/te­nofovir disoproxil (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

Pazienti co-infetti HIV/HBV o HCV: Il profilo delle reazioni avverse di emtricitabina e tenofovir disoproxil in un numero limitato di pazienti infetti da HIV nello studio GS-01–934 e co-infetti con HBV (n=13) o HCV (n=26) è risultato simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza co-infezione. Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, l’innalzamento di AST e ALT si è verificato più frequentemente che nella popolazione generale infetta da HIV.

Esacerbazioni dell’epatite dopo interruzione del trattamento: nei pazienti infetti da HBV, dopo interruzione del trattamento, sono comparse evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9. sovradosaggio

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il soggetto per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e, all’occorrenza, applicare l’usuale terapia di supporto.

Fino al 30% della dose di emtricitabina e approssimativamente fino al 10% della dose di tenofovir possono essere eliminate per emodialisi. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possa essere eliminata per dialisi peritoneale.

5. proprietà farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antivirale per uso sistemico; antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, associazioni. Codice ATC: J05AR03

Meccanismo d’azione

Emtricitabina è un analogo sintetico nucleosidico della citidina. Tenofovir disoproxil viene convertito in vivo nella sostanza attiva tenofovir, che è un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide) dell’adenosina monofosfato. Sia emtricitabina che tenofovir hanno un’attività specifica nei confronti del virus dell’immunode­ficienza umana (HIV-1 e HIV-2) e del virus dell’epatite B.

Emtricitabina e tenofovir sono fosforilati dagli enzimi cellulari per formare rispettivamente emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro hanno dimostrato che sia emtricitabina che tenofovir possono essere completamente fosforilati quando combinati insieme nelle cellule. Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la transcrittasi inversa dell’HIV-1, provocando l’interruzione della catena del DNA.

Sia emtricitabina trifosfato che tenofovir difosfato sono deboli inibitori delle DNA polimerasi dei mammiferi e non vi è stata evidenza di tossicità per i mitocondri né in vitro né in vivo.

Attività antivirale in vitro

Con l’associazione di emtricitabina e tenofovir è stata osservata in vitro un’attività antivirale sinergica. Negli studi di associazione con inibitori della proteasi e con analoghi nucleosidici e non-nucleosidici inibitori della transcrittasi inversa dell’HIV, sono stati osservati effetti sinergici addizionali.

Resistenza

In vitro: in vitro e in alcuni pazienti infetti da HIV-1 è stata osservata resistenza a causa dello sviluppo della mutazione M184V/I con emtricitabina o della mutazione K65R con tenofovir. I virus resistenti a emtricitabina con mutazione M184V/I hanno presentato resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità a didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina. La mutazione K65R può essere anche selezionata da abacavir o didanosina e risultare in una ridotta suscettibilità a questi agenti più lamivudina, emtricitabina e tenofovir. Tenofovir disoproxil deve essere evitato in pazienti HIV-1 che presentano la mutazione K65R. Inoltre, con tenofovir è stata selezionata una sostituzione K70E nella transcrittasi inversa di HIV-1 che determina una suscettibilità leggermente ridotta ad abacavir, emtricitabina, lamivudina e tenofovir.

HIV-1 che presenta 3 o più mutazioni associate ad analoghi della timidina (TAMs) che includono sia le mutazioni M41L o L210W della transcrittasi inversa ha dimostrato ridotta suscettibilità al tenofovir disoproxil.

In vivo – il trattamento dell’HIV-1: in uno studio clinico randomizzato, in aperto, (GS-01–934) in pazienti mai trattati con antiretrovirali, l’analisi genotipica è stata effettuata su campioni di HIV-1 plasmatico isolati da tutti i pazienti con HIV RNA confermato > 400 copie/ml alla 48a, 96a o 144a settimana o al momento dell’interruzione prematura del trattamento. A partire dalla 144a settimana:

di 13 su 19 (68%) pazienti del gruppo trattato con emtricitabina/te­nofovir disoproxil/efa­virenz e nel virus di 21 su 29 (72%) pazienti del gruppo di confronto.

In vivo – profilassi pre-esposizione: Sono stati analizzati campioni di plasma di 2 studi clinici su soggetti non infetti da HIV-1, iPrEx e Partners PrEP, per 4 varianti di HIV-1 che esprimono sostituzioni di aminoacidi (ad es. K65R, K70E, M184V e M184I) che potenzialmente conferiscono resistenza a tenofovir o emtricitabina. Nello studio clinico iPrEx, non sono state identificate varianti dell’HIV-1 che esprimano K65R, K70E, M184V o M184I al momento della sieroconversione dei soggetti che sono stati infettati dall’HIV-1 dopo l’arruolamento nello studio. In 3 dei 10 soggetti che hanno presentato un’infezione acuta da HIV al momento dell’arruolamento nello studio, sono state identificate le mutazioni M184I e M184V nell’HIV di 2 soggetti su 2 nel gruppo emtricitabina/te­nofovir disoproxil e in 1 soggetto su 8 nel gruppo placebo.

Nello studio clinico Partners PrEP, non sono state identificate varianti di HIV-1 che esprimano K65R, K70E, M184V o M184I al momento della sieroconversione dei soggetti che sono stati infettati da HIV-1 durante lo studio. In 2 soggetti su 14 con infezione da HIV acuta al momento dell’arruolamento nello studio, è stata identificata la mutazione K65R nell’HIV di 1 su 5 soggetti nel gruppo tenofovir disoproxil 245 mg, mentre la mutazione M184V (associata alla resistenza a emtricitabina) è stata identificata nell’HIV di 1 su 3 soggetti nel gruppo emtricitabina/te­nofovir disoproxil.

Dati clinici

Trattamento dell’infezione da HIV-1: In uno studio clinico in aperto randomizzato (GS-01–934), i pazienti HIV-1 infetti non precedentemente trattati con antiretrovirali, sono stati trattati o con un regime “una volta al giorno” costituito da emtricitabina, tenofovir disoproxil ed efavirenz (n=255) o con un’associazione a dose fissa composta da lamivudina e zidovudina somministrata due volte al giorno ed efavirenz una volta al giorno (n=254). I pazienti del gruppo trattato con emtricitabina e tenofovir disoproxil hanno assunto emtricitabina/te­nofovir disoproxil ed efavirenz dalla 96a alla 144a settimana. Al basale i gruppi randomizzati avevano una mediana plasmatica similare di HIV-1 RNA (5,02 e 5,00 log10 copie/ml) e una conta CD4 (233 e 241 cellule/mm3). L’obiettivo primario di efficacia per questo studio era il raggiungimento e il mantenimento di concentrazioni validate di HIV-1 RNA < 400 copie/ml oltre la 48a settimana. Secondariamente le analisi di efficacia dopo la 144a settimana includevano la percentuale di pazienti con concentrazioni di HIV-1 RNA < 400 o < 50 copie/ml, e variazioni rispetto al basale nella conta delle cellule CD4.

Come riportato in Tabella 4, i dati relativi all’obiettivo primario alla 48a settimana hanno dimostrato che l’associazione di emtricitabina, tenofovir disoproxil ed efavirenz aveva un’efficacia antivirale superiore se confrontata con l’associazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina (con efavirenz. Nella Tabella 4 sono riportati anche i dati relativi all’obiettivo secondario alla 144a settimana.

Tabella 4: Dati di efficacia alla 48a e 144a settimana dello studio GS-01–934 in cui emtricitabina, tenofovir disoproxil ed efavirenz sono stati somministrati a pazienti infetti da HIV-1 non precedentemente trattati con antiretrovirali

* I pazienti in trattamento con emtricitabina, tenofovir disoproxil ed efavirenz hanno ricevuto emtricitabina/te­nofovir disoproxil più efavirenz dalla 96a alla 144a settimana.

* * Il valore p per la conta al basale delle cellule CD4 si basa sul test stratificato Cochran-Mantel-Haenszel TLOVR = Time to Loss of Virologic Response

a: Test Van Elteren

In uno studio clinico randomizzato (M02–418), 190 adulti non pretrattati con antiretrovirali sono stati trattati una volta al giorno con emtricitabina e tenofovir disoproxil in associazione con lopinavir/ritonavir somministrati una o due volte al giorno. A 48 settimane, rispettivamente il 70% e il 64% dei pazienti hanno mostrato HIV-1 RNA < 50 copie/ml con i regimi di lopinavir/ritonavir rispettivamente una o due volte al giorno. Le variazioni medie nella conta dei CD4 dal basale sono state +185 cellule/mm3 e +196 cellule/mm3, rispettivamente.

La limitata esperienza clinica in pazienti co-infetti con HIV e HBV suggerisce che il trattamento con emtricitabina o tenofovir disoproxil nella terapia antiretrovirale di associazione per controllare l’infezione da HIV provochi una riduzione in HBV DNA (riduzioni di 3 log10 o da 4 a 5 log10, rispettivamente) (vedere paragrafo 4.4).

Profilassi pre-esposizione: Lo studio iPrEx (CO-US-104–0288) ha valutato emtricitabina/te­nofovir disoproxil o placebo in 2.499 uomini (o donne transessuali) non infetti da HIV-1 che avevano rapporti sessuali con uomini considerati ad alto rischio di infezione da HIV. I soggetti sono stati seguiti per 4.237 anni-persona. Le caratteristiche basali sono riassunte nella Tabella 5.

Tabella 5: Popolazione dello studio CO-US-104–0288 (iPrEx)

URAI = rapporto anale ricettivo non protetto (unprotected receptive anal intercorse )

L’incidenza della sieroconversione dell’HIV in generale e nel sottogruppo che riferiva rapporti anali ricettivi non protetti sono illustrati nella Tabella 6. L’efficacia è strettamente correlata all’aderenza, valutata mediante identificazione di livelli plasmatici o intracellulari di farmaco in uno studio caso-controllo (Tabella 7).

a Valori p ottenuti con test dei ranghi logaritmici. I valori p per URAI si riferiscono all’ipotesi nulla che l’efficacia differisca tra i diversi sottogruppi (URAI, non URAI).

b Riduzione del rischio relativo calcolata per mITT in base alla sieroconversione avvenuta dopo il basale, fino alla prima visita post-trattamento (circa 1 mese dopo l’ultima somministrazione del farmaco in studio).

Tabella 7: Efficacia e aderenza al trattamento nello studio CO-US-104–0288 (iPrEx, analisi accoppiata caso-controllo)

a Riduzione del rischio relativo calcolata sulla sieroconversione post-basale dal periodo di trattamento in doppio cieco fino al periodo di follow-up di 8 settimane. Solo i campioni di soggetti randomizzati a emtricitabina/te­nofovir disoproxil sono stati valutati per livelli rilevabili di TDF-DP plasmatico o intracellulare.

Lo studio clinico Partners PrEp (CO-US-104–0380) ha valutato emtricitabina/te­nofovir disoproxil, tenofovir disoproxil 245 mg o placebo in 4.758 soggetti non infetti da HIV provenienti da Kenia e Uganda che facevano parte di coppie eterosessuali siero discordanti. I soggetti sono stati seguiti per 7.830 anni-persona. Le caratteristiche basali sono riassunte nella Tabella 8.

Tabella 8: Popolazione dello studio CO-US-104–0380 (Partners PrEP)

L’incidenza di sieroconversione dell’HIV è illustrata nella Tabella 9. Il tasso di sieroconversione dell’HIV-1 nei maschi era di 0,24/100 anni-persona di esposizione a emtricitabina/te­nofovir disoproxil e il tasso di sieroconversione dell’HIV-1 nelle femmine era di 0,95/100 anni-persona di esposizione a emtricitabina/te­nofovir disoproxil. L’efficacia era strettamente correlata all’aderenza al trattamento, come valutato dall’identifi­cazione di livelli plasmatici o intracellulari di farmaco, ed era maggiore tra i partecipanti al sottostudio che avevano ricevuto consigli attivi sull’adesione al trattamento, come illustrato nella Tabella 10.

a Riduzione del rischio relativo misurato per la coorte mITT in base alla sieroconversione post-basale. I confronti per i gruppi attivi di studio sono effettuati rispetto a placebo.

Tabella 10: Efficacia e aderenza al trattamento nello studio CO-US-104–0380 (Partners PrEP)

a “Caso” = sieroconversione dell’HIV; “Coorte” = 100 soggetti selezionati casualmente per ciascun gruppo (tenofovir disoproxil 245 mg e emtricitabina/te­nofovir disoproxil). Sono stati valutati per livelli plasmatici rilevabili di tenofovir solo i campioni di Caso o Coorte di soggetti randomizzati a tenofovir disoproxil 245 mg o emtricitabi­na/tenofovir disoproxil.

b I partecipanti al sottostudio sono stati sottoposti a un monitoraggio attivo dell’aderenza al trattamento, ad es. visite domiciliari non annunciate e conteggio delle pillole e consigli per migliorare la compliance al farmaco in studio.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di emtricitabina/te­nofovir disoproxil nei bambini al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con emtricitabina/te­nofovir disoproxil in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da HIV-1 e per la profilassi pre-esposizione (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2. proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La bioequivalenza di una compressa rivestita con film di emtricitabina/te­nofovir disoproxil con una capsula rigida di emtricitabina 200 mg e una compressa rivestita con film di tenofovir disoproxil 245 mg è stata valutata dopo somministrazione in dose singola in soggetti sani a digiuno. A seguito della somministrazione orale di emtricitabina/te­nofovir disoproxil in soggetti sani, emtricitabina/te­nofovir disoproxil sono rapidamente assorbiti e tenofovir disoproxil viene convertito in tenofovir. Le concentrazioni massime di emtricitabina e tenofovir sono state osservate nel siero entro 0,5–3,0 ore dall’assunzione a digiuno. La somministrazione di emtricitabina/te­nofovir disoproxil con il cibo induce un ritardo di approssimativamente tre quarti d’ora nel raggiungere la concentrazione massima di tenofovir e un aumento dell’AUC e Cmax di tenofovir rispettivamente di circa il 35% e 15%, quando somministrati con un pasto ricco di grassi o leggero, rispetto alla somministrazione a digiuno. Per ottimizzare l’assorbimento di tenofovir si raccomanda di assumere emtricitabina/te­nofovir disoproxil preferibilmente con il cibo.

Distribuzione

A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di emtricitabina e tenofovir è stato stimato in circa 1,4 l/kg e 800 ml/kg rispettivamente. In seguito alla somministrazione orale di emtricitabina o di tenofovir disoproxil, emtricitabina e tenofovir vengono ampiamente distribuiti nel corpo.

In vitro il legame di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane è stato <4% e, indipendente dalla concentrazione, nel range da 0,02 a 200 µg/ml. Nel range di concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25 µg/ml, il legame in vitro delle proteine di tenofovir al plasma o alle sieroproteine era rispettivamente inferiore a 0,7 e 7,2%.

Biotrasformazione

Vi è un limitato metabolismo di emtricitabina. La biotrasformazione di emtricitabina include l’ossidazione del gruppo tiolico per formare 3’-solfossido diastereomeri (circa 9% della dose) e la coniugazione con l’acido glucuronico per formare 2’-O-glucuronide (circa 4% della dose). Gli studi in vitro hanno determinato che né tenofovir disoproxil né tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Né emtricitabina né tenofovir inibiscono in vitro il metabolismo dei farmaci mediato da una delle principali isoforme umane CYP450 coinvolte nella biotrasformazione dei farmaci. Inoltre, emtricitabina non inibisce la uridin-5’-difosfoglucuro­niltransferasi, enzima responsabile della glucuronidazione.

Eliminazione

Emtricitabina viene escreta principalmente dai reni, con recupero completo della dose ottenuto nelle urine (circa 86%) e nelle feci (circa 14%). Il tredici percento della dose di emtricitabina viene recuperato nelle urine sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è in media di 307 ml/min. A seguito di somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore.

Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale sia tramite filtrazione che per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo con circa il 70–80% della dose escreta inalterata nell’urina a seguito di somministrazione endovenosa. La clearance apparente di tenofovir si aggirava attorno a circa 307 ml/min. La clearance renale è stata valutata attorno a circa 210 ml/min, valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare attiva è un elemento importante dell’eliminazione di tenofovir. In seguito a somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di tenofovir è risultata di circa 12–18 ore.

Anziani

Non sono stati condotti studi farmacocinetici con emtricitabina e tenofovir su anziani (di età superiore a 65 anni).

Sesso

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir è simile negli uomini e nelle donne.

Etnia

Non sono state identificate per emtricitabina differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative all’etnicità. Non è stata studiata in modo specifico la farmacocinetica di tenofovir nei vari gruppi etnici.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi farmacocinetici con emtricitabina/te­nofovir disoproxil in bambini e adolescenti (di età inferiore a 18 anni). La farmacocinetica allo stato stazionario di tenofovir è stata valutata in 8 pazienti adolescenti infetti da HIV-1 (di età compresa tra 12 e 18 anni) con peso corporeo ≥ 35 kg e in 23 bambini infetti da HIV-1 di età compresa tra 2 e 12 anni. L’esposizione a tenofovir raggiunta in questi pazienti pediatrici che ricevevano dosi giornaliere di tenofovir disoproxil 245 mg o 6,5 mg/kg di peso corporeo di tenofovir disoproxil fino a una dose massima di 245 mg, era simile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano una volta al giorno tenofovir disoproxil 245 mg. Non sono stati condotti studi farmacocinetici con tenofovir disoproxil in bambini di età inferiore a 2 anni. In generale, la farmacocinetica dell’emtricitabina nei neonati, nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 4 mesi e 18 anni) è simile a quella osservata negli adulti.

Danno renale

Sono disponibili limitati dati di farmacocinetica per emtricitabina e tenofovir dopo co-somministrazione in formulazioni separate o come emtricitabina/te­nofovir disoproxil in pazienti con danno renale. I parametri farmacocinetici sono stati principalmente determinati in seguito alla somministrazione di una singola dose di 200 mg di emtricitabina o 245 mg di tenofovir disoproxil a soggetti non infetti da HIV con vari gradi di danno renale. Il grado di danno renale è stato definito in base alla clearance della creatinina (CrCl) al basale (funzione renale normale quando CrCl >80 ml/min; lieve danno con CrCl = 50–79 ml/min; moderato danno con CrCl = 30–49 ml/min e grave danno con CrCl = 10–29 ml/min).

L’aumentato intervallo di dose per emtricitabina/te­nofovir disoproxil in pazienti infetti da HIV-1 con moderato danno renale dovrebbe produrre concentrazioni più alte al picco plasmatico e una più bassa Cmin rispetto a pazienti con funzione renale normale.

È stato condotto un piccolo studio clinico per valutare la sicurezza, l’attività antivirale e la farmacocinetica di tenofovir disoproxil in associazione con emtricitabina in pazienti infetti da HIV con danno renale. Un sottogruppo di pazienti con clearance della creatinina al basale tra 50 e 60 ml/min, in trattamento con una dose unica giornaliera, ha mostrato un’esposizione a tenofovir da 2 a 4 volte più elevata e un peggioramento della funzione renale.

Compromissione epatica

La farmacocinetica di emtricitabina/te­nofovir disoproxil non è stata studiata nei soggetti con compromissione epatica.

La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in soggetti non infetti da HBV con vario grado di insufficienza epatica. In generale, la farmacocinetica dell’emtricitabina in soggetti infetti da HBV è risultata simile a quella dei soggetti sani e dei pazienti infetti da HIV.

5.3. dati preclinici di sicurezza

Emtricitabina: i dati preclinici su emtricitabina non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Tenofovir disoproxil: gli studi preclinici di safety pharmacology su tenofovir disoproxil non rivelano rischi particolari per l’uomo. I risultati di studi di tossicità a dosi ripetute effettuati su ratti, cani e scimmie a livelli analoghi o superiori a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica includono tossicità renale e ossea e una diminuzione della concentrazione sierica di fosfato. La tossicità ossea è stata diagnosticata come osteomalacia (nelle scimmie) e ridotta BMD (in ratti e cani). In ratti e cani giovani adulti, la tossicità ossea si è verificata ad esposizioni ≥ 5 volte l’esposizione dei pazienti pediatrici o adulti; in giovani scimmie infettate, la tossicità ossea si è manifestata ad esposizioni molto elevate dopo somministrazione sottocutanea (≥ 40 volte l’esposizione dei pazienti). I risultati degli studi effettuati su ratti e scimmie suggeriscono una riduzione dell’assorbimento intestinale di fosfato correlata alla sostanza, con potenziale riduzione secondaria della BMD.

Gli studi di genotossicità hanno fornito risultati positivi nel test in vitro sul linfoma di topo risultati equivoci in uno dei ceppi utilizzati nel test di Ames e risultati debolmente positivi in un test USD in epatociti primari di ratto. Tuttavia, è risultato negativo nell’induzione di mutazioni in un test dei micronuclei nel midollo osseo di topo in vivo.

Gli studi di carcinogenesi per via orale nei ratti e nei topi hanno evidenziato una bassa incidenza di tumori duodenali a una dose estremamente elevata nei topi. È improbabile che questi tumori siano di rilevanza per l’uomo.

Gli studi di tossicità della riproduzione effettuati in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gravidanza o fetali. Tuttavia, negli studi di tossicità peri e postnatale, tenofovir disoproxil ha ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli a dosi materne tossiche.

Associazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil: in studi di genotossicità e in studi di tossicità a dosi ripetute della durata massima di un mese sull’associazione di questi due componenti non è stata osservata alcuna esacerbazione degli effetti tossicologici rispetto agli studi condotti con i singoli componenti.

6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460)

Amido di mais pregelatinizzato

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato (E470b)

Rivestimento della compressa:

Alcol poli(vinilico) (E1203)

Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talco (E553b)

Lacca di alluminio contenente carminio indaco (E132)

6.2. incompatibilità

Non pertinente.

6.3. periodo di validità

30 mesi. Dopo la prima apertura: 30 giorni quando conservato a temperatura inferiore a 25°C.

6.4. precauzioni particolari per la conservazione

Conservare il medicinale nella confezione originale per proteggerlo dall’umidità. Tenere il contenitore ermeticamente chiuso.

6.5. natura e contenuto del contenitore

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con una chiusura a vite a prova di bambino in polipropilene contenente 30 compresse rivestite con film e un contenitore in HDPE contenente gel di silice come essiccante, libero all'interno del flacone.

Confezioni contenenti 1 flacone da 30 compresse rivestite con film e 3 flaconi da 30 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A., Via Pavia 6, 20136 Milano

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

044603013 – „200 mg/45 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in flacone HDPE

044603025 – „200 mg/45 mg compresse rivestite con film“ 3 × 30 compresse in flacone HDPE