EMPRESSIN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1.

Empressin 40 I.U./2 ml concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una fiala con 2 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene argipressina acetato corrispondente a 40 I.U. di argipressina (equivalente a 133 microgrammi).

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene argipressina acetato corrispondente a 20 I.U. di argipressina (equivalente a 66,5 microgrammi).

Eccipienti con effetti noti: ogni ml contiene meno di 23 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione. La soluzione è trasparente, incolore e priva di particelle visibili con un pH compreso tra 2,5 e 4,5.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Empressin è indicato per il trattamento dell'ipotensione refrattaria alle catecolamine conseguente a shock settico in pazienti di età superiore ai 18 anni. È presente un'ipotensione refrattaria alle catecolamine se la pressione arteriosa media non può essere stabilizzata ai valori ottimali nonostante un adeguato reintegro del volume e la somministrazione di catecolamine (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Modo di somministrazione

La terapia con argipressina in pazienti con ipotensione refrattaria alle catecolamine viene iniziata preferibilmente entro le prime sei ore dalla comparsa dello shock settico o entro 3 ore nei pazienti trattati con dosi elevate di catecolamine (vedere paragrafo 5.1). L'argipressina deve essere somministrata per infusione endovenosa continua di 0,01 I.U. al minuto usando un perfusore / pompa di infusione. A seconda della risposta clinica, la dose può essere aumentata ogni 15–20 minuti fino a 0,03 I.U. al minuto. Nei pazienti in terapia intensiva, la pressione arteriosa normale ottimale è di 65–75 mmHg. L'argipressina deve essere utilizzata solo in aggiunta alla terapia vasopressoria convenzionale con catecolamine. Dosi superiori a 0,03 I.U. al minuto devono essere somministrate solo come trattamento di emergenza, poiché ciò potrebbe causare necrosi intestinale e cutanea e aumentare il rischio di arresto cardiaco (vedere paragrafo 4.4). La durata del trattamento deve essere scelta in base al quadro clinico individuale, ma deve preferibilmente durare almeno 48 ore. Il trattamento con argipressina non deve essere interrotto bruscamente, ma in modo graduale secondo il decorso clinico del paziente. La durata complessiva del trattamento con argipressina è a discrezione del medico responsabile.

Documento reso disponibile da AIFA il 08/03/2019

Popolazione pediatrica

L'argipressina è stata utilizzata per il trattamento dello shock vasodilatatorio in bambini e neonati nelle unità di terapia intensiva e nel corso di interventi chirurgici. Poiché l'argipressina rispetto al trattamento standard non ha comportato un miglioramento della sopravvivenza e ha evidenziato tassi più elevati di eventi avversi, se ne sconsiglia l'uso in bambini e neonati.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Questo prodotto non deve essere usato in modo intercambiabile con altri medicinali contenenti argipressina con una indicazione diversa del dosaggio [ad es., unità pressorie (Pressor Units, P.U.)].

L'argipressina non deve essere somministrata in bolo per la terapia dello shock refrattario alle catecolamine.

L'argipressina può essere somministrata solo sotto stretto monitoraggio continuo dei parametri emodinamici e organo-specifici.

La terapia con argipressina deve essere iniziata solo se non è possibile mantenere una pressione di perfusione sufficiente nonostante un adeguato reintegro del volume e la somministrazione di vasopressori catecolaminergici.

L'argipressina deve essere usata con particolare cautela nei pazienti con malattie cardiache o vascolari. La somministrazione di dosi elevate di argipressina per altre indicazioni è stata indicata come causa di ischemia miocardica e intestinale, infarto miocardico e intestinale e ridotta perfusione delle estremità.

L'argipressina può in rari casi causare intossicazione da acqua. I primi segni di sonnolenza, svogliatezza e cefalea devono essere riconosciuti in tempo per prevenire coma e convulsioni terminali.

L'argipressina deve essere usata con cautela in presenza di epilessia, emicrania, asma, insufficienza cardiaca o qualsiasi stato in cui un rapido aumento di acqua extracellulare possa produrre rischi per un sistema già sovraccarico.

Nella popolazione pediatrica non è stato dimostrato un rapporto positivo tra rischio e beneficio. L'uso dell’argipressina in questa indicazione nei bambini e nei neonati non è raccomandato (vedere paragrafo 5.1).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmole di sodio (23 mg) per ml, vale a dire che è sostanzialmente “privo di sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

L'uso concomitante di carbamazepina, clorpropamina, clofibrato, carbammide, fludrocortisone o antidepressivi triciclici può potenziare l'effetto antidiuretico dell'argipressina.

L'uso concomitante di demeclociclina, norepinefrina, litio, eparina o alcool può ridurre l'effetto antidiuretico dell'argipressina.

Furosemide aumenta la clearance osmolare e diminuisce la clearance urinaria della vasopressina. Poiché i livelli plasmatici di vasopressina rimangono inalterati, la rilevanza clinica di questa interazione è bassa.

Gli agenti bloccanti gangliari possono causare un marcato aumento della sensibilità all'effetto pressorio dell'argipressina.

Tolvaptano e argipressina possono entrambi ridurre i loro effetti diuretici o antidiuretici individuali.

I farmaci che aumentano la pressione arteriosa possono potenziare l'innalzamento della pressione indotto dall'argipressina.

I farmaci che riducono la pressione arteriosa possono diminuire l'innalzamento della pressione indotto dall'argipressina.

Documento reso disponibile da AIFA il 08/03/2019

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con argipressina. In studi sulla tossicità riproduttiva con sostanze correlate sono stati osservati aborti e malformazioni. L’argipressina può causare contrazioni uterine e aumento della pressione intrauterina durante la gravidanza e può ridurre la perfusione uterina. L’argipressina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, se non in caso di evidente necessità.

Allattamento

Non è noto se l'argipressina sia escreta nel latte materno e possa influire sul lattante. L'argipressina deve essere somministrata con cautela in pazienti che allattano al seno.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi tesi a valutare l'influenza sulla capacità di guidare e usare macchinari.

4.8

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse elencate di seguito, ritenute possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di argipressina, sono state segnalate in 1.588 pazienti affetti da ipotensione conseguente a shock settico, dei quali 909 sono stati inclusi in studi clinici controllati.

Le reazioni avverse gravi più comuni (incidenza inferiore al 10%) sono state: aritmia potenzialmente fatale, ischemia mesenterica, ischemia digitale e ischemia miocardica acuta.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse che possono manifestarsi durante il trattamento con Empressin sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza.

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1.000, <1/100)

Raro (≥1/10.000, <1/1.000)

Molto raro (<1/10.000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Documento reso disponibile da AIFA il 08/03/2019

L’ischemia digitale può richiedere un intervento chirurgico in singoli pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Se si verifica intossicazione da acqua, non devono essere somministrati liquidi e la terapia con argipressina può essere temporaneamente interrotta fino alla comparsa della poliuria. Nei casi più gravi, può essere eseguita una diuresi osmotica con mannitolo, destrosio ipertonico, urea con o senza furosemide.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: vasopressina e analoghi, codice ATC: H01BA01

Meccanismo d’azione

L'argipressina (arginina-vasopressina) è un ormone endogeno con effetti osmoregolatori, vasopressori, emostatici e a livello del sistema nervoso centrale. Gli effetti periferici dell'arginina-vasopressina sono mediati da diversi recettori della vasopressina, vale a dire i recettori della vasopressina V1a, V1b e V2. I recettori V1 sono stati trovati nelle arterie e inducono vasocostrizione mediante aumento del calcio ionizzato citoplasmatico attraverso la cascata del fosfatidil-inositolo-bisfosfonato, che è l'effetto più importante dell'argipressina.

Durante l'infusione di vasopressina è possibile osservare una risposta pressoria lineare nei pazienti con shock vasodilatatorio [settico, vasoplegico e sindrome da risposta infiammatoria improvvisa (SIRS)]. In particolare, è stata dimostrata una correlazione significativa tra le modifiche della pressione arteriosa media (PAM) e la dose di vasopressina. Una relazione lineare è stata dimostrata tra le dosi di vasopressina e l'aumento della resistenza periferica, nonché la diminuzione dei fabbisogni di norepinefrina.

Una diminuzione della frequenza cardiaca è stata osservata in pazienti con shock settico nel momento in cui è stata iniziata la vasopressina e in parallelo le catecolamine sono state ridotte. In uno studio su volontari umani, volto a esaminare l'effetto dell'infusione di vasopressina dopo lisinopril, la frequenza cardiaca è diminuita da 67 ± 6,5 a 62 ± 4,5 battiti/min (P <0,05). Una soppressione della frequenza cardiaca e dell’indice cardiaco (IC) può essere prevista solo con un dosaggio di almeno 0,1 I.U./min.

Efficacia clinica

L'evidenza clinica dell'efficacia di argipressina nell'asserita indicazione di ipotensione conseguente a shock settico refrattario alle catecolamine si basa sull'analisi di diversi studi clinici e pubblicazioni. In questa analisi sono stati inclusi complessivamente 1.588 pazienti con shock settico trattati fino ad oggi con vasopressina in condizioni controllate.

Documento reso disponibile da AIFA il 08/03/2019

La più ampia sperimentazione sulla vasopressina nello shock settico è stata condotta nel corso di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco (studio VASST), in cui 778 pazienti con shock settico sono stati randomizzati a ricevere vasopressina a basso dosaggio (da 0,01 a 0,03 I.U./min) o norepinefrina (da 5 a 15 μg/min) in aggiunta a vasopressori in aperto. Sono stati presi in considerazione per l'arruolamento pazienti di età pari o superiore a 16 anni con precedente shock settico resistente ai liquidi, definito come mancanza di risposta a 500 ml di soluzione fisiologica o un fabbisogno di vasopressori o norepinefrina a basso dosaggio. I pazienti dovevano aver ricevuto ≥ 5 μg/min di norepinefrina o equivalente per almeno sei ore consecutive nelle 24 ore precedenti e dovevano aver ricevuto almeno 5 μg/min nell'ultima ora prima della randomizzazione o l'equivalente di norepinefrina > 15 μg/ora per tre ore consecutive. L'endpoint primario era la morte per qualsiasi causa ed è stato valutato 28 giorni dopo l'inizio della somministrazione del farmaco in studio. Non è stata osservata alcuna differenza significativa tra il gruppo della vasopressina (35,4%) e quello della norepinefrina (39,3%) (intervallo di confidenza al 95% da –2,9% a + 10,7%; p = 0,26). Analogamente, non sono state osservate differenze significative nel tasso di mortalità a 90 giorni (43,9% e 49,6%, rispettivamente, p = 0,11).

In un recente studio randomizzato in doppio cieco (VANISH) di confronto della mortalità tra norepinefrina e argipressina iniziale (fino a 0,06 U/min), il tasso nel gruppo dell’argipressina è stato del 30,9% e nel gruppo della norepinefrina del 27,5%. Uno o più eventi avversi gravi sono stati osservati nel 10,7% dei pazienti trattati con argipressina e nell'8,3% di quelli trattati con norepinefrina. Nel gruppo trattato con argipressina è stata necessaria una terapia renale sostitutiva significativamente più bassa rispetto al gruppo trattato con norepinefrina (25,4% rispetto a 35,3%).

Effetti su QT e QTc

Nelle sperimentazioni è stato dimostrato che dosi elevate di vasopressina inducono aritmie ventricolari negli animali. Nell'intervallo di dosaggio e nella forma di somministrazione (infusione cronica) previsti, il prolungamento del QT e del QTc non sono descritti. Sono stati riportati casi singoli di torsione di punta (un tipo di tachicardia) in pazienti sottoposti a vasopressina per il trattamento di emorragie da varici esofagee con dosi superiori a 10 volte il livello raccomandato, ma non sono possibili conclusioni definitive sul potenziale torsadogenico.

Popolazione pediatrica

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo (Choong et al, 2009) che comprendeva 69 pazienti pediatrici con shock vasodilatatorio (fascia di età 4 – 14 anni, 54 con shock settico), 35 pazienti hanno ricevuto vasopressina (dose iniziale di 0,0005 U/kg/min con titolazione verso l’alto fino a 0,002 U/kg/min) e 34 placebo. Non sono state osservate differenze tra vasopressina e placebo nel parametro di efficacia primaria (tempo alla stabilità emodinamica senza assunzione di farmaci vasoattivi, 49,7 ore nel gruppo della vasopressina e 47,1 ore nel gruppo del placebo) e nel parametro di efficacia secondaria (ad es. giorni senza dispositivo di ventilazione, ecc.), 10 pazienti (30,3 %) sono deceduti nel gruppo della vasopressina, 5 (15,6%) nel gruppo del placebo. Non è chiaro in che misura questo risultato fosse correlato alle differenze iniziali.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Livelli plasmatici stabili sono stati raggiunti dopo 30 minuti di infusione continua di dosi comprese tra 10 e 350 μU/kg/min (cioè 0,007–0,0245 I.U./min) che corrisponde a una emivita inferiore a 10 minuti. In questo intervallo di dose l'esposizione plasmatica era vicina alla linearità con la dose somministrata.

Il metabolismo della vasopressina è stato dimostrabile negli omogenati di fegato e reni umani. Circa il 5% di una dose sottocutanea di argipressina viene escreta immodificata nelle urine quattro ore dopo la somministrazione.

Non sono stati condotti studi specifici volti a esaminare la farmacocinetica in pazienti con insufficienza renale o epatica.

Non sono disponibili informazioni sull'influenza di età, sesso e razza sugli effetti farmacocinetici. Non sono disponibili dati PK per la popolazione pediatrica.

Documento reso disponibile da AIFA il 08/03/2019

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non sono disponibili dati preclinici di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità della riproduzione e dello sviluppo, genotossicità e potenziale cancerogeno. Le esperienze cliniche con l'uso di argipressina non evidenziano alcun rischio particolare per l'uomo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Cloruro di sodio, acido acetico glaciale per la regolazione del pH, acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

18 mesi.

Una volta aperto, deve essere diluito e usato immediatamente.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

6.5

Fiale di vetro trasparente (Tipo I, con un anello di prerottura sulla parte stretta della fiala) con 2 ml di concentrato per soluzione per infusione.

Dimensioni delle confezioni: 5 e 10 fiale.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il concentrato di Empressin non deve essere somministrato senza diluizione.

Prima dell'uso, la soluzione deve essere controllata per escludere la presenza di particelle visibili e scolorimento. Utilizzare solo soluzioni trasparenti e incolori.

Preparare una soluzione per infusione diluendo 2 ml di concentrato con 48 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) (equivalente a 0,8 I.U. di argipressina per ml). Il volume totale dopo la diluizione deve essere di 50 ml.

Fiale monouso, eliminare la soluzione restante. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Documento reso disponibile da AIFA il 08/03/2019

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio orpha-devel handels und vertriebs gmbh

Wintergasse 85/1B

3002 Purkersdorf

Austria

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC n. 046314011 “40 U.I./2 ml concentrato per soluzione per infusione” 5 fiale in vetro

AIC n. 046314023 “40 U.I./2 ml concentrato per soluzione per infusione” 10 fiale in vetro

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione