DUOVENT - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Duovent 250 mcg / ml + 500 mcg / ml soluzione per nebulizzatore

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione per nebulizzatore contiene:

principi attivi:

Ipratropio bromuro 250 microgrammi

fenoterolo bromidrato 500 microgrammi

Eccipienti con effetti noti: benzalconio cloruro

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione per nebulizzatore

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Duovent soluzione per nebulizzatore è un broncodilatatore indicato per:

a) il trattamento sintomatico di attacchi asmatici;

b) la profilassi dell’asma da sforzo;

c) il trattamento sintomatico dell’asma bronchiale e di altre affezioni broncopolmonari con broncospasmo reversibile, quali ad esempio, la bronchite cronica ostruttiva.

In tali affezioni va considerata l’opportunità di intraprendere una concomitante terapia antiinfiammatoria.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e somministrato sotto stretto controllo medico. Il trattamento domiciliare può essere raccomandato in pazienti in cui un broncodilatatore a rapida insorgenza d’azione a base di un’associazione di un beta-agonista e di un anti-muscarinico, a basso dosaggio, utilizzato come soluzione pressurizzata per inalazione, non abbia fornito un adeguato sollievo, dopo consulto con un medico esperto. L’uso può anche essere raccomandato in pazienti che abbiano necessità di un trattamento con un nebulizzatore per altre ragioni, ad esempio difficoltà di manipolazione della soluzione pressurizzata per inalazione o necessità di dosi maggiori in pazienti già trattati.

Il trattamento con la soluzione per nebulizzatore deve essere sempre iniziato alla dose più bassa raccomandata. La posologia deve essere adattata alle esigenze individuali e adeguata in base alla gravità dell’episodio acuto. La somministrazione deve essere interrotta quando sia stato raggiunto un sufficiente sollievo dai sintomi.

Si suggerisce il seguente schema posologico:

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Attacchi asmatici:

Nella maggior parte degli episodi di intensità lieve o moderata 1 ml (20 gocce) è sufficiente ad alleviare rapidamente i sintomi.

In casi particolarmente gravi, ad esempio pazienti ricoverati d’urgenza che non rispondono alle dosi precedentemente descritte, possono essere necessarie dosi fino a 2,5 ml (50 gocce).

In casi particolarmente gravi si può arrivare a 4 ml (80 gocce), da somministrare sotto controllo medico.

Trattamento a dosi ripetute (inclusa la profilassi dell’asma da sforzo):

Se sono necessarie dosi ripetute, 1–2 ml (20–40 gocce) per ogni somministrazione, fino a 4 volte al giorno.

In casi di broncospasmo lieve o in concomitanza alla ventilazione assistita, è suggerita una dose minore, dell’ordine degli 0,5 ml (10 gocce).

Durata del trattamento:

Un trattamento saltuario finalizzato al controllo dei sintomi è da preferirsi ad un uso regolare del farmaco.

In particolare, nel caso di un trattamento regolare, va valutata l’opportunità di intraprendere o incrementare, se già in corso, una terapia antiinfiammatoria (per esempio corticosteroidi per via inalatoria) al fine di migliorare il controllo della flogosi delle vie aeree e nello stesso tempo di prevenire danni a lungo termine.

Popolazione pediatrica:

Poiché non sono disponibili informazioni sufficienti, si sconsiglia l’uso in bambini di età inferiore ai 12 anni.

4.3

Duovent è controindicato in pazienti con ipersensibilità ai principi attivi o alle sostanze atropino-simili o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Duovent è controindicato anche nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e tachiaritmia.

Controindicato nei bambini di età inferiore a 12 anni (vedere paragrafo 4.2).

4.4

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità immediata possono verificarsi a seguito della somministrazione di Duovent come dimostrato da rari casi di orticaria, angio-edema, rash, broncospasmi, edema orofaringeo e anafilassi.

Broncospasmo paradosso

Come altri medicinali assunti per via inalatoria, Duovent può provocare un broncospasmo paradosso che può costituire un rischio per la vita. In caso di broncospasmo paradosso, il trattamento con Duovent deve essere interrotto immediatamente e sostituito con una terapia alternativa.

Dispnea

In caso di dispnea acuta o in rapido peggioramento il paziente deve essere informato di consultare immediatamente un medico.

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Complicazioni oculari

Duovent, come altri medicinali contenenti principi attivi ad attività anticolinergica, deve essere usato con cautela in pazienti con predisposizione al glaucoma ad angolo chiuso.

Sono stati segnalati casi isolati di complicazioni oculari (es.: midriasi, aumento della pressione intraoculare, glaucoma ad angolo chiuso e dolore agli occhi) quando una soluzione nebulizzata di ipratropio bromuro, da solo o in combinazione con beta2-agonisti, è venuta a contatto con gli occhi. Dolore o disturbo oculare, visione offuscata, aloni visivi o immagini colorate in associazione con gli occhi arrossati da congestione congiuntivale ed edema corneale possono essere segni di glaucoma acuto ad angolo chiuso. Nel caso si sviluppi qualsiasi combinazione di questi sintomi, il trattamento con collirio miotico deve essere iniziato e deve essere richiesta immediatamente una consulenza specialistica.

I pazienti devono essere informati sul corretto uso di Duovent, per evitare che la soluzione nebulizzata venga a contatto con gli occhi.

Quindi, i pazienti devono essere istruiti nella corretta somministrazione di Duovent.

Si raccomanda che la soluzione nebulizzata venga somministrata mediante boccaglio. Se questo non è disponibile e si utilizza una maschera nebulizzatrice, questa deve essere inserita in modo corretto. In particolare, i pazienti con predisposizione al glaucoma devono essere avvertiti di proteggere gli occhi.

Effetti sistemici

Nelle seguenti condizioni Duovent deve essere usato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, specialmente quando si usano dosi più alte di quelle raccomandate: diabete mellito insufficientemente controllato, infarto miocardico recente, gravi patologie cardiache di natura organica o vascolari, ipertiroidismo, feocromocitoma o preesistente ostruzione del tratto urinario nel punto di deflusso dell’urina (ad es. iperplasia prostatica o ostruzione del collo della vescica).

Duovent deve essere usato con cautela in pazienti con sindromi di ritenzione urinaria e occlusione intestinale.

Disturbi della motilità gastrointestinale

I pazienti affetti da fibrosi cistica possono essere maggiormente soggetti a disturbi della motilità gastrointestinale quando trattati con anticolinergici per via inalatoria.

Effetti cardiovascolari

Il trattamento con farmaci simpaticomimetici, incluso Duovent, può indurre effetti cardiovascolari. Esistono evidenze da dati post-marketing e dati pubblicati in letteratura, di rari casi di ischemia miocardica associata all’impiego di beta-agonisti. I pazienti affetti da gravi patologie cardiache preesistenti (ad esempio cardiopatia ischemica, aritmia o scompenso cardiaco grave), che stanno assumendo Duovent, devono essere avvertiti di chiedere consiglio al medico, qualora manifestino dolore toracico o altri sintomi di peggioramento della malattia cardiaca.

Particolare attenzione deve essere posta nella valutazione di sintomi quali dispnea e dolore toracico, in quanto possono essere sia di origine cardiaca, sia respiratoria.

Ipokaliemia

Il trattamento con beta2-agonisti può determinare un’ipokaliemia, potenzialmente grave (vedere anche paragrafo 4.9).

Uso prolungato:

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L’uso regolare di crescenti quantità di medicinali contenenti beta2-agonisti, come Duovent, per controllare i sintomi dell’ostruzione bronchiale può indicare una diminuzione del controllo della malattia. Se l’ostruzione bronchiale peggiora, è inadeguato e potenzialmente pericoloso limitarsi ad aumentare la posologia di medicinali contenenti beta2-agonisti, come Duovent, oltre la dose raccomandata per periodi di tempo prolungati. In tale situazione, si deve rivedere lo schema terapeutico del paziente e, in particolare, valutare l’adeguatezza della terapia antinfiammatoria con corticosteroidi per via inalatoria, per prevenire un peggioramento del controllo della malattia che costituisce un potenziale rischio per la vita del paziente.

Uso concomitante con altri broncodilatatori simpaticomimetici

L’uso di altri broncodilatatori simpatico-mimetici in concomitanza alla somministrazione di Duovent, deve avvenire solo sotto controllo medico (vedere paragrafo 4.5).

Per chi svolge attività sportiva

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

Questo medicinale contiene 0,1 mg di benzalconio cloruro per ml.

Benzalconio cloruro può causare sibilo e difficoltà respiratorie (broncospasmo), specialmente nei pazienti che soffrono di asma.

4.5

La co-somministrazione cronica di Duovent con altri medicinali anticolinergici non è stata studiata e pertanto non è raccomandata.

Altri beta-adrenergici, anticolinergici e derivati xantinici (come la teofillina) possono potenziare l’effetto broncodilatatore. La somministrazione concomitante di altri beta-mimetici, di anticolinergici disponibili a livello sistemico e di derivati xantinici può aumentare le reazioni avverse.

Una riduzione potenzialmente grave della broncodilatazione può verificarsi durante la somministrazione concomitante di beta-bloccanti.

L’ipokaliemia indotta da beta2-agonisti può risultare aumentata dal trattamento concomitante con derivati xantinici, corticosteroidi e diuretici. Si deve tenere conto di ciò in particolare nei pazienti affetti da grave ostruzione delle vie respiratorie. L’ipokaliemia può portare a un aumento della suscettibilità alle aritmie in pazienti che ricevano digossina. Inoltre, l’ipossia può aggravare gli effetti dell’ipokaliemia sul ritmo cardiaco. In tali situazioni, si raccomanda di tenere sotto controllo i livelli sierici di potassio. I medicinali contenenti agonisti beta2-adrenergici devono essere somministrati con cautela nei pazienti trattati con inibitori delle monoamino-ossidasi o con antidepressivi triciclici e nelle due settimane successive al termine della loro utilizzazione, dato che l’azione degli agonisti beta-adrenergici può risultare potenziata.

L’inalazione di anestetici a base di idrocarburi alogenati (quali alotano, tricloroetilene ed enflurano) può aumentare la suscettibilità agli effetti cardiovascolari dei beta2-agonisti.

Il rischio di glaucoma acuto può aumentare quando ipratropio bromuro e un beta2-agonista vengono a contatto con gli occhi contemporaneamente.

4.6

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti sull’uso di Duovent nelle donne in gravidanza.

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Studi condotti su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale.

Il potenziale rischio per l’uomo non è noto. Si deve usare cautela quando si prescrive il medicinale in donne in gravidanza.

Si deve tenere in considerazione il potenziale effetto dei beta2-agonisti di inibire la contrazione uterina.

L’uso di beta2-simpaticomimetici alla fine della gravidanza o a dosi elevate può causare effetti negativi nei neonati (tremori, tachicardia, oscillazioni dei livelli di glicemia, ipokaliemia).

Allattamento

Studi preclinici hanno dimostrato che il fenoterolo bromidrato viene escreto nel latte materno. Non è noto se l’ipratropio sia escreto nel latte materno. Tuttavia, è improbabile che dosi di ipratropio bromuro raggiungano il neonato in quantità significative, soprattutto se assunto per inalazione. Deve essere usata cautela quando Duovent viene somministrato a donne che allattano.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità, né relativi all’uso di ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato in associazione, né relativi a ciascuno dei due componenti dell’associazione. Studi preclinici effettuati con ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato separatamente non hanno mostrato alcun effetto negativo sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Tuttavia, durante il trattamento con Duovent, i pazienti devono essere avvisati dei possibili effetti indesiderati, quali: vertigini, tremore, disturbi dell’accomodazione, midriasi e visione offuscata.

Pertanto, deve essere raccomandata particolare attenzione quando si guida un veicolo o si utilizzano dei macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Molti degli effetti indesiderati qui elencati, possono essere attribuiti alle proprietà anticolinergiche e beta-adrenergiche di Duovent. Come tutti i medicinali somministrati per via inalatoria, Duovent può mostrare sintomi da irritazione locale. Le reazioni avverse sono state identificate sulla base dei dati ottenuti da studi clinici e durante la sorveglianza post-marketing.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati durante gli studi clinici sono stati tosse, secchezza delle fauci, cefalea, tremore, faringite, nausea, vertigini, disfonia, tachicardia, palpitazioni, vomito, aumento della pressione sanguigna sistolica e nervosismo.

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Si suppone che gli effetti del sovradosaggio siano legati principalmente al fenoterolo. I sintomi attesi in caso di sovradosaggio sono quelli legati all’eccessiva stimolazione dei recettori beta-adrenergici, i più importanti dei quali sono tachicardia, palpitazione, tremore, ipertensione, ipotensione, ampliamento della pressione arteriosa differenziale, dolore anginoso, aritmie e vampate.

Sono state anche osservate acidosi metabolica e ipokaliemia quando il fenoterolo è stato utilizzato in dosi maggiori di quelle raccomandate per le indicazioni autorizzate di Duovent. I livelli sierici di potassio devono essere monitorati.

I sintomi attesi di sovradosaggio con ipratropio bromuro (quali secchezza della bocca, disturbi dell’accomodazione visiva, aumento della frequenza cardiaca) sono lievi poiché la biodisponibilità sistemica di ipratropio inalato è molto bassa.

Terapia

Il trattamento con Duovent deve essere interrotto. Si deve prendere in considerazione il monitoraggio acido-base ed elettrolitico.

Somministrazione di sedativi, nei casi gravi è richiesta una terapia intensiva.

I beta-bloccanti, preferibilmente beta1-selettivi, possono essere usati come antidoti specifici; tuttavia, nei pazienti affetti da asma bronchiale o da BPCO si deve tenere conto di un possibile aumento dell’ostruzione bronchiale e si deve aggiustare accuratamente la dose, a causa del rischio di far precipitare un grave broncospasmo, che può risultare fatale.

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1

Categoria farmacoterapeutica: Adrenergici in associazione con anticolinergici, Codice ATC: R03AL01 Duovent contiene due principi attivi broncodilatatori: l’ipratropio bromuro, che presenta un effetto anticolinergico, e il fenoterolo bromidrato, un agente beta-adrenergico.

L’ipratropio bromuro è un composto ammonico quaternario dotato di proprietà anticolinergiche (parasimpatico­litiche). Negli studi non-clinici, inibisce i riflessi mediati dal vago antagonizzando l’azione dell’acetilcolina, il trasmettitore rilasciato dal nervo vago. Gli anticolinergici prevengono l’aumento della concentrazione intracellulare di ioni Ca++, provocato dall’interazione dell’acetilcolina con il recettore muscarinico del muscolo liscio bronchiale. Il rilascio di ioni Ca++ è mediato da un secondo messaggero costituito dall’IP3 (inositolo trifosfato) e dal DAG (diacilglicerolo).

A seguito di inalazione ipratropio bromuro agisce prevalentemente sui bronchi determinando broncodilatazione.

Prove non-cliniche e cliniche indicano l’assenza di effetti deleteri di ipratropio bromuro sulla secrezione mucosa, sulla clearance mucociliare o sullo scambio gassoso delle vie respiratorie.Il

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fenoterolo bromidrato è un agente simpaticomimetico ad azione diretta che, nell’intervallo di dosaggio terapeutico, stimola selettivamente i recettori beta2. La stimolazione dei recettori beta1 si esplica a dosaggi più elevati. L’occupazione dei recettori beta2 attiva l’adenilciclasi tramite una proteina Gs stimolatrice. L’aumento dell’AMP ciclica attiva la proteinchinasi A, che poi attua la fosforilazione delle proteine bersaglio nelle cellule del muscolo liscio. Questo, a sua volta, porta alla fosforilazione della miosinchinasi a catena leggera, all’inibizione dell’idrolisi dei fosfoinositidi e all’apertura dei canali del potassio a larga conduttanza attivati dal calcio.

Il fenoterolo bromidrato rilascia la muscolatura liscia bronchiale e vascolare e protegge da stimoli broncocostrittori quali istamina, metacolina, aria fredda e allergeni (risposta precoce). Dopo somministrazione acuta viene inibito il rilascio di mediatori broncocostrittori e proinfiammatori dai mastociti. Inoltre, è stato dimostrato un aumento della clearance mucociliare dopo la somministrazione di fenoterolo (0,6 mg).

Concentrazioni plasmatiche più alte, che vengono ottenute più frequentemente con la somministrazione per via orale, o meglio ancora per via endovenosa, inibiscono la motilità uterina. Ancora a dosi piuttosto elevate, si osservano effetti metabolici: lipolisi, glicogenolisi, iperglicemia e ipokaliemia, quest’ultima provocata dall’aumento della captazione di K+ principalmente nel muscolo scheletrico. Gli effetti beta-adrenergici sul cuore, quali l’aumento della frequenza cardiaca e della contrattilità, sono provocati dagli effetti vascolari di fenoterolo, dalla stimolazione dei recettori beta2 cardiaci e, a dosi sovraterapeutiche, dalla stimolazione dei recettori beta1.

Come con altri agenti beta-adrenergici, sono stati riportati dei prolungamenti del QTc. Per il fenoterolo in soluzione pressurizzata per inalazione, tali prolungamenti sono stati osservati in misura discreta ed a dosi più alte di quelle raccomandate. Tuttavia, l’esposizione sistemica in seguito a somministrazione con nebulizzatore (Duovent soluzione per nebulizzatore) può essere più elevata, che con la soluzione pressurizzata per inalazione alle dosi raccomandate. Non è stata stabilita la significatività clinica.

Il tremore è un effetto dei beta-agonisti osservato piuttosto frequentemente. A differenza degli effetti sul muscolo liscio bronchiale, gli effetti sistemici dei beta-agonisti sul muscolo scheletrico sono soggetti allo sviluppo di tolleranza.

L’uso concomitante di questi due principi attivi dilata i bronchi agendo su diversi siti farmacologici di azione. Pertanto le due sostanze attive si completano a vicenda nella loro azione spasmolitica sui muscoli bronchiali e consentono un vasto uso terapeutico nel campo dei disturbi broncopolmonari associati a costrizione dell’apparato respiratorio. L’azione sinergica è tale che, per ottenere l’effetto desiderato, è necessaria soltanto una bassissima percentuale di componente beta-adrenergico, il che facilita un dosaggio individuale adatto a ciascun paziente con reazioni avverse minime.

Efficacia e sicurezza clinica

In pazienti con asma e BPCO, Duovent ha mostrato avere una migliore efficacia rispetto ai singoli componenti ipratropio e fenoterolo. Due studi (uno con pazienti affetti da asma, uno con pazienti affetti da BPCO) hanno mostrato che Duovent ha una efficacia pari ad una dose doppia di fenoterolo somministrato da solo senza ipratropio, ma in studi sulla risposta a dose cumulativa è risultato essere maggiormente tollerato.

In caso di broncocostrizione acuta, Duovent è risultato essere efficace poco dopo la somministrazione, ed è quindi adatto anche per il trattamento di episodi acuti di broncospasmo.

5.2 proprietà farmacocinetiche

L’effetto terapeutico dell’associazione di ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato è il risultato di un’azione topica locale a livello delle vie respiratorie. La farmacodinamica della broncodilatazione non è quindi correlata alla farmacocinetica dei principi attivi.

In seguito ad inalazione il 10–39% della dose, generalmente si deposita nei polmoni, in funzione della formulazione, della tecnica di inalazione e del dispositivo, mentre il resto della dose inalata si deposita nel boccaglio, in bocca e nella parte superiore delle vie respiratorie (tratto orofaringeo).

Una quantità simile della dose si deposita nei polmoni dopo inalazione della soluzione pressurizzata per inalazione. La porzione che si deposita nei polmoni, raggiunge rapidamente la circolazione sanguigna (in pochi minuti). La quantità di principio attivo che si deposita nel tratto orofaringeo viene lentamente ingerita e poi passa attraverso il tratto gastrointestinale. Pertanto l’esposizione sistemica dipende sia dalla biodisponibilità orale che polmonare.

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Non c’è evidenza che la farmacocinetica dei due principi attivi in associazione differisca da quella dei singoli componenti.

Fenoterolo bromidrato

Assorbimento

La biodisponibilità in seguito a somministrazione per via orale è bassa (circa 1,5%).

La biodisponibilità di fenoterolo dopo somministrazione per aerosol è del 16,7%.

L’assorbimento polmonare segue un andamento bifasico. Il 35–40% della dose di fenoterolo bromidrato è assorbito rapidamente con un’emivita di circa 3 minuti ed il 60–65 % è assorbito lentamente, con un’emivita di 90 minuti.

Distribuzione

Il fenoterolo si distribuisce ampiamente nel corpo. Circa il 40% del farmaco si lega alle proteine plasmatiche. In un modello a 3 compartimenti il volume apparente di distribuzione di fenoterolo allo stato stazionario (Vdss) è di circa 189 L (≈ 2,7 L/kg). Gli studi non-clinici condotti sui ratti hanno evidenziato che il fenoterolo e i suoi metaboliti non attraversano la barriera ematoencefalica.

Biotrasformazione

Nell’uomo il fenoterolo subisce un esteso metabilismo per glucuronazione e solfatazione. Dopo somministrazione orale, il fenoterolo è metabolizzato prevalentemente per solfatazione. Questa inattivazione metabolica del composto precursore inizia già nella parete intestinale.

Eliminazione

Dopo inalazione della formulazione pressurizzata circa l’1% della dose somministrata è escreto come fenoterolo libero nelle urine raccolte nelle 24 ore.

Sulla base di questi dati, la biodisponibilità sistemica totale della dose di fenoterolo bromidrato somministrata per via inalatoria, è di circa il 7%. Il fenoterolo ha una clearance totale di 1,8 L/min e una clearance renale di 0,27 L/min.

I parametri farmacocinetici che descrivono la distribuzione di fenoterolo sono calcolati sulla base delle concentrazioni plasmatiche raggiunte in seguito a somministrazione endovenosa.

In seguito a somministrazione endovenosa, i profili delle concentrazioni plasmatiche in funzione del tempo possono essere descritti da un modello a 3 compartimenti, dove l’emivita della fase terminale è di circa 3 ore.

In seguito a somministrazione orale, la radioattività totale escreta nelle urine era circa il 39% della dose, e la radioattività totale escreta nelle feci in 48 ore era il 40,2% della dose.

Ipratropio bromuro

Assorbimento

L’escrezione cumulativa renale (in 0–24 ore) di ipratropio (composto di origine) è inferiore dell’1% di una dose per via orale e di circa il 3–13% di una dose per inalazione. Sulla base di questi dati, la biodisponibilità sistemica totale di dosi orali e di dosi inalate di ipratropio bromuro è di circa il 2% e del 7–28% rispettivamente. Tenendo conto di questo, dosi ingerite di ipratropio bromuro non contribuiscono in modo rilevante all’esposizione sistemica.

Distribuzione

I parametri farmacocinetici che descrivono la distribuzione di ipratropio sono stati calcolati dalle concentrazioni plasmatiche dopo somministrazione endovenosa. Si osserva un rapido declino bifasico delle concentrazioni plasmatiche. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è di circa 176 L (≈ 2,4 L/kg). Il medicinale è poco (meno del 20%) legato alle proteine plasmatiche. Gli studi non-clinici su ratti e cani, hanno rivelato che l’ipratropio in quanto amina quaternaria non attraversa la barriera ematoencefalica. Il legame dei principali metaboliti urinari al recettore muscarinico è trascurabile, pertanto i metaboliti sono da considerarsi inefficaci.

Biotrasformazione

In seguito a somministrazione endovenosa circa il 60% della dose è metabolizzata per la maggior parte probabilmente nel fegato mediante ossidazione.

Eliminazione

L’emivita della fase terminale di eliminazione è di circa 1,6 ore. L’ipratropio ha una clearance totale di 2,3 L/min e una clearance renale di 0,9 L/min. In uno studio condotto sul bilancio dell’escrezione, l’escrezione renale cumulativa (in 6 giorni) dei traccianti radioattivi legati al principio attivo (composto di origine e tutti i metaboliti) rappresentava il 9,3% in seguito a somministrazione orale e il

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3,2% dopo inalazione. In seguito a somministrazione endovenosa la quantità totale di farmaco marcato escreta con le feci era dell’88,5% dopo somministrazione orale e del 69,4% dopo inalazione.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità a dose singola

Negli studi di tossicità a dose singola l’associazione ipratroprio bromuro-fenoterolo bromidrato in rapporto 1/2,5 (ipratropio bromuro/fenoterolo bromidrato) nei topi e nei ratti in seguito a somministrazione orale, endovenosa e inalatoria ha rivelato un basso livello di tossicità. Rispetto ai singoli componenti, i valori di DL50 dell’associazione sono risultati determinati più dall’ipratropio bromuro che dal fenoterolo bromidrato, senza alcuna indicazione di potenziamento.

Tossicità a dose ripetuta

Studi di tossicità dose-ripetuta, della durata di 13 settimane sono stati condotti nei ratti (per via orale e per inalazione) e nei cani (per endovena e per inalazione), con ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato in associazione. Sono stati osservati soltanto effetti tossici di scarsa entità a concentrazioni centinaia di volte maggiori rispetto a quella raccomandata nell’uomo. Sono state rilevate cicatrici miocardiche ventricolari sinistre soltanto in un animale del gruppo di trattamento a dosaggio più alto (84µ/kg/die) nello studio di somministrazione endovenosa per 4 settimane nel cane. Lo studio di 13 settimane per via orale nel ratto e lo studio di 13 settimane per inalazione nel cane non hanno mostrato alcun cambiamento tossicologico superiore a quelli proporzionali ai singoli componenti.

L’associazione non ha mostrato alcuna indicazione di potenziamento rispetto ai singoli componenti. Tutti gli effetti collaterali osservati per fenoterolo bromidrato e ipratropio bromuro sono risultati già noti.

Tossicità per la riproduzione

Dopo la somministrazione di ipratropio bromuro–fenoterolo bromidrato in associazione, per inalazione nei ratti e nei conigli, non si sono manifestati effetti teratogeni. Inoltre nessun effetto teratogeno è stato osservato dopo la somministrazione di ipratropio bromuro, e dopo la somministrazione per inalazione di fenoterolo bromidrato. Dopo somministrazione orale, a dosi > 25 mg/kg/die (nei conigli) e > 38,5 mg/kg/die (nei topi) il fenoterolo bromidrato ha indotto un aumento del tasso di malformazioni.

Le malformazioni osservate sono considerate un effetto della classe dei beta-agonisti. La fertilità non è stata alterata nei ratti a dosi orali fino a 90 mg/kg/die di ipratropio bromuro e fino a 40 mg/kg/die di fenoterolo bromidrato.

Genotossicità

Non sono stati eseguiti studi di genotossicità con l’associazione. Le prove in vitro e in vivo indicano che né fenoterolo bromidrato né ipratropio bromuro hanno un potenziale mutageno.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con l’associazione. Nessun effetto cancerogeno o oncogeno è stato evidenziato in studi a lungo termine nei topi e nei ratti con ipratropio bromuro. Per quanto riguarda il fenoterolo bromidrato, studi di cancerogenesi sono stati condotti per via orale (nel topo per 18 mesi, nel ratto per 24 mesi) e per inalazione (nel ratto, per 24 mesi). Alle dosi orali di 25 mg/kg/die è stato osservato un aumento dell’incidenza di leiomiomi uterini con attività mitotica variabile nei topi, e leiomiomi mesovarici nei ratti. Questi risultati hanno evidenziato effetti causati dall’azione locale di agenti beta-adrenergici sulla muscolatura liscia delle cellule nell’utero nei topi e nei ratti. Tenendo conto del livello attuale della sperimentazione, questi risultati non sono applicabili all’uomo. Tutte le altre neoplasie riscontrate sono state considerate come neoplasie di tipo generico che si sono verificate spontaneamente nei ceppi utilizzati, e non si sono registrati aumenti di incidenza biologicamente rilevanti derivanti dal trattamento con fenoterolo bromidrato.

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6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Benzalconio cloruro, disodio edetato, sodio cloruro, acido cloridrico, acqua depurata.

6.2 incompatibilità

Non accertate.

6.3 periodo di validità

3 anni.

Periodo di validità dopo prima apertura: 6 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

L’esposizione alla luce determina una decomposizione del componente fenoterolo bromidrato, perciò il prodotto deve essere tenuto al riparo dalla luce quando è privo dell’imballaggio protettivo.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro scuro da 20 ml, classe idrolitica III con contagocce.

Prodotto contenuto: 20 ml.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La soluzione è destinata solo all’erogazione mediante idonei nebulizzatori e non deve essere assunta per via orale.

La dose raccomandata deve essere diluita con soluzione fisiologica fino ad un volume finale di 3–4 ml, nebulizzata ed inalata fino a quando la soluzione non si è esaurita. Duovent soluzione per nebulizzatore, tuttavia, non deve essere diluito con acqua distillata.

La soluzione deve essere preparata ogni volta prima dell’uso; eventuali residui devono essere gettati.

La soluzione diluita deve essere inalata immediatamente dopo la sua preparazione.

La durata dell’inalazione può essere controllata dall’entità del volume di diluizione.

Duovent soluzione per nebulizzatore può essere somministrata usando una gamma di nebulizzatori disponibili sul mercato. La dose che si distribuisce nei polmoni e a livello sistemico è dipendente dal nebulizzatore utilizzato e, a seconda dell’efficienza del dispositivo, può essere maggiore rispetto alla stessa somministrata con Duovent soluzione pressurizzata per inalazione.

Qualora fosse disponibile la tenda ad ossigeno, è meglio somministrare la soluzione alla velocità di 68 litri per minuto. I pazienti devono seguire le istruzioni fornite dal produttore del dispositivo di nebulizzazione per la cura adeguata, la manutenzione e la pulizia degli accessori.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.

Via Lorenzini, 8

20139 Milano

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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A.I.C. n. 025233077 – 250 mcg/ml + 500 mcg/ml soluzione per nebulizzatore, flacone 20 ml

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

1. denominazione del medicinale

Duovent 20 mcg + 50 mcg / erogazione soluzione pressurizzata per inalazione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni contenitore sotto pressione contiene:

Principi attivi:

ipratropio bromuro 4 mg

fenoterolo bromidrato 10 mg

Ogni erogazione contiene: 21 microgrammi di ipratropio bromuro, che corrispondono a ipratropio bromuro anidro 20 microgrammi e fenoterolo bromidrato 50 microgrammi.

Eccipiente con effetti noti: etanolo.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere 6.1

3. forma farmaceutica

Soluzione pressurizzata per inalazione

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico di attacchi asmatici, profilassi dell’asma da sforzo, trattamento sintomatico dell’asma bronchiale e di altre affezioni broncopolmonari con broncospasmo reversibile, quali ad esempio, la bronchite cronica ostruttiva.

In tali affezioni va considerata l’opportunità di intraprendere una concomitante terapia antiinfiammatoria.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La posologia deve essere adattata alle esigenze individuali.

Per adulti e bambini di età superiore ai 6 anni si raccomanda la seguente posologia:

Attacco asmatico :

Due erogazioni sono sufficienti nella maggior parte dei casi per procurare un sollievo immediato. In casi particolarmente gravi, se la respirazione non è sensibilmente migliorata dopo 5 minuti, possono essere ripetute una seconda volta due erogazioni.

Se un attacco asmatico non è stato alleviato da quattro dosi, potrebbe essere opportuno ripetere ulteriormente l’applicazione.

In questi casi il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente il medico o l’ospedale più vicino.

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Profilassi dell’asma da sforzo :

1–2 erogazioni per ogni applicazione, fino ad un massimo di 8 erogazioni al giorno.

Asma bronchiale ed altre affezioni broncopolmonari con broncospasmo reversibile :

Nel caso sia richiesto un trattamento a dosi ripetute, possono essere somministrate 1–2 erogazioni per ogni applicazione, fino ad un massimo di 8 erogazioni al giorno.

L’effetto del farmaco permane per almeno 6 ore.

Popolazione pediatrica

Il trattamento nei bambini deve essere intrapreso solo sotto controllo di un adulto.

Attenersi con scrupolo alle dosi consigliate. La posologia può essere modificata o aumentata soltanto a giudizio del medico.

I pazienti potenzialmente predisposti al glaucoma devono proteggere gli occhi.

4.3 controindicazioni

Duovent è controindicato in pazienti con ipersensibilità ai principi attivi o alle sostanze atropino-simili o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale, elencati al paragrafo 6.1.

Duovent è controindicato anche nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e tachiaritmia.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità immediata possono verificarsi a seguito della somministrazione di Duovent come dimostrato da rari casi di orticaria, angio-edema, rash, broncospasmi, edema orofaringeo e anafilassi.

Broncospasmo paradosso

Come altri medicinali assunti per via inalatoria, Duovent può provocare un broncospasmo paradosso che può costituire un rischio per la vita. In caso di broncospasmo paradosso, il trattamento con Duovent deve essere interrotto immediatamente e sostituito con una terapia alternativa.

Dispnea

In caso di dispnea acuta o in rapido peggioramento il paziente deve essere informato di consultare immediatamente un medico.

Complicazioni oculari

Duovent, come altri medicinali contenenti principi attivi ad attività anticolinergica, deve essere usato con cautela in pazienti con predisposizione al glaucoma ad angolo chiuso.

Sono stati segnalati casi isolati di complicazioni oculari (es.: midriasi, aumento della pressione intraoculare, glaucoma ad angolo chiuso e dolore agli occhi) quando una soluzione pressurizzata di ipratropio bromuro, da solo o in combinazione con beta2-agonisti, è venuta a contatto con gli occhi. Dolore o disturbo oculare, visione offuscata, aloni visivi o immagini colorate in associazione con gli occhi arrossati da congestione congiuntivale ed edema corneale possono essere segni di glaucoma acuto ad angolo chiuso. Nel caso si sviluppi qualsiasi combinazione di questi sintomi, il trattamento con collirio miotico deve essere iniziato e deve essere richiesta immediatamente una consulenza specialistica.

I pazienti devono essere informati sul corretto uso di Duovent, per evitare che la soluzione pressurizzata venga a contatto con gli occhi.

Quindi, i pazienti devono essere istruiti nella corretta somministrazione di Duovent.

Effetti sistemici

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Nelle seguenti condizioni Duovent deve essere usato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, specialmente quando si usano dosi più alte di quelle raccomandate: diabete mellito insufficientemente controllato, infarto miocardico recente, gravi patologie cardiache di natura organica o vascolari, ipertiroidismo e feocromocitoma o preesistente ostruzione del tratto urinario nel punto di deflusso dell’urina (ad es. iperplasia prostatica o ostruzione del collo della vescica).

Duovent deve essere usato con cautela in pazienti con sindromi di ritenzione urinaria e occlusione intestinale.

Disturbi della motilità gastrointestinale

I pazienti affetti da fibrosi cistica possono essere maggiormente soggetti a disturbi della motilità gastrointestinale quando trattati con anticolinergici per via inalatoria.

Effetti cardiovascolari

Il trattamento con farmaci simpaticomimetici, incluso Duovent, può indurre effetti cardiovascolari. Esistono evidenze da dati post-marketing e dati pubblicati in letteratura, di rari casi di ischemia miocardica associata all’impiego di beta-agonisti. I pazienti affetti da gravi patologie cardiache preesistenti (ad esempio cardiopatia ischemica, aritmia o scompenso cardiaco grave), che stanno assumendo Duovent, devono essere avvertiti di chiedere consiglio al medico, qualora manifestino dolore toracico o altri sintomi di peggioramento della malattia cardiaca.

Particolare attenzione deve essere posta nella valutazione di sintomi quali dispnea e dolore toracico, in quanto possono essere sia di origine cardiaca sia respiratoria.

Ipokaliemia

Il trattamento con beta2-agonisti può determinare un’ipokaliemia, potenzialmente grave (vedere anche paragrafo 4.9).

Uso prolungato:

L’uso regolare di quantità crescenti di medicinali contenenti beta2-agonisti, come Duovent per controllare i sintomi dell’ostruzione bronchiale può indicare una diminuzione del controllo della malattia. Se l’ostruzione bronchiale peggiora, è inadeguato e potenzialmente pericoloso limitarsi ad aumentare la posologia di medicinali contenenti beta2-agonisti come Duovent oltre la dose raccomandata per periodi di tempo prolungati. In tale situazione, si deve rivedere lo schema terapeutico del paziente e, in particolare, valutare l’adeguatezza della terapia antiinfiammatoria con corticosteroidi per via inalatoria, per prevenire un peggioramento del controllo della malattia che costituisce un potenziale rischio per la vita del paziente.

Uso concomitante con altri broncodilatatori simpaticomimetici

L’uso di altri broncodilatatori simpatico-mimetici in concomitanza alla somministrazione di Duovent, deve avvenire solo sotto controllo medico (vedere paragrafo 4.5).

Per chi svolge attività sportiva

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

I pazienti devono essere informati che questo prodotto contiene piccole quantità di etanolo.

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Questo medicinale contiene 13 mg di alcol (etanolo) per ogni erogazione. La quantità di etanolo per ogni erogazione di questo medicinale è equivalente a meno di 1 ml di birra o 1 ml di vino. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti.

Per la presenza di alcol, comunque, il prodotto va utilizzato con cautela in soggetti che soffrono di patologie epatiche, alcolismo (vedere paragrafo 4.5), epilessia, patologie cerebrali.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

La co-somministrazione cronica di Duovent con altri medicinali anticolinergici non è stata studiata e pertanto non è raccomandata.

Altri beta-adrenergici, anticolinergici e derivati xantinici (come la teofillina) possono potenziare l’effetto broncodilatatore. La somministrazione concomitante di altri beta-mimetici, di anticolinergici disponibili a livello sistemico e di derivati xantinici può aumentare le reazioni avverse.

Una riduzione potenzialmente grave della broncodilatazione può verificarsi durante la somministrazione concomitante di beta-bloccanti.

L’ipokaliemia indotta da beta2-agonisti può risultare aumentata dal trattamento concomitante con derivati xantinici, corticosteroidi e diuretici. Si deve tenere conto di ciò in particolare nei pazienti affetti da grave ostruzione delle vie respiratorie. L’ipokaliemia può portare a un aumento della suscettibilità alle aritmie in pazienti che ricevano digossina. Inoltre, l’ipossia può aggravare gli effetti dell’ipokaliemia sul ritmo cardiaco. In tali situazioni, si raccomanda di tenere sotto controllo i livelli sierici di potassio. I medicinali contenenti agonisti beta2-adrenergici devono essere somministrati con cautela nei pazienti trattati con inibitori delle monoamino-ossidasi o con antidepressivi triciclici e nelle due settimane successive al termine della loro utilizzazione, dato che l’azione degli agonisti beta-adrenergici può risultare potenziata.

L’inalazione di anestetici a base di idrocarburi alogenati (quali alotano, tricloroetilene ed enflurano) può aumentare la suscettibilità agli effetti cardiovascolari dei beta2-agonisti.

Il rischio di glaucoma acuto può aumentare quando ipratropio bromuro e un beta2-agonista vengono a contatto con gli occhi contemporaneamente.

Il prodotto contiene una piccola quantità di etanolo (vedere paragrafo 4.4). Esiste la possibilità teorica di interazione con disulfiram o metronidazolo in pazienti particolarmente sensibili a tali farmaci.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti sull’uso di Duovent nelle donne in gravidanza.

Studi condotti su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale.

Il potenziale rischio per l’uomo non è noto. Si deve usare cautela quando si prescrive il medicinale in donne in gravidanza.

Si deve tenere in considerazione il potenziale effetto dei beta2-agonisti di inibire la contrazione uterina.

L’uso di beta2-simpaticomimetici alla fine della gravidanza o a dosi elevate può causare effetti negativi nei neonati (tremori, tachicardia, oscillazioni dei livelli di glicemia, ipokaliemia).

Allattamento

Studi preclinici hanno dimostrato che il fenoterolo bromidrato viene escreto nel latte materno. Non è noto se l’ipratropio sia escreto nel latte materno. Tuttavia, è improbabile che dosi di ipratropio bromuro raggiungano il neonato in quantità significative, soprattutto se assunto per inalazione. Deve essere usata cautela quando Duovent viene somministrato a donne che allattano.

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Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità, né relativi all’uso di ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato in associazione, né relativi a ciascuno dei due componenti dell’associazione. Studi preclinici effettuati con ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato separatamente non hanno mostrato alcun effetto negativo sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Tuttavia, durante il trattamento con Duovent, i pazienti devono essere avvisati dei possibili effetti indesiderati, quali: vertigini, tremore, disturbi dell’accomodazione, midriasi e visione offuscata. Pertanto, deve essere raccomandata particolare attenzione quando si guida un veicolo o si utilizzano dei macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Molti degli effetti indesiderati qui elencati, possono essere attribuiti alle proprietà anticolinergiche e beta-adrenergiche di Duovent. Come tutti i medicinali somministrati per via inalatoria, Duovent può mostrare sintomi da irritazione locale. Le reazioni avverse sono state identificate sulla base dei dati ottenuti da studi clinici e durante la sorveglianza post-marketing.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati durante gli studi clinici sono stati tosse, secchezza delle fauci, cefalea, tremore, faringite, nausea, vertigini, disfonia, tachicardia, palpitazioni, vomito, aumento della pressione sanguigna sistolica e nervosismo.

Le reazioni avverse sono suddivise secondo la seguente classificazione:

Molto comune ≥ 1/10

Comune ≥ 1/100, < 1/10

Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100

Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000

Molto raro < 1/10.000

Non nota la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

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Sintomi

Si suppone che gli effetti del sovradosaggio siano legati principalmente al fenoterolo.

I sintomi attesi in caso di sovradosaggio sono quelli legati all’eccessiva stimolazione dei recettori beta-adrenergici, i più importanti dei quali sono tachicardia, palpitazione, tremore, ipertensione, ipotensione, ampliamento della pressione arteriosa differenziale, dolore anginoso, aritmie e vampate. Sono state anche osservate acidosi metabolica e ipokaliemia quando il fenoterolo è stato utilizzato in dosi maggiori di quelle raccomandate per le indicazioni autorizzate di Duovent. I livelli sierici di potassio devono essere monitorati.

I sintomi attesi di sovradosaggio con ipratropio bromuro (quali secchezza della bocca, disturbi dell’accomodazione visiva, aumento della frequenza cardiaca) sono lievi poiché la biodisponibilità sistemica di ipratropio inalato è molto bassa.

Terapia

Il trattamento con Duovent deve essere interrotto. Si deve prendere in considerazione il monitoraggio acido-base ed elettrolitico.

Somministrazione di sedativi, nei casi gravi è richiesta una terapia intensiva.

Come antidoti specifici possono essere usati i beta-bloccanti, preferibilmente beta1-selettivi; tuttavia, nei pazienti affetti da asma bronchiale o da BPCO si deve tenere conto di un possibile aumento dell’ostruzione bronchiale e si deve aggiustare accuratamente la dose, a causa del rischio di far precipitare un grave broncospasmo, che può risultare fatale.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Adrenergici in associazione con anticolinergici.

Codice ATC: R03AL01

Duovent contiene due principi attivi broncodilatatori: l’ipratropio bromuro, che presenta un effetto anticolinergico, e il fenoterolo bromidrato, un agente beta-adrenergico.

L’ipratropio bromuro è un composto ammonico quaternario dotato di proprietà anticolinergiche (parasimpatico­litiche). Negli studi non-clinici, inibisce i riflessi mediati dal vago antagonizzando l’azione dell’acetilcolina, il trasmettitore rilasciato dal nervo vago. Gli anticolinergici prevengono l’aumento della concentrazione intracellulare di ioni Ca++ provocato dall’interazione dell’acetilcolina con il recettore muscarinico del muscolo liscio bronchiale. Il rilascio di ioni Ca++ è mediato da un secondo messaggero costituito dall’IP3 (inositolo trifosfato) e dal DAG (diacilglicerolo).

A seguito di inalazione ipratropio bromuro agisce prevalentemente sui bronchi determinando broncodilatazione.

Prove non-cliniche e cliniche indicano l’assenza di effetti deleteri di ipratropio bromuro sulla secrezione mucosa, sulla clearance mucociliare o sullo scambio gassoso delle vie respiratorie.

Il fenoterolo bromidrato è un agente simpaticomimetico ad azione diretta che, nell’intervallo di dosaggio terapeutico, stimola selettivamente i recettori beta2. La stimolazione dei recettori beta1 si esplica a dosaggi più elevati. L’occupazione dei recettori beta2 attiva l’adenilciclasi tramite una proteina Gs stimolatrice. L’aumento dell’AMP ciclica attiva la proteinchinasi A, che poi attua la fosforilazione delle proteine bersaglio nelle cellule del muscolo liscio. Questo, a sua volta, porta alla fosforilazione della miosinchinasi a catena leggera, all’inibizione dell’idrolisi dei fosfoinositidi e all’apertura dei canali del potassio a larga conduttanza attivati dal calcio.

Il fenoterolo bromidrato rilascia la muscolatura liscia bronchiale e vascolare e protegge da stimoli broncocostrittori quali istamina, metacolina, aria fredda e allergeni (risposta precoce). Dopo somministrazione acuta viene inibito il rilascio di mediatori broncocostrittori e proinfiammatori dai mastociti. Inoltre, è stato dimostrato un aumento della clearance mucociliare dopo somministrazione di fenoterolo (0,6 mg).

Concentrazioni plasmatiche più alte, che vengono ottenute più frequentemente con la somministrazione per via orale, o meglio ancora per via endovenosa, inibiscono la motilità uterina.

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Ancora a dosi piuttosto elevate, si osservano effetti metabolici: lipolisi, glicogenolisi, iperglicemia e ipokaliemia, quest’ultima provocata dall’aumento della captazione di K+ principalmente nel muscolo scheletrico. Gli effetti beta-adrenergici sul cuore, quali l’aumento della frequenza cardiaca e della contrattilità, sono provocati dagli effetti vascolari di fenoterolo, dalla stimolazione dei recettori beta2 cardiaci e, a dosi sovraterapeutiche, dalla stimolazione dei recettori beta1. Come con altri agenti beta-adrenergici, sono stati riportati dei prolungamenti del QTc. Per il fenoterolo in soluzione pressurizzata per inalazione, tali prolungamenti sono stati osservati in misura discreta ed a dosi più alte di quelle raccomandate. Tuttavia, l’esposizione sistemica in seguito a somministrazione con nebulizzatore (Duovent soluzione per nebulizzatore) può essere più elevata, che con la soluzione pressurizzata per inalazione alle dosi raccomandate. Non è stata stabilita la significatività clinica.

Il tremore è un effetto dei beta-agonisti osservato piuttosto frequentemente. A differenza degli effetti sul muscolo liscio bronchiale, gli effetti sistemici dei beta-agonisti sul muscolo scheletrico sono soggetti allo sviluppo di tolleranza.

L’uso concomitante di questi due principi attivi dilata i bronchi agendo su diversi siti farmacologici di azione. Pertanto le due sostanze attive si completano a vicenda nella loro azione spasmolitica sui muscoli bronchiali e consentono un vasto uso terapeutico nel campo dei disturbi broncopolmonari associati a costrizione dell’apparato respiratorio. L’azione sinergica è tale che, per ottenere l’effetto desiderato, è necessaria soltanto una bassissima percentuale di componente beta-adrenergico, il che facilita un dosaggio individuale adatto a ciascun paziente con reazioni avverse minime.

Efficacia e sicurezza clinica

In pazienti affetti da asma e BPCO, Duovent ha mostrato avere una migliore efficacia rispetto ai singoli componenti fenoterolo e ipratropio. Due studi (uno con pazienti affetti da asma, uno con pazienti affetti da BPCO) hanno mostrato che Duovent ha una efficacia pari ad una dose doppia di fenoterolo somministrato da solo senza ipratropio, ma in studi sulla risposta a dose cumulativa è risultato essere maggiormente tollerato.

Nella broncocostrizione acuta, Duovent è efficace poco dopo la somministrazione ed è quindi adatto anche per trattare episodi acuti di broncospasmo.

5.2 proprietà farmacocinetiche

L’effetto terapeutico dell’associazione di ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato è dovuto ad un’azione topica locale a livello delle vie respiratorie. La farmacodinamica della broncodilatazione non è quindi correlata alla farmacocinetica dei principi attivi.

In seguito ad inalazione il 10–39% della dose, generalmente si deposita nei polmoni, in funzione della formulazione, della tecnica di inalazione e del dispositivo, mentre il resto della dose inalata si deposita nel boccaglio, in bocca e nella parte superiore delle vie respiratorie (tratto orofaringeo).

Una quantità simile della dose si deposita nei polmoni dopo inalazione della soluzione pressurizzata per inalazione. La porzione che si deposita nei polmoni, raggiunge rapidamente la circolazione sanguigna (in pochi minuti). La quantità di principio attivo che si deposita nel tratto orofaringeo viene lentamente ingerita e poi passa attraverso il tratto gastrointestinale. Pertanto l’esposizione sistemica dipende sia dalla biodisponibilità orale che polmonare.

Non c’è evidenza che la farmacocinetica dei due principi attivi in associazione differisca da quella dei singoli componenti.

Fenoterolo bromidrato

Assorbimento

La biodisponibilità in seguito a somministrazione per via orale è bassa (circa 1,5%).

La biodisponibilità di fenoterolo dopo somministrazione per aerosol è del 16,7%.

L’assorbimento polmonare segue un andamento bifasico. Il 35–40% della dose di fenoterolo bromidrato è assorbito rapidamente con un’emivita di circa 3minuti ed il 60–65% è assorbito lentamente, con un’emivita di 90 minuti.

Distribuzione

Il fenoterolo si distribuisce ampiamente nel corpo. Circa il 40% del farmaco si lega alle proteine plasmatiche. In un modello a 3 compartimenti il volume apparente di distribuzione di fenoterolo allo stato stazionario (Vdss) è di circa 189 L (≈ 2,7 L/kg). Gli studi non-clinici condotti sui ratti hanno evidenziato che il fenoterolo e tutti i metaboliti non attraversano la barriera ematoencefalica.

Biotrasformazione

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Nell’uomo il fenoterolo subisce un esteso metabilismo per glucuronazione e solfatazione. Dopo somministrazione orale, il fenoterolo è metabolizzato prevalentemente per solfatazione. Questa inattivazione metabolica del composto precursore inizia già nella parete intestinale.

Eliminazione

Dopo inalazione della formulazione pressurizzata circa l’1% della dose somministrata è escreto come fenoterolo libero nelle urine raccolte nelle 24 ore. Sulla base di questi dati, la biodisponibilità sistemica totale della dose di fenoterolo bromidrato somministrata per via inalatoria, è di circa il 7%. Il fenoterolo ha una clearance totale di 1,8 L/min e una clearance renale di 0,27 L/min.

I parametri farmacocinetici che descrivono la distribuzione di fenoterolo sono calcolati sulla base delle concentrazioni plasmatiche raggiunte in seguito a somministrazione endovenosa.

In seguito a somministrazione endovenosa, i profili delle concentrazioni plasmatiche in funzione del tempo possono essere descritti da un modello a 3 compartimenti, dove l’emivita della fase terminale è di circa 3 ore.

In seguito a somministrazione orale, la radioattività totale escreta nelle urine era circa il 39% della dose, e la radioattività totale escreta nelle feci in 48 ore era il 40,2% della dose.

Ipratropio bromuro

Assorbimento

L’escrezione cumulativa renale (in 0–24 ore) di ipratropio (composto di origine) è inferiore dell’1% di una dose per via orale e di circa il 3–13% di una dose per inalazione. Sulla base di questi dati, la biodisponibilità sistemica totale di dosi orali e di dosi inalate di ipratropio bromuro è di circa il 2% e del 7–28% rispettivamente. Tenendo conto di questo, dosi ingerite di ipratropio bromuro non contribuiscono in modo rilevante all’esposizione sistemica.

Distribuzione

I parametri farmacocinetici che descrivono la distribuzione di ipratropio sono stati calcolati dalle concentrazioni plasmatiche dopo somministrazione endovenosa. Si osserva un rapido declino bifasico delle concentrazioni plasmatiche. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è di circa 176 L (≈ 2,4 L/kg). Il medicinale è poco (meno del 20%) legato alle proteine plasmatiche. Gli studi non-clinici su ratti e cani, hanno rivelato che l’ipratropio in quanto amina quaternaria non attraversa la barriera ematoencefalica. Il legame dei principali metaboliti urinari al recettore muscarinico è trascurabile, pertanto i metaboliti sono da considerarsi inefficaci.

Biotrasformazione

In seguito a somministrazione endovenosa circa il 60% della dose è metabolizzata, per la maggior parte probabilmente nel fegato mediante ossidazione.

Eliminazione

L’emivita della fase terminale di eliminazione è di circa 1,6 ore. L’ipratropio ha una clearance totale di 2,3 L/min e una clearance renale di 0,9 L/min. In uno studio condotto sul bilancio dell’escrezione, l’escrezione renale cumulativa (in 6 giorni) dei traccianti radioattivi legati al principio attivo (composto di origine e tutti i metaboliti) rappresentava il 9,3% in seguito a somministrazione orale e il 3,2% dopo inalazione. In seguito a somministrazione endovenosa la quantità totale di farmaco marcato escreta con le feci era dell’88,5% dopo somministrazione orale e 69,4% dopo inalazione.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità a dose singola

Negli studi di tossicità a dose singola con l’associazione di ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato in rapporto 1/2,5 (ipratropio bromuro/fenoterolo bromidrato) nei topi e nei ratti in seguito a somministrazione orale, endovenosa e inalatoria ha rivelato un basso livello di tossicità. Rispetto ai singoli componenti, i valori DL50 dell’associazione sono risultati determinati più dall’ipratropio bromuro che dal fenoterolo bromidrato senza alcuna indicazione di potenziamento.

Tossicità a dose ripetuta

Studi di tossicità a dose–ripetuta, fino a 13 settimane sono stati condotti nei ratti (per via orale e per inalazione) e nei cani (per endovena e per inalazione), con ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato

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in associazione. Sono stati osservati soltanto effetti tossici di scarsa entità a concentrazioni centinaia di volte maggiori rispetto a quella raccomandata nell’uomo. Sono state rilevate cicatrici miocardiche ventricolari sinistre soltanto in un animale del gruppo di trattamento a dosaggio più alto (84µ/kg/die) nello studio di somministrazione endovenosa per 4 settimane nel cane. Lo studio di 13 settimane per via orale nel ratto e lo studio di 13 settimane per inalazione nel cane non hanno mostrato alcun cambiamento tossicologico superiore a quelli proporzionali ai singoli componenti.

L’associazione non ha mostrato alcuna indicazione di potenziamento di tossicità rispetto ai singoli componenti. Tutti gli effetti collaterali osservati per fenoterolo bromidrato e ipratropio bromuro sono risultati già noti.

Tossicità per la riproduzione

Dopo la somministrazione di ipratropio bromuro – fenoterolo bromidrato in associazione per inalazione nei ratti e nei conigli, non si sono manifestati effetti teratogeni. Inoltre, nessun effetto teratogeno è stato osservato dopo la somministrazione di ipratropio bromuro, e dopo la somministrazione per inalazione di fenoterolo bromidrato. Dopo somministrazione orale, a dosi > 25 mg/kg/die (nei conigli) e > 38,5 mg/kg/die (nei topi) il fenoterolo bromidrato ha indotto un aumento del tasso di malformazioni.

Le malformazioni osservate sono considerate un effetto della classe dei beta-agonisti. La fertilità non è stata alterata nei ratti a dosi orali fino a 90 mg/kg/die di ipratropio bromuro e fino a 40 mg/kg/die di fenoterolo bromidrato.

Genotossicità

Non sono stati eseguiti studi di genotossicità con l’associazione.

Le prove in vitro e in vivo indicano che né fenoterolo bromidrato né ipratropio bromuro hanno un potenziale mutageno.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con l’associazione. Nessun effetto cancerogeno o oncogeno è stato evidenziato in studi a lungo termine nei topi e nei ratti con ipratropio bromuro. Per quanto riguarda il fenoterolo bromidrato, studi di cancerogenesi sono stati condotti per via orale (nel topo per 18 mesi, nel ratto per 24 mesi) e per inalazione (nel ratto, per 24 mesi). Alle dosi orali di 25 mg/kg/die è stato osservato un aumento dell’incidenza di leiomiomi uterini con attività mitotica variabile nei topi, e leiomiomi mesovarici nei ratti. Questi risultati hanno evidenziato effetti causati dall’azione locale di agenti beta-adrenergici sulla muscolatura liscia delle cellule nell’utero nei topi e nei ratti. Tenendo conto del livello attuale della sperimentazione, questi risultati non sono applicabili all’uomo. Tutte le altre neoplasie riscontrate sono state considerate come neoplasie di tipo generico che si sono verificate spontaneamente nei ceppi utilizzati, e non si sono registrati aumenti di incidenza biologicamente rilevanti derivanti dal trattamento con fenoterolo bromidrato.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Propellente: 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a)

Altri eccipienti: acido citrico anidro, etanolo, acqua depurata.

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

22 22

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 25°C. Il contenitore è sotto pressione. Non deve essere forato o manomesso né esposto alla luce solare diretta, a fonti di calore o al gelo.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Contenitore sotto pressione in alluminio con valvola erogatrice e boccaglio.

Duovent 20 mcg + 50 mcg/erogazione soluzione pressurizzata per inalazione – Contenitore sotto pressione da 10 ml (200 erogazioni).

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il successo terapeutico dipende molto dal corretto impiego di Duovent.

Si raccomanda quindi di attenersi esattamente alle seguenti istruzioni.

Quando Duovent soluzione pressurizzata per inalazione viene utilizzato per la prima volta: Agitare bene il contenitore sotto pressione, rimuovere la capsula di protezione e azionare 2 volte a vuoto la valvola.

Per tutti gli usi successivi:

Agitare bene l’inalatore prima dell’uso (Fig. 1).

Fig. 1

1. Togliere la capsula di protezione.

(Se l’inalatore non è stato utilizzato per più di tre giorni, è necessario azionare a vuoto una volta la valvola.)

2. Espirare profondamente.

3. Tenere l’inalatore come mostrato nella Fig. 2 e chiudere le labbra attorno al boccaglio: la freccia e il fondo del contenitore devono essere orientati verso l’alto.

Fig. 2

4. Inspirare il più profondamente possibile, premendo contemporaneamente con decisione la base del contenitore sotto pressione per effettuare un’erogazione; trattenere per alcuni secondi il respiro, quindi togliere il boccaglio dalla bocca e espirare lentamente.

Ripetere lo stesso procedimento per la seconda inalazione.

5. Dopo l’uso rimettere la capsula protettiva.

Il contenitore non è trasparente. Pertanto non è possibile vedere quando il contenuto è in esaurimento.

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Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Il contenitore sotto pressione eroga 200 dosi. Dopo l’impiego di queste dosi, il contenitore sotto pressione può contenere ancora una piccola quantità di liquido. Tuttavia, l’aerosol va sostituito per avere la certezza di assumere il giusto quantitativo di medicinale con ciascuna erogazione.

Pulire il boccaglio almeno una volta la settimana.

È importante mantenere il boccaglio dell’inalatore costantemente pulito per garantire che il medicinale non si accumuli ostruendo l’erogazione.

Per la pulizia, estrarre prima la capsula di protezione e poi rimuovere il contenitore sotto pressione. Sciacquare con acqua calda il boccaglio fino a che non siano più presenti accumuli di farmaco e/o altri residui.

Fig. 3

Dopo la pulizia scuotere il boccaglio e lasciarlo asciugare all’aria senza utilizzare alcun sistema di riscaldamento. Una volta che il boccaglio è asciutto, inserire il contenitore sotto pressione e la capsula di protezione.

Fig. 4

ATTENZIONE:

Il boccaglio di plastica è stato studiato appositamente per l’assunzione di Duovent in modo da garantire l’erogazione della giusta dose di medicinale. Il boccaglio non deve essere mai utilizzato con dispositivi diversi da quello fornito, né tanto meno la somministrazione di Duovent può avvenire con l’uso di boccagli diversi da quello fornito con il medicinale.

Il contenitore è sotto pressione e non deve essere forzato o esposto a temperature superiori a 50°C.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.

Via Lorenzini, 8

20139 Milano

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

A.I.C. n. 025233065 – 20 mcg + 50 mcg/erogazione soluzione pressurizzata per inalazione, contenitore sotto pressione da 10 ml

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9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Prima autorizzazione: 03.04.1984

Rinnovo: 01.06.2010

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1. denominazione del medicinale

Duovent 0,5 mg/4 ml + 1,25 mg/4 ml soluzione per nebulizzatore

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 contenitore monodose contiene:

Principi attivi:

ipratropio bromuro 0,52 mg, che corrispondono a ipratropio bromuro anidro 0,5 mg, e fenoterolo bromidrato 1,25 mg

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. forma farmaceutica

Soluzione per nebulizzatore

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico di attacchi asmatici, profilassi dell’asma da sforzo, trattamento sintomatico dell’asma bronchiale e di altre affezioni broncopolmonari con broncospasmo reversibile, quali ad esempio, la bronchite cronica ostruttiva.

In tali affezioni va considerata l’opportunità di intraprendere una concomitante terapia antiinfiammatoria.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e somministrato sotto stretto controllo medico. Il trattamento domiciliare può essere raccomandato in casi eccezionali (sintomi gravi o pazienti già trattati che hanno necessità di dosi maggiori) quando un broncodilatatore a rapida insorgenza d'azione, a base di un'associazione di un beta-agonista e di un anti-muscarinico, a basso dosaggio, utilizzato come soluzione pressurizzata per inalazione, non abbia fornito un adeguato sollievo, dopo consulto con un medico esperto.

Il trattamento con la soluzione per nebulizzatore deve essere sempre iniziato alla dose più bassa raccomandata (1 contenitore monodose).

La somministrazione deve essere interrotta quando sia stato raggiunto un sufficiente sollievo dai sintomi.

La seguente posologia è consigliata per adulti e adolescenti di età superiore a 12 anni:

Trattamento degli attacchi di broncospasmo:

1 contenitore monodose (4 ml) è sufficiente per procurare un sollievo immediato nella maggior parte dei casi.

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Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Se, in casi molto gravi, sono necessari 2 contenitori monodose per alleviare la sintomatologia, essi devono essere somministrati sotto controllo medico.

Trattamento a dosi ripetute:

1 contenitore monodose (4 ml) fino a 4 volte al giorno.

Profilassi dell’asma da sforzo:

1 contenitore monodose (4 ml) fino a 4 volte al giorno.

Per ulteriori informazioni sull’utilizzo della soluzione per nebulizzazione, vedere paragrafo 6.6.

Popolazione pediatrica

Poiché non sono disponibili informazioni sufficienti, si sconsiglia l’uso in bambini di età inferiore a 12 anni.

I pazienti potenzialmente predisposti al glaucoma devono proteggere gli occhi.

Attenersi con scrupolo alle dosi consigliate.

La posologia può essere modificata o aumentata soltanto a giudizio del medico.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o alle sostanze atropino-simili, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Duovent è controindicato anche nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e tachiaritmia.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità immediata possono verificarsi a seguito della somministrazione di Duovent come dimostrato da rari casi di orticaria, angio-edema, rash, broncospasmi, edema orofaringeo e anafilassi.

Broncospasmo paradosso

Come altri medicinali assunti per via inalatoria, Duovent può provocare un broncospasmo paradosso che può costituire un rischio per la vita. In caso di broncospasmo paradosso, il trattamento con Duovent deve essere interrotto immediatamente e sostituito con una terapia alternativa.

Dispnea

In caso di dispnea acuta o in rapido peggioramento il paziente deve essere informato di consultare immediatamente un medico.

Complicazioni oculari

Duovent, come altri medicinali contenenti principi attivi ad attività anticolinergica, deve essere usato con cautela in pazienti con predisposizione al glaucoma ad angolo chiuso.

Sono stati segnalati casi isolati di complicazioni oculari (es.: midriasi, aumento della pressione intraoculare, glaucoma ad angolo chiuso e dolore agli occhi) quando una soluzione nebulizzata di ipratropio bromuro, da solo o in combinazione con beta2-agonisti, è venuta a contatto con gli occhi. Dolore o disturbo oculare, visione offuscata, aloni visivi o immagini colorate in associazione con gli occhi arrossati da congestione congiuntivale ed edema corneale possono essere segni di glaucoma acuto ad angolo chiuso. Nel caso si sviluppi qualsiasi combinazione di questi sintomi, il trattamento con collirio miotico deve essere iniziato e deve essere richiesta immediatamente una consulenza specialistica.

I pazienti devono essere informati sul corretto uso di Duovent, per evitare che la soluzione nebulizzata venga a contatto con gli occhi.

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Quindi, i pazienti devono essere istruiti nella corretta somministrazione di Duovent.

Si raccomanda che la soluzione nebulizzata venga somministrata mediante boccaglio. Se questo non è disponibile e si utilizza una maschera nebulizzatrice, questa deve essere inserita in modo corretto. In particolare, i pazienti con predisposizione al glaucoma devono essere avvertiti di proteggere gli occhi.

Effetti sistemici

Nelle seguenti condizioni Duovent deve essere usato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, specialmente quando si usano dosi più alte di quelle raccomandate: diabete mellito insufficientemente controllato, infarto miocardico recente, gravi patologie cardiache di natura organica o vascolari, ipertiroidismo, feocromocitoma o preesistente ostruzione del tratto urinario nel punto di deflusso dell’urina (ad es. iperplasia prostatica o ostruzione del collo della vescica).

Duovent deve essere usato con cautela in pazienti con sindromi di ritenzione urinaria e occlusione intestinale.

Disturbi della motilità gastrointestinale

I pazienti affetti da fibrosi cistica possono essere maggiormente soggetti a disturbi della motilità gastrointestinale quando trattati con anticolinergici per via inalatoria.

Effetti cardiovascolari

Il trattamento con farmaci simpaticomimetici, incluso Duovent, può indurre effetti cardiovascolari. Esistono evidenze da dati post-marketing e dati pubblicati in letteratura, di rari casi di ischemia miocardica associata all’impiego di beta-agonisti. I pazienti affetti da gravi patologie cardiache preesistenti (ad esempio cardiopatia ischemica, aritmia o scompenso cardiaco grave), che stanno assumendo Duovent, devono essere avvertiti di chiedere consiglio al medico, qualora manifestino dolore toracico o altri sintomi di peggioramento della malattia cardiaca.

Particolare attenzione deve essere posta nella valutazione di sintomi quali dispnea e dolore toracico, in quanto possono essere sia di origine cardiaca, sia respiratoria.

Ipokaliemia

Il trattamento con beta2-agonisti può determinare un’ipokaliemia, potenzialmente grave (vedere anche paragrafo 4.9).

Uso prolungato:

L’uso regolare di crescenti quantità di medicinali contenenti beta2-agonisti, come Duovent, per controllare i sintomi dell’ostruzione bronchiale può indicare una diminuzione del controllo della malattia. Se l’ostruzione bronchiale peggiora, è inadeguato e potenzialmente pericoloso limitarsi ad aumentare la posologia di medicinali contenenti beta2-agonisti, come Duovent, oltre la dose raccomandata per periodi di tempo prolungati. In tale situazione, si deve rivedere lo schema terapeutico del paziente e, in particolare, valutare l’adeguatezza della terapia antinfiammatoria con corticosteroidi per via inalatoria, per prevenire un peggioramento del controllo della malattia che costituisce un potenziale rischio per la vita del paziente.

Uso concomitante con altri broncodilatatori simpaticomimetici

L’uso di altri broncodilatatori simpatico-mimetici in concomitanza alla somministrazione di Duovent, deve avvenire solo sotto controllo medico (vedere paragrafo 4.5).

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Per chi svolge attività sportiva

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

La co-somministrazione cronica di Duovent con altri medicinali anticolinergici non è stata studiata e pertanto non è raccomandata.

Altri beta-adrenergici, anticolinergici e derivati xantinici (come la teofillina) possono potenziare l’effetto broncodilatatore. La somministrazione concomitante di altri beta-mimetici, di anticolinergici disponibili a livello sistemico e di derivati xantinici può aumentare le reazioni avverse.

Una riduzione potenzialmente grave della broncodilatazione può verificarsi durante la somministrazione concomitante di beta-bloccanti.

L’ipokaliemia indotta da beta2-agonisti può risultare aumentata dal trattamento concomitante con derivati xantinici, corticosteroidi e diuretici. Si deve tenere conto di ciò in particolare nei pazienti affetti da grave ostruzione delle vie respiratorie. L’ipokaliemia può portare a un aumento della suscettibilità alle aritmie in pazienti che ricevano digossina. Inoltre, l’ipossia può aggravare gli effetti dell’ipokaliemia sul ritmo cardiaco. In tali situazioni, si raccomanda di tenere sotto controllo i livelli sierici di potassio. I medicinali contenenti agonisti beta2-adrenergici devono essere somministrati con cautela nei pazienti trattati con inibitori delle monoamino-ossidasi o con antidepressivi triciclici e nelle due settimane successive al termine della loro utilizzazione, dato che l’azione degli agonisti beta-adrenergici può risultare potenziata.

L’inalazione di anestetici a base di idrocarburi alogenati (quali alotano, tricloroetilene ed enflurano) può aumentare la suscettibilità agli effetti cardiovascolari dei beta2-agonisti.

Il rischio di glaucoma acuto può aumentare quando ipratropio bromuro e un beta2-agonista vengono a contatto con gli occhi contemporaneamente.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti sull’uso di Duovent nelle donne in gravidanza.

Studi condotti su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale. Il potenziale rischio per l’uomo non è noto. Si deve usare cautela quando si prescrive il medicinale in donne in gravidanza.

Si deve tenere in considerazione il potenziale effetto dei beta2-agonisti di inibire la contrazione uterina.

L’uso di beta2-simpaticomimetici alla fine della gravidanza o a dosi elevate può causare effetti negativi nei neonati (tremori, tachicardia, oscillazioni dei livelli di glicemia, ipokaliemia).

Allattamento

Studi preclinici hanno dimostrato che il fenoterolo bromidrato viene escreto nel latte materno. Non è noto se l’ipratropio sia escreto nel latte materno. Tuttavia, è improbabile che dosi di ipratropio bromuro raggiungano il neonato in quantità significative, soprattutto se assunto per inalazione. Deve essere usata cautela quando Duovent viene somministrato a donne che allattano.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità, né relativi all’uso di ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato in associazione, né relativi a ciascuno dei due componenti dell’associazione. Studi preclinici effettuati con ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato separatamente non hanno mostrato alcun effetto negativo sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

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4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Tuttavia, durante il trattamento con Duovent, i pazienti devono essere avvisati dei possibili effetti indesiderati, quali: vertigini, tremore, disturbi dell’accomodazione, midriasi e visione offuscata. Pertanto, deve essere raccomandata particolare attenzione quando si guida un veicolo o si utilizzano dei macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Molti degli effetti indesiderati qui elencati possono essere attribuiti alle proprietà anticolinergiche e beta-adrenergiche di Duovent. Come tutti i medicinali somministrati per via inalatoria, Duovent può mostrare sintomi da irritazione locale. Le reazioni avverse sono state identificate sulla base dei dati ottenuti da studi clinici e durante la sorveglianza post-marketing.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati durante gli studi clinici sono stati tosse, secchezza delle fauci, cefalea, tremore, faringite, nausea, vertigini, disfonia, tachicardia, palpitazioni, vomito, aumento della pressione sanguigna sistolica e nervosismo.

Le reazioni avverse sono suddivise secondo la seguente classificazione:

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non nota

≥ 1/10

≥ 1/100, < 1/10

≥ 1/1.000, < 1/100

≥ 1/10.000, < 1/1.000

< 1/10.000

la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Si suppone che gli effetti del sovradosaggio siano legati principalmente al fenoterolo.

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I sintomi attesi in caso di sovradosaggio sono quelli legati all’eccessiva stimolazione dei recettori beta-adrenergici, i più importanti dei quali sono tachicardia, palpitazione, tremore, ipertensione, ipotensione, ampliamento della pressione arteriosa differenziale, dolore anginoso, aritmie e vampate.

Sono state anche osservate acidosi metabolica e ipokaliemia quando il fenoterolo è stato utilizzato in dosi maggiori di quelle raccomandate per le indicazioni autorizzate di Duovent.

I livelli sierici di potassio devono essere monitorati.

I sintomi attesi di sovradosaggio con ipratropio bromuro (quali secchezza della bocca, disturbi dell’accomodazione visiva, aumento della frequenza cardiaca) sono lievi in quanto la biodisponibilità sistemica dell’ipratropio inalato è molto bassa.

Terapia

Il trattamento con Duovent deve essere interrotto. Si deve prendere in considerazione il monitoraggio acido-base ed elettrolitico.

Somministrazione di sedativi, nei casi gravi è richiesta una terapia intensiva.

Come antidoti specifici possono essere usati i betabloccanti, preferibilmente beta1-selettivi; tuttavia, nei pazienti affetti da asma bronchiale o da BPCO si deve tenere conto di un possibile aumento dell’ostruzione bronchiale e si deve aggiustare accuratamente la dose a causa del rischio di far precipitare un grave broncospasmo che può risultare fatale.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Adrenergici in associazione con anticolinergici.

Codice ATC: R03AL01

Duovent contiene due principi attivi broncodilatatori: l’ipratropio bromuro, che presenta un effetto anticolinergico, e il fenoterolo bromidrato, un agente beta-adrenergico.

L’ipratropio bromuro è un composto ammonico quaternario dotato di proprietà anticolinergiche (parasimpatico­litiche). Negli studi non-clinici, inibisce i riflessi mediati dal vago antagonizzando l’azione dell’acetilcolina, il trasmettitore rilasciato dal nervo vago. Gli anticolinergici prevengono l’aumento della concentrazione intracellulare di ioni Ca++ provocato dall’interazione dell’acetilcolina con il recettore muscarinico del muscolo liscio bronchiale. Il rilascio di ioni Ca++ è mediato da un secondo messaggero costituito dall’IP3 (inositolo trifosfato) e dal DAG (diacilglicerolo). A seguito di inalazione ipratropio bromuro agisce prevalentemente sui bronchi determinando broncodilatazione.

Prove non-cliniche e cliniche indicano l’assenza di effetti deleteri di ipratropio bromuro sulla secrezione mucosa, sulla clearance mucociliare o sullo scambio gassoso delle vie respiratorie.

Il fenoterolo bromidrato è un agente simpaticomimetico ad azione diretta che, nell’intervallo di dosaggio terapeutico, stimola selettivamente i recettori beta2. La stimolazione dei recettori beta1 si esplica a dosaggi più elevati. L’occupazione dei recettori beta2 attiva l’adenilciclasi tramite una proteina Gs stimolatrice. L’aumento dell’AMP ciclica attiva la proteinchinasi A, che poi attua la fosforilazione delle proteine bersaglio nelle cellule del muscolo liscio. Questo, a sua volta, porta alla fosforilazione della miosinchinasi a catena leggera, all’inibizione dell’idrolisi dei fosfoinositidi e all’apertura dei canali del potassio a larga conduttanza attivati dal calcio.

Il fenoterolo bromidrato rilascia la muscolatura liscia bronchiale e vascolare e protegge da stimoli broncocostrittori quali istamina, metacolina, aria fredda e allergeni (risposta precoce). Dopo somministrazione acuta viene inibito il rilascio di mediatori broncocostrittori e proinfiammatori dai mastociti. Inoltre, è stato dimostrato un aumento della clearance mucociliare dopo somministrazione di fenoterolo (0,6 mg).

Concentrazioni plasmatiche più alte, che vengono ottenute più frequentemente con la somministrazione per via orale, o meglio ancora per via endovenosa, inibiscono la motilità uterina. Ancora a dosi piuttosto elevate, si osservano effetti metabolici: lipolisi, glicogenolisi, iperglicemia

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eipokaliemia, quest’ultima provocata dall’aumento della captazione di K principalmente nel muscolo scheletrico. Gli effetti beta-adrenergici sul cuore, quali l’aumento della frequenza cardiaca e della contrattilità, sono provocati dagli effetti vascolari di fenoterolo, dalla stimolazione dei recettori beta2 cardiaci e, a dosi sovraterapeutiche, dalla stimolazione dei recettori beta1.

Come con altri agenti beta-adrenergici, sono stati riportati dei prolungamenti del QTc. Per il fenoterolo in soluzione pressurizzata per inalazione, tali prolungamenti sono stati osservati in misura discreta ed a dosi più alte di quelle raccomandate. Tuttavia, l’esposizione sistemica in seguito a somministrazione con nebulizzatore (Duovent soluzione per nebulizzatore) può essere più elevata, che con la soluzione pressurizzata per inalazione alle dosi raccomandate. Non è stata stabilita la significatività clinica.

Il tremore è un effetto dei beta-agonisti osservato piuttosto frequentemente. A differenza degli effetti sul muscolo liscio bronchiale, gli effetti sistemici dei beta-agonisti sul muscolo scheletrico sono soggetti allo sviluppo di tolleranza.

L’uso concomitante di questi due principi attivi dilata i bronchi agendo su diversi siti farmacologici di azione. Pertanto le due sostanze attive si completano a vicenda nella loro azione spasmolitica sui muscoli bronchiali e consentono un vasto uso terapeutico nel campo dei disturbi broncopolmonari associati a costrizione dell’apparato respiratorio. L’azione sinergica è tale che, per ottenere l’effetto desiderato, è necessaria soltanto una bassissima percentuale di componente beta-adrenergico, il che facilita un dosaggio individuale adatto a ciascun paziente con reazioni avverse minime.

Efficacia e sicurezza clinica

In pazienti affetti da asma e BPCO, Duovent ha mostrato avere una migliore efficacia rispetto ai singoli componenti fenoterolo e ipratropio. Due studi (uno con pazienti affetti da asma, uno con pazienti affetti da BPCO) hanno mostrato che Duovent ha una efficacia pari ad una dose doppia di fenoterolo somministrato da solo senza ipratropio, ma in studi sulla risposta a dose cumulativa è risultato essere maggiormente tollerato.

Nella broncocostrizione acuta, Duovent è efficace poco dopo la somministrazione ed è quindi adatto anche per trattare episodi acuti di broncospasmo.

5.2 proprietà farmacocinetiche

L’effetto terapeutico dell’associazione di ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato è dovuto a un’azione topica locale a livello delle vie respiratorie. La farmacodinamica della broncodilatazione non è quindi correlata alla farmacocinetica dei principi attivi.

In seguito ad inalazione il 10–39% della dose, generalmente si deposita nei polmoni, in funzione della formulazione, della tecnica di inalazione e del dispositivo, mentre il resto della dose inalata si deposita nel boccaglio, in bocca e nella parte superiore delle vie respiratorie (tratto orofaringeo).

Una quantità simile della dose si deposita nei polmoni dopo inalazione della soluzione pressurizzata per inalazione. La porzione che si deposita nei polmoni, raggiunge rapidamente la circolazione sanguigna (in pochi minuti). La quantità di principio attivo che si deposita nel tratto orofaringeo viene lentamente ingerita e poi passa attraverso il tratto gastrointestinale. Pertanto l’esposizione sistemica dipende sia dalla biodisponibilità orale che polmonare.

Non c’è evidenza che la farmacocinetica dei due principi attivi in associazione differisca da quella dei singoli componenti.

Fenoterolo bromidrato

Assorbimento

La biodisponibilità in seguito a somministrazione per via orale è bassa (circa 1,5%).

La biodisponibilità di fenoterolo dopo somministrazione per aerosol è del 16,7%.

L’assorbimento polmonare segue un andamento bifasico. Il 35–40% della dose di fenoterolo bromidrato è assorbito rapidamente con un’emivita di circa 3 minuti ed il 60–65% è assorbito lentamente, con un’emivita di 90 minuti.

Distribuzione

Il fenoterolo si distribuisce ampiamente nel corpo. Circa il 40% del farmaco si lega alle proteine plasmatiche. In un modello a 3 compartimenti il volume apparente di distribuzione di fenoterolo allo stato stazionario (Vdss) è di circa 189 L (≈ 2,7 L/kg). Gli studi non-clinici condotti sui ratti hanno evidenziato che il fenoterolo e tutti i metaboliti non attraversano la barriera ematoencefalica.

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Biotrasformazione

Nell’uomo il fenoterolo subisce un esteso metabilismo per glucuronazione e solfatazione. Dopo somministrazione orale, il fenoterolo è metabolizzato prevalentemente per solfatazione. Questa inattivazione metabolica del composto precursore inizia già nella parete intestinale.

Eliminazione

Dopo inalazione della formulazione pressurizzata circa l’1% della dose somministrata è escreto come fenoterolo libero nelle urine raccolte nelle 24 ore. Sulla base di questi dati, la biodisponibilità sistemica totale della dose di fenoterolo bromidrato somministrata per via inalatoria, è di circa il 7%. Il fenoterolo ha una clearance totale di 1,8 L/min e una clearance renale di 0,27 L/min.

I parametri farmacocinetici che descrivono la distribuzione di fenoterolo sono calcolati sulla base delle concentrazioni plasmatiche raggiunte in seguito a somministrazione endovenosa.

In seguito a somministrazione endovenosa, i profili delle concentrazioni plasmatiche in funzione del tempo possono essere descritti da un modello a 3 compartimenti, dove l’emivita della fase terminale è di circa 3 ore.

In seguito a somministrazione orale, la radioattività totale escreta nelle urine era circa il 39% della dose, e la radioattività totale escreta nelle feci in 48 ore era il 40,2% della dose.

Ipratropio bromuro

Assorbimento

L’escrezione cumulativa renale (in 0–24 ore) di ipratropio (composto di origine) è inferiore dell’1% di una dose per via orale e di circa il 3–13% di una dose per inalazione. Sulla base di questi dati, la biodisponibilità sistemica totale di dosi orali e di dosi inalate di ipratropio bromuro è di circa il 2% e del 7–28% rispettivamente. Tenendo conto di questo, dosi ingerite di ipratropio bromuro non contribuiscono in modo rilevante all’esposizione sistemica.

Distribuzione

I parametri farmacocinetici che descrivono la distribuzione di ipratropio sono stati calcolati dalle concentrazioni plasmatiche dopo somministrazione endovenosa. Si osserva un rapido declino bifasico delle concentrazioni plasmatiche. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è di circa 176 L (≈ 2,4 L/kg). Il medicinale è poco (meno del 20%) legato alle proteine plasmatiche. Gli studi non-clinici su ratti e cani, hanno rivelato che l’ipratropio in quanto amina quaternaria non attraversa la barriera ematoencefalica. Il legame dei principali metaboliti urinari al recettore muscarinico è trascurabile, pertanto i metaboliti sono da considerarsi inefficaci.

Biotrasformazione

In seguito a somministrazione endovenosa circa il 60% della dose è metabolizzata, per la maggior parte probabilmente nel fegato mediante ossidazione.

Eliminazione

L’emivita della fase terminale di eliminazione è di circa 1,6 ore. L’ipratropio ha una clearance totale di 2,3 L/min e una clearance renale di 0,9 L/min. In uno studio condotto sul bilancio dell’escrezione, l’escrezione renale cumulativa (in 6 giorni) dei traccianti radioattivi legati al principio attivo (composto di origine e tutti i metaboliti) rappresentava il 9,3% in seguito a somministrazione orale e il 3,2% dopo inalazione. In seguito a somministrazione endovenosa la quantità totale di farmaco marcato escreta con le feci era dell’88,5% dopo somministrazione orale e 69,4% dopo inalazione.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità a dose singola

Negli studi di tossicità a dose singola con l’associazione di ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato in rapporto 1/2,5 (ipratropio bromuro/fenoterolo bromidrato) nei topi e nei ratti in seguito a somministrazione orale, endovenosa e inalatoria ha rivelato un basso indice di tossicità. Rispetto ai singoli componenti, i valori DL50 dell’associazione sono risultati determinati più dall’ipratropio bromuro che dal fenoterolo bromidrato senza alcuna indicazione di potenziamento.

Tossicità a dose ripetuta

Studi di tossicità a dose–ripetuta, fino a 13 settimane sono stati condotti nei ratti (per via orale e per inalazione) e nei cani (per endovena e per inalazione), con ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato

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in associazione. Sono stati osservati soltanto effetti tossici di scarsa entità a concentrazioni centinaia di volte maggiori rispetto a quella raccomandata nell’uomo. Sono state rilevate cicatrici miocardiche ventricolari sinistre soltanto in un animale del gruppo di trattamento a dosaggio più alto (84µ/kg/die) nello studio di somministrazione endovenosa per 4 settimane nel cane. Lo studio di 13 settimane per via orale nel ratto e lo studio di 13 settimane per inalazione nel cane non hanno mostrato alcun cambiamento tossicologico superiore a quelli proporzionali ai singoli componenti.

L’associazione non ha mostrato alcuna indicazione di potenziamento di tossicità rispetto ai singoli componenti. Tutti gli effetti collaterali osservati per fenoterolo bromidrato e ipratropio bromuro sono risultati già noti.

Tossicità per la riproduzione

Dopo la somministrazione di ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato per inalazione nei ratti e nei conigli, non si sono manifestati effetti teratogeni.

Inoltre, nessun effetto teratogeno è stato osservato dopo la somministrazione di ipratropio bromuro, e dopo la somministrazione per inalazione di fenoterolo bromidrato. Dopo somministrazione orale, a dosi > 25 mg/kg/die (nei conigli) e > 38,5 mg/kg/die (nei topi) il fenoterolo bromidrato ha indotto un aumento del tasso di malformazioni.

Le malformazioni osservate sono considerate un effetto della classe dei beta-agonisti. La fertilità non è stata alterata nei ratti a dosi orali fino a 90 mg/kg/die di ipratropio bromuro e fino a 40 mg/kg/die di fenoterolo bromidrato.

Genotossicità

Non sono stati eseguiti studi di genotossicità con l’associazione.

Le prove in vitro e in vivo indicano che né fenoterolo bromidrato né ipratropio bromuro hanno un potenziale mutageno.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con l’associazione. Nessun effetto cancerogeno o oncogeno è stato evidenziato in studi a lungo termine nei topi e nei ratti con ipratropio bromuro. Per quanto riguarda il fenoterolo bromidrato, studi di cancerogenesi sono stati condotti per via orale (nel topo per 18 mesi, nel ratto per 24 mesi) e per inalazione (nel ratto, per 24 mesi). Alle dosi orali di 25 mg/kg/die è stato osservato un aumento dell’incidenza di leiomiomi uterini con attività mitotica variabile nei topi, e leiomiomi mesovarici nei ratti. Questi risultati hanno evidenziato effetti causati dall’azione locale di agenti beta-adrenergici sulla muscolatura liscia delle cellule nell’utero nei topi e nei ratti. Tenendo conto del livello attuale della sperimentazione, questi risultati non sono applicabili all’uomo. Tutte le altre neoplasie riscontrate sono state considerate come neoplasie di tipo generico che si sono verificate spontaneamente nei ceppi utilizzati, e non si sono registrati aumenti di incidenza biologicamente rilevanti derivanti dal trattamento con fenoterolo bromidrato.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio cloruro, acido cloridrico, acqua depurata. Soluzione isotonica senza conservanti.

6.2 incompatibilità

Non accertate.

6.3 periodo di validità

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3 anni

Periodo di validità dopo prima apertura della busta di alluminio: 3 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

L’esposizione alla luce determina una decomposizione del componente attivo fenoterolo bromidrato, perciò il prodotto deve essere tenuto al riparo dalla luce quando è privo dell’imballaggio protettivo. Poiché il contenitore monodose non contiene conservanti, è importante che il contenuto venga impiegato subito dopo l’apertura e che il nuovo contenitore monodose sia utilizzato per ogni somministrazione per evitare la contaminazione microbica.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Contenitore monodose in polietilene a bassa densità

Duovent 0,5 mg/4 ml + 1,25 mg/4 ml soluzione per nebulizzatore – 20 contenitori monodose da 4 ml. Bustina in alluminio laminato termosaldato (polietilene/a­lluminio/carta) contenente flaconi monodose da 4 ml

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Questa soluzione è pronta per l’uso e non necessita di diluizione.

I contenitori monodose sono destinati solo all’erogazione mediante idonei nebulizzatori e non devono essere assunti per via orale né somministrati per via parenterale.

Duovent soluzione per nebulizzatore può essere somministrato usando una gamma di dispositivi di nebulizzatori disponibili sul mercato. L’esposizione al medicinale nei polmoni e a livello sistemico è dipendente dal nebulizzatore utilizzato e, a seconda dell’efficienza del dispositivo, può essere maggiore rispetto alla stessa somministrata con Duovent soluzione pressurizzata per inalazione.

Qualora fosse disponibile la tenda ad ossigeno, è meglio somministrare la soluzione alla velocità di 68 litri per minuto.

I pazienti devono seguire le istruzioni fornite dal produttore del dispositivo di nebulizzazione per la cura adeguata, la manutenzione e la pulizia degli accessori.

1. Predisporre il nebulizzatore per il riempimento secondo le istruzioni fornite dal costruttore o dal medico.

2. Staccare il contenitore monodose dallo strip (fig. 1)

Fig. 1

3. Aprire il contenitore monodose torcendo con forza l’apice (fig. 2)

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Fig. 2

4. Spremere il contenitore monodose trasferendone il contenuto nel serbatoio del nebulizzatore (fig. 3)

Fig. 3

5. Assemblare il nebulizzatore ed utilizzarlo come descritto dalle istruzioni.

6. Dopo l’uso eliminare l’eventuale soluzione rimasta nel serbatoio, pulire il nebulizzatore, seguendo le istruzioni.

Poiché i contenitori monodose non contengono conservanti, è importante che il contenuto sia somministrato subito dopo l’apertura e che un nuovo contenitore monodose venga impiegato per ogni somministrazione per evitare una contaminazione batterica. Contenitori monodose parzialmente utilizzati, aperti o danneggiati devono essere scartati.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.

Via Lorenzini, 8

20139 Milano

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

A.I.C. n. 025233038 – 0,5 mg/4 ml + 1,25 mg/4 ml soluzione per nebulizzatore, 20 contenitori monodose 4 ml

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Prima autorizzazione: 29.11.1995

Rinnovo: 01.06.2010

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