ELATREX - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Elatrex 5 mg/2,5 mg compresse a rilascio prolungato

Elatrex 10 mg/5 mg compresse a rilascio prolungato

Elatrex 20 mg/10 mg compresse a rilascio prolungato

Elatrex 30 mg/15 mg compresse a rilascio prolungato

Elatrex 40 mg/20 mg compresse a rilascio prolungato

2. composizione qualitativa e quantitativa

Elatrex 5 mg/2,5 mg :

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 5 mg di ossicodone cloridrato (equivalente a 4,5 mg di ossicodone) e 2,5 mg di naloxone cloridrato (come 2,74 mg di naloxone cloridrato diidrato, equivalente a 2,25 mg di naloxone).

Elatrex 10 mg/5 mg:

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 10 mg di ossicodone cloridrato (equivalente a 9 mg di Ossicodone) e 5 mg di naloxone cloridrato (come 5,45 mg di naloxone cloridrato diidrato, equivalente a 4,5 mg di naloxone).

Elatrex 20 mg/10 mg:

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 20 mg di ossicodone cloridrato (equivalente a 18 mg di ossicodone) e 10 mg di naloxone cloridrato (come 10,9 mg di naloxone cloridrato diidrato, equivalente a 9 mg di naloxone).

Elatrex 30 mg/15 mg:

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 30 mg di ossicodone cloridrato (equivalente a 27 mg di ossicodone) e 15 mg di naloxone cloridrato (come 16,35 mg di naloxone cloridrato diidrato, equivalente a 13,5 mg di naloxone).

Elatrex 40 mg/20 mg :

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 40 mg di ossicodone cloridrato (equivalente a 36 mg di ossicodone) e 20 mg di naloxone cloridrato (come 21,8 mg di naloxone cloridrato diidrato , equivalenti a 18 mg di naloxone).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato.

Elatrex 5 mg/2,5 mg

Compressa a rilascio prolungato bianca, rotonda, biconvessa con un diametro di 4,7 mm e un’altezza di 2,9 – 3,9 mm.

Elatrex 10 mg/5 mg

Compressa a rilascio prolungato rosa, oblunga, biconvessa, con linea di frattura su

30

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

entrambi i lati, con una lunghezza di 10,2 mm, una larghezza di 4,7 mm e un’altezza di 3,0 – 4,0 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

Elatrex 20 mg/10 mg

Compressa a rilascio prolungato bianca, oblunga, biconvessa, con linea di frattura su entrambi i lati, con una lunghezza di 11,2 mm, una larghezza di 5,2 mm e un’altezza di 3,3 – 4,3 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

Elatrex 30 mg/15 mg

Compressa a rilascio prolungato gialla, oblunga, biconvessa, con linea di frattura su entrambi i lati, con una lunghezza di 12,2 mm, una larghezza di 5,7 mm e un’altezza di 3,3 – 4,3 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

Elatrex 40 mg/20 mg

Compressa a rilascio prolungato rosa, oblunga, biconvessa, con linea di frattura su entrambi i lati, con una lunghezza di 14,2 mm, una larghezza di 6,7 mm e un’altezza di 3,6 – 4,6 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Dolore severo che può essere adeguatamente gestito solo con oppioidi analgesici.

Trattamento sintomatico di seconda linea di pazienti affetti da sindrome delle gambe senza riposo idiopatica da grave a molto grave dopo il fallimento della terapia dopaminergica.

L’antagonista oppioide naloxone è aggiunto per contrastare la stipsi indotta dall’oppioide, bloccando l’azione dell’ossicodone a livello dei recettori oppioidi nell’intestino.

Elatrex è indicato negli adulti.

4.2 posologia e modo di somministrazionel’efficacia analgesica di elatrex è equivalente a quella delle formulazioni a rilascio prolungato di ossicodone cloridrato.

La dose deve essere aggiustata in base all’intensità del dolore e alla sensibilità individuale del paziente. Senza diversa prescrizione, Elatrex deve essere somministrato come di seguito indicato:

Adulti

La dose iniziale abituale per un paziente mai trattato con oppioidi è di 10 mg/5 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato, ad intervalli di 12 ore.

I pazienti che sono già in trattamento con oppioidi possono iniziare con dosi più alte di Elatrex in base alla precedente esperienza.

31

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

In caso di inizio terapia con oppioidi o di aggiustamento della dose è indicato il dosaggio Elatrex da 5 mg/2,5 mg.

La dose massima giornaliera di Elatrex è 160 mg di ossicodone cloridrato e 80 mg di naloxone cloridrato. La dose massima giornaliera è riservata ai pazienti che sono stati precedentemente trattati con una dose giornaliera stabile e che necessitano ora di una dose maggiore. Particolare attenzione deve essere posta nel valutare l'opportunità di un aumento della dose in caso di pazienti con funzionalità renale compromessa e pazienti con insufficienza epatica lieve. Per quei pazienti che richiedono dosi maggiori di Elatrex, deve essere presa in considerazione la somministrazione di dosi supplementari di ossicodone cloridrato a rilascio prolungato agli stessi intervalli di tempo, tenendo conto della massima dose giornaliera di 400 mg di ossicodone cloridrato a rilascio prolungato. In caso di dose supplementare di ossicodone cloridrato, l’effetto benefico di naloxone cloridrato sulla funzione intestinale potrebbe essere compromesso.

Dopo la completa interruzione della terapia con ossicodone/naloxone e conseguente passaggio ad altro oppioide si può verificare un peggioramento della funzione intestinale.

Alcuni pazienti in trattamento con Elatrex secondo un regolare schema temporale, possono necessitare di analgesici a rilascio immediato come “farmaco di soccorso” per il trattamento del dolore episodico intenso. Elatrex è una formulazione a rilascio prolungato e per questo non indicato per il trattamento del dolore episodico intenso. Per il trattamento del dolore episodico intenso, una singola dose di “farmaco di soccorso” dovrebbe corrispondere a 1/6 dell’equivalente dose giornaliera di ossicodone cloridrato. La necessità di più di due somministrazioni di “farmaco di soccorso” al giorno generalmente indica un aggiustamento in aumento della dose di Elatrex. Questo aggiustamento deve essere effettuato ogni 1–2 giorni con incrementi di 5 mg/2,5 mg due volte al giorno o, dove necessario, 2,5 mg/1,25 mg o 10 mg/5 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato fino a quando non venga raggiunta una dose adeguata. Lo scopo è quello di stabilire la specifica dose individuale da assumere due volte al giorno, che mantenga un’adeguata analgesia e che ricorra il meno possibile ad un altro “farmaco di soccorso” per tutto il tempo necessario alla terapia del dolore. Quando si usano compresse da 2,5 mg/1,25 mg devono essere tenute in conto concentrazioni plasmatiche di picco leggermente più elevate (dose corretta).

Elatrex è assunto ad un determinato dosaggio due volte al giorno secondo un regolare schema terapeutico. Mentre una somministrazione simmetrica (stesso dosaggio mattina e sera) soggetta ad uno schema temporale fisso (ogni 12 ore) è appropriata per la maggior parte dei pazienti, alcuni pazienti, in base alla situazione di dolore individuale, possono trarre beneficio da un dosaggio asimmetrico adattato all’andamento del proprio dolore.

Generalmente deve essere scelta la dose analgesica efficace più bassa.

Nella terapia del dolore non maligno, dosi giornaliere fino a 40 mg/ 20mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato sono generalmente sufficienti, ma possono essere necessarie dosi più alte.

Per dosi non realizzabili/pra­ticabili con questo dosaggio, sono disponibili altri dosaggi di questo medicinale.

Elatrex è indicato per i pazienti affetti da RLS da almeno 6 mesi. I sintomi di RLS devono essere presenti quotidianamente e durante la giornata (per almeno 4 giorni della

32

settimana). Ossicodone/naloxone deve essere utilizzato dopo il fallimento della terapia dopaminergica precedente. Il fallimento del trattamento dopaminergico è definito come una risposta iniziale inadeguata, una risposta diventata inadeguata con il tempo, l’aggravarsi della malattia o tollerabilità inaccettabile nonostante dosi adeguate. Il trattamento precedente con almeno un medicinale dopaminergico deve aver avuto una durata in generale di 4 settimane. Un periodo più breve può essere accettabile in caso di tollerabilità inaccettabile con la terapia dopaminergica.

La dose deve essere aggiustata in base alla sensibilità individuale del paziente.

Il trattamento con ossicodone/naloxone dei pazienti con sindrome delle gambe senza riposo deve avvenire sotto la supervisione di un clinico esperto nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo.

Salvo diversa prescrizione medica, Elatrex deve essere somministrato come segue:

Adulti

La dose iniziale abituale è di 5 mg/2,5 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato, ad intervalli di 12 ore.

La titolazione su base settimanale è raccomandata in caso siano necessarie dosi più elevate. La dose media giornaliera nello studio pilota era di 20 mg/10 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato. Alcuni pazienti possono trarre beneficio da dosi giornaliere più alte fino a un massimo di 60 mg/30 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato.

Elatrex è assunto ad un determinato dosaggio due volte al giorno secondo un regolare schema terapeutico. Mentre una somministrazione simmetrica (stesso dosaggio mattina e sera) soggetta ad uno schema temporale fisso (ogni 12 ore) è appropriata per la maggior parte dei pazienti, alcuni pazienti, in base alla situazione individuale, possono trarre beneficio da un dosaggio asimmetrico adattato all’andamento del proprio dolore. Generalmente deve essere scelta la dose analgesica efficace più bassa.

Per dosi non realizzabili/pra­ticabili con questo dosaggio, sono disponibili altri dosaggi di questo medicinale.

Se il paziente non necessita più di una terapia oppioide, può essere consigliabile diminuire la dose di Elatrex gradualmente (vedere paragrafo 4.4).

Durante la terapia con ossicodone/naloxone i pazienti dovrebbero essere valutati clinicamente almeno ogni tre mesi. Il trattamento deve essere continuato solo se ossicodone/naloxone è considerato efficace e il beneficio compensa gli effetti indesiderati e i potenziali rischi nei singoli pazienti. Prima di continuare il trattamento della RLS per un periodo superiore a un anno, bisogna considerare un regime di riduzione graduale di ossicodone / naloxone per un periodo di circa una settimana al fine di stabilire se la continuazione del trattamento con ossicodone/naloxone è indicata.

Quando un paziente non necessità più degli oppioidi, si raccomanda di sospendere la terapia tramite una riduzione graduale del dosaggio in un periodo di circa una settimana per ridurre il rischio di una reazione di astinenza (vedere paragrafo 4.4).

33

Per dosi non praticabili con questa posologia, sono disponibili altre posologie di questo medicinale.

Durata dell’uso

Elatrex non deve essere somministrato per un tempo più lungo di quello assolutamente necessario. Se in base alla natura e alla gravità del dolore si rendesse necessario un trattamento a lungo termine, è richiesto un attento e regolare monitoraggio per stabilire se e in quale misura sia necessario un ulteriore trattamento.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Elatrex non è stata stabilita nei bambini al di sotto dei 18 anni. Non esistono dati disponibili.

Pazienti anziani

Come per gli adulti più giovani, il dosaggio deve essere aggiustato in base all’intensità del dolore o dei sintomi di RLS e alla sensibilità del singolo paziente.

Pazienti con funzione epatica compromessa

Uno studio clinico nei pazienti con compromissione epatica ha mostrato che le concentrazioni plasmatiche sia di ossicodone che di naloxone, sono elevate. Le concentrazioni di naloxone sono incrementate in modo maggiore rispetto all’ossicodone (vedere paragrafo 5.2). Non è ancora nota la rilevanza clinica di un’esposizione relativamente alta a naloxone nei pazienti con compromissione epatica. Deve essere usata particolare attenzione quando si somministra Elatrex a pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 4.4). Elatrex è controindicato nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con funzione renale compromessa

Uno studio clinico nei pazienti con compromissione renale ha mostrato che le concentrazioni plasmatiche sia di ossicodone che di naloxone sono elevate (vedere paragrafo 5.2). Le concentrazioni di naloxone sono incrementate in modo maggiore rispetto all’ossicodone. Non è ancora nota la rilevanza clinica di un’esposizione relativamente alta a naloxone nei pazienti con compromissione renale. Deve essere usata particolare attenzione quando si somministra Elatrex a pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Elatrex è assunto al dosaggio stabilito due volte al giorno in accordo ad uno schema temporale fisso.

Le compresse a rilascio prolungato possono essere assunte con o senza cibo.

Elatrex 5mg/2,5 mg

Elatrex deve essere inghiottita intera con una quantità sufficiente liquido e non deve essere divisa, spezzata, masticata o frantumata.

Elatrex 10 mg/5 mg

Le compresse possono essere divise in dosi uguali. Comunque, esse non devono essere rotte, masticate o frantumate. Elatrex deve essere inghiottita con sufficiente liquido.

34

Elatrex 20 mg/10, 30 mg/15 mg e 40 mg/20 mg

Le compresse possono essere divise in dosi uguali. Comunque, esse non devono essere rotte, masticate o frantumate. Elatrex deve essere inghiottita con sufficiente liquido.

4.3 controindicazioni

Inoltre per la sindrome delle gambe senza riposo:

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Depressione respiratoria

Il rischio maggiore causato dall’eccesso di oppioidi è la depressione respiratoria. Deve essere usata cautela nel somministrare Elatrex a pazienti anziani o infermi, pazienti con ileo paralitico indotto da oppioidi, pazienti con funzione polmonare gravemente compromessa, pazienti con apnee durante il sonno, mixedema, ipotiroidismo, morbo di Addison (insufficienza corticosurrenale), psicosi tossica, colelitiasi, ipertrofia della prostata, alcolismo, delirium tremens, pancreatite, ipotensione, ipertensione, malattia cardiovascolare preesistente, trauma cranico (a causa del rischio di aumento della pressione intracranica), epilessia o predisposizione alle convulsioni, o pazienti sottoposti a trattamento con inibitori delle MAO.

Rischio dall’uso concomitante di medicinali sedativi quali benzodiazepine o medicinali correlati ad esse

L’uso concomitante di Elatrex e medicinali sedativi quali benzodiazepine o medicinali correlati ad esse può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi medicinali sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali le opzioni di un trattamento alternativo non sono possibili. Se si decide di prescrivere Elatrex in concomitanza a medicinali sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa possibile e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

I pazienti devono essere attentamente valutati per i segni e i sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e le persone che se ne prendono cura (dove applicabile) di prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione epatica o renale

Deve inoltre essere usata cautela nel somministrare ossicodone/naloxone a pazienti con

35

lieve compromissione epatica o renale. Un attento monitoraggio medico è particolarmente necessario per pazienti con grave compromissione renale.

Diarrea

La diarrea può essere considerata un possibile effetto del naloxone.

T r att a m e nto a l u n g o t e r m i n e

In pazienti sottoposti a trattamento oppioide a lungo termine con alte dosi di oppioidi, il passaggio al trattamento con ossicodone/naloxone può inizialmente provocare sindrome da astinenza. Questi pazienti possono richiedere un’attenzione specifica.

Elatrex non è indicato per il trattamento dei sintomi da astinenza.

Durante la somministrazione a lungo termine, il paziente può sviluppare tolleranza al medicinale e richiedere dosi più elevate per mantenere l’effetto analgesico desiderato. La somministrazione cronica di ossicodone/naloxone può condurre ad una dipendenza fisica. A seguito di brusca interruzione della terapia possono manifestarsi sintomi da astinenza. Se non è più necessario il trattamento con ossicodone/na­loxone, può essere consigliabile ridurne gradualmente la dose giornaliera al fine di evitare la sindrome da astinenza (vedere paragrafo 4.2).

Non vi è alcuna esperienza clinica con ossicodone/naloxone nel trattamento a lungo termine oltre 1 anno di RLS (vedere paragrafo 4.2).

Dipendenza psicologica

Esiste la possibilità di sviluppare dipendenza psicologica agli analgesici oppioidi, incluso ossicodone/na­loxone. Ossicodone/naloxone deve essere usato con particolare attenzione nei pazienti con storia d’abuso di alcol e droga. L’ossicodone da solo ha un profilo d’abuso simile a quello degli altri potenti agonisti oppioidi.

Al fine di non compromettere la caratteristica di rilascio prolungato delle compresse a rilascio prolungato, le compresse non devono essere rotte, masticate o frantumate. Ingerire le compresse a rilascio prolungato rompendole, masticandole o frantumandole comporta un più veloce rilascio dei principi attivi e l’assorbimento di una possibile dose fatale di ossicodone (vedere paragrafo 4.9).

I pazienti che hanno manifestato sonnolenza e/o un episodio di sonno improvviso devono astenersi dal guidare o dall’utilizzo di macchinari. Inoltre, può essere presa in considerazione una riduzione della dose o l’interruzione della terapia. A causa dei possibili effetti additivi, occorre raccomandare ai pazienti di fare attenzione quando assumono altri farmaci sedativi in combinazione con Elatrex (vedere paragrafi 4.5 e 4.7).

Alcool

L’uso concomitante di alcool e Elatrex potrebbe aumentare gli effetti indesiderati di Elatrex; l’uso concomitante deve essere evitato.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi sulla sicurezza ed efficacia di Elatrex nei bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età. Per questo motivo non è raccomandato l’uso nei bambini ed adolescenti sotto i 18 anni di età.

Cancro

36

Non esiste esperienza clinica nei pazienti con cancro associato a carcinomatosi peritoneale o sindrome subocclusiva negli stadi avanzati dei tumori dell’apparato digerente e pelvico. Perciò l’uso di Elatrex non è raccomandato in questi soggetti.

Operazioni chirurgiche

Elatrex non è raccomandato per uso preoperatorio o entro le 12/24 ore post operatorie.

Sulla base del tipo e della misura dell’intervento, della procedura anestetica selezionata, di altro co- medicamento e della condizione individuale del paziente, il tempo esatto per l’inizio di un trattamento post operatorio con ossicodone/naloxone dipende dall’attenta valutazione del rapporto rischio/ beneficio per ogni singolo paziente.

Abuso

E’ fortemente scoraggiato ogni abuso di Elatrex da parte di tossicodipendenti.

L’abuso per via parenterale, intranasale o orale da parte di individui dipendenti da agonisti oppioidi, come l’eroina, la morfina o il metadone, produce marcati sintomi da astinenza – a causa delle caratteristiche del naloxone di antagonista del recettore oppioide – o intensifica i sintomi da astinenza già presenti (vedere paragrafo 4.9).

Iniezioni per via parenterale per uso illecito dei componenti della compressa a rilascio prolungato (specialmente talco) possono provocare necrosi locale del tessuto e granulomi polmonari o possono portare ad altri effetti indesiderati gravi e potenzialmente fatali.

Doping

L’uso di questo medicinale può produrre risultati positivi nei controlli antidoping. L’uso di Elatrex come agente dopante può diventare pericoloso per la salute.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmole di sodio (23 mg) per compressa, vale a dire che può considerarsi praticamente “privo di sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Le sostanze che hanno un effetto depressivo sul SNC (per es. altri oppioidi, sedativi quali le benzodiazepine o medicinali correlati ad esse ipnotici, antidepressivi, fenotiazine, neurolettici, antistaminici e antiemetici) possono accentuare l’effetto depressivo sul SNC aumentando il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte quando usati in concomitanza di Elatrex.La dose e la durata del trattamento combinato devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4).

L’alcool può aumentare gli effetti farmacodinamici di Elatrex; l’uso concomitante deve essere evitato.

Sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti dell’International Normalized Ratio (INR o tempo di Quick) in entrambe le direzioni quando ossicodone e gli anticoagulanti cumarinici sono assunti contemporaneamente.

L’ossicodone è metabolizzato principalmente attraverso le vie citocromiali CYP3A4 e

CYP2D6 (vedere paragrafo 5.2). L’attività di queste vie metaboliche può essere inibita

37

o indotta dalla contemporanea somministrazione di altri farmaci o da elementi della dieta. Il dosaggio di Elatrex deve essere modificato di conseguenza.

Gli inibitori di CYP3A4, come gli antibiotici della classe dei macrolidi (per es. claritromicina, eritromicina, telitromicina), gli antifungini azolici (per es. ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo), gli inibitori delle proteasi (per es. ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir), la cimetidina e il succo di pompelmo possono causare una diminuita clearance di ossicodone da cui può derivare una sua aumentata concentrazione plasmatica. Potrebbe essere quindi necessaria una riduzione della dose di Elatrex e una conseguente ri-titolazione.

Gli induttori di CYP3A4, come la rifampicina, la carbamazepina, la fenitoina e l’erba di San Giovanni possono aumentare il metabolismo e la clearance di ossicodone, da cui può risultare una sua diminuita concentrazione plasmatica. Si consiglia di usare cautela poiché potrebbe essere necessaria una nuova titolazione per ottenere un livello adeguato nel controllo del dolore.

Teoricamente, i medicinali che inibiscono l’attività di CYP2D6, come la paroxetina, la fluoxetina, e la chinidina possono provocare una diminuzione della clearance di ossicodone che può portare ad una sua aumentata concentrazione plasmatica. La somministrazione concomitante di inibitori di CYP2D6 non ha effetto significativo sull’eliminazione di ossicodone e non ha influenza sui suoi effetti farmacodinamici.

Studi in vitro sul metabolismo indicano che non sono previste interazioni clinicamente rilevanti tra ossicodone e naloxone. A concentrazioni terapeutiche, è minimo il rischio di interazioni clinicamente rilevanti tra paracetamolo, acido acetilsalicilico o naltrexone e l’associazione di ossicodone e naloxone.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’uso di ossicodone/naloxone nelle donne in gravidanza e durante il parto. I limitati dati nell’essere umano sull’uso di ossicodone durante la gravidanza non rivelano un aumentato rischio di anomalie congenite. Per il naloxone sono disponibili dati clinici insufficienti sull’esposizione in gravidanza. Tuttavia, l’esposizione sistemica delle donne al naloxone dopo l’uso di ossicodone/naloxone è relativamente bassa (vedere paragrafo 5.2).

Sia naloxone che ossicodone penetrano nella placenta. Non sono stati condotti studi sugli animali con ossicodone e naloxone in associazione (vedere paragrafo 5.3). Gli studi sugli animali con ossicodone o naloxone somministrati singolarmente non hanno rilevato alcun effetto teratogeno o embriotossico.

La somministrazione di ossicodone per un lungo periodo durante la gravidanza può portare sintomi di astinenza nel neonato. Se somministrato durante il parto, ossicodone può provocare depressione respiratoria nel neonato.

Elatrex deve essere usato durante la gravidanza solo se i benefici superano i possibili rischi del nascituro o neonato.

Allattamento

L’ossicodone passa nel latte materno. E’ stato misurato un rapporto di concentrazione

38

latte – plasma di 3,4:1 e pertanto sono ipotizzabili effetti dell’ossicodone nel lattante. Non è noto se anche il naloxone penetri nel latte materno. Comunque dopo l’assunzione di Elatrex i livelli sistemici di naloxone sono molto bassi (vedere paragrafo 5.2).

Non può essere escluso un rischio per il lattante, in particolare dopo l’assunzione di dosi multiple di Elatrex da parte della madre che allatta.

L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Elatrex.

Fertilità

Non ci sono dati inerenti alla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Elatrex altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ciò è particolarmente probabile all’inizio del trattamento con Elatrex, dopo un aumento del dosaggio o “rotazione” del farmaco e se Elatrex è in combinazione con altri agenti depressivi del SNC. I pazienti che si sono stabilizzati con uno specifico dosaggio non richiedono necessariamente misure limitative. Pertanto è necessario che i pazienti consultino il medico per verificare se possono guidare veicoli o usare macchinari.

I pazienti in trattamento con Elatrex che presentano sonnolenza e/o episodi improvvisi di sonno devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’intrapren­dere attività in cui un’alterazione della vigilanza possa mettere sé stessi o gli altri a rischio di lesioni gravi o morte (per esempio l’uso di macchinari) fino a quando tali episodi ricorrenti e la sonnolenza siano scomparsi (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

4.8 effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono presentati di seguito in 3 sezioni: trattamento del dolore, sostanza attiva ossicodone cloridrato e trattamento della sindrome delle gambe senza riposo.

Le seguenti frequenze sono la base per valutare gli effetti indesiderati:

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

39

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

40

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

1 particolarmente in persone con epilessia o soggette a convulsioni

2 particolarmente in pazienti con una storia clinica di malattia coronarica

A causa delle sue proprietà farmacologiche, ossicodone cloridrato può causare depressione respiratoria, miosi, broncospasmo spasmi della muscolatura liscia, nonché sopprimere il riflesso della tosse.

41

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

42

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Il seguente elenco riflette le reazioni avverse osservate con ossicodone/naloxone in uno studio clinico di 12 settimane, randomizzato, controllato con placebo per un totale di 150 pazienti trattati con ossicodone/naloxone e 154 pazienti trattati con placebo con dosaggi giornalieri tra 10 mg/5 mg e 80 mg/40 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato. Le reazioni avverse associate ad ossicodone/naloxone nel trattamento del dolore e non osservati negli studi su popolazione RLS sono stati aggiunti con la frequenza non nota.

43

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

44

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:

4.9 sovradosaggio

Sintomi di intossicazione

A seconda della storia del paziente, un sovradosaggio di ossicodone/naloxone può manifestarsi con sintomi indotti sia da ossicodone (agonista dei recettori oppioidi) che da naloxone (antagonista dei recettori oppioidi).

Sintomi di un sovradosaggio da ossicodone includono miosi, depressione respiratoria, sonnolenza che progredisce fino a stupore, ipotonia, bradicardia come pure ipotensione. Nei casi più gravi possono verificarsi coma, edema polmonare non cardiogeno e insufficienza circolatoria che possono portare ad un esito fatale.

Sono improbabili sintomi di sovradosaggio da solo naloxone.

Trattamento del sovradosaggio

Sintomi da astinenza dovuti a sovradosaggio di naloxone devono essere trattati sintomaticamente in un ambiente strettamente controllato.

Sintomi clinici che suggeriscano un sovradosaggio di ossicodone devono essere trattati con la somministrazione di antagonisti oppioidi (es: naloxone cloridrato 0,4–2 mg per via endovenosa). La somministrazione deve essere ripetuta ad intervalli di 2–3 minuti, come clinicamente richiesto. E’ inoltre possibile applicare una infusione di 2 mg di naloxone cloridrato in 500 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0.9% o destrosio al 5% (0,004 mg/ml di naloxone). L’infusione deve essere somministrata ad una velocità corrispondente per dosaggio alle dosi precedentemente somministrate in bolo e in base alla risposta del paziente.

Deve essere presa in considerazione la lavanda gastrica.

45

Misure di supporto (ventilazione artificiale, ossigeno, vasopressori e infusione di fluidi) devono essere impiegate, se necessario, per gestire lo shock circolatorio che accompagna un sovradosaggio. L’arresto cardiaco o le aritmie possono richiedere il massaggio cardiaco o la defibrillazione. Se necessario deve essere praticata la ventilazione artificiale. Devono essere preservati l’equilibrio idroelettrolitico.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sistema nervoso, analgesici; oppioidi; alcaloidi naturali dell’oppio.

Codice ATC: N02AA55.

Meccanismo d’azione

Ossicodone e naloxone hanno un’affinità per i recettori oppioidi kappa, mu e delta del cervello, midollo spinale ed organi periferici (per esempio l’intestino). Ossicodone agisce come un agonista del recettore oppioide legandosi ai recettori oppioidi endogeni del SNC. Al contrario, naloxone è un antagonista puro che agisce su tutti i tipi di recettori oppioidi.

Effetti farmacodinamici

A causa del marcato metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità di naloxone con la somministrazione orale è <3%, quindi un effetto sistemico clinicamente rilevante è improbabile. A causa dell’antagonismo competitivo locale del naloxone sull’effetto dell’ossicodone sul recettore oppioide del tratto intestinale, il naloxone riduce i disturbi della funzione intestinale tipici di un trattamento con oppioidi.

Efficacia e sicurezza clinica

Gli oppioidi possono influenzare gli assi ipotalamo-ipofisi-surrene e delle gonadi. Tra i cambiamenti osservati ci sono un aumento della prolattina nel siero e una riduzione del livello di cortisolo e testosterone nel plasma. Sintomi clinici possono verificarsi a causa di questi cambiamenti ormonali.

Studi preclinici mostrano diversi effetti degli oppioidi naturali sui componenti del sistema immunitario. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati. Non è noto se ossicodone, oppioide semisintetico, abbia gli stessi effetti degli oppioidi naturali sul sistema immunitario.

In uno studio di 12 settimane, in doppio cieco con gruppo parallelo condotto su 322 pazienti con stipsi indotta da oppioidi, i pazienti che sono stati trattati con ossicodone cloridrato/ naloxone cloridrato nell’ultima settimana di trattamento hanno avuto in media un extra movimento intestinale spontaneo (senza lassativi), rispetto ai pazienti che hanno continuato ad usare dosaggi comparabili di ossicodone cloridrato compresse a rilascio prolungato (p<0,0001). L’uso di lassativi nelle prime 4 settimane è stato significativamente inferiore nel gruppo trattato con ossicodone/ naloxone rispetto a quello in monoterapia con ossicodone (31% versus 55%, rispettivamente, p<0,0001). Risultati simili sono stati osservati in uno studio su 265 pazienti non malati di cancro confrontando dosi giornaliere di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato di 60 mg/30 mg sino a 80 mg/40 mg, con ossicodone cloridrato in monoterapia allo stesso dosaggio.

46

In uno studio di efficacia di 12 settimane, in doppio cieco, 150 pazienti con sindrome delle gambe senza riposo idiopatica da grave a molto grave sono stati trattati alla randomizzazione con ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato. La sindrome grave è definita come punteggio IRLS tra 21 e 30, e molto grave come punteggio tra 31 e 40. I pazienti hanno mostrato un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo del punteggio IRLS medio rispetto al placebo durante l’intero periodo di trattamento con una diminuzione media del punteggio IRLS di 5,9 punti rispetto al placebo alla dodicesima settimana (assumendo un effetto simile a quello del placebo per i pazienti che hanno interrotto lo studio, questo rappresenta un approccio molto conservativo). L’insorgenza di efficacia è stata dimostrata già a partire dalla prima settimana di trattamento. Risultati simili sono stati mostrati per il miglioramento della gravità dei sintomi di RLS (come misurato dalla scala di valutazione RLS- 6), in qualità di vita come misurato dal questionario QoL-RLS, in qualità del sonno (misurata dalla scala del sonno MOS), e per la percentuale di punteggio IRLS rimesso. Nessun soggetto ha registrato, nel corso dello studio, un caso confermato di aggravamento.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Ossicodone cloridrato

Assorbimento

Ossicodone ha un’alta biodisponibilità assoluta fino al 87% in seguito a somministrazi­one orale.

Distribuzione

Una volta assorbito, ossicodone è distribuito in tutto l’organismo. Circa il 45% è legato alle proteine plasmatiche. Ossicodone attraversa la placenta e può essere rilevato nel latte materno.

Biotrasformazione

Ossicodone viene metabolizzato nell’intestino e nel fegato a norossicodone e ossimorfone e a vari glucuronidi coniugati. Norossicodone, ossimorfone e norossimorfonesono prodotti attraverso il sistema del citocromo P450. La chinidina riduce la produzione di ossimorfone nell’uomo senza influenzare sostanzialmente la farmacodinamica di ossicodone. Il contributo dei metaboliti sull’effetto farmacodinamico complessivo è insignificante.

Eliminazione

Ossicodone e suoi metaboliti vengono eliminati sia nelle urine che nelle feci.

Naloxone cloridrato

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale, naloxone ha una disponibilità sistemica molto bassa di <3%.

Distribuzione

Naloxone attraversa la barriera della placenta. Non è noto, se il naloxone passi anche nel latte materno.

Biotrasformazione ed eliminazione

Dopo la somministrazione per via parenterale, l’emivita plasmatica è di circa un’ora. La durata d’azione dipende dalla dose e via di somministrazione, l’iniezione intramuscolare produce un effetto più prolungato rispetto a dosi somministrate per via endovenosa. E’

47

metabolizzato nel fegato ed escreto nelle urine. I metaboliti principali sono naloxone glucuronide, 6β-naloxolo e il suo glucuronide.

Combinazione di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato

Relazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica

Le caratteristiche farmacocinetiche dell’ossicodone di ossicodone cloridrato/na­loxone cloridrato sono equivalenti a quelle delle compresse a rilascio prolungato di ossicodone cloridrato somministrate in combinazione con le compresse a rilascio prolungato di naloxone cloridrato.

Tutti i dosaggi di Elatrex sono intercambiabili.

Dopo la somministrazione orale di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nella massima dose a soggetti sani, le concentrazioni plasmatiche di naloxone sono così basse che non è possibile effettuare una analisi farmacocinetica valida. Per condurre un’analisi farmacocinetica, viene utilizzato come marker surrogato il naloxone-3-glucuronide, fino a quando la sua concentrazione plasmatica è sufficientemente elevata per essere misurata.

Nel complesso, dopo l’ingestione di un pasto ad alto contenuto di grassi, la biodisponibilità e la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di ossicodone sono aumentate di una media rispettivamente del 16% e del 30% rispetto alla somministrazione a digiuno. Questo è stato definito come clinicamente non rilevante, quindi le compresse a rilascio prolungato di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 4.2).

Alla luce dei risultati di studi in vitro sul metabolismo del farmaco, interazioni clinicamente rilevanti riguardanti ossicodone cloridrato/n aloxone cloridrato sembrano improbabili.

Pazienti anziani

Ossicodone

Per AUCT di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 118% (IC 90%: 103, 135), per gli anziani rispetto ai volontari più giovani. Per la Cmax di ossicodone, in media, c’è stato un aumento fino al 114% (IC 90%: 102, 127). Per Cmin di ossicodone, in media, c’è stato un aumento fino al 128% (IC 90%: 107, 152).

Naloxone

Per AUCT di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 182% (IC 90%: 123, 270) per gli anziani rispetto ai volontari più giovani. Per la Cmax di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 173% (IC 90%: 107, 280). Per Cmin di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 317% (IC 90%: 142, 708).

Naloxone-3-glucuronide

Per AUCT di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 128% (IC 90%: 113, 147), per gli anziani rispetto ai volontari più giovani. Per la Cmax di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 127% (IC 90%: 112, 144). Per Cmin di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 125% (IC 90%: 105, 148).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Ossicodone:

Per AUCINF di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 143% (IC 90%: 111, 184), 48

319% (IC 90%: 248, 411) e 310% (IC 90%: 241, 398) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 120% (IC 90%: 99, 144), al 201% (IC 90%: 166, 242) e al 191% (IC 90%: 158, 231) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per t1/2Z di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 108% (IC 90%: 70, 146), 176% (IC 90%: 138, 215) e 183% (IC 90%: 145, 221) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani.

Naloxone

Per AUCt di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 411% (IC 90%: 152, 1112), 11518% (IC 90%: 4259, 31149) e 10666% (IC 90%: 3944, 28847) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 193% (IC 90%: 115, 324), 5292% (90% CI: 3148, 8896) e 5252% (90% CI: 3124, 8830) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. A causa di una quantità insufficiente di dati disponibili, il t1/2Z e il corrispondente AUCINF di naloxone non sono stati calcolati. I confronti sulla biodisponibilità di naloxone sono pertanto basati sui valori AUCt.

Naloxone-3-glucuronide

Per AUCINF di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 157% (IC 90%: 89, 279),128% (IC 90%: 72, 227) e 125% (IC 90%: 71, 222) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 141% (IC 90%: 100, 197), 118% (IC 90%: 84, 166) e un calo al 98% (IC 90%: 70, 137) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per t1/2Z di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento a 117% (IC 90%: 72, 161), un calo al 77% (IC 90%: 32, 121) e un calo al 94% (IC 90%: 49, 139) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani.

Pazienti con compromissione della funzionalità re­nale

Ossicodone

Per AUCINF di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 153% (IC 90%: 130, 182), 166% (IC 90%: 140, 196) e 224% (IC 90%: 190, 266) nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 110% (IC 90%: 94, 129), 135% (IC 90%: 115, 159) e 167% (IC 90%: 142, 196) nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per t1/2Z di ossicodone, in media, c’è stato un aumento a 149%, 123% e 142% nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani.

Naloxone

Per AUCt di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 2850% (IC 90%: 369, 22042), 3910% (IC 90%: 506, 30243) e 7612% (IC 90%: 984, 58871), nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 1076% (90% CI: 154, 7502), 858% (IC 90%: 123, 5981) e

1675% (IC 90%: 240, 11676), nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. A causa di una quantità insufficiente di dati disponibili, i valori t1/2Z e il corrispondente valore AUCINF di naloxone non sono 49

stati calcolati. I confronti della biodisponibilità del naloxone sono pertanto basati sui valori di AUCt. I rapporti possono essere stati influenzati dall’impossibilità di caratterizzare pienamente i profili di naloxone nel plasma di soggetti sani.

Naloxone-3-glucuronide

Per AUCINF di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 220% (IC 90%: 148, 327), 370% (IC 90%: 249, 550) e 525% (IC 90%: 354, 781) nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai soggetti sani. Per la Cmax di naloxone-3– glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 148% (IC 90%: 110, 197), 202% (IC 90%: 151, 271) e 239% (IC 90%: 179, 320) nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai soggetti sani. Per il valore t1/2Z di naloxone-3-glucuronide, in media, non c’è stato alcun cambiamento significativo tra i soggetti con compromissione renale e quelli sani.

Abuso

Per evitare danni alla proprietà di rilascio prolungato delle compresse, le compresse di Elatrex non devono essere rotte, frantumate o masticate in quanto questo porta ad un rapido rilascio dei principi attivi. Inoltre naloxone, se somministrato per via intranasale, ha una velocità di eliminazione più lenta. Entrambe le proprietà indicano che l’abuso di Elatrex non avrà l’effetto desiderato. Nei ratti dipendenti da ossicodone, la somministrazione endovenosa di ossicodone cloridrato /naloxone cloridrato in un rapporto di 2:1 ha prodotto sintomi di astinenza.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non ci sono dati relativi a studi sulla tossicità riproduttiva della combinazione di ossicodone e naloxone. Studi sui singoli componenti hanno mostrato che ossicodone non ha avuto effetti sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti maschi e femmine a dosi fino a 8 mg/ kg di peso corporeo e non ha provocato malformazioni nei ratti a dosi fino a 8 mg / kg e nei conigli a dosi di 125 mg / kg per peso corporeo. Tuttavia, nei conigli, quando sono stati utilizzati singoli feti ai fini della valutazione statistica, è stato osservato un aumento di anomalie nello sviluppo dose-correlato (aumento dell'incidenza di 27 vertebre pre-sacrali e di costole soprannumerari­e).Quando questi parametri sono stati statisticamente valutati utilizzando cucciolate, solo l'incidenza delle 27 vertebre presacrali è risultata aumentata e solo nel gruppo trattato con 125 mg/kg, un livello di dose che ha prodotto gravi effetti farmacotossici negli animali gravidi. In uno studio sullo sviluppo pre e post- natale nei ratti, con dosi 6 mg/kg/die i pesi corporei F1 sono risultati inferiori se paragonati al peso corporeo del gruppo di controllo con dosi che hanno ridotto il peso materno e l'assunzione di cibo (NOAEL 2 mg/kg di peso corporeo). Non sono stati rilevati effetti né sui parametri di sviluppo fisico, riflessologico e sensoriale né sugli indici di comportamento e riproduttivi. Gli studi standard sulla tossicità riproduttiva con naloxone per via orale mostrano che ad alte dosi orali naloxone non è risultato teratogenico e /o embrio-fetotossico e non influisce sullo sviluppo pre/post- natale. A dosi molto elevate (800 mg/kg/die) il naloxone ha causato un’aumentata mortalità dei cuccioli nell’immediato periodo postparto a dosaggi che hanno prodotto una significativa tossicità nei ratti madre (es: perdita del peso corporeo, convulsioni). Tuttavia, nei cuccioli sopravvissuti, non sono stati osservati effetti sullo sviluppo o sul comportamento.

Non sono stati effettuati studi di carcinogenicità a lungo termine con ossicodone/naloxone in combinazione o con ossicodone come singolo componente. E’ stato condotto uno studio di carcinogenicità orale nei ratti della durata di 24 mesi con naloxone a

50

dosi fino a 100 mg/kg/die. I risultati indicano che naloxone non è carcinogenico in queste condizioni.

Ossicodone e naloxone come entità singole mostrano un potenziale clastogenico nei test in vitro. Effetti simili non sono stati osservati, tuttavia, nei test in vivo , anche se a dosi tossiche. I risultati indicano che il rischio mutageno di ossicodone/naloxone sull’uomo alle concentrazioni terapeutiche può essere escluso con sufficiente certezza.

6.

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Elatrex 5 mg/2,5 mg compresse a rilascio prolungato

Elatrex 10 mg/5 mg compresse a rilascio prolungato

Elatrex 20 mg/10 mg compresse a rilascio prolungato

Elatrex 30 mg/15 mg compresse a rilascio prolungato

Elatrex 40 mg/20 mg compresse a rilascio prolungato

Acetato di polivinile

Povidone K30

Sodio laurilsolfato

Silice colloidale anidra

Cellulosa microcristallina

Stearato di magnesio.

Rivestimento della compressa

Elatrex 5 mg/2,5 mg

Alcol polivinilico

Biossido di titanio (E171)

Macrogol 3350

Talco.

Elatrex 10 mg/5 mg

Alcol polivinilico

Biossido di titanio (E171)

Ossido di ferro rosso (E 1 72)

Macrogol 3350

Talco.

Elatrex 20 mg/10 mg

Alcol polivinilico

Biossido di titanio (E171)

Macrogol 3350

Talco.

Elatrex 30 mg/15 mg

Alcol polivinilico

Biossido di titanio (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Macrogol 3350

Talco.

51

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Elatrex 40 mg/20 mg:

Alcol polivinilico

Biossido di titanio (E171)

Ossido di ferro rosso (E172)

Macrogol 3350

Talco.

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Blister:

24 mesi.

Flacone:

24 mesi.

Validità dopo la prima apertura: 3 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Blister:

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C

Flacone:

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister

blister in alluminio/PVC/PE/PVDC a prova di bambino.

Flaconi:

flaconi in HDPE bianco con tappo a vite in PP anti manomissione, a prova di bambino.

Dimensione delle confezioni :

Blister: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 compresse a rilascio prolungato.

Flacone: 50, 100, 250 compresse a rilascio prolungato.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale inutilizzato e il materiale di scarto devono essere smaltiti secondo le normative locali.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

52

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Via Vittor Pisani, 20

20124 Milano

Italia

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

045870019 – „5 MG/2,5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 10 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870021 – „5 MG/2,5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870033 – „5 MG/2,5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 20 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870045 – „5 MG/2,5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870058 – „5 MG/2,5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870060 – „5 MG/2,5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 50 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870072 – „5 MG/2,5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870084 – „5 MG/2,5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 60 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870096 – „5 MG/2,5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 90 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870108 – „5 MG/2,5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 98 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870110 – „5 MG/2,5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 100 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870122 – „5 MG/2,5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 50 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

045870134 – „5 MG/2,5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 100 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

045870146 – „5 MG/2,5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 250 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

045870159 – „10 MG/5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 10 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870161 – „10 MG/5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 14 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870173 – „10 MG/5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 20 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870185 – „10 MG/5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 28 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870197 – „10 MG/5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 30 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870209 – „10 MG/5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 50 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870211 – „10 MG/5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 56 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870223 – „10 MG/5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 60 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870235 – „10 MG/5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 90 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

53

045870247 – „10 MG/5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 98 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870250 – „10 MG/5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 100 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870262 – „10 MG/5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 50 COMPRESSE

IN FLACONE HDPE

045870274 – „10 MG/5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 100 COMPRESSE

IN FLACONE HDPE

045870286 – „10 MG/5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 250 COMPRESSE

IN FLACONE HDPE

045870298 – „20 MG/10 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 10 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870300 – „20 MG/10 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 14 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870312 – „20 MG/10 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 20 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870324 – „20 MG/10 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 28 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870336 – „20 MG/10 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 30 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870348 – „20 MG/10 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 50 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870351 – „20 MG/10 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 56 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870363 – „20 MG/10 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 60 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870375 – „20 MG/10 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 90 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870387 – „20 MG/10 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 98 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870399 – „20 MG/10 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 100

COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870401 – „20 MG/10 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 50 COMPRESSE

IN FLACONE HDPE

045870413 – „20 MG/10 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 100

COMPRESSE IN FLACONE HDPE

045870425 – „20 MG/10 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 250

COMPRESSE IN FLACONE HDPE

045870437 – „30 MG/15 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 10 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870449 – „30 MG/15 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 14 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870452 – „30 MG/15 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 20 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870464 – „30 MG/15 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 28 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870476 – „30 MG/15 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 30 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870488 – „30 MG/15 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 50 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870490 – „30 MG/15 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 56 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

54

045870502 – „30 MG/15 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 60 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870514 – „30 MG/15 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 90 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870526 – „30 MG/15 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 98 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870538 – „30 MG/15 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 100

COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870540 – „30 MG/15 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 50 COMPRESSE

IN FLACONE HDPE

045870553 – „30 MG/15 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 100

COMPRESSE IN FLACONE HDPE

045870565 – „30 MG/15 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 250

COMPRESSE IN FLACONE HDPE

045870577 – „40 MG/20 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 10 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870589 – „40 MG/20 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 14 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870591 – „40 MG/20 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 20 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870603 – „40 MG/20 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 28 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870615 – „40 MG/20 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 30 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870627 – „40 MG/20 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 50 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870639 – „40 MG/20 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 56 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870641 – „40 MG/20 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 60 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870654 – „40 MG/20 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 90 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870666 – „40 MG/20 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 98 COMPRESSE

IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870678 – „40 MG/20 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 100

COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC

045870680 – „40 MG/20 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 50 COMPRESSE

IN FLACONE HDPE

045870692 – „40 MG/20 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 100

COMPRESSE IN FLACONE HDPE

045870704 – „40 MG/20 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO“ 250

COMPRESSE IN FLACONE HDPE

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE RINNOVO DELL’

Data della prima autorizzazione: