EFFENTORA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Effentora 100 microgrammi compresse orosolubili

Effentora 200 microgrammi compresse orosolubili

Effentora 400 microgrammi compresse orosolubili

Effentora 600 microgrammi compresse orosolubili

Effentora 800 microgrammi compresse orosolubili

2. composizione qualitativa e quantitativa

Effentora 100 microgrammi compresse orosolubili

Ciascuna compressa orosolubile contiene 100 microgrammi di fentanil (come citrato).

Eccipientecon effetti noti: Ogni compressa contiene10 mg di sodio.

Effentora 200 microgrammi compresse orosolubili

Ciascuna compressa orosolubile contiene 200 microgrammi di fentanil (come citrato).

Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 20 mg di sodio.

Effentora 400 microgrammi compresse orosolubili

Ciascuna compressa orosolubile contiene 400 microgrammi di fentanil (come citrato).

Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 20 mg di sodio.

Effentora 600 microgrammi compresse orosolubili

Ciascuna compressa orosolubile contiene 600 microgrammi di fentanil (come citrato).

Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 20 mg di sodio.

Effentora 800 microgrammi compresse orosolubili

Ciascuna compressa orosolubile contiene 800 microgrammi di fentanil (come citrato).

Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 20 mg di sodio.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa orosolubile.

Effentora 100 microgrammi compresse orosolubili

Compressa bianca, rotonda, con superfici piatte a bordo smussato, con impressa su un lato la lettera „C“ e sull'altro lato la cifra „1“.

Effentora 200 microgrammi compresse orosolubili

Compressa bianca, rotonda, con superfici piatte a bordo smussato, con impressa su un lato la lettera „C“ e sull'altro lato la cifra „2“.

Effentora 400 microgrammi compresse orosolubili

Compressa bianca, rotonda, con superfici piatte a bordo smussato, con impressa su un lato la lettera „C“ e sull'altro lato la cifra „4“.

Effentora 600 microgrammi compresse orosolubili

Compressa bianca, rotonda, con superfici piatte a bordo smussato, con impressa su un lato la lettera „C“ e sull'altro lato la cifra „6“.

Effentora 800 microgrammi compresse orosolubili

Compressa bianca, rotonda, con superfici piatte a bordo smussato, con impressa su un lato la lettera „C“ e sull'altro lato la cifra „8“.

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4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Effentora è indicato per il trattamento delle esacerbazioni transitorie di dolore (Breakthrough Pain -Dolore Episodico Intenso – DEI) negli adulti oncologici, già in terapia di mantenimento con un oppioide per il dolore cronico da cancro.

Per „esacerbazione transitoria di dolore“ o „dolore episodico intenso“ si intende un'esacerbazione temporanea del dolore che si aggiunge a un dolore di base persistente controllato con un altro medicinale.

I pazienti già in terapia di mantenimento con un oppioide sono quei pazienti che assumono almeno 60 mg di morfina orale al giorno, almeno 25 microgrammi di fentanil transdermico l'ora, almeno 30 mg di ossicodone al giorno, almeno 8 mg di idromorfone al giorno oppure una dose di un altro oppioide di pari efficacia analgesica per almeno una settimana.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e mantenuto sotto la guida di un medico esperto nel trattamento della terapia con oppioidi in pazienti oncologici. I medici devono tenere presente il potenziale di abuso del fentanil.I pazienti vanno istruiti a non usare contemporaneamente, per il trattamento del DEI, due differenti formulazioni di fentanil, e ad eliminare, quando si passa a Effentora, qualsiasi preparato di fentanil prescritto per il DEI.Il numero di dosaggi delle compresse disponibili per i pazienti in ogni momento deve essere ridotto al minimo, onde evitare confusione e potenziale sovradosaggio.

Posologia

Titolazione del dosaggio

Il dosaggio di Effentora deve essere aggiustato caso per caso fino ad ottenere una dose “ottimale” che offra un'adeguata analgesia e al tempo stesso minimizzi le reazioni avverse. Negli studi clinici, non è stato possibile prevedere la dose ottimale di Effentora per il DEI in base a quella giornaliera di mantenimento dell'oppioide.

I pazienti devono essere monitorati attentamente fino all'individuazione della dose ottimale.

Titolazione del dosaggio in pazienti che non passano ad Effentora dopo avere usato altri medicinali a base di fentanil

La dose iniziale diEffentora deve essere di 100 microgrammi, con ulteriori incrementi secondo necessità in base ai dosaggi disponibili (compresse da 100, 200, 400, 600 e 800 microgrammi).

Titolazione del dosaggio in pazienti che passano ad Effentora dopo aver usato altri medicinali a base di fentanil

A causa dei loro diversi profili di assorbimento, il passaggio da un farmaco all'altro non deve essere fatto secondo un rapporto di 1:1. Se il passaggio avviene da un altro preparato orale di fentanil citrato, è necessaria una titolazione indipendente del dosaggio di Effentora, poiché la biodisponibilità dei due prodotti è significativamente diversa.Tuttavia, in questi pazienti si può considerare l'utilizzo di una dose iniziale superiore a 100 microgrammi.

Metodo per la titolazione del dosaggio

Nel corso della ricerca della dose ottimale, se entro 30 minuti dall'inizio della somministrazione di una singola compressa non si ottiene un'adeguata analgesia si deve usare una seconda compressa di Effentora di uguale dosaggio.

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Se il trattamento di un episodio di DEI richiede più di una compressa, per il successivo episodio di DEI si deve considerare un aumento della dose facendo ricorso al dosaggio immediatamente superiore del medicinale.

Durante la ricerca del dosaggio ottimale si possono utilizzare combinazioni diverse di compresse: per trattare un singolo episodio di DEI durante la titolazione del dosaggio si possono utilizzare fino a quattro compresse da 100 microgrammi o fino a quattro compresse da 200 microgrammi, secondo il seguente schema:

Dosi superiori a 800 microgrammi non sono state valutate negli studi clinici.

Non utilizzare più di due compresse per trattare ogni singolo episodio di DEI, fatta eccezione per la fase di ricerca della dose ottimale, per la quale si possono utilizzare fino a quattro compresse come descritto sopra.

I pazienti devono attendere almeno 4 ore prima di trattare un altro episodio di DEI con Effentora durante la titolazione.

Terapia di mantenimento

Una volta stabilita la dose ottimale durante la titolazione, i pazienti devono continuare con questo dosaggio utilizzando una singola compressa di quel dato dosaggio.Gli episodi di esacerbazione transitoria del dolore possono variare di intensità nel tempo e il dosaggio di Effentora necessario potrebbe quindi aumentare, a causa della progressione della neoplasia di base. In questi casi si può usare una seconda compressa di Effentora dello stesso dosaggio. Nel caso in cui fosse necessaria una seconda compressa di Effentora più volte di seguito, la dose abituale di mantenimento deve essere riaggiustata (come descritto nel seguito).

I pazienti devono attendere almeno 4 ore prima di trattare un altro episodio di DEI con Effentora durante la terapia di mantenimento.

Riaggiustamento della dose

La dose di mantenimento di Effentora deve essere aumentata qualora il paziente richieda più di una dose per episodio di DEI, per diversi episodi consecutivi.Per il riaggiustamento della dose si applicano gli stessi principi indicati per la titolazione del dosaggio (come descritto sopra).

Può essere necessario rivedere la dose del farmaco oppioide di base se il paziente presenta più di quattro episodi di DEI al giorno (24 ore).

In assenza di un controllo adeguato del dolore deve essere considerata la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della malattia di base (vedere paragrafo 4.4).

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Sospensione della terapia

La terapia con Effentora deve essere sospesa immediatamente se il paziente non manifesta più episodi di dolore episodico intenso. Il trattamento del dolore di fondo persistente deve essere proseguito come prescritto.

Se è necessario sospendere tutte le terapie con oppioidi, il paziente deve essere attentamente monitorato dal medico per gestire il rischio di effetti da astinenza improvvisa.

Compromissione epatica o renale

Effentora deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica o renale moderata o severa (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con xerostomia

Ai pazienti che presentano xerostomia si consiglia di bere dell'acqua per umettare il cavo orale prima della somministrazione di Effentora. Se tale raccomandazione non determina un'effervescenza appropriata, può essere indicata una terapia diversa.

Uso nei pazienti anziani (di età superiore a 65 anni)

Negli studi clinici è risultato che i pazienti di età superiore a 65 anni tendevano a richiedere una dose ottimale inferiore a quella necessaria per i soggetti più giovani. Si raccomanda particolare cautela nella ricerca del dosaggio ottimale di Effentora nei pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Effentora nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite.Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

La compressa di Effentora, una volta esposta all'umidità, utilizza una reazione effervescente per rilasciare la sostanza attiva. I pazienti vanno quindi istruiti a non aprire il blister fino al momento della collocazione della compressa nella bocca.

Apertura del blister

I pazienti devono essere istruiti a NON tentare di spingere la compressa attraverso il blister, perché questo potrebbe danneggiare la compressa orosolubile. Il modo corretto per estrarre la compressa dal blister è il seguente:

Separare una unità del blister dall'intero blister distaccandola lungo le linee perforate. La singola unità del blister va quindi piegata in corrispondenza della linea stampata sulla pellicola posteriore dove indicato. Infine, per estrarre la compressa, si dovrà rimuovere la pellicola posteriore. I pazienti devono essere avvertiti di non cercare di schiacciare o spezzare la compressa.

Una volta rimossa dal blister, la compressa non deve essere conservata, poiché non si può garantire la sua integrità, nonché per la possibilità di un'esposizione accidentale ad essa.

Somministrazione della compressa

I pazienti devono estrarre la compressa dall'unità del blister e collocare immediatamente l'intera compressa di Effentora nella cavità buccale (vicino a un molare tra la guancia e la gengiva).

La compressa di Effentora non deve essere succhiata, masticata o ingerita, poiché ciò comporterebbe concentrazioni plasmatiche minori rispetto a quando la compressa viene assunta come indicato.

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Effentora deve essere collocato e trattenuto nella bocca per un periodo sufficiente per consentire lo scioglimento della compressa, che generalmente avviene in 14–25 minuti.

In alternativa, la compressa può essere collocata sotto la lingua (vedere paragrafo 5.2).

Dopo 30 minuti, in presenza di residui della compressa di Effentora, questi possono essere ingeriti con un bicchiere d'acqua.

Il tempo occorrente perché la compressa si disintegri completamente dopo la somministrazione per mucosa orale, non sembra influenzare l'esposizione sistemica iniziale al fentanil.

I pazienti non devono assumere cibo e bevande mentre tengono in bocca la compressa.

In caso di irritazione della mucosa orale, si consiglia di cambiare la posizione della compressa nella bocca.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti senza terapia di mantenimento con oppioidi, poiché vi è un aumentato rischio di depressione respiratoria. Depressione respiratoria severa o pneumopatie ostruttive gravi. Trattamento del dolore acuto diverso dal DEI.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Uso accidentale nei bambini

Ai pazienti e a chi li assiste deve essere insegnato che Effentora contiene una quantità di principio attivo che può risultare fatale, specialmente a un bambino. Pertanto, occorre mantenere tutte le compresse fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Monitoraggio

Per ridurre al minimo i rischi di effetti indesiderati derivanti dagli oppioidi e per l'individuazione della dose ottimale, è indispensabile che i pazienti siano seguiti attentamente da parte del personale sanitario durante la fase di titolazione del dosaggio.

Terapia di mantenimento con oppioidi

È importante che la terapia di mantenimento con oppioidi per trattare il dolore persistente del paziente sia stata stabilizzata prima di iniziare la terapia con Effentora e che il paziente continui la terapia di mantenimento con oppioidi mentre assume Effentora.Il prodotto non deve essere somministrato a pazienti che non seguono una terapia di mantenimento con oppioidi in quanto in questo caso il rischio di depressione respiratoria e morte è maggiore.

Depressione respiratoria

Come per tutti gli oppioidi, esiste un rischio di depressione respiratoria clinicamente significativa associato all'uso del fentanil.Come con gli altri prodotti a base di fentanil, anche con Effentora una non corretta selezione dei pazienti (ad es. l’uso in pazienti non in terapia di mantenimento con oppioidi) e/o una somministrazione non appropriata hanno determinato esiti fatali.

Effentora va usato soltanto per le condizioni specificate nella sezione 4.1.

Pneumopatia cronica ostruttiva

Si deve osservare particolare attenzione durante la titolazione del dosaggio di Effentora in pazienti con pneumopatia cronica ostruttiva di grado non severo o in altre condizioni mediche che li predispongono a depressione respiratoria, poiché anche dosi normalmente terapeutiche di Effentora possono diminuire ulteriormente la capacità respiratoria fino al punto di provocare un'insufficienza respiratoria.

Disturbi della respirazione correlati al sonno

Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, come apnea centrale nel sonno (Central Sleep Apnoea , CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il

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rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA, bisogna prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi.

Alcol

L’uso concomitante di alcol e fentanil può determinare un aumento degli effetti depressivi che possono comportare un esito fatale (vedere paragrafo 4.5).

Rischi della somministrazione concomitante con benzodiazepine o farmaci correlati

L’uso concomitante degli oppioidi, Effentora incluso, con benzodiazepine o farmaci correlati può determinare sedazione profonda, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, una prescrizione concomitante di oppioidi e benzodiazepine o farmaci correlati deve essere effettuata soltanto in pazienti per i quali le opzioni terapeutiche alternative non sono idonee.

Se si decide di prescrivere Effentora in concomitanza con benzodiazepine o farmaci correlati, scegliere le minime dosi efficaci e la durata minima di uso concomitante. I pazienti devono essere strettamente monitorati in merito ai segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione (vedere paragrafo 4.5).

Aumentata pressione endocranica, alterazioni dello stato di coscienza

Effentora deve essere somministrato con estrema cautela nei pazienti che possono essere particolarmente suscettibili agli effetti intracranici della ritenzione di CO2, come quelli che presentano segni di aumentata pressione intracranica o di deterioramento della coscienza. Gli oppioidi possono mascherare il decorso clinico di un paziente con una lesione cranica, e vanno quindi utilizzati soltanto se esiste una esigenza clinica.

Bradiaritmie

Il fentanil può indurre bradicardia. Il fentanil deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con bradiaritmie pregresse o preesistenti.

Compromissione epatica o renale

Inoltre, Effentora deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza epatica o renale. L'influenza dell'insufficienza epatica e renale sulla farmacocinetica del medicinale non è stata valutata, ma, dopo somministrazione endovenosa, la clearance del fentanil è risultata modificata a causa delle alterazioni della clearance metabolica e delle proteine plasmatiche. Dopo somministrazione di Effentora, sia l'insufficienza renale che quella epatica possono aumentare la biodisponibilità del fentanil ingerito e diminuire la sua clearance sistemica, che potrebbe tradursi in un incremento e in un prolungamento degli effetti oppioidi. Di conseguenza, è necessario osservare particolare cautela durante la fase di titolazione del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica o renale di grado moderato o severo.

Particolare attenzione va prestata ai pazienti con ipovolemia e ipotensione.

Sindrome da serotonina

Si raccomanda cautela quando Effentora vieneco-somministratocon farmaci che agiscono sul sistema di neurotrasmettitori serotoninergici.

Una sindrome da serotonina potenzialmente fatale può svilupparsi in caso di uso concomitante con farmaci serotoninergici come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors , SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitors, SNRI), oltre che con farmaci che alterano il metabolismo della serotonina (compresi gli inibitori della monoamino-ossidasi [IMAO]). Questo può accadere alle dosi raccomandate.

La sindrome da serotonina può comprendere alterazioni dello stato mentale (per es. agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (per es. tachicardia, pressione arteriosa instabile, ipertermia), anomalie neuromuscolari (per es. iperreflessia, incoordinazione, rigidità), e/o sintomi gastrointestinali (per es. nausea, vomito, diarrea).

Qualora si sospetti una sindrome da serotonina, il trattamento con Effentora deve essere interrotto.

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Dipendenza da farmaci e possibilità di abuso

Dopo somministrazione ripetuta di oppioidi si possono sviluppare tolleranza, dipendenza fisica e psicologica.Dopo la somministrazione di oppiodi può manifestarsidi­pendenza iatrogena. L'abuso di fentanil può verificarsi in modo simile a quello di altri oppioidi e tutti i pazienti trattati con oppioidi devono essere monitorati per eventuali segni di abuso e dipendenza. I pazienti a maggior rischio di abuso di oppioidi possono essere ugualmente trattati in modo appropriato con oppioidi ma devono essere sottoposti a un monitoraggio aggiuntivo per eventuali segni di uso scorretto, abuso o dipendenza.

L’uso ripetuto di Effentora può dare luogo al disturbo da uso di oppioidi (Opioid Use Disorder , OUD). L’abuso o l’uso errato intenzionale di Effentora può comportare un sovradosaggio e/o il decesso. Il rischio di sviluppare OUD è maggiore nei pazienti con precedenti personali o familiari (genitori o fratelli/sorelle) di disturbi da uso di sostanze (compresi i disturbi da uso di alcol), negli attuali consumatori di tabacco o in pazienti con storia personale di altri disturbi della salute mentale (ad es. depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità).

I pazienti dovranno essere monitorati per rilevare eventuali segni di un comportamento di ricerca dei farmaci (ad es. richieste troppo ravvicinate di una nuova fornitura). Ciò include il riesame degli oppioidi concomitanti e dei farmaci psicoattivi (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, si consiglia di prendere in considerazione il consulto con un esperto di problemi di assuefazione.

Effetti endocrini

Gli oppioidi possono influenzare l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene o ipotalamo-ipofisi-gonadi. Tra le alterazioni che si possono osservare vi sono un aumento della prolattina sierica e una riduzione del cortisolo e del testosterone plasmatici. Queste alterazioni ormonali possono avere come conseguenza segni e sintomi clinici.

Iperalgesia

Come con altri oppioidi, in caso di controllo insufficiente del dolore in risposta a un aumento della dose di fentanil deve essere considerata la possibilità di iperalgesia indotta da oppioidi. Può essere della indicato ridurre ladose, interrompere il trattamento o rivedere il trattamento con fentanil.

Anafilassi e ipersensibilità

Anafilassi e ipersensibilità sono state segnalate in associazione all’uso di prodotti orali transmucosali a base di fentanil (vedere paragrafo 4.8).

Eccipiente(i)

Sodio

Effentora 100 microgrammi compresse orosolubili

Questo medicinale contiene 10 mg di sodio per compressa orosolubile equivalente a 0,5% dell'assunzione massima giornalierarac­comandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Effentora 200 microgrammi compresse orosolubili

Effentora 400 microgrammi compresse orosolubili

Effentora 600 microgrammi compresse orosolubili

Effentora 800 microgrammi compresse orosolubili

Questo medicinale contiene 20 mg di sodio per compressa orosolubile equivalente a1% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un

adulto.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Documento reso disponibile da AIFA il 23/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Agenti che influenzano l'attività del CYP3A4

Il fentanil viene metabolizzato principalmente attraverso il sistema dell'isoenzima del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), e pertanto delle interazioni possono verificarsi quando Effentora viene somministrato contemporaneamente ad agenti che influenzano l'attività del CYP3A4.

Induttori del CYP3A4

La co-somministrazione di agenti che inducono l'attività del CYP3A4 può ridurre l'efficacia di Effentora.

Inibitori del CYP3A4

L'uso concomitante di Effentora e inibitori del CYP3A4 potenti (ad es. ritonavir, ketoconazolo, itraconazolo, troleandomicina, claritromicina e nelfinavir) o moderati (ad es. amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, fosamprenavir, succo di pompelmo e verapamil) può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil, con possibili serie reazioni avverse al medicinale, tra cui depressione respiratoria ad esito fatale. I pazienti trattati con Effentora insieme a inibitori sia potenti che moderati del CYP3A4 vanno controllati attentamente per un periodo prolungato. L'aumento del dosaggio deve essere effettuato con prudenza.

Agenti che possono aumentare gli effetti depressivi sul SNC

La co-somministrazione di fentanil con altri medicinali ad azione depressiva per il sistema nervoso centrale, tra cui altri oppioidi, sedativi o ipnotici (incluse le benzodiazepine), anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, rilassanti muscolo-scheletrici, antistaminici ad azione sedativa e alcol può determinare effetti depressivi aggiuntivie portare ad esito fatale(vedere paragrafo 4.4).

Medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati

L’uso concomitante degli oppioidi con medicinali sedativi come le benzodiazepine o i farmaci correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte, a causa degli effetti depressivi additivi sul SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante devono essere limitati (vedere paragrafo 4.4).

Agonisti/anta­gonisti parziali degli oppiodi

L’uso concomitante di agonisti/anta­gonisti parziali degli oppiodi (ad es., buprenorfina, nalbufina, pentazocina) è sconsigliato. Essi hanno alta affinità per i recettori degli oppioidi con attività intrinseca relativamente bassa, e pertanto antagonizzano parzialmente l’effetto analgesico del fentanil e possono indurre sintomi di astinenza nei pazienti con dipendenza dagli oppioidi.

Agenti serotoninergici

La co-somministrazione di fentanil con un agente serotoninergico, come un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI), un inibitore della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) o un inibitore delle monoamino-ossidasi (IMAO), può aumentare il rischio di sindrome da serotonina, una condizione potenzialmente fatale.Effentora non è raccomandato per l'uso in pazienti che abbiano assunto IMAO nei 14 giorni precedenti, in quanto con gli analgesici oppioidi è stato segnalato un grave ed imprevedibile potenziamento da parte degli IMAO.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di fentanil in donne in gravidanza non sono in numero adeguato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Effentora non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Con l’uso a lungo termine di fentanil durante la gravidanza esiste il rischio disindrome neonatale da sospensione di oppioidi, che può essere potenzialmente fatale se non viene diagnosticata e trattata e richiede un trattamento in conformità ai protocolli redatti dagli specialisti in neonatologia. Se è necessario l’uso di oppioidi per un periodo prolungato in una donna in gravidanza, informare la

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paziente del rischio di sindrome neonatale da sospensione di oppioidi e verificare che sia disponibile il trattamento idoneo (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda di non utilizzare fentanil durante il travaglio e il parto (parto cesareo incluso), poiché il fentanil attraversa la placenta e può provocare depressione respiratoria nel feto. In caso di somministrazione di Effentora, deve essere prontamente disponibile un antidoto per il neonato.

Allattamento

Il fentanil passa nel latte materno e può causare sedazione e depressione respiratoria nel neonato allattato al seno. Il fentanil non deve essere utilizzato dalle donne che allattano al seno,e l’allattamento non va ripreso fino ad almeno 5giorni dopo l’ultima somministrazione di fentanil.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi alla fertilità negli esseri umani. Negli studi condotti su animali la fertilità maschile è risultata negativamente influenzata (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, gli analgesici oppioidi compromettono l'abilità mentale e/o fisica necessaria per lo svolgimento di attività potenzialmente pericolose (ad es. guidare veicoli o usare macchinari). Si devono avvisare i pazienti di non guidare veicoli o usare macchinari qualora durante la terapia con Effentora siano presenti sonnolenza, senso di sbandamento o disturbi visivi, e di non guidare veicoli e usare macchinari fino a quando non abbiano verificato le proprie reazioni al medicinale.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Con Effentora ci si può aspettare che compaiano le reazioni avverse tipiche dei farmaci oppioidi. Spesso tali effetti scompaiono o diminuiscono di intensità con l'uso continuato del medicinale, una volta individuata la dose ottimale per il paziente. Tuttavia, le reazioni avverse più gravi consistono in depressione respiratoria (che può tradursi in apnea o arresto respiratorio), depressione circolatoria, ipotensione e shock, e pertanto tutti i pazienti devono essere controllati attentamente per tali effetti.

Gli studi clinici su Effentora sono stati disegnati in modo da valutarne la sicurezza e l'efficacia nel trattamento del DEI, e tutti i pazienti assumevano contemporaneamente, per il controllo del dolore cronico, altri farmaci oppioidi come morfina a rilascio prolungato o fentanil transdermico. Non è quindi possibile separare in maniera definitiva gli effetti dovuti esclusivamente a Effentora.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con Effentora e/o con altri preparati contenenti fentanil durante gli studi clinici e l’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono elencate per classificazione per sistemi ed organi e per frequenza secondo la terminologia e la convenzione MedDRA. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100,<1/10), non comune (≥1/1.000,<1/100), raro (≥1/10.000,<1/1­.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili); all'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità:

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Con la somministrazione ripetuta di oppioidi come il fentanil possono svilupparsi tolleranza e dipendenza fisica e/o psicologica (vedere paragrafo 4.4).

Con fentanil transmucosale sono stati osservati sintomi da astinenza da oppioidi, quali nausea, vomito, diarrea, ansia, brividi, tremori e sudorazione.

Perdita di coscienza e arresto respiratorio sono stati osservati nel contesto del sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9).

Reazioni di ipersensibilità sono state segnalate nell’esperienza post-marketing, tra cui rash, eritema, gonfiore di labbra e viso e orticaria (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Sintomi

I sintomi di sovradosaggio del fentanil sono prevedibilmente simili in natura a quelli osservati per il fentanil e per altri oppioidi somministrati per via endovenosa e consistono in un prolungamento delle sue azioni farmacologiche, essendogli effetti significativi più gravi: alterato stato mentale, perdita di coscienza, ipotensione, depressione respiratoria, distress respiratorio e insufficienza respiratoria, cui è seguita la morte.

In caso di sovradosaggio di fentanil sono stati osservati episodi di respiro di Cheyne-Stokes, specialmente nei pazienti con anamnesi positiva per insufficienza cardiaca.

Trattamento

Il trattamento immediato del sovradosaggio di oppioidi consiste nella rimozione della compressa orosolubile Effentora se ancora in bocca, nell'assicurarsi che le vie respiratorie siano libere, nella stimolazione fisica e verbale del paziente, nella valutazione del livello di coscienza, dello status ventilatorio e circolatorio, e in una ventilazione assistita (supporto ventilatorio), se necessaria.

Sovradosaggio (ingestione accidentale) nelle persone che non hanno mai fatto uso di oppioidi

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Per il trattamento del sovradosaggio (ingestione accidentale) nelle persone che non hanno mai fatto uso di oppioidi, è necessario reperire un accesso endovenoso e trattare con naloxone o con un altro antagonista degli oppioidi, secondo le indicazioni cliniche. La durata della depressione respiratoria dopo un sovradosaggio del medicinale può essere più lunga degli effetti dell'antagonista degli oppioidi (ad es. l'emivita del naloxone varia da 30 a 81 minuti), e pertanto può essere necessario ripeterne la somministrazione. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del singolo antagonista oppioide per le informazioni relative al suo uso in tale circostanza.

Sovradosaggio in pazienti in trattamentocon oppioidi

Per il trattamento del sovradosaggio in pazienti in trattamento con oppioidi, si deve reperire un accesso endovenoso. L'uso giudizioso del naloxone o di un altro antagonista oppioide può essere giustificato in alcuni casi, ma questo è associato al rischio di provocare una sindrome acuta da sospensione.

Sebbene dopo l'uso di Effentora non sia stata osservata rigidità muscolare tale da interferire sulla respirazione, questa è possibile con il fentanil e con altri oppioidi. In tale caso, questa dovrà essere trattata con la ventilazione assistita, con un antagonista oppioide e, quale ultima alternativa, con un bloccante neuromuscolare.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analgesici; oppioidi,codice ATC N02AB03.

Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici

Il fentanil è un analgesico oppioide, che interagisce principalmente con il recettore-µ per gli oppioidi. Le sue principali azioni terapeutiche sono l'analgesia e la sedazione. Gli effetti farmacologici secondari sono: depressione respiratoria, bradicardia, ipotermia, stipsi, miosi, dipendenza ed euforia.

Gli effetti analgesici del fentanil sono correlati ai suoi livelli plasmatici. In generale, la concentrazione efficace e la concentrazione tossica aumentano con l'aumentata tolleranza verso gli oppioidi. La rapidità con la quale si sviluppa la tolleranza varia notevolmente da un soggetto all'altro. Di conseguenza, la dose di Effentora deve essere titolata per ciascun singolo soggetto in modo da ottenere l'effetto desiderato (vedere paragrafo 4.2).

Tutti gli agonisti del recettore-µ per gli oppioidi, incluso il fentanil, provocano una depressione respiratoria che è dose-dipendente. Il rischio di depressione respiratoria è minore nei pazienti in terapia cronica con oppioidi, in quanto tali pazienti svilupperanno una tolleranza verso il medicinale responsabile della depressione respiratoria.

Gli oppioidi possono influenzare l’asse ipotalamo-ipofisario-surrenale o –l’ asse gonadico. Le alterazioni che possono essere osservate comprendono l’aumento della prolattina sierica e la riduzione del cortisolo e del testosterone plasmatico. Queste alterazioni ormonali possono indurre segni e sintomi clinici (vedere anche paragrafo 4.8).

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l'efficacia di Effentora sono state valutate in pazienti che assumevano il medicinale all'inizio dell'episodio di esacerbazione del dolore. L’uso preventivo di Effentora per gli episodi prevedibili di dolore non è stato studiato nei trial clinici. Sono stati condotti due studi cross-over in doppio-cieco, randomizzati e controllati verso placebo su un totale di 248 pazienti che soffrivano di DEI e cancro e che presentavano in media da 1 a 4 episodi di DEI al giorno, mentre erano trattati con una terapia di mantenimento a base di oppioidi. Durante una fase iniziale in aperto è stata stabilita per ciascun paziente la dose ottimale di Effentora. I pazienti per i quali era stata individuata la dose ottimale sono passati alla fase in doppio-cieco dello studio. La principale variabile di efficacia era la valutazione dell'intensità del dolore da parte del paziente. I pazienti hanno valutato il dolore su una

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scala a 11 punti. Per ciascun episodio di DEI, l'intensità del dolore è stata valutata sia prima della somministrazione, sia a diversi intervalli di tempo dopo di essa.

Per il 67% dei pazienti è stato possibile determinare una dose ottimale.

Nello studio clinico pivotal (studio 1) l'endpoint primario era rappresentato dalla media delle somme delle differenze dei punteggi relativi all'intensità del dolore, dal momento della somministrazione del medicinale fino a 60 minuti dopo (compresi) (SPID60), è risultato statisticamente significativo rispetto al placebo (P <0,0001).

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Nel secondo studio pivotal (studio 2), l'endpoint principale era rappresentato dallo SPID30, che è risultato anch'esso statisticamente significativo rispetto al placebo (P <0,0001).

Un miglioramento statisticamente significativo delle differenze di intensità del dolore è stato osservato con Effentora, rispetto al placebo, già a 10 minuti nello studio 1 e già a 15 minuti (primo intervallo rilevato) nello studio 2. Tali osservazioni sono rimaste significative in ciascun successivo intervallo in entrambi gli studi.

5.2 proprietà farmacocinetiche

I dati relativi a OTFC sono stati aggiustati (da 800 mcg a 400 mcg)

Differenze di esposizione sono state osservate in uno studio clinico con Effentora condotto in pazienti con mucosite di grado 1. Cmax e AUC0–8 erano, rispettivamente, dell'1% e del 25% più elevate nei pazienti con mucosite che in quelli senza mucosite. Le differenze osservate non erano clinicamente significative.

Distribuzione

Il fentanil è altamente lipofilo e si distribuisce facilmente oltre il sistema vascolare, con un ampio volume di distribuzione apparente. Dopo somministrazione orale di Effentora, il fentanil va incontro a una rapida distribuzione iniziale, che è espressione di un equilibrio del fentanil tra il plasma e i tessuti ad alta perfusione (cervello, cuore e polmoni). Successivamente, il fentanil è ridistribuito tra il comparto dei tessuti profondi (muscolo e adipe) e il plasma.

Il legame del fentanil con le proteine del plasma varia tra l' 80% e l' 85%. La principale proteina di legame è l’alfa-1-glicoproteina acida, ma sia l'albumina che le lipoproteine vi contribuiscono anch'esse in parte. La frazione libera del fentanil aumenta con l'acidosi.

Biotrasformazione

Le vie metaboliche dopo somministrazione orale di Effentora non sono state caratterizzate attraverso studi clinici. Il fentanil viene metabolizzato nel fegato e nella mucosa intestinale a norfentanil dall'isoforma CYP3A4. Negli studi condotti su animali, il norfentanil non risulta farmacologicamente attivo. Oltre il 90% della dose di fentanil somministrata viene eliminato, dopo biotrasformazione in metaboliti inattivi N-dealchilati e idrossilati.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa di fentanil, meno del 7% della dose somministrata viene eliminato immodificato con le urine, e soltanto circa l'1% viene eliminato immodificato con le feci. I metaboliti sono eliminati principalmente con le urine, mentre l'eliminazione con le feci è meno importante.

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Dopo somministrazione di Effentora, la fase terminale dell'eliminazione del fentanil è il risultato della ridistribuzione tra il plasma e il compartimento dei tessuti profondi. Tale fase di eliminazione è lenta, con un'emivita di eliminazione finale media t1/2 di circa 22 ore dopo somministrazione orale della formulazione orosolubile, e di circa 18 ore dopo somministrazione endovenosa. La clearance plasmatica totale del fentanil dopo somministrazione endovenosa è di circa 42 L/h.

Linearità/Non­linearità

Da 100 a 1000 microgrammi è stata dimostrata una dose-proporzionalità.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e cancerogenicità.

Studi di tossicità sullo sviluppo embriofetale, condotti in ratti e conigli, non hanno evidenziato malformazioni o variazioni di sviluppo indotte dal medicinale somministrato durante il periodo dell’organogenesi.

In uno studio sulla fertilità e lo sviluppo embrionale iniziale, condotto in ratti, un effetto mediato dai maschi è stato osservato con dosi elevate (300 microgram­mi/kg/die, s.c.) ed è ritenuto secondarioagli effetti sedativi del fentanil negli studi sugli animali.

In studi sullo sviluppo pre e post natale di ratti, la sopravvivenza della prole risultava significativamente ridotta a dosaggi che causavano grave tossicità materna. Ulteriori reperti, a dosi tossiche per le madri, erano sviluppo fisico, funzioni sensoriali, riflessi ecomportamento ritardati nei discendenti di prima generazione.Tali effetti potrebbero essere indiretti, dovuti ad alterata assistenza materna e/o a ridotto allattamento, oppure una conseguenza diretta del fentanil sui nati.

Gli studi di cancerogenicità (test biologico alternativo dermico di 26 settimane in topi transgenici Tg.AC; studio della cancerogenicità sottocutanea a 2 anni in ratti) condotti con fentanil non hanno messo in evidenza alcun reperto indicativo di potenziale oncogenico.L’a­nalisi delle sezioni di cervello dello studio di cancerogenicità condotto nei ratti ha evidenziato lesioni cerebrali negli animali ai quali erano state somministrate dosi elevate di fentanil citrato. La rilevanza di questi dati per l’uomo non è nota.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Mannitolo

Sodio amido glicolato tipo A

Sodio bicarbonato

Sodio carbonato

Acido citrico

Magnesio stearato

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

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6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister di alluminio laminato con PVC/foglio di alluminio/poli­ammide/carta PVC/ rivestimento in poliestere.

Le confezioni dei blister si presentano in scatole da 4 o 28 compresse. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

I pazienti e coloro che li assistono devono essere avvisati di smaltire le eventuali compresse residue, quando queste non servono più.

Il medicinale utilizzato o non utilizzato perché non più necessario, e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

TEVA B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Effentora 100 microgrammi compresse orosolubili

EU/1/08/441/001–002

Effentora 200 microgrammi compresse orosolubili

EU/1/08/441/003–004

Effentora 400 microgrammi compresse orosolubili

EU/1/08/441/005–006

Effentora 600 microgrammi compresse orosolubili

EU/1/08/441/007–008

Effentora 800 microgrammi compresse orosolubili

EU/1/08/441/009–010

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 4 aprile 2008

Data del rinnovo più recente: 20 febbraio 2013

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZA­ZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome ed indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Teva Pharmaceuticals Europe B.V.

Swensweg 5

2031 GA HAARLEM

Paesi Bassi