DUKORAL - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Dukoral sospensione e polvere effervescente per sospensione orale Vaccino contro il colera (orale, inattivato)

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni dose della sospensione di vaccino (3 ml) contiene:

– 1,25 × 1011 batteri complessivi, appartenenti ai seguenti ceppi:

Vibrio cholerae O1 Inaba, biotipo classico (inattivato con il calore)

31,25×109 batteri*

31,25×109 batteri*

31,25×109 batteri*

31,25×109 batteri*

Vibrio cholerae O1 Inaba, biotipo El Tor (inattivato con formalina)

Vibrio cholerae O1 Ogawa, biotipo classico (inattivato con il calore)

Vibrio cholerae O1 Ogawa, biotipo classico (inattivato con formalina)

– Subunità B ricombinante della tossina colerica (rCTB) 1 mg (prodotta nel V. cholerae O1 Inaba, ceppo 213 del biotipo classico)

*Conta batterica effettuata prima dell’inattivazione.

Eccipienti:

Sodio fosfato monobasico diidrato 2,0 mg, sodio fosfato dibasico diidrato 9,4 mg, sodio cloruro 26 mg, sodio bicarbonato 3600 mg, sodio carbonato anidro 400 mg, saccarina sodica 30 mg, sodio citrato 6 mg

Una dose contiene circa 1,1 g di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Sospensione e polvere effervescente per sospensione orale:

– Sospensione per sospensione orale

– Polvere per sospensione orale in bustina.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Dukoral è indicato per l’immunizzazione attiva nei confronti della malattia provocata dal sierogruppo O1 del Vibrio cholerae , negli adulti e nei bambini a partire dai 2 anni di età, che intendono recarsi in zone endemiche/epi­demiche.

L’uso di Dukoral deve essere stabilito sulla base delle raccomandazioni ufficiali, tenendo conto della variabilità dell’epidemiologia e del rischio di contrarre la malattia nelle diverse aree geografiche e condizioni di viaggio.

Dukoral non deve sostituire le normali misure protettive. In caso di diarrea si devono intraprendere le procedure di reidratazione.

Documento reso disponibile da AIFA il 30/01/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Schema della vaccinazione di base

Per gli adulti e i bambini a partire dai 6 anni di età il ciclo standard della vaccinazione di base contro il colera con Dukoral consiste in 2 dosi. I bambini da 2 e al di sotto dei 6 anni di età devono assumere 3 dosi. Somministrare le dosi a intervalli di almeno una settimana. Se sono trascorse più di 6 settimane tra le dosi, è necessario ricominciare il ciclo di immunizzazione di base.

È necessario completare l’immunizzazione almeno 1 settimana prima della possibile esposizione al V. cholerae O1.

Dose di richiamo

Per una protezione continuativa nei confronti del colera, si raccomanda una singola dose di richiamo, entro 2 anni per gli adulti e i bambini a partire dai 6 anni di età ed entro 6 mesi per i bambini da 2 e al di sotto dei 6 anni di età. Non sono stati prodotti dati sull’efficacia clinica di dosi di richiamo ripetute. Comunque, dati immunologici e sulla durata della protezione suggeriscono che nel caso sia trascorso un periodo fino a 2 anni dall’ultima vaccinazione per gli adulti, e fino a 6 mesi per i bambini da 2 e al di sotto dei 6 anni di età, sarà necessario somministrare una singola dose di richiamo. Nel caso siano trascorsi più di 2 anni dall’ultima vaccinazione (più di 6 mesi per i bambini da 2 e al di sotto dei 6 anni di età) sarà necessario ripetere il ciclo di base.

Bambini al di sotto dei 2 anni di età

Dukoral è stato somministrato a bambini di età compresa tra 1 e 2 anni nell’ambito di studi sulla sicurezza e l’immunogenicità, ma l’efficacia protettiva non è stata studiata in questo gruppo di età. Quindi l’uso di Dukoral nei bambini al di sotto dei 2 anni di età non è raccomandato.

Anziani

I dati sull’efficacia protettiva del vaccino nei soggetti dai 65 anni sono molto limitati.

Modo di somministrazione

Il vaccino è per uso orale. Prima dell’ingestione, la sospensione deve essere miscelata con la soluzione buffer (sodio bicarbonato), come descritto di seguito. Il sodio bicarbonato viene fornito sotto forma di polvere effervescente da sciogliere in un bicchiere d’acqua fresca (circa 150 ml). È possibile usare acqua clorurata. La sospensione deve essere poi miscelata con la soluzione buffer e bevuta entro 2 ore. Non ingerire cibo e bevande 1 ora prima e 1 ora dopo la vaccinazione. Evitare la somministrazione di altri medicinali per os 1 ora prima e 1 ora dopo la somministrazione di Dukoral.

Bambini da 2 e al di sotto dei 6 anni di età

Gettare via metà della soluzione buffer e miscelare quella che rimane (circa 75 ml) con l’intero contenuto del flacone.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o alla formaldeide.

Rinviare la somministrazione di Dukoral nei soggetti affetti da malattie gastrointestinali acute o da malattie febbrili acute.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

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Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Non sono disponibili dati clinici sull’efficacia protettiva di Dukoral nei confronti del colera dopo la somministrazione delle dosi di richiamo.

Dukoral conferisce una protezione specifica nei confronti del sierogruppo O1 del Vibrio cholerae. L’immunizzazione non protegge nei confronti del sierogruppo O139 del Vibrio cholerae o di altre specie di Vibrione.

Nei soggetti HIV positivi, i dati disponibili sull’immunogenicità e la sicurezza del vaccino sono limitati. L’efficacia protettiva del vaccino non è stata studiata. L’immunizzazione dei soggetti HIV positivi potrebbe dare luogo ad aumenti transitori della carica virale. Dukoral potrebbe non indurre livelli protettivi di anticorpi nei soggetti con malattia avanzata da HIV. Tuttavia uno studio sull’efficacia in una popolazione ad elevata prevalenza di positività per l’HIV ha mostrato un livello di protezione simile a quello ottenuto in altre popolazioni.

Nei soggetti vaccinati che presentano immunosoppressione endogena o iatrogena la risposta anticorpale potrebbe essere insufficiente.

Durante il processo di fabbricazione viene utilizzata formaldeide ed è possibile che questa sia presente in tracce nel prodotto finale per cui è necessario fare attenzione nei soggetti con ipersensibilità accertata alla formaldeide.

Una dose di Dukoral contiene circa 1,1 g di sodio. I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio devono tenerne conto.

Il vaccino non fornisce una protezione totale ed è importante attenersi in via aggiuntiva alle misure standard di protezione per evitare il colera.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il vaccino è acido labile. Cibi e bevande aumentano la produzione di acido da parte dello stomaco e possono compromettere l’effetto del vaccino. Per questo non si devono ingerire cibi e bevande 1 ora prima e 1 ora dopo la somministrazione di Dukoral.

Evitare di somministrare altri vaccini e medicinali per os 1 ora prima e 1 ora dopo la somministrazione di Dukoral.

I risultati preliminari di uno studio clinico condotto su un numero ridotto di volontari non ha mostrato alcuna interazione con la risposta anticorpale a Dukoral quando insieme a Dukoral veniva somministrato un vaccino vivo per os (enterocapsule) contro il tifo. Lo studio non ha esaminato la risposta immune al vaccino vivo antitifico. Ugualmente, è stato somministrato, in concomitanza con Dukoral, un vaccino contro la febbre gialla e non sono state osservate interazioni con la risposta immune al vaccino contro la febbre gialla. Non sono state studiate le risposte immuni al Dukoral. Nessun altro vaccino/medicinale, compresi il vaccino antipolio per os e gli antimalarici, è stato somministrato in concomitanza con Dukoral negli studi clinici.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Non sono disponibili dati sulla tossicità riproduttiva negli animali. In seguito a un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici, è possibile somministrare il vaccino durante la gravidanza e l’allattamento, benché non siano stati effettuati studi clinici specifici dedicati a questo argomento.

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Durante una campagna per la vaccinazione di massa a Zanzibar, 196 donne in stato di gravidanza hanno ricevuto almeno 1 dose di Dukoral. Non sono emerse evidenze statisticamente significative di effetti nocivi causati dall’esposizione a Dukoral in gravidanza.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non vi è alcuna evidenza di alterazione della capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

La sicurezza di Dukoral è stata valutata attraverso studi clinici che hanno coinvolto adulti e bambini a partire dai 2 anni di età, condotti in Paesi endemici e non endemici per il colera e per l’Escherichia coli enterotossigena (ETEC) che produce enterotossina termolabile (LT). Nel corso degli studi clinici sono state somministrate oltre 94.000 dosi di Dukoral. Tra uno studio e l’altro ci sono state differenze nella valutazione della sicurezza, per quanto riguarda le modalità di sorveglianza, la definizione dei sintomi e la durata del follow up. Nella maggior parte degli studi gli eventi avversi sono stati valutati attraverso la sorveglianza passiva. Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza, come i sintomi gastrointestinali comprendenti dolore addominale, diarrea, feci liquide, nausea e vomito, si sono manifestati con frequenze simili nei gruppi che avevano assunto il vaccino o il placebo.

Classificazione della frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro perdita dell’appetito o scarso appetito

Molto raro disidratazione

Patologie del sistema nervoso

Non comune cefalea

Raro capogiri

Molto raro sonnolenza, insonnia, mancamento, senso del gusto diminuito

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro sintomi respiratori (comprendenti rinite e tosse)

Patologie gastrointestinali

Non comune diarrea, crampi addominali, dolore addominale, gorgoglio gastrico/addominale (gas), fastidio addominale

Raro vomito, nausea

Molto raro mal di gola, dispepsia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro sudorazione, eruzione cutanea

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro dolore articolare

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro febbre, malessere

Molto raro stanchezza, brividi

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Reazioni avverse dalla sorveglianza successiva all’immissione in commercio.

Qui sotto vengono elencate ulteriori reazioni avverse segnalate nel corso della sorveglianza successiva all’immissione in commercio.

Infezioni ed infestazioni: gastroenterite

Patologie del sistema emolinfopoietico: linfoadenite

Patologie del sistema nervoso: parestesia

Patologie vascolari: ipertensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea, espettorato aumentato

Patologie gastrointestinali: flatulenza

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria, angioedema, prurito

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: dolore, sindrome simil-influenzale, astenia, brividi

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 sovradosaggio

I dati sul sovradosaggio sono limitati. Le reazioni avverse segnalate sono compatibili con quelle osservate con le dosi raccomandate.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: vaccini batterici, codice ATC: J07AE01

Meccanismo d’azione

Il vaccino contiene batteri di V. cholerae O1 interi uccisi e la subunità B non tossica ricombinante della tossina colerica (CTB). Il vaccino contiene ceppi batterici dei sierotipi Inaba e Ogawa e dei biotipi El Tor e Classico. Dukoral si assume per via orale con un tampone bicarbonato che protegge gli antigeni dall’acidità gastrica. Il vaccino agisce inducendo la produzione di anticorpi contro i componenti batterici e la CTB. Gli anticorpi intestinali antibatterici ostacolano l’adesione dei batteri alla parete intestinale impedendo così la colonizzazione del V. cholerae O1. Gli anticorpi intestinali antitossina ostacolano il legame della tossina colerica con la superficie della mucosa intestinale prevenendo così i sintomi diarroici mediati dalle tossine.

La tossina termolabile (LT) dell’E. coli enterotossigena (ETEC) è strutturalmente, funzionalmente e immunologicamente simile alla CTB. Le due tossine presentano una cross-reattività immunologica.

Efficacia nei confronti del colera

L’efficacia nei confronti del colera è stata valutata in tre studi clinici randomizzati in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti in Bangladesh (zona endemica) e in Perù (zona non endemica). La tabella qui sotto riporta il numero di pazienti arruolati, i regimi posologici e la durata del follow up.

Documento reso disponibile da AIFA il 30/01/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nello studio sul campo in Bangladesh, l’efficacia protettiva di Dukoral sulla popolazione complessiva è stata dell’85% (IC 95%: 56,95, analisi per protocollo) per i primi 6 mesi del follow up. La durata della protezione vaccinica è risultata variabile in base all’età, da 6 mesi nei bambini a 2 anni negli adulti (vedi la tabella qui sotto). Un’analisi esplorativa ha suggerito che negli adulti 2 dosi di vaccino sembrano avere la stessa efficacia di 3 dosi.

Tabella: efficacia protettiva nei confronti del colera nello studio del Bangladesh (analisi per

Nel secondo studio, condotto in Perù e nel quale sono state arruolate reclute militari, l’efficacia protettiva a breve termine nei confronti del colera dopo 2 dosi di vaccino è stata dell’85% (IC 95%: 36, 97, analisi per protocollo). Il terzo studio, uno studio sul campo condotto in Perù, non ha dimostrato alcun effetto protettivo nei confronti del colera durante il primo anno. In seguito a una dose di richiamo 10–12 mesi dopo l’immunizzazione di base, l’efficacia protettiva durante il secondo anno è stata del 60,5% (IC 95%: 28; 79).

L’efficacia protettiva contro il colera è stata valutata nell’ambito di due campagne per la vaccinazione di massa organizzate in Mozambico (dicembre 2003-gennaio 2004) e a Zanzibar (febbraio 2009-maggio 2010).

Nello studio caso-controllo condotto durante la campagna per la vaccinazione di massa in Mozambico, l’efficacia protettiva di 2 dosi di Dukoral è risultata dell’84% (IC al 95%: 43, 95 secondo l’analisi per protocollo; p=0,005) per i 5 mesi iniziali di follow-up.

Nell’analisi longitudinale per coorte condotta durante la campagna per la vaccinazione di massa a Zanzibar, l’efficacia protettiva osservata dopo la somministrazione di 2 dosi di Dukoral è risultata del 79% (IC al 95%: 47, 92) per un periodo di follow-up di 15 mesi. In aggiunta alla protezione diretta, è stato dimostrato che, nei contesti presi in esame, Dukoral garantisce una significativa protezione indiretta (immunità di gregge).

L’efficacia protettiva di Dukoral nei confronti del colera dopo vaccinazioni di richiamo ripetute non è stata studiata.

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Immunogenicità

Non è stato identificato alcun correlato immunologico accertato di protezione nei confronti del colera dopo vaccinazione per via orale. Tra le risposte anticorpali sieriche, compresa la risposta anticorpale vibrocida, e la protezione, la correlazione è scarsa. Probabilmente l’immunità protettiva è mediata dagli anticorpi secretori IgA prodotti localmente a livello intestinale.

Il vaccino ha indotto risposte anti tossine intestinali da parte delle IgA nel 70–100% dei soggetti vaccinati. Nel 35–55% dei soggetti vaccinati sono stati osservati anticorpi vibrocidi nel siero contro i componenti batterici mentre anticorpi anti tossine sono stati osservati nel 78–87% dei soggetti vaccinati. Una dose di richiamo ha suscitato una risposta anamnestica indicativa di una memoria immunitaria. È stato stimato che negli adulti la memoria immunitaria possa durare almeno 2 anni.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Non pertinente.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti test preclinici di sicurezza con il vaccino.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

– sospensione per sospensione orale:

Sodio fosfato monobasico diidrato

Sodio fosfato dibasico diidrato

Sodio cloruro

Acqua per preparazioni iniettabili

– polvere per sospensione orale in bustina:

Sodio bicarbonato

Acido citrico

Sodio carbonato, anidro

Saccarina sodica

Sodio citrato

Aroma di lampone

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

3 anni.

Dopo aver disciolto nell’acqua la polvere effervescente e aver aggiunto la sospensione di vaccino, la miscela deve essere bevuta entro 2 ore.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare.

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Il prodotto, all’interno del flacone e della bustina non aperti, conservato nell’imballaggio esterno, è stabile a temperature fino a 25°C per un periodo di 14 giorni. Al termine di questo periodo, il prodotto deve essere usato o eliminato.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

3 ml di sospensione di vaccino vengono inseriti in flaconi (di vetro di tipo I) con tappo in gomma (gomma bromobutilica) e tappo a vite.

5,6 g di polvere effervescente vengono inseriti in bustine con uno strato interno di poliestere/po­lietilene a bassa densità (LDPE) e uno strato esterno di alluminio/poli­etilene a bassa densità (LDPE).

Per ogni dose di vaccino vengono forniti un flacone di sospensione e una bustina di polvere effervescente.

Formati delle confezioni: da 1×1 dose, da 2×1 dosi, da 20×1 dosi.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Sciogliere la polvere effervescente in circa 150 ml d’acqua fresca per ottenere la soluzione buffer. Agitare delicatamente il flacone con il vaccino, quindi aggiungere la sospensione di vaccino alla soluzione buffer, mescolando con cura fino a ottenere la sospensione orale incolore leggermente opalescente.

Bambini da 2 e al di sotto dei 6 anni di età: gettare via metà della soluzione buffer e miscelare quella che rimane (circa 75 ml) con l’intero contenuto del flacone di vaccino.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Valneva Sweden AB

S-10521 Stoccolma

Svezia

+46 (0)8 735 1000

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/03/263/001–003

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 28 aprile 2004

Data del rinnovo più recente: 25 marzo 2009

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

MM/AAAA

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Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali:.

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Documento reso disponibile da AIFA il 30/01/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

ALLEGATO II

A. PRODUTTORI DEI PRINCIPI ATTIVI BIOLOGICI E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo dei produttori dei principi attivi biologici

Valneva Sweden AB

Gunnar Asplunds allé 16

SE-171 69 Solna

Svezia

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Valneva Sweden AB

Gunnar Asplunds allé 16

SE-171 69 Solna

Svezia

In conformità all’articolo 114 della Direttiva 2001/83/CE, il rilascio ufficiale dei lotti di fabbricazione deve essere effettuato da un laboratorio di Stato o da un laboratorio appositamente designato.

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE