DUOTENS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Duotens 2,5 mg/5 mg, capsule rigide

Duotens 5 mg/5 mg, capsule rigide

Duotens 10 mg/5 mg, capsule rigide

Duotens 5 mg/10 mg, capsule rigide

Duotens 10 mg/10 mg, capsule rigide

2. composizione qualitativa e quantitativa

Duotens 2,5 mg/5 mg: ogni capsula contiene 2,5 mg di ramipril e amlodipina besilato equivalente a 5 mg di amlodipina.

Duotens 5 mg/5 mg: ogni capsula contiene 5 mg di ramipril e amlodipina besilato equivalente a 5 mg di amlodipina.

Duotens 10 mg/5 mg: ogni capsula contiene 10 mg di ramipril e amlodipina besilato equivalente a 5 mg di amlodipina.

Duotens 5 mg/10 mg: ogni capsula contiene 5 mg di ramipril e amlodipina besilato equivalente a 10 mg di amlodipina.

Duotens 10 mg/10 mg: ogni capsula contiene 10 mg di ramipril e amlodipina besilato equivalente a 10 mg di amlodipina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsula rigida.

Duotens 2,5 mg/5 mg capsule rigide

Capsule rigide di gelatina, misura n.1, testa: opaca, di colore rosa chiaro; corpo: opaco di colore bianco.

Contenuto delle capsule: polvere bianca o quasi bianca.

Duotens 5 mg/5 mg capsule rigide

Capsule rigide di gelatina, misura n.1, testa: opaca, di colore rosa; corpo: opaco, di colore bianco.

Contenuto delle capsule: polvere bianca o quasi bianca.

Duotens 5 mg/10 mg capsule rigide

Capsule rigide di gelatina, misura n.1, testa: opaca, di colore rosso-marrone; corpo: opaco, di colore bianco. Contenuto delle capsule: polvere bianca o quasi bianca.

Duotens 10 mg/5 mg capsule rigide

Capsule rigide di gelatina, misura n.1, testa: opaca, di colore rosa scuro; corpo: opaco, di colore bianco.

Contenuto delle capsule: polvere bianca o quasi bianca.

Duotens 10 mg/10 mg capsule rigide

Capsule rigide di gelatina, misura n.1, testa: opaca, di colore marrone; corpo: opaco, di colore bianco.

Contenuto delle capsule: polvere bianca o quasi bianca.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione negli adulti.

Duotens è indicato come terapia sostitutiva in pazienti con pressione arteriosa adeguatamente controllata con ramipril e amlodipina somministrati simultaneamente al medesimo dosaggio della combinazione.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Duotens non deve essere utilizzato come trattamento iniziale dell’ipertensione. I dosaggi di ogni componente devono essere adattati su base individuale secondo il profilo del paziente ed il controllo della pressione arteriosa.

Se è necessaria una correzione della dose, questa dovrà essere determinata utilizzando prima i singoli componenti ramipril e amlodipina e solo una volta stabilizzata, la terapia potrà essere sostituita con Duotens.

La dose raccomandata è di una capsula al giorno. La dose massima giornaliera è di una capsula 10 mg/10 mg.

Popolazioni speciali

Danno renale

Al fine di trovare la dose ottimale iniziale e la dose di mantenimento nei pazienti con danno renale, la dose per il paziente deve essere regolata su base individuale con titolazioni distinte delle dosi dei singoli componenti ramipril e amlodipina.

Ramipril è leggermente dializzabile; il prodotto deve essere somministrato qualche ora dopo l’effettuazione della emodialisi.

L’amlodipina non è dializzabile. Amlodipina deve essere somministrata con particolare cautela ai pazienti sottoposti a dialisi.

Durante il trattamento con Duotens, è necessario monitorare la funzione renale e i livelli di potassio sierico. Nel caso di deterioramento della funzione renale, la somministrazione di Duotens deve essere interrotta e sostituita dalla somministrazione dei suoi singoli componenti, in dosi adeguatamente adattate.

Compromissione epatica

La dose massima giornaliera è di 2,5 mg di ramipril.

Anziani

Nei soggetti anziani sono raccomandate dosi iniziali più basse e l’aumento del dosaggio deve avvenire con cautela.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Duotens nei bambini non sono state stabilite.

I dati attualmente disponibili sono riportati nelle sezioni 4.8, 5.1 e 5.3, ma non può essere riportata alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Duotens può essere assunto indipendentemente dai pasti dal momento che il cibo non ha effetto sull'assorbimento di ramipril e amlodipina. Si raccomanda che Duotens venga assunto sempre alla stessa ora del giorno.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità verso ramipril, amlodipina e altri ACE inibitori (inibitori dell’ Enzima di Conversione dell’Angiotensina), derivati diidropiridinici o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Informazioni su ramipril

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Informazioni su amlodipina

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Si raccomanda cautela nell’uso di Duotens in pazienti trattati contemporaneamente con diuretici, poiché in questi pazienti potrebbe verificarsi deplezione di fluidi e/o sali. Devono essere monitorati la funzionalità renale e il livello di potassio sierico.

Informazioni su ramipril

Duplice blocco del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS)

C’è evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o di aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Pertanto, deve essere evitato il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o di aliskiren (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e soggetta ad uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Popolazioni speciali

Gravidanza: gli ACE-inibitori non devono essere somministrati durante la gravidanza, a meno che la continuazione della terapia con ACE-inibitori non sia considerata essenziale, le donne che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. In caso di gravidanza accertata, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente, e, se appropriato, deve essere avviata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Pazienti con particolare rischio di ipotensione.

– Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone sono a rischio di un notevole calo della pressione arteriosa e del deterioramento della funzionalità renale, dovuti all’ACE-inibizione, specialmente quando un ACE-inibitore o un diuretico in associazione vengano somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose.

Deve essere prevista una significativa attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria la supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione, ad esempio in caso di:

– pazienti con grave ipertensione;

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

– pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;

– pazienti con impedimento emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica);

– pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale con il secondo rene funzionante;

– pazienti con cirrosi epatica e/o ascite;

– pazienti che si sottopongono ad interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione.

In genere, si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, tali azioni correttive devono essere attentamente valutate contro il rischio di un sovraccarico di volume).

– Insufficienza cardiaca transitoria o persistente post infarto miocardico.

– Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta.

La fase iniziale del trattamento richiede un attento controllo medico.

Pazienti anziani.

Vedere paragrafo 4.2.

Intervento chirurgico

Si raccomanda di interrompere il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, come ramipril, se possibile, un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Monitoraggio della funzionalità renale

La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e il dosaggio deve essere regolato, in particolare, nelle prime settimane di trattamento. Un monitoraggio particolarmente accurato è richiesto nei pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.2). Vi è il rischio di compromissione della funzionalità renale, soprattutto nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo un trapianto di rene.

Angioedema

Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE-inibitori incluso ramipril (vedere paragrafo 4.8).

In caso di angioedema, la somministrazione di ramipril deve essere interrotta.

La terapia di emergenza deve essere avviata tempestivamente. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno 12–24 ore e dimesso dopo la completa risoluzione dei sintomi.

Nei pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso ramipril, sono stati osservati casi di angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Tali pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito).

Uso concomitante di inibitori di mTOR (ad es., sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR (ad es., sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono essere esposti a un rischio maggiore di angioedema (ad es., gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizza­zione

La probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti e ad altri allergeni, risultano aumentate durante la terapia con ACE-inibitori. Prima di effettuare la desensibilizzazione deve essere presa in considerazione la temporanea sospensione di ramipril.

Iperpotassiemia

Iperpotassiemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori incluso ramipril. I pazienti a rischio di sviluppare iperpotassiemia comprendono quelli con insufficienza renale, anziani di età superiore a

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70 anni, con diabete mellito non controllato, o quelli che utilizzano sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che fanno aumentare il livello plasmatico di potassio (ad es., eparina, cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sul­fametossazolo), o condizioni quali la disidratazione, lo scompenso cardiaco acuto e l’acidosi metabolica. Se l’uso concomitante delle sostanze sopra menzionate è ritenuto necessario, si raccomanda un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Neutropenia/a­granulocitosi

Raramente, sono state osservate neutropenia/a­granulocitosi, come anche trombocitopenia e anemia ed è stata inoltre osservata depressione del midollo osseo. Si raccomanda il monitoraggio della conta dei globuli bianchi per permettere l’individuazione di una possibile leucopenia. Si raccomanda un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento nei pazienti con danno renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia), e in tutti coloro che sono trattati con altri farmaci che possono causare alterazioni nel profilo ematico (vedere paragrafo 4.5 e 4.8).

Differenze etniche

Gli ACE-inibitori causano una maggiore incidenza di casi di angioedema nella popolazione nera rispetto alle altre popolazioni non nere.

Come altri ACE-inibitori, ramipril può risultare meno efficace nella capacità di abbassare la pressione nelle persone di pelle nera rispetto a quelle non nere, probabilmente per una maggiore prevalenza, nella popolazione nera ipertesa, di ipertensione con bassi livelli di renina.

Tosse

É stata osservata tosse a seguito di uso di ACE-inibitori. Tipicamente, si tratta di tosse non-produttiva, persistente e che si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse.

Informazioni su amlodipina

La sicurezza e l’efficacia di amlodipina nella crisi ipertensiva non sono state stabilite.

Popolazioni speciali

Pazienti con insufficienza cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio clinico a lungo termine, controllato con placebo, condotto su pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe III e IV di NYHA), amlodipina è stata associata ad una maggiore incidenza di casi di edema polmonare, rispetto al gruppo trattato con placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia, poiché tali sostanze possono aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

Pazienti con danno epatico

Nei pazienti con danno epatico, l’emivita plasmatica di amlodipina risulta prolungata e i valori di AUC sono più elevati; per questi pazienti non sono state stabilite raccomandazioni specifiche relative al dosaggio. Amlodipina deve quindi essere inizialmente assunta al dosaggio più basso dell’intervallo di dosi, ed usata con cautela sia all’inizio del trattamento che all’aumentare del dosaggio. Nei pazienti con danno epatico grave, può essere richiesta una lenta regolazione del dosaggio e un attento monitoraggio.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, l’aumento del dosaggio deve essere considerato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Informazioni su ramipril

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Associazioni controindicate

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):

I dati degli studi clinici hanno evidenziato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o di aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

I trattamenti extracorporei quali la dialisi o l’emofiltrazione con determinate membrane ad alto flusso (ad es. membrane poliacrilonitri­liche), che portano il sangue a contatto con superfici con carica negativa e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destran-solfato, sono controindicati a causa dell’aumentato rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto tale trattamento, deve essere considerato l’uso di un diverso tipo di membrana per dialisi o una diversa classe di agenti antipertensivi.

Precauzioni d’uso

Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli plasmatici di potassio (inclusi antagonisti dell’Angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina). Possono causare iperpotassiemia, e si raccomanda, quindi, un attento monitoraggio dei livelli di potassio sierico.

Trimetoprim e in combinazione a dose fissa con sulfametoxazolo (cotrimoxazolo).

Un aumento dell’incidenza di iperpotassiemia è stato osservato nei pazienti che assumono ACE-inibitori e trimetoprim e in combinazione a dose fissa con sulfametoxazolo (cotrimoxazolo) (vedere paragrafo 4.4).

Agenti antipertensivi (ad es. diuretici) ed altre sostanze che possono ridurre la pressione arteriosa (ad es., nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione acuta di alcoolici, baclofen, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina).

È necessario prevenire il potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.2 relativo ai diuretici).

Vasopressori simpatomimetici (ad es., isoproterenolo, dobutamina, dopamina, epinefrina) e altre sostanze che possono ridurre l’effetto antiipertensivo di ramipril.

Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono alterare la conta delle cellule ematiche.

Aumento della probabilità di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4).

Sali di litio.

L'escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE inibitori e quindi aumentarne la tossicità. I livelli sierici di litio devono essere controllati.

Agenti antidiabetici, inclusa l’insulina.

Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia.

Farmaci antinfiammatori non steroidei e acido acetilsalicilico.

Si deve prevenire la riduzione dell'effetto antipertensivo di ramipril. Inoltre, una terapia concomitante con ACE-inibitori e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento della potassiemia.

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Inibitori mTOR.

Un aumento del rischio di angioedema è possibile nei pazienti che assumono farmaci concomitanti come gli inibitori mTOR (ad es. temsirolimus, everolimus, sirolimus) (vedere paragrafo 4.4). Prestare attenzione quando si inizia la terapia.

Informazioni su amlodipina

Effetti di altri prodotti medicinali su amlodipina

Inibitori di CYP3A4: l’uso concomitante di amlodipina con potenti o moderati inibitori di CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. La traduzione clinica di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciata negli anziani. Possono essere necessari il monitoraggio clinico e la regolazione del dosaggio.

La claritromicina è un inibitore del CYP3A4. Sussiste un aumento del rischio di ipotensione nei pazienti che ricevono claritromicina con amlodipina. Si raccomanda di tenere i pazienti sotto stretta osservazione quando l’amlodipina viene co-somministrata con claritromicina.

Induttori del CYP3A4: al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum).

Non è raccomandata la somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo poiché in alcuni pazienti può aumentare la biodisponibilità di amlodipina e potenziare conseguentemente l’effetto antiipertensivo di amlodipina.

Dantrolene (per infusione): negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperpotassiemia in seguito alla somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come amlodipina, in pazienti particolarmente soggetti a ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna.

Effetti di Amlodipina su altri medicinali

Gli effetti della riduzione della pressione arteriosa di amlodipina si sommano agli effetti di riduzione della pressione esercitata da altri farmaci con proprietà antiipertensive.

Tacrolimus: esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus in caso di somministrazione concomitante con amlodipina. Per evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina a un paziente trattato con tacrolimus necessita di monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e di aggiustamento della dose di tacrolimus quando appropriato.

Ciclosporina: non sono stati effettuati studi d'interazione con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni ad eccezione dei pazienti sottoposti a trapianto di rene, nei quali sono stati osservati incrementi variabili della concentrazione di valle (media 0% – 40%) di ciclosporina. Occorre prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto di rene che assumono amlodipina e ridurre la dose di ciclosporina se necessario.

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Simvastatina: la somministrazione concomitante di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% nella esposizione a simvastatina, se confrontato con simvastatina somministrata da sola. Bisogna limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina.

In studi clinici di interazione, amlodipina non ha alterato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Effetti dei singoli componenti di questa associazione su gravidanza e allattamento:

Duotens non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.

Duotens non è raccomandato durante l’allattamento. La decisione se continuare/in­terrompere l'allattamento o continuare/in­terrompere la terapia con Duotens deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con amlodipina per la madre.

Gravidanza

Informazioni su ramipril

Gli ACE-inibitori non sono raccomandati durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE-inibitori è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4.).

L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicità a seguito di esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento nel rischio. A meno che il proseguimento della terapia con ACE-inibitori non sia considerato indispensabile, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. In caso di gravidanza accertata, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto, e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che l’esposizione a terapia con ACE-inibitori durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza induce fetotossicità umana (insufficienza renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad ACE-inibitori dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE-inibitori devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per quanto riguarda ipotensione, oliguria e iperpotassiemia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Informazioni su amlodipina

La sicurezza di amlodipina nella gravidanza umana non è stata stabilita.

Negli studi su animali, è stata osservata tossicità riproduttiva a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo quando non esiste un’alternativa più sicura e quando la malattia stessa comporta un maggior rischio per la madre e per il feto.

Allattamento

Informazioni su ramipril

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Non sono disponibili informazioni sufficienti relative all’uso di ramipril (vedere paragrafo 5.2), ramipril non è raccomandato durante l’allattamento e devono essere messi in atto trattamenti alternativi con migliori e consolidati profili di sicurezza, specialmente se si allatta un neonato o un neonato pretermine.

Informazioni su amlodipina

L'amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3 – 7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto. La decisione se proseguire/in­terrompere l’allattamento o se proseguire/in­terrompere la terapia con amlodipina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con amlodipina per la madre.

Fertilità

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali calcio sono state osservate modificazioni biochimiche reversibili della testa degli spermatozoi. I dati clinici riguardanti il potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità, sono insufficienti. In uno studio sul ratto, sono stati evidenziati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Duotens altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Alcuni effetti indesiderati (per es., sintomi di un calo pressorio quali capogiri, cefalea, affaticamento) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e pertanto possono compromettere la capacità del paziente di concentrarsi e reagire e, quindi, possono rappresentare un rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (per es. guida di veicoli o uso di macchinari).

Ciò può accadere soprattutto all’inizio del trattamento, o quando si sta passando a Duotens da altri medicinali. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento.

4.8 effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di ramipril include tosse secca persistente e reazioni dovute a ipotensione. Reazioni avverse gravi includono ictus, infarto del miocardio, angioedema, iperpotassiemia, danno renale o epatico, pancreatite, reazioni cutanee gravi e neutropenia/a­granulocitosi.

Le più comuni reazioni avverse segnalate durante il trattamento con amlodipina sono sonnolenza, capogiri, cefalea, palpitazioni, arrossamenti del viso, dolore addominale, nausea, gonfiore alle caviglie, edema e affaticamento.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita usando la convenzione seguente:

Molto comuni (≥1/10), comuni (da ≥1/100 a <1/10); non comuni (da ≥1/1.000 a <1/100); rari (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto rari (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate quando ramipril e amlodipina sono stati somministrati in maniera indipendente:

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* nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione nazionale all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

Informazioni su ramipril

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

I sintomi associati al sovradosaggio da ACE-inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione dell’equilibrio elettrolitico, e insufficienza renale. I pazienti devono essere strettamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le misure suggerite includono disintossicazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di agenti adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa-1 adrenergici o la somministrazione di angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, è scarsamente rimosso dalla circolazione generale attraverso l’emodialisi.

Informazioni su amlodipina

L’esperienza di casi di sovradosaggio intenzionale nell’uomo è limitata.

Sintomi

I dati disponibili suggeriscono che un forte sovradosaggio può provocare eccessiva vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. È stata osservata ipotensione sistemica marcata e probabilmente prolungata, fino allo shock ed esiti fatali.

Trattamento

L’ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio da amlodipina richiede un supporto cardiovascolare attivo, incluso il frequente monitoraggio della funzionalità cardiaca e respiratoria, il sollevamento delle estremità e una attenzione al volume dei fluidi circolanti e alla produzione di urine.

Per il ripristino del tono vascolare e della pressione arteriosa, può essere di aiuto un vasocostrittore, a patto che non vi siano controindicazioni per il suo impiego. La somministrazione per via venosa di calcio gluconato può rivelarsi utile per annullare gli effetti del blocco dei canali del calcio. In alcuni casi può essere utile eseguire la lavanda gastrica. In volontari sani è stato evidenziato che la somministrazione di carbone vegetale fino a 2 ore dopo l’assunzione di 10 mg di amlodipina riduce l’assorbimento di amlodipina.

Dal momento che l’amlodipina si lega fortemente alle proteine plasmatiche, è verosimile che la dialisi non apporti beneficio.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: inibitori dell'Enzima di Conversione dell'Angiotensina (ACE-inibitori) e bloccanti dei canali del calcio.

Codice ATC: C09 BB07

Ramipril

Meccanismo d’azione

Ramiprilato, metabolita attivo di ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcar­bossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione dell’angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, catalizza la conversione di angiotensina I in angiotensina II – sostanza ad attività vasocostrittrice – così come la degradazione del vasodilatatore attivo bradichina. La riduzione della formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichinina, provocano vasodilatazione.

Dato che l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, ramiprilato provoca una riduzione della secrezione di aldosterone. La risposta media dei pazienti ipertesi neri (Afro-Caraibici), alla monoterapia con ACE-inibitori è più bassa rispetto a quella dei pazienti non neri (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina).

Effetti farmacodinamici

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Proprietà antiipertensive:

La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche. Generalmente non si verificano particolari cambiamenti nel flusso plasmatico renale né nella velocità di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta che in posizione supina senza un aumento compensatorio della frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti l’insorgenza dell’effetto antipertensivo dopo dose singola si manifesta dopo 1–2 ore dalla somministrazione orale. Il massimo effetto di una singola dose è di solito raggiunto 3–6 ore dopo la somministrazione orale. L’effetto antipertensivo di una singola dose di solito si protrae per almeno 24 ore.

Il massimo effetto antipertensivo in un trattamento continuato con ramipril si ottiene generalmente dopo 3– 4 settimane di trattamento. È stato osservato che l’effetto antipertensivo si mantiene per terapie a lungo termine protratte fino a 2 anni.

La brusca interruzione di ramipril non provoca un rapido ed eccessivo effetto rimbalzo della pressione arteriosa.

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione cardiovascolare

E’ stato eseguito uno studio di prevenzione controllato con placebo, (studio HOPE), condotto su più di 9200 pazienti, nel quale ramipril veniva somministrato in aggiunta alla terapia standard. Sono stati inclusi nello studio pazienti con aumentato rischio di patologia cardiovascolare successiva a malattia cardiovascolare aterotrombotica (storia di patologie coronariche, ictus o patologia vascolare periferica) o con diabete mellito con almeno un ulteriore fattore di rischio (microalbuminuria documentata, ipertensione, livelli di colesterolo totale elevati, bassi livelli di colesterolo ad alta densità (HDL) o fumo di sigaretta).

Lo studio ha evidenziato che ramipril diminuisce in modo statisticamente significativo l’incidenza di infarto del miocardio, la morte per cause cardiovascolari e ictus, sia da solo che in associazione (eventi combinati primari).

Tabella 1. Studio HOPE : Risultati principali

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Lo studio MICRO-HOPE, un sottostudio predefinito derivante dallo studio HOPE, ha studiato gli effetti dell’associazione di ramipril 10 mg al regime terapeutico corrente verso placebo, in 3577 pazienti con una età ≥ 55 anni (senza limite superiore di età) con prevalenza del diabete di tipo 2 (e almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare), normotesi o ipertesi.

L’analisi primaria ha evidenziato che 117 (6.5%) dei partecipanti che assumevano ramipril e 149 (8.4%) di coloro che ricevevano placebo hanno sviluppato nefropatia, che corrisponde a una riduzione del Rischio relativo (RRR) del 24%, CI 95% [3–40], p = 0,027.

Duplice blocco del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS)

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET -ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial- e VA Nephron-D -The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes- ) hanno preso in esame l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono anche rilevanti per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints ) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Popolazione pediatrica

In uno studio clinico randomizzato, condotto in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto 244 pazienti in età pediatrica affetti da ipertensione (73% di ipertensione primaria), di età compresa tra i 6 e i 16 anni, i pazienti sono stati trattati con basse, intermedie o alte dosi di ramipril per ottenere concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti all’intervallo di dose dell’adulto di 1,25 mg, 5 mg e 20 mg sulla base del peso corporeo.

Alla fine delle 4 settimane, ramipril era risultato inefficace relativamente all’endpoint di abbassamento della pressione arteriosa sistolica, mentre alla dose più alta ha ridotto la pressione arteriosa diastolica. Sia le dosi intermedie che quelle alte di ramipril hanno mostrato una significativa riduzione di entrambe le pressioni arteriose, sistolica e diastolica, nei bambini con ipertensione accertata.

Questo effetto non è stato osservato in uno studio di sospensione di 4 settimane con aumento progressivo del dosaggio, randomizzato, in doppio cieco, condotto su 218 pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e i 16 anni (75% di ipertensione primaria), nei quali la pressione arteriosa sistolica e diastolica mostravano un

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modesto rimbalzo, ma non un ritorno statisticamente significativo ai valori basali, in tutti e tre gli intervalli di dose testati: dose bassa (0,625 mg – 2,5 mg), dose intermedia (2,5 mg – 10 mg) o dose elevata (5 mg – 20 mg) di ramipril in funzione del peso. Nella popolazione pediatrica studiata, ramipril non ho mostrato una relazione dose-risposta lineare.

Amlodipina

Meccanismo d’azione

Amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali lenti o antagonista degli ioni calcio) e inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio della muscolatura liscia miocardica e in quella vascolare.

Il meccanismo dell’azione antipertensiva di amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare. L’esatto meccanismo con cui amlodipina allevia gli effetti dell’angina non è ancora del tutto noto, ma l’amlodipina riduce il carico ischemico totale attraverso le due azioni di seguito descritte:

1) Amlodipina dilata le arteriole periferiche, riducendo così le resistenze periferiche totali (post-carico) contro cui lavora il cuore. Considerato che la frequenza cardiaca rimane stabile, questo mancato carico del cuore riduce il consumo energetico e la richiesta di ossigeno da parte del miocardio.

2) Il meccanismo di azione di amlodipina coinvolge probabilmente anche la dilatazione delle principali arterie coronarie e delle arteriole coronariche, sia nelle regioni normali che in quelle ischemiche. Tale dilatazione aumenta il rilascio di ossigeno nel miocardio nei pazienti con spasmo delle arterie coronariche (angina di Prinzmetal o sua variante).

Nei pazienti con ipertensione, la somministrazione di una dose giornaliera riduce in maniera clinicamente significativa la pressione arteriosa sia in posizione supina che eretta per tutto l’arco delle 24 ore. A causa della lenta insorgenza d’azione, l’ipotensione acuta non è un’indicazione per la somministrazione di amlodipina.

L’amlodipina non è stata associata ad alcun effetto metabolico indesiderato o ad alterazione del profilo dei lipidi plasmatici; amlodipina è idonea per l’uso nei pazienti con asma, diabete, e gotta.

Uso in pazienti con insufficienza cardiaca

In uno studio a lungo termine, controllato con placebo (PRAISE-2), di amlodipina, condotto su pazienti con insufficienza cardiaca di classe III e IV della classificazione NYHA, senza sintomi clinici o particolari segni obiettivi o malattia ischemica di base, trattati con dosi fisse di ACE-inibitori, digitale e diuretici, amlodipina non ha avuto alcun effetto sulla mortalità cardiovascolare totale. In questa stessa popolazione amlodipina è stata associata ad un aumento dei casi di edema polmonare.

Studio clinico sul trattamento per la prevenzione dell’attacco cardiaco (ALLHAT)

Uno studio clinico di morbidità-mortalità, randomizzato, in doppio cieco, denominato ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – Trattamento antiipertensivo e di riduzione dei lipidi per la prevenzione dell’attacco cardiaco ) è stato condotto per mettere a confronto le più recenti terapie farmacologiche: amlodipina 2,5–10 mg/die (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril 10–40 mg/die (ACE-inibitore) come terapie di prima linea rispetto al trattamento con il diuretico tiazidico clortalidone 12,5–25 mg/die, nell’ipertensione da lieve a moderata.

In totale sono stati randomizzati 33.357 pazienti ipertesi di età ≥ 55 anni che sono stati seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un altro fattore di rischio di cardiopatia coronarica (CHD), inclusi: precedente infarto del miocardio o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o altra malattia cardiovascolare aterosclerotica documentata (CVD, complessivamente 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), C-HDL < 35 mg/dl (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata mediante elettrocardiogramma o ecocardiografia (20,9%), attualmente fumatore (21,9%).

L’“endpoint” primario consisteva in una combinazione di cardiopatia coronarica fatale (CHD) o infarto del miocardio non fatale. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nell’“endpoint” primario tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone: RR 0,98, IC 95% (0,90–1,07) p=0,65. Tra gli “endpoint” secondari, l’incidenza di insufficienza cardiaca (una delle componenti dell’“endpoint” 17

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cardiovascolare composto) è stata significativamente più elevata nel gruppo con amlodipina rispetto al gruppo con clortalidone (10,2% vs 7,7%, RR: 1,38, IC95% [1,25–1,52] p<0,001). Tuttavia, non è stata osservata alcuna differenza nella mortalità per qualsiasi causa tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone. RR: 0,96 IC95% [0,89–1,02] p=0,20.

Popolazione pediatrica (bambini di età superiore a 6 anni)

In uno studio che ha coinvolto 268 bambini nell’intervallo di età 6–17 anni, principalmente affetti da ipertensione secondaria, in cui sono stati confrontati amlodipina 2,5 mg e 5,0 mg contro placebo, è stato evidenziato che entrambe le dosi di farmaco riducono la pressione arteriosa sistolica in misura significativamente maggiore rispetto al placebo. La differenza tra i due dosaggi non è risultata statisticamente significativa.

Non sono stati studiati gli effetti a lungo termine di amlodipina su crescita, pubertà e sviluppo generale. Inoltre, non è stata stabilita l’efficacia a lungo termine della terapia con amlodipina in età pediatrica nel ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare in età adulta.

L’Agenzia europea dei medicinali ha concesso l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Duotens in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Ramipril

Assorbimento

A seguito della somministrazione orale, ramipril è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale: il picco della concentrazione plasmatica di ramipril è raggiunto entro 1 ora. Sulla base della quantità riscontrata nelle urine, l’entità dell’assorbimento è almeno del 56% e non è significativamente influenzata dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.

La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato, dopo la somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril è del 45%.

Il picco di concentrazione plasmatica di ramiprilato, unico metabolita attivo di ramipril, è raggiunto 2– 4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Dopo somministrazione, una volta al giorno, delle consuete dosi di ramipril, le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato allo stato stazionario, vengono raggiunte all’incirca entro il quarto giorno di trattamento.

Distribuzione

Il legame di ramipril alle proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%.

Metabolismo

Ramipril, a seguito di metabolizzazione, viene quasi completamente trasformato in ramiprilato e nell’estere dichetopiperazina, nell’acido dichetopiperazinico e nei glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione

L’escrezione dei metaboliti è principalmente renale.

Le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica. Ramiprilato, per via del suo forte e saturabile legame all’ACE e alla lenta dissociazione dall’enzima, a concentrazioni plasmatiche molto basse, mostra una fase di eliminazione terminale prolungata. Dopo somministrazione di dosi giornaliere multiple di ramipril, l’emivita effettiva delle concentrazioni di ramiprilato è stata di 13–17 ore per le dosi da 5–10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25– 2,5 mg. Questa differenza è correlata alla capacità di saturazione dell’enzima nel legare il ramiprilato.

Una singola dose orale di ramipril produce nel latte materno livelli di ramipril e del suo metabolita sotto il limite di rilevabilità. Tuttavia non è noto l’effetto di dosi multiple.

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Pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.2)

L’escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con funzionalità renale compromessa, e la clearance renale di ramiprilato è proporzionalmente legata alla clearance della creatinina. Questo determina elevate concentrazioni plasmatiche di ramiprilato, che diminuiscono più lentamente rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.

Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2)

Nei pazienti con danno epatico, il metabolismo di ramipril a ramiprilato risulta rallentato, per la ridotta attività delle esterasi epatiche, e in tali pazienti i livelli plasmatici di ramipril risultano aumentati. Il picco della concentrazione di ramiprilato in questi pazienti, comunque, non è diverso da quello dei soggetti con funzionalità epatica normale.

Allattamento

Una dose orale singola di 10 mg di ramipril determina un livello di farmaco non rilevabile nel latte materno. Tuttavia l'effetto di dosi multiple non è noto.

Popolazione pediatrica

Il profilo farmacocinetico di ramipril è stato studiato in 30 pazienti pediatrici, nell’intervallo di età 2–16 anni, con un peso corporeo > 10 kg ipertesi. Dopo la somministrazione di dosi da 0,05 a 0,2 mg/kg, ramipril è stato rapidamente ed ampiamente metabolizzato a ramiprilato. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di ramiprilato si manifestava entro 2–3 ore.

La clearance di ramiprilato era altamente correlata al logaritmo del peso corporeo (p<0,01) così come alla dose (<0,001). Clearance e volume di distribuzione aumentavano con il crescere dell’età dei bambini, per ciascun gruppo di dosaggio.

La dose di 0,05 mg/kg nei bambini raggiungeva livelli di esposizione comparabili a quelli negli adulti trattati con ramipril 5 mg. La dose di 0,2 mg/kg nei bambini mostrava livelli di esposizione più alti rispetto alla dose massima di 10 mg al giorno, raccomandata negli adulti.

Amlodipina

Assorbimento, distribuzione, legame alle proteine plasmatiche

Dopo la somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina è ben assorbita con un picco nei livelli ematici compreso nell’intervallo tra 6–12 ore. La biodisponibilità assoluta è stata stimata essere compresa nell’intervallo tra 64–80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno evidenziato che circa il 97,5% dell’amlodipina circolante è legata alle proteine plasmatiche.

La biodisponibilità di amlodipina non è modificata dall’assunzione di cibo.

Biotrasformazi­one/eliminazi­one

L’emivita plasmatica di eliminazione calcolata nella fase terminale è di circa 35–50 ore ed è coerente con il dosaggio di una somministrazione al giorno. Amlodipina è ampiamente metabolizzata nel fegato in metaboliti inattivi con il 10% del composto originario e il 60% di metaboliti eliminati attraverso le urine.

Uso nei pazienti con danno epatico

Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con danno epatico. I pazienti con insufficienza epatica hanno una ridotta clearance di amlodipina con conseguente maggiore emivita e un aumento dell’AUC di circa il 40–60%.

Uso negli anziani

Nei soggetti anziani, l’intervallo di tempo entro cui viene raggiunto il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina, è simile a quello dei soggetti più giovani. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina tende a diminuire, con conseguente aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione. Nei pazienti con 19

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insufficienza cardiaca congestizia, gli aumenti dell’AUC e dell’emivita di eliminazione sono risultati in linea con quelli attesi per il gruppo dei pazienti anziani sottoposti allo studio.

Uso nei bambini

Uno studio di farmacocinetica di popolazione è stato condotto su 74 bambini ipertesi di età compresa nell’intervallo 1–17 anni (di cui 34 pazienti avevano una età compresa nell’intervallo 6–12 anni e 28 pazienti nell’intervallo 13–17 anni) ai quali è stata somministrata una dose di amlodipina compresa tra 1,25 e 20 mg somministrata una o due volte al giorno. Nei bambini di età 6–12 anni e negli adolescenti di età 13–17 anni, la clearance orale tipica (CL/F) era 22,5 e 27,4 L/h nei maschi, e 16,4 e 21,3 L/h nelle femmine, rispettivamente. Nell’esposizione è stata osservata una grande variabilità tra individui. I dati disponibili per i bambini di età inferiore a 6 anni, sono limitati.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Informazioni su Ramipril

La somministrazione orale di ramipril si è rivelata priva di tossicità acuta nei roditori e nei cani.

Sono stati condotti studi riguardanti la somministrazione orale cronica in ratti, cani e scimmie. Nelle 3 specie sono state rilevate evidenze di alterazioni degli elettroliti plasmatici e alterazioni nel profilo ematico. Come espressione dell’attività farmacodinamica di ramipril, è stato evidenziato un pronunciato ingrossamento dell’apparato juxtaglomerulare nel cane e nella scimmia, a partire da dosi giornaliere di 250 mg/kg/die. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere di 2, 2,5 e 8 mg/kg/die rispettivamente, senza effetti nocivi.

Studi di tossicità riproduttiva nel ratto, nel coniglio e nella scimmia, non hanno mostrato proprietà teratogene.

La fertilità non è risultata compromessa né nei ratti maschi né nelle femmine.

La somministrazione di ramipril a ratti femmina durante il periodo di gestazione e di allattamento, alle dosi giornaliere di 50 mg/kg di peso corporeo o più alte, ha prodotto, nella prole, un danno renale irreversibile (dilatazione della pelvi renale).

A seguito della conduzione estensiva di vari test di mutagenesi, non è emersa alcuna indicazione che ramipril possieda proprietà mutageniche o genotossiche.

Un danno renale irreversibile è stato evidenziato in ratti molto giovani a cui è stata somministrata una dose singola di ramipril.

Informazioni su amlodipina

Tossicologia riproduttiva

Studi sulla riproduzione condotti su ratti e topi hanno evidenziato un ritardo nel parto, un durata maggiore del travaglio e una ridotta sopravvivenza dei piccoli con dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo espressa in mg/kg.

Compromissione della fertilità

Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (maschi per 64 giorni e femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) con dosi fino a 10 mg/kg/giorno (pari 8 volte la dose massima di 10 mg raccomandata nell’uomo*, espressa in mg/m2). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni, ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (espressa in mg/kg), ha mostrato una diminuzione di testosterone e di ormone follicolo-stimolanti nel plasma, così come riduzione della densità spermatica e del numero di spermatidi maturi e delle cellule del Sertoli.

Carcinogenesi, mutagenesi

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Ratti e topi trattati con amlodipina somministrata con la dieta per due anni, a concentrazioni calcolate per fornire livelli di dosaggio giornaliero di 0,5, 1,25, e 2,5 mg/kg/die non hanno mostrato alcuna evidenza di cancerogenicità.

La dose più alta (per i topi, pari a due volte la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo* e per i ratti, una dose pari al doppio) era vicina alla massima dose tollerata dai topi ma non dai ratti.

Studi di mutagenesi non hanno evidenziato effetti associati al farmaco né a livello genico, né cromosomico.

*Basato su un paziente del peso di 50 kg.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula:

Cellulosa, microcristallina

Calcio fosfato dibasico anidro

Amido di mais, pregelatinizzato

Sodio amido glicolato (tipo A)

Sodio stearil-fumarato

Involucro della capsula (2.5 mg/5 mg; 5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg; 5mg/10mg)

Ferro ossido rosso (E172)

Titanio diossido (E171)

Gelatina

Involucro della capsula (10 mg /10 mg)

Ferro ossido giallo (E172)

Ferro ossido nero (E172)

Ferro ossido rosso (E172)

Titanio diossido (E171)

Gelatina

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

2 anni per le capsule rigide da 2.5mg/5 mg.

30 mesi per 5 mg/5 mg capsule rigide, 10mg/5mg capsule rigide, 5mg/10mg capsule rigide e 10mg/10mg capsule rigide.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in PA/Alluminio/PVC/A­lluminio

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Contenuto delle confezioni: 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98, 100 capsule rigide È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

SPA Società Prodotti Antibiotici S.p.A. – Via Biella, 8 – 20143 Milano.

8. NUMERI DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

043240011 – " 2,5 MG + 5 MG CAPSULE RIGIDE " 28 CAPSULE

043240023 – " 2,5 MG + 5 MG CAPSULE RIGIDE " 30 CAPSULE

043240035 – " 2,5 MG + 5 MG CAPSULE RIGIDE " 56 CAPSULE

043240047 – " 2,5 MG + 5 MG CAPSULE RIGIDE " 90 CAPSULE

043240050 – " 5 MG + 5 MG CAPSULE RIGIDE " 28 CAPSULE

043240062 – " 5 MG + 5 MG CAPSULE RIGIDE " 30 CAPSULE

043240074 – " 5 MG + 5 MG CAPSULE RIGIDE " 56 CAPSULE

043240086 – " 5 MG + 5 MG CAPSULE RIGIDE " 90 CAPSULE

043240098 – " 5 MG + 10 MG CAPSULE RIGIDE " 28 CAPSULE

043240100 – " 5 MG + 10 MG CAPSULE RIGIDE " 30 CAPSULE

043240112 – " 5 MG + 10 MG CAPSULE RIGIDE " 56 CAPSULE

043240124 – " 5 MG + 10 MG CAPSULE RIGIDE " 90 CAPSULE

043240136 – " 10 MG + 5 MG CAPSULE RIGIDE " 28 CAPSULE

043240148 – " 10 MG + 5 MG CAPSULE RIGIDE " 30 CAPSULE

043240151 – " 10 MG + 5 MG CAPSULE RIGIDE " 56 CAPSULE

043240163 – " 10 MG + 5 MG CAPSULE RIGIDE " 90 CAPSULE

043240175 – " 10 MG + 10 MG CAPSULE RIGIDE " 28 CAPSULE

043240187 – " 10 MG + 10 MG CAPSULE RIGIDE " 30 CAPSULE

043240199 – " 10 MG + 10 MG CAPSULE RIGIDE " 56 CAPSULE

043240201 – " 10 MG + 10 MG CAPSULE RIGIDE " 90 CAPSULE

043240213 – „2,5MG + 5MG CAPSULE RIGIDE“ 32 CAPSULE

043240225 – „2,5MG + 5MG CAPSULE RIGIDE“ 60 CAPSULE

043240237 – „2,5MG + 5MG CAPSULE RIGIDE“ 91 CAPSULE

043240249 – „2,5MG + 5MG CAPSULE RIGIDE“ 96 CAPSULE

043240252 – „2,5MG + 5MG CAPSULE RIGIDE“ 98 CAPSULE

043240264 – „2,5MG + 5MG CAPSULE RIGIDE“ 100 CAPSULE

043240276 – „5MG + 5MG CAPSULE RIGIDE“ 32 CAPSULE

043240288 – „5MG + 5MG CAPSULE RIGIDE“ 60 CAPSULE

043240290 – „5MG + 5MG CAPSULE RIGIDE“ 91 CAPSULE

043240302 – „5MG + 5MG CAPSULE RIGIDE“ 96 CAPSULE

043240314 – „5MG + 5MG CAPSULE RIGIDE“ 98 CAPSULE

043240326 – „5MG + 5MG CAPSULE RIGIDE“ 100 CAPSULE

043240338 – „5MG + 10MG CAPSULE RIGIDE“ 32 CAPSULE

043240340 – „5MG + 10MG CAPSULE RIGIDE“ 60 CAPSULE

043240353 – „5MG + 10MG CAPSULE RIGIDE“ 91 CAPSULE

043240365 – „5MG + 10MG CAPSULE RIGIDE“ 96 CAPSULE

043240377 – „5MG + 10MG CAPSULE RIGIDE“ 98 CAPSULE

043240389 – „5MG + 10MG CAPSULE RIGIDE“ 100 CAPSULE

043240391 – „10MG + 5MG CAPSULE RIGIDE“ 32 CAPSULE

22

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

043240403 – „10MG + 5MG CAPSULE RIGIDE“ 60 CAPSULE 043240415 – „10MG + 5MG CAPSULE RIGIDE“ 91 CAPSULE 043240427 – „10MG + 5MG CAPSULE RIGIDE“ 96 CAPSULE 043240439 – „10MG + 5MG CAPSULE RIGIDE“ 98 CAPSULE 043240441 – „10MG + 5MG CAPSULE RIGIDE“ 100 CAPSULE 043240454 – „10MG + 10MG CAPSULE RIGIDE“ 32 CAPSULE 043240466 – „10MG + 10MG CAPSULE RIGIDE“ 60 CAPSULE 043240478 – „10MG + 10MG CAPSULE RIGIDE“ 91 CAPSULE 043240480 – „10MG + 10MG CAPSULE RIGIDE“ 96 CAPSULE 043240492 – „10MG + 10MG CAPSULE RIGIDE“ 98 CAPSULE

043240504 – „10MG + 10MG CAPSULE RIGIDE“ 100 CAPSULE

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZATIONE/RIN­NOVO DI AUTORIZZAZIONE

23 aprile 2015.