ELSTABYA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

ELSTABYA 80 mg compresse rivestite con film

ELSTABYA 120 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONEQUALITATIVA E QUANTITATIVA

ELSTABYA 80 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 80 mgdi febuxostat(come sali di magnesio).

Eccipienti con effeto noti:

Ognicompressa­contiene 76,50 mg lattosio( come monoidrato).

Ognicompressa­contiene 0,17 mmol (3.9 mg) sodio.

ELSTABYA 120 mg compresse rivestitecon film

Ogni compressa contiene 120mgdi febuxostat (come sali di magnesio).

Eccipiente coneffetonoti:

Ognicompressa­contiene 1 14,70mg latt osiomonoidrato.

Ognicompressa­contiene 0,25 mmol (5,86 mg)sodio.

Perl’ elenco completo deglieccipienti, vedereparagra­fo 6.1.

3. FORMAFARMACEUTICA

Compressarives­titaconfilm(com­pressa)

ELSTABYA 80 mgcompresse­rivestitecon film

Compresserives­titeconfilm, dicoloregiallo chiaro/giallo, aformadicapsu­la,econ “80”impresso su unlato, 17,2 ± 0,2 mm di lunghezza, 6,2 ± 0,2 mm di larghezza, 5,6 ± 0,2 mm di spessore.

ELSTABYA 120 mgcompres­serivestitecon film

Compresserives­titeconfilm, dicoloregiallo chiaro/giallo, aformadicapsu­la,econ “120” impresso su unlato, 19,2 ± 0,2 mm di lunghezza, 8,2 ± 0,2 mm di larghezza, 6,1 ± 0,2 mm di spessore.

4. INFORMAZIO­NICLINICHE

4.1 Indicazioniterapeutiche

Trattamento dell'iperurice­miacronicacon depositodiurato (compresa l'anamnesi, olapresenza, di tofie/odiartri­tegottosa).

ELSTABYAè indicato per la prevenzioneeil­trattamento dell'iperuricemiain pazientiadulti sottopostiache­mioterapiaper­neoplasieemato­logichemaligne­con rischio diSindromedaLisi Tumorale(TLS)da­intermedio adalto.

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Documento reso disponibile da AIFA il 21/07/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

ELSTABYA è indicato negliadulti.

4.2 Posologiae modo disomministrazione

Posologia

Gotta: ladoseoralerac­comandatadiEL­STABYA èdi80 mguna voltaalgiorno indipendentemente dai pasti. Con valorisierici­diacido urico> 6 mg/dL (357 µmol/L)dopo 2–4 settimane, può esserepresain

considerazionel’ assunzionediEL­STABYA 120mgunavolta­algiorno.

ELSTABYA agisceabbastanza

rapidamenteda­consentireuna­nuovadetermina­zionedell'aci­do urico sierico dopo2 settimane. L’obiettivo terapeuticoèri­durreemantene­reillivello d'acidouricosierico a valoriinferioria6 mg/dL (357 µmol/L).

Perlaprofilas­sidelleriacutiz­zazionidellagot­taèraccomanda­to un periodo ditrattamento dialmeno 6 mesi (vedereparagra­fo 4.4).

Sindromeda LisiTumorale: ladoseoralerac­comandatadiEL­STABYA è120mgunavolta­algiorno, indipendentemente dall’assunzio­nedicibo. Il trattamento con ELSTABYA deveessereini­ziatoduegiorni­primadell'ini­zio dellaterapia citotossicaecon­tinuato peralmeno settegiorni;tut­tavia il trattamento può essereprolungato, a giudizio delmedico,fino­anovegiorniase­condadelladura­tadellachemio­terapia.

Anziani

Non ènecessario alcunaggiustamento delladosenegli­anziani(vedere­paragrafo 5.2).

Compromissione renale

L'efficaciaela­sicurezzadelme­dicinalenon sono statedeterminatein manieracomple­taneipazienti con compromissione­renaledigrado­severo(clearan­cedellacreati­nina<30 ml/min, vedereparagra­fo5.2).

Non ènecessario alcunaggiustamento delladoseneipa­zienticoncompro­missione renaledigrado lieveo moderato.

Compromissione­epatica

L'efficaciaela­sicurezzadi febuxostatnon sono statestudiate­neipazienticon compromissione­epatica digrado severo (classeCdi Child Pugh).

Gotta: ladoseraccoman­dataperipazien­ticon compromissione­epaticadigrado lieveèdi80 mg. Sono disponibili informazioni limitaterelati­vamenteall'uso del medicinalein pazienticoncom­promissioneepa­ticadigrado moderato.

SindromedaLisi­Tumorale:nellos­tudioregistra­tivo difase3 (FLORENCE)sonos­tatiesclusida­lla partecipazione­allostudio solo isoggetticon compromissione­epaticagrave. Nonè stato necessario alcunadeguamento delladoseperi­pazientiarruo­latisullabase­della funzionalitàe­patica.

Popolazionepe­diatrica

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La sicurezzae l'efficaciadi ELSTABYA neibambinidietàin­ferioreai18 anninon sono state stabilite. Non sonodisponibi­lidati.

Modo di somministrazione

Uso orale.

ELSTABYA deveessere somministrato perviaoraleepuò essereassunto cono senzacibo.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilitàal­principioatti­vo o ad uno qualsiasidegli­eccipientielen­catialparagra­fo 6.1. Vedere ancheparagrafo 4.8.

4.4 Avvertenze specialieprecauzionidi impiego

Disturbicardio-vascolari

Trattamento dell’iperuricemia cronica

Il trattamento confebuxostat­nonèraccomanda­to neipazienticon cardiopatiais­chemicao con scompenso cardiacoconges­tizio.

E’ stataosservatau­n’incidenzanu­mericamentemag­gioredieventi­cardiovascola­ri APTC (endpoint definitidallaAnti-

PlateletTrialis­ts’Collaborati­on)segnalatida­llosperimenta­tore(compresa­morte cardiovascola­re,infarto miocardiconon­fatale, ictusnon fatale)nelgruppo trattato con febuxostat rispetto aquellotrattato con allopurinolo neglistudiAPEXeFACT (1,3 vs0,3 even­tiper100anni paziente), manon nello studio CONFIRMS (vedereparagrafo5. 1 perlecaratte­ristichedetta­gliate deglistudi). L'incidenzade­glieventicardi­ovascolari APTCsegnalatidallo sperimentatore­neglistudi combinatidifase3 (APEX,FACTeCON­FIRMS)è statadi0,7 vs0,6e­ventiper100 annipaziente. Negli studidiestensi­onealungo termine, leincidenzede­glieventiAPTCseg­nalatidallo sperimentatore­sonostate1,2 e0,6 e­ventiper100 annipazienteper­febuxostateallo­purinolo, rispettivamente. Nonè stataosservata­alcunadifferen­za statisticamen­tesignificati­vaenonèstatas­tabilitaalcuna relazionecausa­leconfebuxostat.

Ifattoridiris­chioindividua­tiperquestipa­zientisono statiunaanamne­siclinicadima­lattiaateroscle­roticae/o diin­farto miocardico,op­purediinsuffi­cienzacardiaca­congestizia.

Prevenzione etrattamentode­ll’iperuricemi­aneipazientia­rischio diSindrome da LisiTumorale

Ipazientitrat­taticon ELSTABYA sottopostiache­mioterapiaper­neoplasieemato­logichemaligne, con rischiodiSindro­medaLisiTumora­le(TLS)dainter­medio adalto, devono essere sottopostia monitoraggio cardiaco inmodo clinicamenteap­propriato.

Allergia/iper­sensibilitàal­farmaco

Nelperiodo post-marketingsono stateraccolte­segnalazionidi­gravi reazionialler­giche/ipersen­sibilità, inclusalasindro­mediStevens-Johnson conesitopoten­zialmenteleta­le, necrolisiepider­micatossicae reazionianafi­latticheacute/shoc­k. Nellamaggiorpar­tedeicasi, qu­este

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reazionisisono verificate duranteilprimo­mesediterapia­confebuxostat. Alcunidiquesti­pazienti, manon tutti, hanno riportato compromissione­renalee/oprece­denteipersensi­bilitàall’allo­purinolo. In alcunicasi, le reazionidi ipersensibilitàgra­ve, inclusa reazioneda farmaco coneosinofili­aesintomi sistemici(DRES­S)sono stateassociatea febbre, coinvolgimento ematologico, renaleo epatico.

Ipazientidevono essereinforma­tideisegniede­isintomiemoni­toratiattenta­mentepersinto­midi reazionialler­giche/ipersen­sibilità(vede­reparagrafo4.8). Il trattamentocon­febuxostatdeve­essereimmedia­tamenteinterrot­tose insorgono gravireazioni­allergiche/iper­sensibilità,in­clusala sindromediStevens-Johnson, in quantol’interru­zionepreventi­vadeltrattamen­to èassociataauna­prognosi migliore..

Seilpazientehas­viluppatoreazi­oneallergica/i­persensibilità, inclusalasindromedi Stevens-Johnson ereazioneanafi­latticaacuta/shoc­k, febuxostatnon deveessere più somministrato.

Attacchiacuti­digotta (riacutizzazione)

Il trattamento confebuxostat­nondeveessere iniziato fino aquandol'attacco acutodigottanon­sisia completamente­risolto. All'inizio dellaterapiaèpos­sibilechesive­rifichino delleriacutiz­zazionidella gottadovutead unavariazione­deilivellidia­cidourico sierico, chesideterminain seguitoad una mobilitazione­degliuratidai­deposititessu­tali(vederepa­ragrafi4.8 e5­.1). All'inizio deltrattamento con febuxostatsirac­comandaunapro­filassicontro­leriacutizzazi­onidellagotta­peralm eno 6 mesi facendo uso diun FANS oppuredellacol­chicina(vedere­paragrafo 4.2).

Qualorasiveri­fichiunariacu­tizzazionedella­gottaduranteil trattamento con febuxostat,l'as­sunzione diquest'ultimo non va sospesa.

Lariacutizzazi­onedeveessere­trattatasimul­taneamente, secondo leesigenzedel singolo paziente. Il trattamento continuatocon febuxostatridu­celafrequenza­el'intensitàde­lleriacutizza­zionidellagot­ta.

Deposito della xantina

Neipazientineiquali risultaaumenta­talavelocitàcon­laqualegliura­tisi formano (ad esempio nelle neoplasiemalig­needurante illoro trattamento oppurenellasin­dromediLesch-Nyhan), la concentrazione­assolutadixan­tinanelleurine­potrebbe, inraricasi, aumentareinmisura taleda consentirneil­deposito nellevieurinarie. Questo nonèstato osservato nello studioclinico registrativo con ELSTABYA nellaSindrome­daLisiTumorale. Poichénon esisteesperienzacon febuxostat,il suo usoin pazienticon sindromediLesch-Nyhan non èraccomandato.

Mercaptopurina/a­zatioprina

L'uso difebuxostatnon èraccomandato neipazientitrat­taticontempora­neamentecon mercaptopurina/a­zatioprinain quantol’inibi­zionedellaxan­tinaossidasiad operadi febuxostatpuò determinareun aumento dellaconcentra­zioneplasmati­cadimercaptopu­rina/azatiopri­nachepuò provocaregrave tossicità.Non sono staticondottis­tudidiinterazi­onenell’uomo.

Quando l’utilizzo concomitantenon puòessereevitatoè raccomandatau­nariduzionede­lladosedi mercaptopurina/a­zatioprina. Sullabasediana­lisidimodelliz­zazioniesimula­zionididatide­rivatidastudi­precli

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nicieffettuati sui ratti,ladosedi­mercaptopurina/a­zatioprina, quando somministrati­inconcomitanza­con febuxostat, deveessereridot­taal20%o meno delladoseprece­dentemente prescritta, perevitarepos­sibilieffetti­ematologici(ve­dereparagrafi4­.5 e5.3).

Ipazientidevono

essereattenta­mentemonitora­tieladosedimer­captopurina/a­zatioprinadeve­esser e successivamen­teaggiustata, in

baseallavaluta­zionedellaris­postaterapeuti­caeall’insorgen­zadi eventualieffet­titossici.

Soggettichehan­nosubito un trapianto d'organo

Poichénon c'èesperienza­sull'uso in soggettichehan­nosubitountra­pianto d'organo, l'uso di febuxostatnonè raccomandatoin questipazienti(ve­dereparagrafo5­.1).

Teofillina

La somministrazi­oneconcomitan­tedifebuxostat80mge teofillina400 mgin dose singola insoggetti sanihadimostrato l’assenzadiin­terazionefarma­cocinetica(ve­dereparagrafo 4.5). Febuxostat80 mgpuò essereutilizzato inpazientitrat­taticontempora­neamentecon teofillinasen­zailrischio diunaumento dei livelliplasma­ticiditeofilli­na.

Non cisonodatidis­ponibiliper febuxostat120 mg.

Epatopatie

Duranteglistu­diclinicicombi­natidifase3, neipazientitrat­taticon febuxostatsono stateosservate

dellelieviano­malieneivalori­deitestdifunzi­onalitàepatica(5­.0%). Siraccomanda losvolgimento di testdifunziona­litàepaticapri­madell'inizio dellaterapiacon febuxostatesuc­cessivamentea­dintervallipe­riodicisecondo­ilgiudizio delmedico(vede­reparagrafo 5­.1).

Malattiedella­tiroide

Negli studidiestensi­oneinaperto alungo termine sonostatiosser­vatiaumentati­valoridelTSH (>5,5 μUI/mL) in pazienti trattatiperlungo tempo confebuxostat(5,5%).

Sideveusarecau­telaconfebuxos­tatneipazienti­conalteratafun­zionetiroidea (vedereparagra­fo5.1).

Lattosio

Lecompressedi­ELSTABYAconten­gono lattosio.

Ipazienticonra­reformeeredita­riedi intolleranzaal galattosio, condeficit totale di lattasioaffet­tidasindromedi­malassorbimen­todiglucosio-galattosionon devono assumerequesto medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioèessenzialmente „senza sodio“.

4.5 Interazionicon altrimedicinaliedaltreformediinterazione

Mercaptopurina/a­zatioprina

Sullabasedelmec­canismo d'azionedifebu­xostatsull'ini­bizionedellaxan­tinaossidasi (XO), non si raccomanda l'uso

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contemporaneo­difebuxostatcon­mercaptopurina/a­zatioprina. L’inibizionede­llaXOad operadifebuxos­tatpuò causareunaumento delleconcentra­zioniplasmatiche­diquestifarma­ci,cheportaatos­sicità. Non sono staticondottis­tudidi interazionenell’ uomo di febuxostatcon farmaci(eccet­toteofillina)me­tabolizzatida­llaXO.

Leanalisidimo­dellizzazioni­esimulazionidi­datiderivatidas­tudipreclinici­effe ttuatisuiratti indicanochela­dosedimercapto­purina/azatio­prina, incaso di somministrazione concomitantecon­febuxostat, deveessereridot­taal20%o meno delladoseprece­dentementepres­critta (vedereparagra­fi4.4 e5.3).

Non sono statisvoltistu­did'interazio­netrafebuxosta­tealtrachemio­te rapiacitotossica. Nellostudiore­gistrativo sullaSindrome­daLisiTumoraleè statosomminis­tratofebuxostat120 mgal giorno apazientisotto­postiavariregi­michemioterapi­ci, inclusiglianti­corpimonoclona­li. Tuttavia, poiché inquestostudio nonsono statestudiate­interazionifar­maco-farmaco e farmaco-malattia, nonsi possonoesclude­reinterazioni­conlasomminis­trazioneco ncomitantedifar­macicit otossici.

Rosiglitazone/sub­strati CYP2C8

Febuxostathadi­mostrato diessereun deboleinibito­redelCYP2C8in vitro. In uno studiosu soggetti sanilasomminis­trazioneconco­mitantedifebu­xostat120 mgunavoltaalgi­ornocon unadosesingola­oraledi4 mgdi rosiglitazonenon hadeterminato alcun effetto sullafarmacoci­neticadelrosi­glitazone edelsuo metabolitaN-desmetil rosiglitazone,in­dicando chefebuxostatnon èuninibitoreen­zimaticodelCYP2C8in vivo. Diconseguenza, non siprevedechela somministrazi­oneconcomitan­tedi febuxostate rosiglitazone­oaltrisubstra­tidelCYP2C8richi­edaalcunaggius­tamento delladoseper questicomposti.

Teofillina

E’ statocondotto unostudio d'interazione­confebuxostatin­soggettisaniper­valutarese l'inibizione dellaXOpotesse­determinareunau­mento deilivellidite­ofillinain circolo,comeri­portato peraltriinibi­toridella XO. Irisultatidellos­tudio mostranochela somministrazi­oneconcomitan­tedifebuxostat, 80 mgunavolta­algiorno, eteofillina,400mgin dosesingola, non haalcuneffettosulla farmacocineti­caesullasicurez­zadellateofilli­na.

Diconseguenza, non èrichiestapar­ticolarecaute­laquandofebuxos­tat80 mgeteofillinasono somministrati­contemporanea­mente.

Non cisono dati disponibiliper­febuxostat120 mg.

Naproxeneedaltri inibitoridella­glucuronidazi­one

Ilmetabolismo di febuxostatdipen­dedaglienzimi­uridina-glucuronosil-transferasi (UGT). Ifarmaci cheinibiscono­laglucuronida­zione, qualiiFANS ed ilprobenecid, sono in grado,teoricamente, diinfluiresull'e­liminazionedi­febuxostat. In soggettisani, l'uso contemporaneo di febuxostatena­proxene250 mgduevoltealgiorno eraassociatoadun aumento dell'esposizi­oneafebuxostat (Cmax28%, AUC41%et1/226%). Negli studiclinici,l'uso dinaproxeneo dialtriFANS/i­nibitoridella­Cox-2 non èrisultato correlato ad alcun aumentoclinica­mentesignifica­tivo deglieffetti indesiderati.

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Febuxostatpuòes­seresomministra­tocontemporane­amenteanaproxe­ne, senzaalcunane­cessitàdi aggiustamento delladosedife­buxostatodina­proxene.

Induttoridella glucuronidazione

Ipotentiindut­torideglienzi­miUGTpossono determinareun aumento delmetabolismo ed una diminuzionede­ll'efficacia di febuxostat.

Siraccomandaper­tanto uncontrollo dell’ acido urico sierico1–2 settimanedopol'i­niziodellatera­piaconun potenteindutto­redellaglucuro­nidazione.

Viceversa,l’in­terruzionedel­trattamento conun induttoredella­glucuronidazi­onepuòdetermi­nareunaumento dei livelliplasma­ticidifebuxos­tat.

Colchicina/in­dometacina/idro­clorotiazide/war­farin

Febuxostatpuòes­seresomministra­tocontemporane­amenteacolchi­cinao aindometacinasenza necessitàdiag­giustareladose­di febuxostato dell'altro principioattivo somministrato­contemporanea­mente.

Non ènecessario alcunaggiustamento delladosedife­buxostatquando somministrato contemporanea­menteaidroclo­rotiazide.

Non ènecessario alcunaggiustamento delladosedi warfarinquando somministrato contemporanea­menteafebuxos­tat. La somministrazi­onedifebuxostat(80 mgo 120 mgunavoltaal giorno)con warfarinnon haavuto effettisullafar­macocineticadi­warfarin neipazientisani. Inoltre l’ INRed ilFattoreVIIat­tivato non sonoinfluenza­tidalla somministrazi­onedifebuxostat.

Desipramina/sub­stratiCYP2D6

Febuxostathadi­mostrato diessereun deboleinibito­redelCYP2D6 in vitro. In uno studioin soggetti sani,120 mgdi­febuxostatuna­voltaalgiorno hannodeterminatoun aumento medio parial22% dell'AUCdidesi­pramina, un substrato delCYP2D6,indicando unapossibileazione inibitoriadebole dapartedifebu­xostatsull'en­zimaCYP2D6 in vivo. In caso dicontemporane­asomministrazi­onedi febuxostatedialtri substratidelCYP2D6, nonèpertanto ipotizzabilela­necessitàdial­cun aggiustamento delladose pernessunodiqu­esticomposti.

Antiacidi

E'statodimostra­tochela contemporanea­assunzionediun antiacido contenenteidrossido dimagnesio ed idrossidodiallu­minio ritardal'assor­bimento difebuxostat(di­circa1 ora)eprovocau­nadiminuzione­del32%dellaCmax,men­trenon èstataosserva­taalcunavaria­zionesignifica­tiva relativamente­all'AUC.

E’ pertanto possibileassu­merefebuxostat­senzatenercon­to dell'uso difarmaci antiacidi.

4.6 Fertilità,gravidanza eallattamento

Gravidanza

Idati su un numero moltolimitato­digravidanzees­postenonindica­no effettiindesi­deratidi febuxostat sullagravidanzao sullasalutedel­feto/neonato. Glistudi suanimalinonin­dicanoeffetti­dannosidiretti o indirettisu gravidanza, sviluppo embrionale/fe­taleoparto (vedereparagrafo 5.3). Il

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rischiopotenzi­alepergliesse­riumaninon ènoto. ELSTABYAnon deveessereusato durantelagravi­danza.

Allattamento

Non ènoto sefebuxostat siaescreto nellattemater­no.Studicondot­tisull’animale­hanno dimostrato un'escrezione­ditaleprincipio attivo nellattemater­noaccompagnata­daun deficitdello sviluppo nei nuovinatiduran­tel'allattamen­to. Non sipuò escludereun rischioperilneonato allattatoalseno. ELSTABYAnon vautilizzato durantel'allat­tamento alseno.

Fertilità

In studidiriproduzione suanimali, dosifino a48 mg/kg/dienonhan­noevidenziato effettiavversi dose-dipendentesulla­fertilità (vedereparagrafo 5.3). L'effettodife­buxostatsulla fertilitàumana­non ènoto.

4.7 Effetti sullacapacitàdiguidareveicoliesull’uso dimacchinari

Sonnolenza, capogiri, parestesieevi­sioneoffuscata sono statiriportati­conl’uso di febuxostat. I pazientidevono usaremoltapru­denzaprimadigu­idareveicoli, usaremacchinario svolgereattività pericolosefino aquandoessinon­sianoragionevol­mentecertichel'u­so diELSTABYA non compromette leloro prestazioni.

4.8 effetti indesiderati

Sintesidelprofilo disicurezza

Le reazioniavverse segnalatepiù comunementene­glistudiclini­ci(4.072 sogget­ti trattatialmeno con unadoseda10mga300 mg)enell’ esperienzapost-marketingin pazienticon gottasono attacchiacuti­digotta, alterazionide­llafunzionalitàe­patica, diarrea, nausea, cefalea, eruzionicutaneeed edema. Questereazioni­avverse sono stateperlo più dilieveo moderatagravità. Rarereazionigravidi ipersensibilitàa febuxostat,al­cunedellequali­sono stateassociate­asintomi sistemici, si sono verificatenell’ esperienzapost-marketing.

Elencotabella­redelle reazioniavverse

Le reazioniavver­secomuni (≥1/100-<1/10), non comuni(≥1/1.000 -<1/100)erare(1/10­.000 -<1/1.000)osser­vateneipazien­titrattaticon febuxostatsono riportatediseguito.

Le frequenzesibasano sugli studie sull’esperienzapost-marketingneipa­zienticon got­ta.

All’ interno diciascunaclas­sedifrequenza, lereazioniavverse sonoriportate inordinedecres­centedi gravità.

Tabella 1: Reazioniavverse

segnalateneglis­tudicombinati­difaseIII, alungoterminee nell’esperienza post-marketing in pazienticon gotta.

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* Reazioniavverse raccoltenell’es­perpireonlzuan­pgoastto-,mdairmkientuinzgi

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

* * Il trattamento emergentedidi­arreanon-infettiva, ealterazionede­itestdifunzio­nalitàepatica nellastudicom­binatidifase3 sonopiùfrequen­tineipazienti­trattaticontem­poraneamentecon­colchicina.

* ** Vedereparagrafo 5.1 per

l'incidenzade­gliattacchidi­gottaneisingo­listudidifase3 randomizzatie­controllati.

Descrizionede­llereazioniav­verseseleziona­te

Raricasidigravi reazionidi ipersensibilitàa­febuxostat, inclusalasindro­mediStevens-Johnson, necrolisiepider­micatossicae reazionianafi­lattiche/shoc­k, si sono verificatinell’es­perienzapost-marketing. La sindromediStevens-Johnson elanecrolisie­pidermicatossi­ca sonocaratteriz­zateda

eruzionicutane­eprogressiveas­sociateavesci­coleolesionide­llamucosaeirri­tazione agliocchi.Rea­zionidiipersen­sibilitàafebu­xostatpossono

essereassocia­teaiseguentisin­tomi:reazioni­cutanee

caratterizzate­daeruzionemacu­lopapulare infiltrata,rash generalizzatio esfoliativi, maanche lesioni cutanee,edema

facciale,febbre,al­terazioniemato­logichequalitrom­bocitopeniaed eosinofilia,e­coinvolgimento singolo omultiplodior­gani(fegatoere­ni, inclusanefrite­tubulo-interstiziale) (vedere paragrafo 4.4).

Attacchiacuti­digottasonosta­ticomunemente­osservatisubi­to dopo l'inizio deltrattamento edurante iprimimesi.

Successivamen­te,lafrequenza­diriacutizzazi­onedellagotta­diminuiscein modo dipendentedaltempo. E’ raccomandatala­profilassidegli­attacchiacuti­digotta (vedereparagra­fi4.2e4.4).

SindromedaLisi­Tumorale

Sintesidelprofilo disicurezza

Nellostudiore­gistrativo randomizzato, in doppio cieco, difase3 FLORENCE (FLO-01), cheha confrontatoil febuxostatcon l'allopurinolo(346 pa­zientisottopos­tiachemiotera­piaperneoplasie ematologichema­lignearischio diTLS da intermedioad elevato),solo 22 pazienti (6,4%)

complessivamen­tehanno sperimentatore­azioniavverse, cioè11 pazienti(6,4%) in

ciascun gruppo di trattamento. Lama ggiorpartedelle­reazioniavver­se sono statelievio moderate.

Nelcomplesso lostudioFLORENCE non haevidenziato alcunapreoccu­pazione

particolareperla sicurezza in

aggiuntaaquella­derivantedall'es­perienzaprece­dentecon febuxostat neltrattamento dell’iperurice­miacronica con deposito

diurato,fatta­eccezioneperle­tre seguentireazi­oniavverse (elencatesoprain

tabella1).

Patologiecardiache:

Non comuni:blocco­dibrancasinis­tra,tachicardi­asinusale

Patologievascolari:

Non comuni: emorragia

Segnalazionede­llereazioniav­verse sospette La

segnalazionede­llereazioniav­versesospetteche­siverificanodo­pol’autorizza­zioned elmedicinale è importante,in quanto permetteun monitoraggio continuo delrapporto beneficio/ris­chiodel medicinale. Aglioperatori­sanitarièrichi­esto

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disegnalarequ­alsiasireazio­neavversa sospettatramiteil sistema nazionale di segnalazione

4.9 sovradosaggio

In caso di sovradosaggio ipazientidevono esseretrattaticon curesintomaticheedi supporto.

5. PROPRIETÀFAR­MACOLOGICHE

5.1 Proprietàfarmacodinamiche

Categoriafarma­coterapeutica:Pre­paratiantigot­ta, preparatiiniben­tilaproduzione­diacido urico. CodiceATC: M04AA03

Meccanismo d'azione

L'acido urico èilprodotto finaledelmeta­bolismo dellepurineene­llaspecieumana­vieneprodotto seguendo la sequenzaipoxantina xantina acido urico.

Entrambiipassag­gidellareazio­nedicui soprasonocata­lizzatidallaxan­tinaossidasi(XO). Febuxostatèun derivato 2-ariltiazolico che possiedecomeeffetto terapeutico quello diridurrel'acido urico sierico attraversol'i­nibizioneselet­tivadellaXO. Febuxostatèun­potenteinibito­re selettivo, non purinico, dellaXO(NP-SIXO)con un valore Ki(costanted'i­nibizione) invitro inferioread 1 nanomolare.

Febuxostathadi­mostratoessere in grado di inibirecon grandeefficaci­alaXO, sianellaforma­ossidata, sia­in

quellaridotta­.Alleconcentra­zioniterapeutiche,fe­buxostatnon inibisceglial­trienzimicoin­voltinelmetabo­lismo dellepurineo delle pirimidine, ovvero laguaninadeami­nasi,l'ipoxan­tina-guaninafosfori­bosiltransfera­si,l’orotatofos­foribosiltran­sferasi, l'orotidinamo­nofosfato decarbossilasi­olapurinanucle­oside fosforilasi.

Efficaciae sicurezza clinica

Gotta

L'efficaciadi­febuxostatè statadimostra­taattraverso tre

studiregistra­tividifase3 (iduestudi principaliAPE­XeFACT, elo studio addizionaleCONFIRMS descrittidise­guito)che sono staticondotti su 4.101 pazienti­affettidaiperu­ricemiaegotta. In ciascunodeglis­tudiregistrati­vi difase3,febuxos­tathadimostra­tounacapacitàmag­giore rispetto all'allopurinolonel ridurreemantenerei livellidell'acido uricosierico.

L'endpointpri­mariodieffica­cianegli

studiAPEXeFAC­Teralapercentu­aledipazienti­neiqualiilive­llidiacido uricosierico negliultimi3 mesirisultava< 6,0 mg/dL (357 µmol/L).Nella faseaddiziona­ledello studio CONFIRMS di fase3, perilqualei risultati sono statiresidispo­nibilidopochel'au­torizzazionea­ll'immissione incommercio di febuxostatè statarilascia­talaprimavolta, l'endpointpri­mariodieffica­ciaeralapercen­tualedi pazientiin cuiillivello sierico diuratoera <6,0 mg/dL allavisitafinale. In questi studinon èstato inclusoalcun pazientecheaveva subito un trapianto d'organo (vedereparagra­fo 4.2).

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1

sierico avalori<6,0 mg/dL (357 µmol/L)è­statariscontra­tagià alla secondavisita­settimanalee taleeffettoèstato mantenuto

pertuttaladura­tadeltrattamen­to. I livellimedi­dell'acido uricosierico neltempo perciascun gruppo di trattamento deiduestudiprin­cipalidifaseI­IIsono riportati inFigura1.

Nota:509 pazientihanno ricevuto allopurinolo 300 mg unavoltaaldì;10 pazienticon creatinina sierica>1,5 e≤2,0 m­g/dL sono statitrattaticon100 mgunavoltaaldì­.(10pazientisu 268 dello studio APEX).

Pervalutarela­sicurezzadife­buxostatè statautilizza­taunadosedife­buxostatdi240 mg, pariad unadosedoppia­diquellamassi­ma raccomandata.

Studio CONFIRMS : lostudio CONFIRMS erauno studio difase3, randomizzato, controllato,di26 settimaneperva­lutarela sicurezzae l'efficaciadi­febuxostat40 mge80 mg, in confronto ad allopurinolo 300mgo 200 mg, in pazienticon gottaeiperuricemia. Sono statirandomiz­zati2.269 pazi­enti:febuxostat40mgu­navoltaaldì(n =757),febuxostat80 mgunavoltaaldì(n = 756)o allopurinolo 300/200mgunavol­taaldì(n = 756). Almeno il65%deipazien­tiaveva lieve-moderata compromissione­renale(con clearancedella­creatininadi30–89 mL/min). Laprofilassicontro gli attacchidigot­taeraobbligato­riaoltreilperi­ododi26 settimane.

Laproporzione­dipazienticon livellisierici­diuratodi<6,0 mg/dL (357 µ mol/L)allavisi­tafinale, è statadel45%per40 mgdifebuxostat, 67%per80 mg difebuxostate­del42%perallo­purinolo300/200 mg, rispettivamente.

Endpointprimario nelsottogruppo dipazienticon­compromissione­renale Lo studio APEXhavalutato l'efficaciadel­medicinalein 40 pazienticon compromissione­renale

(creatininasi­ericaalbasale>1,5 mg/dL e ≤2,0 mg/dL).

Peripazientico­nalterazionede­llafunzionalità renalecheeranos­tatirandomizza­tiaricevereallo­purinolo,lado­sediquest'ulti­mo è statalimitataa100 mgunavoltaaldì. Febuxostat ha raggiunto l'endpointprimario d'efficaciaris­pettivamentenel44%(80 mg­unavoltaaldì), 45% (120 mgunavol­taaldì), e60%(240 mguna­voltaaldì)dei pazientirispetto allo 0% riscontrato neigruppi trattaticon allopurinolo100 mgunavoltaaldìe placebo.

1

Non sono stateosservate­differenzecli­nicamentesigni­ficativenella­percentualedi­riduzio nedelle concentrazioni­diacido urico sierico neisoggetti sani indipendentemen­tedallo stato della loro funzionalitàre­nale(58%nelgrup­po con funzionalitàre­nalenormalee55%nel­gruppo con compromissione­renalegrave).

Un'analisiin pazienticon gottaecompromis­sionerenaleèsta­tadefinitapros­petticamentene­llostudio CONFIRMS, ehadimostrato che febuxostatera­significativa­mentepiù efficacenelri­durreilivelli siericidiurato di<6 mg/dLrispetto alallopurinolo 300mg/200 mgin pazienticheavevano gottacon compromissione­renalelieveo moderata (65%deipazienti studiati).

Endpointprimario nelsottogruppo dipazienticonun livello diacido urico sierico ≥10 mg/dL

Circail40%dei­pazienti(APEXe­FACTconsidera­tinell'insieme)pre­sentavaun valorediacidourico sierico albasale≥10 mg/dL. In questo sottogruppo febuxostatha raggiunto l'endpointpri­mariod'effica­cia(livello diacidourico < 6.0 mg/dL alleultime3vi­site)nel41%(80 m­gunavoltaaldì), nel48%(120 mg­unavoltaaldì), enel66% (240 mgunavol­taaldì)deipazi­entirispettoal9%os­servato nelgruppotrattato con allopurinolo300 mg/100 mgunavoltaaldìed allo 0%riscontrato nelgruppo trattatocon placebo.

Nellostudio CONFIRMS, laproporzione­dipazientiche­hannoraggiuntol'en­dpointprimario di efficacia(livello diacido urico <6,0 mg/dL allavisitafina­le)peripazien­ticon unlivello siericobasale diurato≥10 mg/dL è statadel27%(66/24­9)neipazienti­trattaticon febuxostat40 mgunavoltaaldì, del49%(125/25­4)neipazienti­trattaticonfe­buxostat80 mgunavoltaaldìedel3 1%(72/230)nei pazientitratta­ticonallopuri­nolo 300 mg/200mgu­navoltaaldì.

Risultaticlini­ci:percentuale­deipazientiche­hanno richiestotrat­tamentoperun attacco digotta Studio APEX:Durantele8set­timanedelperi­odo diprofilassi,u­napercentuale­maggiore(36%)di pazientitratta­ticonfebuxostat120 mgnecessitavadiun trattamento perunattaccodigotta rispetto a febuxostat80 mg(28%), l'allopurinolo 300 mg(23%)epla­cebo(20%).

Gliattacchiau­mentavanoin seguitoalperiodo diprofilassie­diminuivano gradualmentenel­tempo.Trail46%e il55%dei soggettihanno ricevutountrat­tamento perattacchiacu­tidigottadalla­settimana8e lasettimana28. Gliattacchidi­gottadurantele­ultime4 settimanedellos­tudio (settimane24–28) sono statiosservati nel15%(febuxos­tat80, 120 mg), 14%(allopurinolo 300 mg)e20%(p­lacebo)deipazi­enti.

Studio FACT:Durantele8set­timanedelperi­odo diprofilassi,u­napercentuale­maggiore(36%)di pazientitratta­ticonfebuxostat120 mgnecessitavadiun trattamento perlariacutiz­zazionedellagot­ta rispetto aentrambiitrat­tamenticonfebu­xostat80 mg(22%)eallopu­rinolo 300 mg(21%).Dopo ilperiododipro­filassidi8 settimane, l'incidenzade­gliattacchiacu­tiaumentavaedi­minuiva gradualmentenel­corso deltempo (il64%eil70%de­isoggettihanno ricevutountrat­tamento per attacchiacuti­digottadallaset­timana8 alla settimana52).

Gliattacchidi­gottadurantele­ultime4 settimanedellos­tudio(settima­ne49–52)

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sono statiosservatinel6–8%(febuxostat80 mg, 120 mg)e1 1%(allopurinolo300 mg)deipazienti.

Lapercentuale­deipazientiche­harichiesto untrattamento perunariacutiz­zazionedellagot­ta (Studi

APEXeFACT)èri­sultatanumeri­camenteinferi­oreneigruppiche­avevano ottenuto unlivello medio dell'urato siericopost-basale<6,0 mg/dL, <5,0 mg/dL,o <4,0 mg/dL rispetto algruppo cheaveva ottenuto unlivello medio dell'uratosierico post-basale≥6,0 mg/dL duranteleultime32 settimanedel periodo ditrattamento (intervallida­llasettimana20–24alla49–52).

Durantelo studioCONFIRMS, lepercentuali­dipazientiche­hannorichiesto iltrattamento perattacchi acutidigotta(dal1° giornofinoal6°Mese) sono statiil3 1%e25%perigruppi trattaticonfe­buxostat80 mgeallopurino­lo,rispettiva­mente. Non è stataosservata­alcunadifferen­zanellapercen­tualedipazien­tichenecessita­noditratta mentoperattac­chiacutidigot­tatraigruppitrat­taticon febuxostat80 mge40 mg.

Studi di estensione in aperto a lungotermine

Studio EXCEL(C02–021):EXCEL eraunostudiodi­treannidifase3,in aperto,multicen­trico, randomizzato, controllato con allopurinolo,stu­diodiestensio­nedisicurezza­peripazientiche­avevanocomple­tato glistudiprinci­palidifase3 (APEXo FACT). Un totaledi1.086 pa­zientisonosta­tiarruolati:fe­buxostat80 mgunavoltaaldì(n = 649), febuxostat120mgu­navoltaaldì(n= 292)eallopuri­nolo300/100 mg unavoltaaldì(n = 145). Circail69%dei­pazientinonha­richiesto alcuna modificaditrat­tamento perottenereun­rispostafinale stabile.Ipazi­enticheavevano pertrevolte consecutive livellidiuricemia> 6,0 mg/dL sono statiritirati.

Ilivellisieri­cidiuratosonos­tatimantenuti­neltempo (ad esempio 91%e93%deipazi­entiin trattamento inizialecon febuxostat80 mge120mg, rispettivamente, avevano l’uricemia<6 mg/dL almese36).

Datirelativia­treannihanno dimostrato unariduzionede­ll'incidenzade­lleriacutizza­zionidellagot­ta con meno del4%deipazien­ticheharichies­totrattamento perunariacutiz­zazione (ovvero oltreil96% deipazientinon harichiesto trattamento perunariacutiz­zazione)dopo 16–24mesie30–36mesi.

Il46%e38%deipa­zienti in trattamento finalestabilecon febuxostat80 mgo 120 mgunavoltaaldì, rispettivamente, hanno avuto unacompletari­soluzionedelto­foprimario palpabiledalva­lorebasale allavisitafinale.

Studio FOCUS (TMX-01–005):FOCUS erauno studiodi5 annidifase2, in aperto, multicentrico, studio diestensionedi­sicurezzaperi­pazienticheave­vano completatole4 settimanedidosaggio di febuxostatnello studio in doppiociecoTMX-00–004.116 pazien­tisonostatiarru­olatied hanno ricevuto inizialmentefe­buxostat80 mgunavoltaaldì­.Il62%deipazi­entinon harichiesto alcun adeguamento delladoseperman­tenerel’urice­mia<6 mg/dL ed il38%deipazien­tiharichiesto un adeguamento delladoseperot­tenereunadose­finalestabile.

Laproporzione­dipazienticon livellisierici­diurato<6,0 mg/dL (357 µmol/L)a­llavisitafina­leèstata superioreall’80%(81–100%)perciascu­nadosedifebuxos­tat.

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Duranteglistu­diclinicidifa­se3,neipazien­titrattaticon febuxostat

sonostateosser­vatedellelievi alterazionine­ivalorideites­tdifunzionalitàe­patica(5,0%).Ta­livalorierano similiaquelli­riportati perl'allopurinolo (4,2%)(vedere­paragrafo4.4). Neglistudidies­tensione inapertoa lungo termine sono statiosservati­aumentativalo­ridelTSH(>5,5 µU­I/mL) in

pazientitratta­tiperlungo tempo con febuxostat(5,5%)ed in pazientitrattaticon allopurinolo (5,8%)(vedere­paragrafo4.4).

Sindromeda LisiTumorale

L'efficaciaela­sicurezzadife­buxostatnella­prevenzioneenel­trattamento dellaSindromedaLisi Tumorale sono stateanalizza­tenellostudio FLORENCE (FLO-01).Febuxostat­hamostrato un'attivitàipou­ricemizzante superioreepiùra­pidarispettoa­ll'allopurino­lo.

FLORENCE èuno studioregistrativo randomizzato (1:1 ),in doppiocieco, difase3, cheha

confrontatola­somministrazi­onedifebuxostat120m gunavoltaalgiorno conallopurinolo da200 a600

mgalgiorno(va­leadireunadose­giornalieradi­allopurinolo

[±standarddevi­ation]:349.7±112­.90 mg) in terminidicontrollo dellivellosierico diacidourico. Ipazientiidone­idovevano essere candidatiperil­trattamentocon allopurinolo o nonavereacces­soallarasburi­casi.Gliendpo­intprimariera­nol'area sottolacurvade­ilivellisieri­cidell'acidou­rico(AUCsUA1–8)e

lavariazionede­llivello dicreatinina sierica(sC)da­llivello basalealgiorno8.

Sono statiinclusicom­plessivamente346 pazienticon neoplasieemato­logichemaligne sottopostia chemioterapiacon rischio diSindromedaLi­siTumoraledain­termedio adalto. LaAUCmedia sUA1–8(mgxh/dl)èstata significativa­mentepiù bassacon febuxostat(514,0 ±2­25,71 vs708,0 ±234,42;dif­ferenza secondoilmeto­dodeiminimiqu­adrati:-196,794 [intervallo diconfidenzadel95%:-238,600;-154,988];p < 0,0001).Il livello sierico medio diacido urico èstatoinoltre­significativa­mentepiù basso con febuxostat fin dalleprimeven­tiquattr'oredi­trattamentoe inqualsiasicon­trollosuccessi­ve.Non è

stataosservata­alcunadifferen­zasignificati­vanellavariazi­onemediadella­creatinina

sierica(%) trafebuxostate­allopurinolo (rispettivamente-0,83±26,98vs –4,92 ±16,70);­differenza secondoil metodo deiminimiquadra­ti:4,0970 [intervallo diconfidenzadel95%:-0,6467;8,8406­];p=0,0903). Perquantorigu­ardagliendpoint secondari,non èstatarilevata­alcunadifferen­zasignificati­va in

terminidiinci­denzadiTLSda laboratorio(ris­pettivamente8,1%nel­gruppo

febuxostat e9,2%nelgruppo allopurinolo;ris­chio relativo:0,875

[intervallodi­confidenzadel95%:0,440­8;1,7369]; p=0,8488)nédiT­LSclinica

(rispettivamen­te1,7%nelgrup­po trattato con febuxostate1,2%nel gr­uppo

trattato conallopurino­lo;rischio relativo:0,994

[intervallodi­confidenzadel95%:0,969­1;1,0199];p=1,0000)­.L'incidenzacom­plessi vadei segniesintomi insortidopo l’ iniziodeltrat­tamentoequella­dellereazioni avversealfarmaco èstata del67,6%vs64,­7%edel6,4%vs6,4% rispettivamentecon Febuxostate allopurinolo. Nellostudio FLORENCE febuxostat hamostrato un controllo dellivello siericodi acidouricosupe­rioreaquello dell'allopurinolo inpazientican­didatiaquest'ul­timofarmaco.Non sono attualmentedis­ponibilidaticom­parativitra febuxostate rasburicasi.La sicurezzae l’ efficaciadife­buxostatnon sono statevalutate inpazienticon­TLSacuta severa, ad esempio inpazientiin cuialtreterapie ipouricemizzanti sisonodimostra­teinefficaci.

1

5.2 Proprietàfarmacocinetiche

Nei soggettisani,laC­max(concentra­zioneplasmati­camassima)el'A­UC(area sottolacurva)di febuxostatsono aumentatepropor­zionalmentealla­dosedopolasom­ministrazione­didosesingolae dosiripetuteda10 mga120 mg. Per ledosidifebuxos­tatcompresetra120mge300 mg, siosserva un aumento dell'AUC maggiorerispetto aquello proporzionale­alladose. Non è evidentealcun apprezzabileac­cumulo dopo lasomministra­zionedidosida10 mga240mgogni24 ore.Febuxostat possiedeun'emi­vitadielimina­zioneterminale­apparente (t1/2)dicirca5–8 ore.

Sono statecondotte­analisidifarma­cocinetica/far­macodinamicadi­popolazione su21 1 pazienticon iperuricemiae­gotta,iqualie­rano statitrattaticon febuxostatalla­dosedi40–240 mgunavoltaaldì.

Ingenerale,ipa­rametrifarmaco­cineticidifebu­xostat,stimati­mediantequeste­analisi , sono coerenti con quelliosserva­tineisoggetti­sani, adindicazionechei soggetti sanisonorappre­sentativiaifi­nidi

unavalutazione­farmacocineti­ca/farmacodina­micanellapopo­lazionedipazi­entiaff ettidagotta.

Assorbimento

Febuxostatèas­sorbitoin modo rapido(tmaxparia1,0–1,5 h)equasicom­pleto (almeno 84%). Dopo la somministrazi­onediunadoseo­rale singolao didosioralimul­tipleda80 e120 mg unavoltaalgiorno, laCmaxrisulta­dicirca2,8–3,2 µg/mL, edi5,0–5,3 µg/mL, rispettivamente. Labiodisponibi­litàassoluta dellaformulazi­onedifebuxosta­tin compressenonèsta­tastudiata.

Dopo lasomministra­zionedidosimul­tipleoralida80mgu­navoltaalgior­no odiunadosesin­golada120 mginsiemead unpasto ad elevatocontenuto lipidico, èstataosserva­taunariduzione­nellaCmax rispettivamen­tedel49%e del38%eunadimi­nuzionenell'A­UCrispettivamen­tedel18%edel16%. Tuttavia, nonèstataosser­vataalcunavari­azioneclinica­mente significativa­nellapercentu­aledi riduzionedella­concentrazione­siericadell'a­cido uricoladdovequ­estaèstatavalu­tata(dosiripe­tuteda80 mg). Pertanto,ELSTABYA può essereassunto­indifferentemen­tesiavicino sia lontanodaipasti.

Distribuzione

Ilvolumedidis­tribuzione apparenteallo steadystate (Vss/F)difebu­xostatvariatra29 e75 ldopo somministrazi­onedidosiorali­da10–300 mg.Il legamecon leproteineplas­matichedaparte­di febuxostatèdi­circail99,2%, (principalmen­tealbumina), erimanecostan­tenell'arco delle concentrazioni­ottenuteconle­dosida80a120 mg.Il legamecon leproteineplas­matichedei metabolitiatti­viècompreso tral'82%edil91%cir­ca.

Biotrasformazione

Febuxostatèam­piamentemetabo­lizzato perconiugazio­neattraverso ilsistemaenzimatico dell'uridin difosfato

glucuronosiltran­sferasi(UDPGT)e­perossidazione­attraversoilsis­temadelcitocro mo P450 (CYP). Sonostati identificatiqu­attrometaboli­tiidrossilici­farmacologica­menteattivi, tredeiqualisi possonoosserva­renelplasmauma­no. Studiin vitro con microsomiepati­ciumanihanno mostrato che questimetaboli­tiossidativie­ranoformatiprin­cipalmentedaCYP1A1, CYP1A2,CYP2C8 o CYP2C9 e febuxostatglu­curonideprinci­palmentedaUGT1A1,1A8, e1­A9.

1

Eliminazione

Febuxostatèeli­minato siaperviaepati­casiaperviare­nale. Dopo somministrazi­oneoralediuna­dose di80 mgdi febuxostatmar­catocon 14

C,circail49%de­lladoseèstato­recuperatonelle­urine sotto

formadifebuxos­tatimmodifica­to (3%), diacilglucoro­nidedelprinci­pioattivo (30%), disuoi metabolitiossi­dativinotiinsi­emeailoro coniugati(13%),e­dialtrimetabo­litinonnoti(3%). Oltre all'eliminazi­oneattraverso­leurine,circa­il45%delladoseèsta­torecuperatone­llefec i sottoformadi febuxostatimmo­dificato(12%),di­acilglucuroni­dedelprincipio attivo (1%), disuoimetaboliti ossidativinoti­insiemeailoro coniugati (25%), edialtrimetabo­litinonnoti(7%).

Compromissione renale

Dopo lasomministra­zionedidosiri­petutedi80 mgdifebuxostat in pazienticon compromissione renaledigradolieve, moderatoo grave, laCmaxdi febuxostatnon èrisultatadiversa rispettoaquelladi soggetticonfun­zionalitàrena­lenormale.

L'AUCmediacom­plessivadifebu­xostatèaumenta­tadicirca1,8 vol­tepassando da7,5 g.h/mL nelgruppo con funzionalitàre­nalenormalea13,2 g­.h/mL nel gruppo coninsufficien­zarenalegrave.

LaCmaxel'AUCde­imetabolitiat­tivisonoaumen­tatefino a2e4

volte,rispetti­vamente.Tutta­via,non ènecessario alcun aggiustamento delladoseneisog­getticoncompro­missionerenale­digradolieveo moderato.

Compromissione­epatica

Dopo somministrazi­oniripetutedi80 mgdifebuxostat in pazienticon compromissione­epatica lieve (ClasseAdiChild-Pugh)o modera­ta(ClasseBdiChild-Pugh), laCmaxel'AUCdi febuxostate deisuoimetabo­litinonsono variatein misurasignifi­cativarispetto ai soggetticonfun­zionalitàepati­ca normale. Non sono staticondottis­tudiin pazienticoncom­promissioneepa­ticagrave (ClasseCdi Child-Pugh).

Età

Non sono stateosservate­variazionisig­nificativenell'A­UCdi febuxostato deisuoimetabo­litidopo somministrazioni ripetutedidosi­oralidifebuxos­tat insoggettianzi­anirispettoai soggetti sanipiùgiovani.

Genere

Dopo somministrazi­onedidosiorali­ripetutedifebu­xostat, laCmaxeAUCsono risultatepiù elevate rispettivamen­tedel24%e del12%nellefem­minecheneimas­chi.TuttavialaC­maxe l'AUCcorrette perilpesosono­risultatesimi­liperidue sessi. Non ènecessarioalcun aggiustamento delladosein basealsesso.

5.3 Datipreclinicidisicurezza

Glieffettichesi sono manifestati nelcorso distudinon-clinici sonostatiosservati, generalmente, con esposizionial­medicinaleinec­cessorispetto­allamassimaes­posizioneumana.

Lamodellizzazi­onefarmacocine­ticae lasimulazione­deidatisui rattisuggeriscono cheladoseclinica dimercaptopuri­na/azatioprina, quando somministratein concomitanzacon febuxostat, deveessere ridottaal20%o meno delladoseprece­dentementepres­crittaperevita­repossibilief­fettiematologi­ci (vedereparagra­fi4.4 e4.5).

1

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione­dellafertilità

Neirattimaschièsta­to osservato unaumento statisticamente significativo deitumoridella­vescica(papillo­maacelluletran­sizionaliecar­cinoma) soltantoin presenzadical­colidixantina­nelgruppo trattatoconla­dosepiù elevata,corris­pondenteadosi­dicirca1 1 voltemaggio­ririspetto all'esposizione umana. Non é statoosservato un aumento significativo dinessunodegli­altritipidi tumore, nénei topi o rattimaschi, néneitopiorat­tifemmina. Taliosservazioni sono considerateuna­conseguenzadel metabolismo specie-specifico dellepurineede­llacomposizio­nedelleurinee­nonèdialcunari­levanzaaifini­dell'uso clinico delmedicinale.

Unabatteria standard ditestdigenotos­sicitànonhari­velato alcuneffetto genotossicori­levantedi febuxostat.

Febuxostatado­sioralifinoa48 mg/kg/dienon hamanifestatoalcun effetto sullafertilitàe­sulle prestazioniri­produttivedei­ratti,siamaschiche­femmine.

Non èemersaalcuna­evidenzadicom­promissionede­lla fertilità, dieffettitera­togenio diconseguenze dannoseperilfe­todovuteall'a­zionedifebuxos­tat. Neiratti,adosag­gielevatiecon un'esposizionedi circa4,3 volte­quellaumana, èstataosservatauna tossicitàperla­madreaccompag­nataad una riduzionedell'in­dicedi svezzamento edaunritardo dellosviluppo dellaprole. Studiteratologici condotti suratteeconigliein stato digravidanzacon esposizioneris­pettivamentedi­circa4,3 e13 voltequellaperla specieumananon hannorivelatoalcun effetto teratogeno difebuxostat.

6. INFORMAZIO­NIFARMACEUTIC­HE

6.1 Elenco deglieccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Cellulosa, Microcristallina

Idrossipropil Cellulosa

Croscarmellosa sodica

Ossido di magnesio

Silice, colloidale anidro

Magnesio stearato

Rivestimento dellacompressa

Rivestimento medio (giallo) contenente:

Alcol polivinilico-parte Idrolizzata

Titanio biossido (E171)

Macrogol

Talco

Ossido di ferro giallo (E172)

6.2 incompatibilità.

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

30 mesi.

2

6.4 Precauzioniparticolariper la conservazione

Questo medicinalenon richiedealcuna­condizionepar­ticolaredicon­servazione.

6.5 Natura econtenuto delcontenitore

Una scatola di cartone contenente il numero appropriato di blister in PVC / PCTFE-alluminio trasparente (Aclar) con un foglio illustrativo.

ELSTABYA è disponibile in confezioni da 28 e 84 compresse rivestite con film.

E’possibileche­nontuttelecon­fezionisiano commercializzate.

6.6 Precauzioniparticolariper lo smaltimento

Nessunaistruzi­oneparticolare.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissionein commercio

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6, Pallini 15351, Attiki Grecia

8. NUMERO(I)DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONEIN COMMERCIO

AIC n. 045987017 “80 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC/PCTFE/Al

AIC n. 045987029 “80 mg compresse rivestite con film” 84 compresse in blister PVC/PCTFE/Al

AIC n. 045987031 “120 mg compresse rivestite con film”28 compresse in blister PVC/PCTFE/Al

AIC n. 045987043 “120 mg compresse rivestite con film”84 compresse in blister PVC/PCTFE/Al

9.DATADELLAPRI­MAAUTORIZZAZI­ONE/RINNOVODEL­L’AUTORIZZA ZI­ONE

10. DATA DIREVISIONE DEL TESTO