EFMODY - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Efmody 5 mg capsule rigide a rilascio modificato

Efmody 10 mg capsule rigide a rilascio modificato

Efmody 20 mg capsule rigide a rilascio modificato

2. composizione qualitativa e quantitativa

Efmody 5 mg capsule rigide a rilascio modificato

Ogni capsula rigida a rilascio modificato contiene 5 mg di idrocortisone.

Efmody 10 mg capsule rigide a rilascio modificato

Ogni capsula rigida a rilascio modificato contiene 10 mg di idrocortisone.

Efmody 20 mg capsule rigide a rilascio modificato

Ogni capsula rigida a rilascio modificato contiene 20 mg di idrocortisone.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsule rigide a rilascio modificato.

Efmody 5 mg capsule rigide a rilascio modificato

Capsula (lunga circa 19 mm) con cappuccio blu opaco e corpo bianco opaco su cui è stampato «CHC 5 mg» contenente granulato di colore da bianco a biancastro.

Efmody 10 mg capsule rigide a rilascio modificato

Capsula (lunga circa 19 mm) con cappuccio verde opaco e corpo bianco opaco su cui è stampato «CHC 10 mg» contenente granulato di colore da bianco a biancastro.

Efmody 20 mg capsule rigide a rilascio modificato

Capsula (lunga circa 22 mm) con cappuccio arancione opaco e corpo bianco opaco su cui è stampato «CHC 20 mg» contenente granulato di colore da bianco a biancastro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’iperplasia surrenale congenita (CAH) negli adolescenti di età pari o superiore a

12 anni e negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il trattamento deve essere avviato da medici esperti nella gestione della CAH.

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In quanto terapia di mantenimento, la dose deve essere personalizzata in base alla risposta del singolo paziente. Si deve utilizzare il dosaggio più basso possibile.

È necessario monitorare la risposta clinica e i pazienti devono essere osservati attentamente per evidenziare sintomi che potrebbero richiedere un aggiustamento della dose, comprese alterazioni dello stato clinico derivanti da regressioni o esacerbazioni della malattia, da alterazioni degli elettroliti, in particolare ipokaliemia, dalla risposta individuale al medicinale e dall’effetto dello stress (ad esempio intervento chirurgico, infezione, trauma). Poiché il trattamento ha un profilo a rilascio modificato, si ricorre agli esami del sangue per monitorare la risposta clinica: la valutazione della dose serale si effettua con un esame del sangue del mattino e la valutazione della dose del mattino si effettua con un esame del sangue del primo pomeriggio.

Durante un eccessivo stress fisico e/o mentale può essere necessario aumentare la dose di Efmody e/o aggiungere ulteriore idrocortisone a rilascio immediato soprattutto nel pomeriggio o alla sera.

In caso di uso concomitante di potenti induttori o inibitori del CYP3A4 si devono prendere in considerazione aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.5).

Trattamento della CAH

Le dosi sostitutive raccomandate di idrocortisone sono pari a 10–15 mg/m2/giorno negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni che non hanno completato la crescita e pari a 15–25 mg/giorno negli adolescenti che hanno completato la crescita e nei pazienti adulti con CAH. Nei pazienti in cui si riscontri ancora una produzione di cortisolo endogeno potrebbe essere sufficiente una dose inferiore.

All’inizio, la dose giornaliera complessiva deve essere suddivisa in due dosi, di cui i due terzi o tre quarti vanno somministrati la sera al momento di coricarsi e il resto al mattino. I pazienti devono poi essere sottoposti a titolazione in base alla loro risposta individuale.

La dose del mattino deve essere assunta a stomaco vuoto almeno un’ora prima di un pasto e la dose della sera deve essere assunta al momento di coricarsi almeno due ore dopo l’ultimo pasto della giornata.

Passaggio dal trattamento glucocorticoide orale convenzionale a Efmody

Quando i pazienti passano dalla terapia sostitutiva convenzionale con idrocortisone per via orale a Efmody, deve essere somministrata la stessa dose giornaliera complessiva ma deve essere suddivisa in due dosi, di cui i due terzi o tre quarti vanno somministrati la sera al momento di coricarsi e il resto al mattino.

Quando i pazienti passano da altri glucocorticoidi a Efmody si deve ricorrere a un fattore di conversione appropriato e bisogna monitorare attentamente la risposta del paziente.

Il passaggio a Efmody potrebbe provocare sintomi di insufficienza surrenalica o sovra-sostituzione durante l’ottimizzazione della dose.

Una dose iniziale superiore a 40 mg di idrocortisone al giorno non è raccomandata.

Durante gravi traumi, malattie intercorrenti o periodi di stress

In situazioni severe, si rende necessario un aumento immediato della dose e la somministrazione orale di idrocortisone deve essere sostituita dal trattamento parenterale (vedere paragrafo 4.4).

In situazioni meno severe in cui non è necessaria la somministrazione parenterale di idrocortisone, durante i periodi di stress fisico e/o mentale, deve essere somministrato idrocortisone supplementare a rilascio immediato alla stessa dose giornaliera complessiva di Efmody in tre dosi divise; la terapia con Efmody deve essere continuata anche con il regime abituale (vale a dire una dose giornaliera

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raddoppiata di idrocortisone) per consentire un facile ritorno alla normale dose sostitutiva di Efmody una volta che l’idrocortisone supplementare non sia più necessario.

In caso di aumenti a lungo termine della dose giornaliera di idrocortisone a causa di periodi prolungati di stress o malattia, deve fare seguito la prudente disassuefazione dall’idrocortisone supplementare.

Dosi saltate

Qualora si salti una dose di Efmody, si raccomanda di prenderla prima possibile.

Popolazioni speciali

Anziani

Non sono disponibili dati clinici sulla sicurezza e sull’efficacia di Efmody in pazienti anziani di età superiore a 65 anni.

Pazienti con compromissione renale

Per pazienti con compromissione renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione renale severa si raccomanda il monitoraggio della risposta clinica e può essere necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione epatica

Per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica severa si raccomanda il monitoraggio della risposta clinica e può essere necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati clinici sulla sicurezza e sull’efficacia di Efmody nei bambini di età inferiore a 12 anni. Per i bambini di età inferiore a 12 anni sono disponibili altri medicinali contenenti idrocortisone.

Adolescenti

Non sono disponibili dati clinici sulla sicurezza e sull’efficacia di Efmody negli adolescenti di età compresa fra 12 e 18 anni.

Modo di somministrazione

Le capsule devono essere somministrate per via orale.

Ai pazienti va suggerito di assumere le capsule con acqua per favorire la deglutizione.

Le capsule non devono essere masticate in quanto la masticazione della capsula potrebbe influenzare il profilo di rilascio.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Crisi surrenalica

Può svilupparsi insufficienza surrenalica acuta in pazienti con insufficienza surrenalica nota che assumono dosi giornaliere inadeguate o che si trovano in situazioni di aumentato bisogno di cortisolo. Pertanto, i pazienti devono essere informati in merito ai segni e ai sintomi dell’insufficienza surrenalica acuta e della crisi surrenalica, nonché della necessità di rivolgersi immediatamente al medico. L’improvvisa sospensione della terapia con idrocortisone rischia di scatenare una crisi surrenalica e il decesso.

Durante la crisi surrenalica la somministrazione parenterale, preferibilmente endovenosa, di idrocortisone a dosi elevate, insieme a soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %), deve avvenire secondo le attuali linee guida di trattamento.

In fase preoperatoria, durante un grave trauma o durante una malattia intercorrente

Prima dell’intervento chirurgico, l’anestesista deve essere informato se il paziente assume corticosteroidi o li ha assunti in precedenza.

La somministrazione parenterale di idrocortisone è giustificata durante episodi transitori della malattia, come infezioni severe, in particolare gastroenterite associata a vomito e/o diarrea, febbre alta di qualsiasi eziologia o stress fisico intenso, per esempio nel caso di gravi incidenti e intervento chirurgico in anestesia generale. Ove sia richiesta la somministrazione parenterale di idrocortisone, il paziente deve essere trattato in una struttura in cui sono presenti apparecchiature di rianimazione in caso di evoluzione della crisi surrenalica.

In situazioni meno severe in cui non si rende necessaria la somministrazione parenterale di idrocortisone, per esempio infezioni di lieve entità, febbre moderata di qualsiasi eziologia e situazioni stressanti come procedure chirurgiche minori, è necessario essere particolarmente consapevoli del rischio di sviluppare insufficienza surrenalica acuta.

Infezioni

Non dovrebbe essere più probabile l’insorgenza di un’infezione con una dose sostitutiva di idrocortisone, ma tutte le infezioni devono essere prese nella dovuta considerazione e l’aumento della dose di steroidi deve iniziare precocemente (vedere paragrafo 4.2). I pazienti affetti da CAH sono a rischio di crisi surrenalica potenzialmente letale durante un’infezione, per cui il sospetto clinico di un’infezione deve essere elevato e bisogna consultare tempestivamente uno specialista.

Immunizzazione

I regimi di trattamento con corticosteroidi per le persone affette da CAH non causano immunosoppressione e non vi sono, pertanto, controindicazioni per la somministrazione di vaccini vivi.

Effetti indesiderati della terapia sostitutiva corticosteroidea

La maggior parte degli effetti indesiderati dei corticosteroidi è legata alla dose e alla durata dell’esposizione. Pertanto, gli effetti indesiderati sono meno probabili quando i corticosteroidi sono utilizzati come terapia sostitutiva.

La tolleranza al glucosio compromessa e il diabete sono associati al trattamento con glucocorticoidi. I pazienti devono essere avvertiti circa i sintomi del diabete e della necessità di consultare un medico qualora si verifichino.

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Tutti i glucocorticoidi aumentano l’escrezione di calcio e riducono il tasso di rimodellamento osseo. La terapia sostitutiva a lungo termine con glucocorticoidi può quindi ridurre la densità minerale ossea (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere avvisati del fatto che reazioni psichiatriche avverse potenzialmente severe, quali euforia, mania, psicosi con allucinazioni e delirio, sono state osservate in pazienti adulti con dosi sostitutive di idrocortisone (vedere paragrafo 4.8). I sintomi compaiono in genere entro alcuni giorni o settimane dall’inizio del trattamento. I rischi possono essere maggiori con dosi elevate/esposizione sistemica (vedere anche paragrafo 4.5), sebbene i livelli di dose non consentano di prevedere l’insorgenza, il tipo, la severità o la durata delle reazioni. La maggior parte delle reazioni si risolve con la riduzione o la sospensione della dose, sebbene possa essere necessario un trattamento specifico. I pazienti devono essere invitati a consultare il medico se insorgono sintomi psichiatrici preoccupanti, in particolare se si sospetta depressione o idea suicida. I pazienti devono inoltre prestare attenzione all’insorgenza di possibili disturbi psichiatrici durante o subito dopo la riduzione della dose/sospensione degli steroidi per via sistemica, sebbene tali reazioni siano state segnalate raramente.

Rari casi di reazioni anafilattoidi si sono verificati in pazienti che ricevevano corticosteroidi; in caso di sintomi anafilattoidi si deve consultare immediatamente un medico (vedere paragrafo 4.8).

Disturbi dello svuotamento e della motilità gastrici

Le formulazioni a rilascio modificato, come Efmody, non sono raccomandate in pazienti con aumentata motilità gastrointestinale, ossia diarrea cronica, a causa del rischio di un’alterata esposizione al cortisolo. Non sono disponibili dati in pazienti con svuotamento gastrico lento confermato o malattia/disturbo di diminuzione della motilità. Nei pazienti con queste affezioni la risposta clinica deve essere monitorata.

Ritardo della crescita

I corticosteroidi possono causare un ritardo della crescita nell’infanzia e nell’adolescenza, innescando un processo irreversibile. Il trattamento deve essere limitato alla dose minima richiesta per ottenere la risposta clinica desiderata; quando la riduzione della dose è possibile, essa deve essere graduale. Un eccessivo aumento di peso accompagnato da una diminuzione dello sviluppo dell’altezza o da altri sintomi o segni della sindrome di Cushing indicano un’eccessiva sostituzione glucocorticoide. Nei bambini si rende perciò necessaria una valutazione frequente della crescita, della pressione sanguigna e del benessere generale.

Maturazione sessuale accelerata

Gli adolescenti con CAH possono mostrare una maturazione sessuale accelerata. I pazienti devono essere attentamente monitorati e, qualora siano presenti segni di pubertà precoce o di maturazione sessuale accelerata, si deve considerare un aumento della dose. Si raccomanda un attento e regolare monitoraggio dei pazienti adolescenti con aggiustamento della dose in base alla risposta del singolo paziente.

Disturbi visivi

Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione annebbiata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale, che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici.

Il trattamento della CAH spesso giustifica un trattamento aggiuntivo con mineralcorticoidi.

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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Idrocortisone è metabolizzato tramite il citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La somministrazione concomitante di medicinali inibitori o induttori del CYP3A4 può quindi provocare alterazioni indesiderate delle concentrazioni sieriche di idrocortisone, con il rischio di reazioni avverse, in particolare crisi surrenalica. La necessità di un aggiustamento della dose quando sono utilizzati questi medicinali può essere anticipata e i pazienti devono essere monitorati attentamente.

I medicinali induttori del CYP3A4, che richiedono un potenziale aumento del dosaggio di Efmody, includono, tra l’altro:

– anticonvulsivi – fenitoina, carbamazepina e oxcarbazepina;

– antibiotici – rifampicina e rifabutina;

– barbiturici, compresi fenobarbitale e primidone;

– medicinali antiretrovirali – efavirenz e nevirapina;

– medicinali a base di erbe come l’erba di San Giovanni.

I medicinali/le sostanze che inibiscono il CYP3A4, con potenziale riduzione del dosaggio di idrocortisone, includono, tra l’altro:

– antimicotici – itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo;

– antibiotici – eritromicina e claritromicina;

– medicinali antiretrovirali – ritonavir;

– succo di pompelmo;

– liquirizia.

Le azioni desiderate dei medicinali ipoglicemizzanti, compresa insulina, sono antagonizzate dai corticosteroidi.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Idrocortisone attraversa la placenta. Idrocortisone viene metabolizzato preferibilmente tramite l’11βHSD2 placentare a cortisone inattivo riducendo l’esposizione fetale. Non ci sono indicazioni che la terapia sostitutiva con idrocortisone nelle donne in gravidanza sia associata a conseguenze avverse per il feto. Idrocortisone come terapia sostitutiva può essere usato durante la gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva dei corticosteroidi (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Idrocortisone è escreto nel latte materno. Tuttavia, le dosi di idrocortisone utilizzate per la terapia sostitutiva probabilmente non hanno un effetto clinicamente significativo sul bambino. Idrocortisone come terapia sostitutiva può essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sui possibili effetti di Efmody sulla fertilità. Non ci sono indicazioni che idrocortisone alle dosi utilizzate per la terapia sostitutiva abbia effetti sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Efmody altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati riferiti stanchezza e capogiro. L’insufficienza surrenalica non trattata e mal sostituita può influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

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4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Nel programma di sperimentazione clinica l’evento avverso grave più comune è stato l’insufficienza surrenalica acuta (4,2 % dei pazienti trattati con Efmody); altre reazioni comuni correlate a Efmody sono state stanchezza (11,7 % dei pazienti), cefalea (7,5 %), appetito aumentato (5,8 %), capogiro (5,8 %) e peso aumentato (5,8 %).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni più comuni riferite a Efmody nella popolazione raggruppata nel programma di sperimentazione clinica sono riportate nella tabella di seguito. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100).

Tabella 1. Tabella delle reazioni avverse osservate nel programma di sperimentazione clinica

*Include debolezza muscolare

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Insufficienza surrenalica (compresi eventi acuti).

Durante il programma di sperimentazione clinica sono stati segnalati eventi di insufficienza surrenalica acuta, ma nessuno è stato considerato correlato a Efmody. L’insufficienza surrenalica acuta deve essere monitorata e trattata prontamente nei pazienti con insufficienza surrenalica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

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Rari casi di reazioni anafilattoidi si sono verificati in pazienti trattati con corticosteroidi, specialmente in pazienti con una storia di allergie ai medicinali.

In alcune coorti storiche di adulti trattati fin dall’infanzia per la CAH sono stati riscontrati una riduzione della densità minerale ossea e un aumento delle percentuali di frattura (vedere paragrafo 4.4) – non è chiaro se si riferiscano alla terapia con idrocortisone utilizzando gli attuali regimi di sostituzione.

In alcune coorti storiche di adulti trattati fin dall’infanzia per la CAH è stato riscontrato un aumento dei fattori di rischio cardiovascolare e del rischio di malattia cerebrovascolare rispetto alla popolazione generale – non è chiaro se si riferiscano alla terapia con idrocortisone utilizzando gli attuali regimi di sostituzione.

Popolazione pediatrica

Nessun paziente pediatrico è stato incluso nel programma di sviluppo clinico di Efmody. Idrocortisone è usato da più di 60 anni in pediatria con un profilo di sicurezza simile a quello degli adulti. Nei bambini trattati con idrocortisone per la CAH è stato osservato ritardo della crescita, che può essere causato sia dalla malattia sia da idrocortisone. In pazienti pediatrici con CAH trattati con idrocortisone è stata osservata una maturazione sessuale accelerata, associata a un eccesso di produzione di androgeni surrenali (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Si segnalano raramente casi di tossicità acuta e/o decesso in seguito a sovradosaggio di idrocortisone. Non esiste alcun antidoto. Il trattamento probabilmente non è indicato per reazioni dovute ad avvelenamento cronico, a meno che la condizione del paziente non lo renda insolitamente predisposto a effetti avversi di idrocortisone. In tal caso deve essere avviato un trattamento sintomatico, ove necessario.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: corticosteroidi per uso sistemico; glucocorticoidi, codice ATC: H02AB09.

Meccanismo d’azione

Idrocortisone è un glucocorticoide. I glucocorticoidi hanno molteplici effetti in più tessuti attraverso azioni sui recettori steroidei intracellulari.

Effetti farmacodinamici

Idrocortisone è un glucocorticoide nonché la forma sintetica del cortisolo prodotto a livello endogeno. I glucocorticoidi sono steroidi corticosurrenali, sia naturali sia sintetici, che vengono rapidamente assorbiti dal tratto gastro-intestinale. Il cortisolo è il corticosteroide principale secreto dalla corteccia surrenale. I glucocorticoidi naturali (idrocortisone e cortisone), che hanno anche proprietà di ritenzione di sali, vengono usati come terapia sostitutiva in stati di insufficienza corticosurrenalica. Vengono

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impiegati anche per i loro potenti effetti antinfiammatori nei disturbi di molti organi. I glucocorticoidi provocano effetti metabolici profondi e vari. Inoltre, essi modificano le risposte immunitarie dell’organismo a diversi stimoli.

Efficacia e sicurezza clinica

Uno studio su 122 partecipanti con deficit di 21-idrossilasi geneticamente diagnosticato, randomizzati per Efmody o per la prosecuzione della cura standard con variazione graduale della dose in cieco e profili notturni regolari, non ha raggiunto il suo endpoint primario di superiorità nel passaggio dal basale alle 24 settimane della media del profilo del punteggio di deviazione standard delle 24 ore per il 17-idrossiprogesterone 17-OHP. Il punteggio di deviazione standard di 17-OHP era più basso nella coorte Efmody rispetto alla terapia standard a 4 e 12 settimane. A 24 settimane il punteggio di deviazione standard di 17-OHP era più basso nel periodo mattutino (dalle 07:00 alle 15:00) ma non la sera o durante la notte (vedere anche la figura 1 per la media geometrica del profilo di 24 ore di 17-OHP dopo 24 settimane di trattamento intensivo). Una riduzione dell’area sotto la curva di 17-OHP si è verificata in entrambi i gruppi, con una maggiore riduzione nella coorte Efmody. La percentuale di pazienti con 17-OHP controllato alle 09:00 (< 36 nmol/l) era del 50 % al basale, mentre a 24 settimane era del 91 % nella coorte Efmody e del 71 % nella coorte con terapia standard. I pazienti trattati con Efmody non hanno sofferto di crisi surrenaliche (rispetto a 3 nel gruppo di controllo) e hanno avuto meno episodi di giorni di malattia in cui si è reso necessario un aumento del dosaggio a causa dello stress (26 rispetto a 36 nel gruppo di controllo), nonostante abbiano riferito più episodi di malattia infettiva o gastrointestinale intercorrente. La dose giornaliera di glucocorticoidi, misurata come dose equivalente di idrocortisone, è aumentata nella maggior parte dei soggetti durante lo studio (vedere tabella 2).

Tabella 2. Variazioni della dose giornaliera di glucocorticoidi durante lo studio di fase 3 DIUR-005

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Figura 1. Media geometrica di fine studio del profilo di 24 ore di 17-OHP dopo 24 settimane di trattamento intensivo con Efmody (cerchi chiusi) o terapia standard (cerchi aperti).

17-OHP nmol/l

Uno studio di estensione della sicurezza di 91 pazienti con titolazione da parte degli sperimentatori è stato caratterizzato da riduzioni della dose con dose giornaliera mediana di Efmody con analisi intermedia a 18 mesi (n = 50) pari a 20 mg (da una dose giornaliera mediana al basale di 30 mg) con livelli di 17-OHP rimasti nell’intervallo ottimale clinicamente determinato e androstenedione pari o inferiore all’intervallo di riferimento per individui nella norma.

Nella valutazione della sicurezza degli studi clinici sono state riportate (per termine preferito) differenze fra i bracci di trattamento in termini di eventi avversi correlati al trattamento. Le differenze più significative tra il gruppo Efmody e il gruppo della terapia standard con glucocorticoidi sono state osservate per cefalea (7,5 % vs 1,6 %), appetito aumentato (5,8 % vs 3,3 %), peso aumentato (incluso aumento anomalo del peso) (9,2 % vs 1,6 %), appetito ridotto (5,0 % vs 0 %) e nausea (4,2 % vs 1,6 %).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

A seguito di una singola somministrazione orale in adulti sani a digiuno con soppressione di desametasone, il tasso di assorbimento di idrocortisone da Efmody 20 mg è risultato ritardato e ridotto rispetto alle compresse di idrocortisone a rilascio immediato da 20 mg, come dimostrato da una Cmax inferiore e da un Tmax significativamente più lungo per Efmody (Tmax mediano per il cortisolo sierico di 4,5 ore e 0,88 ore rispettivamente per Efmody e per le compresse di idrocortisone). Efmody sembrava essere più biodisponibile rispetto alle compresse di idrocortisone a rilascio immediato, con un’esposizione complessiva al cortisolo sierico e al cortisolo libero derivato superiore rispettivamente del 19 % e del 13 % circa per Efmody.

Nella stessa popolazione, l’assunzione di cibo (pasto ad alto contenuto di grassi iniziato 30 minuti prima della somministrazione) ha ritardato e ridotto il tasso di assorbimento di idrocortisone da Efmody 20 mg, come evidenziato da un Tmax più lungo (Tmax mediano per il cortisolo sierico di

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6,75 ore e 4,5 ore rispettivamente per i soggetti alimentati e a digiuno) e da una Cmax inferiore (ridotta di circa il 20 % nei soggetti alimentati). L’esposizione complessiva è apparsa simile nei soggetti alimentati e a digiuno (gli intervalli di confidenza del 90 % per il rapporto alimentato/digiuno della media geometrica dei minimi quadrati di AUC0-t e AUC0-inf erano compresi tra 80 e 125 %). Questo effetto, pertanto, non è considerato clinicamente significativo.

Distribuzione

Il 90 % o più di idrocortisone circolante si lega reversibilmente alla proteina.

Il legame è determinato da due frazioni proteiche; una, la globulina legante i corticosteroidi, è una glicoproteina, l’altra è l’albumina.

Biotrasformazione

Idrocortisone è metabolizzato nel fegato e nella maggior parte dei tessuti corporei in forme idrogenate e degradate quali tetraidrocortisone e tetraidrocortisolo che sono escreti nell’urina, principalmente coniugati come glucuronidi, insieme a una piccolissima proporzione di idrocortisone invariato.

Idrocortisone è sia metabolizzato dal CYP3A4 che un regolatore di quest’ultimo.

Eliminazione

Nella popolazione adulta sana a digiuno con soppressione di desametasone descritta in precedenza, i valori dell’emivita di eliminazione terminale erano simili per Efmody e idrocortisone in compresse (t1/2 medio geometrico per il cortisolo sierico rispettivamente di 1,38 ore e 1,40 ore). La clearance è apparsa più elevata per le compresse di idrocortisone rispetto a Efmody (CL/F medio geometrico per il cortisolo sierico rispettivamente di 22,24 L/h e 18,48 L/h).

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica di Efmody non è stata studiata nella popolazione pediatrica.

Altre popolazioni

Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione epatica o renale.

5.3 dati preclinici di sicurezza

La somministrazione di corticosteroidi ad animali gravidi può causare anomalie dello sviluppo fetale, fra cui palatoschisi, ritardo della crescita intrauterina nonché effetti sulla crescita e sullo sviluppo del cervello.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Granulato

Cellulosa microcristallina

Povidone

Acido metacrilico – copolimero metilmetacrilato (1:2)

Acido metacrilico – copolimero metilmetacrilato (1:1)

Talco

Sebacato di dibutile

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Capsula

Gelatina

Efmody 5 mg capsule rigide a rilascio modificato (bianco/blu)

Titanio biossido (E171)

Indigotina (E132)

Efmody 10 mg capsule rigide a rilascio modificato (bianco/verde)

Titanio biossido (E171)

Indigotina (E132)

Ossido di ferro giallo (E172)

Efmody 20 mg capsule rigide a rilascio modificato (bianco/arancione)

Titanio biossido (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Inchiostro da stampa

Gommalacca

Ossido di ferro nero (E172)

Glicole propilenico

Potassio idrossido

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale.

Tenere il flacone ben chiuso, per proteggere il medicinale dall’umidità.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Le capsule sono fornite in flaconi di plastica di polietilene ad alta densità con tappo a vite in polipropilene a prova di bambino e di manomissione, con essiccante integrato.

Confezione: 1 flacone contenente 50 capsule rigide a rilascio modificato.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Diurnal Europe B.V.

Van Heuven Goedhartlaan 935 A

1181LD Amstelveen

Paesi Bassi

Tel. +31 (0)20 6615 072

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/21/1549/001

EU/1/21/1549/002

EU/1/21/1549/003

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali:

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Delpharm Lille SAS

Parc d’Activités Roubaix-Est

22 rue de Toufflers CS 50070

Lys Lez Lannoy, 59 452

Francia