DROSPIL - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1.

Drospil 0,02 mg/3 mg compresse rivestite con film

2.

24 compresse rivestite con film di colore rosa (compresse attive):

Ogni compressa rivestita con film contiene 0,02 mg di etinilestradiolo e 3 mg di drospirenone.

Eccipiente(i) con effetti noti : Lattosio monoidrato 44 mg

4 compresse rivestite con film di placebo (inattive):

La compressa non contiene principi attivi

Eccipiente(i) con effetti noti : Lattosio anidro 89,5 mg

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

Compressa rivestita con film.

La compressa attiva è di colore rosa, di forma rotonda, rivestita con film, del diametro di 5,7 mm.

La compressa di placebo è di colore bianco, di forma rotonda, rivestita con film, del diametro di 5,7 mm.

4. informazioni cliniche

4.1

Contraccezione orale.

La decisione di prescrivere DROSPIL deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a DROSPIL e quello associato ad altri contraccettivi orali combinati – COC (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

4.2

Via di somministrazione: uso orale.

Le compresse devono essere assunte ogni giorno all’incirca alla stessa ora, se necessario con un po’ di acqua, nell’ordine indicato sul blister. L’assunzione delle compresse deve essere continuativa. Ogni

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compressa deve essere assunta quotidianamente per 28 giorni consecutivi. Ogni confezione blister successiva deve essere iniziata il giorno seguente all’assunzione dell’ultima compressa del blister precedente. Il sanguinamento da sospensione inizia generalmente 2–3 giorni dopo l’assunzione delle compresse di placebo (ultima fila) e può non essere ancora terminato quando si inizia una nuova confezione.

L’assunzione delle compresse deve iniziare il primo giorno del ciclo mestruale naturale della donna (ossia il primo giorno delle mestruazioni).

La donna deve iniziare ad assumere Drospil preferibilmente il giorno successivo all’ultima compressa attiva (l’ultima compressa contenente i principi attivi) del precedente contraccetivo orale combinato, al più tardi il giorno successivo al consueto intervallo libero da compresse o con assunzione di compresse di placebo del suo precedente contraccettivo orale combinato. In caso di precedente uso di anello vaginale o cerotto transdermico, la donna deve iniziare ad assumere Drospil preferibilmente il giorno della rimozione del dispositivo, al più tardi il giorno previsto per l’applicazione successiva.

Il passaggio dalla pillola a base di solo progestinico può avvenire in qualunque momento (dall’impianto o dallo IUS il giorno della loro rimozione, da un iniettabile nel giorno in cui è stata prevista l’iniezione successiva), ma in tutti questi casi alla donna deve essere consigliato di usare un metodo di barriera aggiuntivo per i primi 7 giorni di assunzione delle compresse.

Dopo un aborto nel primo trimestre di gravidanza

L’assunzione può essere iniziata immediatamente. In questo caso non è necessario adottare ulteriori misure contraccettive.

Dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre di gravidanza

Alla donna deve essere consigliato di iniziare l’assunzione da 21 a 28 giorni dopo il parto o dopo un aborto nel secondo trimestre di gravidanza. In casi di inizio più tardivo, la donna deve adottare un metodo contraccettivo supplementare di barriera per i primi 7 giorni di assunzione delle compresse. Tuttavia, se sono già avvenuti rapporti sessuali, è necessario escludere una possibile gravidanza prima di iniziare l’uso del contraccettivo orale combinato, oppure la donna deve attendere la comparsa del primo ciclo mestruale successivo.

Per l’uso durante l’allattamento al seno, vedere paragrafo 4.6.

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Le compresse di placebo dell’ultima (quarta) fila del blister possono essere tralasciate. Tuttavia, devono essere scartate per evitare un prolungamento non intenzionale della fase di assunzione di compresse di placebo. I seguenti suggerimenti si riferiscono quindi solo alla dimenticanza di compresse attive :

In caso di ritardo inferiore a 12 ore nell’assunzione della compressa, la protezione contraccettiva non risulta ridotta. La donna deve assumere la compressa dimenticata non appena se ne ricorda, e quindi assumere le compresse successive all’ora abituale.

In caso di ritardo superiore a 12 ore nell’assunzione di una qualsiasi compressa, la protezione contraccettiva può essere ridotta. Il comportamento da adottare in caso di dimenticanza delle compresse si basa sulle due regole fondamentali seguenti:

1. l’assunzione delle compresse non deve mai essere interrotta per più di 4 giorni

2. sono necessari 7 giorni di assunzione ininterrotta delle compresse per ottenere un’adeguata soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.

Di conseguenza, nella pratica quotidiana possono essere applicati i seguenti suggerimenti:

La donna deve assumere l’ultima compressa dimenticata non appena se ne ricorda, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente, e deve poi proseguire l’assunzione delle compresse successive all’ora consueta ogni giorno. Inoltre, nei 7 giorni successivi deve essere utilizzato un metodo di barriera, ad esempio il preservativo. In caso di rapporti sessuali nei 7 giorni precedenti, deve essere considerata la possibilità di una gravidanza. Più compresse sono state dimenticate e più vicina è la fase di assunzione delle compresse di placebo, maggiore è il rischio di una gravidanza.

La donna deve assumere l’ultima compressa dimenticata non appena se ne ricorda, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente, e deve poi proseguire l’assunzione delle compresse successive all’ora consueta ogni giorno. A condizione che la donna abbia assunto correttamente le compresse nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata, non è necessario adottare ulteriori misure contraccettive. Tuttavia, se le compresse dimenticate sono più di una, la donna deve adottare ulteriori misure precauzionali per i successivi 7 giorni.

Il rischio di ridotta affidabilità contraccettiva è estremamente elevato, considerato l’approssimarsi della fase di assunzione delle compresse di placebo. Tuttavia, è ancora possibile prevenire la riduzione della protezione contraccettiva modificando lo schema di assunzione delle compresse. Adottando una delle due opzioni seguenti, non è quindi necessario ricorrere a misure contraccettive supplementari, a condizione che la donna abbia assunto tutte le compresse regolarmente nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata. In caso contrario, deve seguire la prima delle due opzioni ed utilizzare anche misure contraccettive supplementari nei successivi 7 giorni.

1.La donna deve assumere l’ultima compressa dimenticata non appena se ne ricorda, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente, e deve poi proseguire l’assunzione delle compresse successive all’ora consueta ogni giorno, fino a quando le compresse attive saranno terminate. Le 4 compresse di placebo dell’ultima fila devono essere scartate. La confezione successiva deve essere iniziata immediatamente dopo aver terminato quella in uso. E’ improbabile che la paziente manifesti emorragia da sospensione prima di aver terminato le compresse attive della seconda confezione blister, tuttavia può presentare spotting o sanguinamento da rottura durante i giorni di assunzione delle compresse.

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2. Alla donna può anche essere consigliato di sospendere l’assunzione delle compresse attive della confezione in uso. In tal caso deve assumere le compresse di placebo dall’ultima fila per un periodo fino a 4 giorni, inclusi i giorni in cui sono state dimenticate le compresse, per poi proseguire con una nuova confezione.

Se la donna ha dimenticato di assumere diverse compresse, con conseguente assenza del sanguinamento da sospensione nell’intervallo di assunzione delle compresse di placebo, deve essere considerata l’eventualità di una gravidanza.

In presenza di disturbi gastrointestinali gravi (ad es. vomito o diarrea), l’assorbimento può essere incompleto e devono essere adottate misure contraccettive addizionali. In caso di vomito entro 3–4 ore dopo l’assunzione di una compressa, deve essere assunta al più presto una nuova compressa (in sostituzione). Se possibile, la nuova compressa deve essere assunta entro 12 ore dall’ora di assunzione abituale. Se sono trascorse più di 12 ore, si applicano le istruzioni relative alla dimenticanza delle compresse riportate nel paragrafo 4.2 “Comportamento in caso di mancata assunzione delle compresse”. Se la donna non desidera variare il consueto schema posologico, dovrà prelevare la compressa necessaria (o più compresse) da una nuova confezione blister.

Per ritardare la mestruazione, la donna deve continuare ad assumere le compresse attive prelevandole da un’altra confezione blister di Drospil senza prendere le compresse di placebo dalla confezione in uso. Il ritardo può essere esteso secondo la volontà della donna fino al termine delle compresse attive della seconda confezione. Durante questa assunzione prolungata la donna può manifestare sanguinamento da rottura o spotting. L’assunzione regolare di Drospil deve essere ripresa regolarmente dopo l’assunzione delle compresse di placebo.

Per spostare la mestruazione ad un altro giorno della settimana rispetto a quello previsto in base allo schema della donna, si può abbreviare l’intervallo dei giorni destinati al placebo per i giorni desiderati. Più breve è l’intervallo, maggiore il rischio di assenza di flusso da sospensione e di comparsa di sanguinamento da rottura e spotting durante l’assunzione delle compresse della confezione successiva (come avviene quando si ritarda la mestruazione).

4.3 controindicazioni

I Contraccettivi Ormonali Combinati (COC) non devono essere utilizzati nelle seguenti condizioni. Se una qualsiasi delle condizioni seguenti dovesse manifestarsi per la prima volta durante l’uso di un contraccettivo ormonale combinato , l’assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta.

Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV)

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Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)

 diabete mellito con sintomi vascolari

 ipertensione grave

 dislipoproteinemia grave

E’ controindicato l’uso concomitante di Drospil con medicinali contenenti ombitasvir/pa­ritaprevir/ ritonavir e dasabuvir (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiegonel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di drospil deve essere discussa con la donna.

In caso di peggioramento o di prima comparsa di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di DROSPIL debba essere interrotto.

L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Il rischio associato agli altri prodotti come DROSPIL può essere anche doppio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a DROSPIL, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane.

Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza, svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre).

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Si stima1 che su 10.000 donne che usano un COC contenente drospirenone, tra 9 e 12 svilupperanno una TEV in un anno; questo dato si confronta con circa 62 donne che usano un COC contenente levonorgestrel.

In entrambi i casi, il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto in gravidanza o nel periodo postparto.

La TEV può essere fatale nell’1–2% dei casi.

Numero di eventi riguardanti TEV annui per 10.000 donne

Nessun utilizzo di COC (2 eventi) COC contenenti levonorgestrel (5–7 eventi) COC

contenenti drospirenone (9–12 eventi)

1 Queste incidenze sono state stimate dalla totalità dei dati di studi epidemiologici, usando i rischi relativi dei diversi prodotti rispetto ai COC contenenti levonorgestrel

2 Valore mediano dell’intervallo 5–7 per 10.000 donne/anno, basato su un rischio relativo di circa 2,3–3,6 dei COC contenenti levonorgestrel rispetto al non uso.

Molto raramente in donne che usano COC sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche.

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella).

DROSPIL è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il rischio individuale di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).

Tabella: Fattori di rischio di TEV

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Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa.

Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su “Fertilità, gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6).

Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC.

I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:

– gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba;

– dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando;

– maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala.

I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere:

– comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata;

– tosse improvvisa che può essere associata a emottisi;

– dolore acuto al torace;

– stordimento grave o capogiri;

– battito cardiaco accelerato o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (come “mancanza di respiro” e “tosse”) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità.

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Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente.

Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali.

Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un incidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere la tabella). DROSPIL è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).

Tabella: Fattori di rischio di TEA

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Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC.

I sintomi di incidente cerebrovascolare possono includere:

– intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo;

– improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione;

– improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione;

– improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi;

– improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota;

– perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni.

Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA).

I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere:

– dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno;

– fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco;

– sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento;

– sudorazione, nausea, vomito o capogiri;

– estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro;

– battiti cardiaci accelerati o irregolari

Tumori

In alcuni studi epidemiologici è stato riportato un aumentato rischio di cancro della cervice nelle donne in trattamento a lungo termine con contraccettivi orali combinati(> 5 anni); tuttavia rimane ancora controverso in che misura questo risultato sia da attribuire agli effetti confondenti per l’interpretazione del risultato stesso del comportamento sessuale e di altri fattori come l’infezione da papilloma-virus umano (HPV).

Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che sussiste un leggero aumento del rischio relativo (RR=1,24) di diagnosi di tumore della mammella nelle donne che usano attualmente contraccettivi orali combinati. Tale eccesso di rischio si riduce nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione del trattamento con contraccettivi orali combinati. Poiché il carcinoma mammario è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni d’età, il maggiore numero di diagnosi di carcinoma mammario nelle utilizzatrici attuali e recenti di contraccettivi orali combinati è basso in relazione al rischio complessivo di carcinoma mammario. Questi studi non forniscono alcuna evidenza di possibile rapporto di causalità. L’aumento del rischio osservato può essere dovuto ad una diagnosi più precoce del carcinoma mammario nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati, agli effetti biologici dei contraccettivi orali combinati o a una combinazione di questi due fattori. Il carcinoma mammario diagnosticato nelle donne che utilizzano contraccettivi orali combinati tende ad essere generalmente in uno stadio clinicamente meno avanzato rispetto al carcinoma diagnosticato nelle donne che non hanno mai utilizzato contraccettivi orali combinati.

In rare occasioni sono stati osservati tumori epatici benigni e ancor più raramente tumori epatici maligni nelle donne che hanno assunto contraccettivi orali combinati. In casi isolati questi tumori hanno provocato emorragia intraddominale pericolosa per la vita della paziente. La possibilità di neoplasia epatica deve essere considerata come diagnosi differenziale in presenza di forte dolore nella parte superiore dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati.

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L’utilizzo di contraccettivi orali combinati a più alto dosaggio (50 µg di etinilestradiolo) riduce il rischio di tumore endometriale ed ovarico. Resta ancora da confermare se tale dato risulta valido anche per i contraccettivi orali combinati a minor dosaggio.

Durante gli studi clinici con pazienti in trattate trattamento per infezioni da virus dell'epatite C (HCV) con medicinali contenenti ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, si sono verificati aumenti delle transaminasi (ALT) 5 volte più alti il normale limite superiore (ULN) in modo significativamente più frequente in donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, quali i contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Altre condizioni

La componente progestinica di Drospil è un antagonista dell’aldosterone con proprietà di risparmio del potassio. Nella maggioranza dei casi non sono attesi aumenti dei livelli di potassio. Tuttavia, in uno studio clinico condotto in alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata trattati in concomitanza con medicinali risparmiatori di potassio, i livelli sierici di potassio sono apparsi leggermente, ma non significativamente, aumentati durante la somministrazione di drospirenone. Pertanto, si raccomanda di controllare il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento in pazienti con insufficienza renale e valori basali di potassio sierico nell’intervallo superiore di normalità, in particolare durante l’uso concomitante di medicinali risparmiatori di potassio. Vedere anche paragrafo 4.5.

Le donne con ipertrigliceridemia o anamnesi familiare positiva per l’ipertriglice­ridemia possono essere più a rischio di pancreatite durante l’uso di contraccettivi orali combinati.

Sebbene siano stati riportati piccoli aumenti della pressione sanguigna nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati, gli innalzamenti pressori clinicamente rilevanti costituiscono un evento raro. Solo in questi rari casi l’immediata sospensione dell’uso del contraccettivo orale combinato appare giustificata. Se, durante l’uso di un contraccettivo orale combinato in presenza di un preesistente stato ipertensivo, si rilevano valori pressori costantemente elevati o un significativo incremento della pressione sanguigna non risponde adeguatamente al trattamento antipertensivo, il contraccettivo orale combinato deve essere sospeso. Laddove ritenuto appropriato, l’utilizzo del contraccettivo orale combinato può essere ripreso qualora vengano registrati valori normotensivi a seguito della terapia antipertensiva.

E’ stata riportata la comparsa o il peggioramento delle seguenti condizioni sia durante la gravidanza, sia durante l’uso dei contraccettivi orali combinati, ma l’evidenza di una correlazione con l’uso dei contraccettivi orali combinati non è definitiva: ittero e/o prurito correlato a colestasi; calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di Sydenham; herpes gestazionale; perdita dell’udito correlata a otosclerosi.

Nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema.

La presenza di una disfunzione epatica acuta o cronica può rendere necessaria l’interruzione dell’uso dei contraccettivi orali combinati fino al ritorno alla normalità dei marcatori di funzionalità epatica. Una recidiva di ittero colestatico e/o prurito correlato a colestasi, verificatosi precedentemente durante la gravidanza o l’uso pregresso di steroidi sessuali, rende necessaria l’interruzione dell’uso dei contraccettivi orali combinati.

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Sebbene i contraccettivi orali combinati possano avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al glucosio, non vi è evidenza di una necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che utilizzano contraccettivi orali combinati a basse dosi (contenenti < 0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere monitorate con attenzione, in particolare nelle fasi iniziali di impiego dei contraccettivi orali combinati.

Durante l’uso di contraccettivi orali combinati è stato riportato peggioramento della depressione endogena, dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa.

Occasionalmente può insorgere cloasma, in particolare nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette durante l’assunzione di contraccettivi orali combinati.

L’umore depresso e la depressione sono effetti indesiderati ben noti dell’uso di contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio ben noto per il comportamento suicidario e il suicidio. Alle donne va consigliato di contattare il medico in caso di cambiamenti d’umore e sintomi depressivi, anche se insorti poco dopo l’inizio del trattamento.

Ogni compressa di colore rosa di questo medicinale contiene 44 mg di lattosio monoidrato, ed ogni compressa di colore bianco contiene 89,5 mg di lattosio anidro. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Prima di iniziare o di ricominciare il trattamento con Drospil occorre ottenere una dettagliata anamnesi medica personale (e familiare) della donna ed escludere una gravidanza in corso. Deve essere misurata la pressione sanguigna e si deve quindi procedere ad un esame obiettivo completo tenendo presenti le controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e le avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a DROSPIL rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi. La donna deve essere invitata a leggere attentamente il foglio illustrativo e a seguire i suggerimenti ivi riportati. La frequenza e il tipo di controlli devono essere basati sulle specifiche linee guida ed adattati alla singola paziente.

Le donne devono essere avvisate che i contraccettivi ormonali non proteggono dall’infezione da HIV (AIDS) o da altre malattie sessualmente trasmesse.

L’efficacia dei contraccettivi orali combinati può essere ridotta, ad esempio, in caso di dimenticanza delle compresse attive (vedere paragrafo 4.2), di disturbi gastrointestinali durante l’assunzione delle comprese attive (vedere paragrafo 4.2) o di trattamenti concomitanti con altri medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Con tutti i contraccettivi orali combinati si possono verificare perdite di sangue irregolari (spotting o sanguinamento di rottura), in particolare nei primi mesi di utilizzo. Pertanto, la valutazione di qualsiasi perdita ematica irregolare è significativa solo dopo un intervallo di adattamento di circa tre cicli.

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Se le irregolarità persistono o si verificano dopo cicli in precedenza regolari, devono essere prese in considerazione possibili cause non ormonali e applicate procedure diagnostiche adeguate per escludere la presenza di neoplasie maligne o di una gravidanza, incluso il raschiamento.

In alcune donne il sanguinamento da sospensione può non verificarsi durante i giorni di assunzione delle compresse di placebo. Se il contraccettivo orale combinato è stato assunto correttamente, secondo le istruzioni riportate nel paragrafo 4.2, è improbabile che sia in atto una gravidanza. Tuttavia, se il contraccettivo orale combinato non è stato assunto secondo le indicazioni nel periodo precedente alla mancata mestruazione da sospensione, oppure se si sono saltate due mestruazioni da sospensione, è necessario escludere una eventuale gravidanza prima di proseguire l’uso del contraccettivo orale combinato.

4.5

Nota: Le informazioni prescrittive relative ai farmaci concomitanti devono essere consultate per identificare le potenziali interazioni.

Possono verificarsi interazioni con farmaci che inducono gli enzimi microsomiali determinando un aumento della clearance degli ormoni sessuali e che possono causare emorragie da rottura e/o insuccesso del metodo contraccettivo.

Gestione

L’induzione enzimatica può essere già osservata dopo pochi giorni di trattamento. L’induzione enzimatica massimale si osserva generalmente entro poche settimane. Dopo l’interruzione della terapia, l’induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Le donne sottoposte a trattamenti con induttori enzimatici devono temporaneamente adottare un metodo di barriera o un altro metodo di contraccezione, in aggiunta al contraccettivo orale combinato. Il metodo di barriera deve essere usato per tutto il periodo di assunzione concomitante del farmaco e nei 28 giorni successivi alla sospensione della terapia.

Se la terapia prosegue anche dopo la fine delle compresse attive della confezione di contraccettivo orale combinato, le compresse di placebo devono essere eliminate e dovrà essere iniziata la successiva confezione di contraccettivo orale combinato.

Trattamento a lungo termine

Alle donne sottoposte a trattamenti a lungo termine con induttori enzimatici, si raccomanda di utilizzare un altro metodo contraccettivo affidabile, non ormonale.

Le seguenti interazioni sono state riportate in letteratura.

Sostanze che aumentano la clearance dei contraccettivi orali combinati (efficacia diminuita dei contraccettivi orali combinati da parte di induttori enzimatici) ad es:

Barbiturici, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina e il farmaco contro l’HIV ritonavir, nevirapina e efavirenz, e possibilmente anche felbamato, griseofulvina ossicarbazepina, topiramato, e prodotti contenenti l’Erba di San Giovanni (hypericum perforatum ).

Sostanze con effetti variabili sulla clearance dei contraccettivi orali combinati.

Quando sono co-somministrati con i contraccettivi orali combinati, molte combinazioni di inibitori delle proteasi HIV e inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici, associazioni comprese le combinazioni con gli inibitori

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dell’HCV, possono aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. In alcuni casi, l’effetto netto di questi cambiamenti può essere clinicamente rilevante.

Di conseguenza, le informazioni prescrittive relative ai farmaci concomitanti HIV/HCV devono essere consultate per identificare le potenziali interazioni, e le relative raccomandazioni. In caso di dubbi, deve essere utilizzato un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo dalle donne sottoposte a terapia con gli inibitori delle proteasi o gli inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici.

I principali metaboliti del drospirenone nel plasma umano vengono prodotti senza il coinvolgimento del sistema del citocromo P450. E’ improbabile quindi che gli inibitori di tale sistema enzimatico possano influire sul metabolismo del drospirenone.

I contraccettivi orali possono interferire con il metabolismo di alcuni principi attivi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono risultare aumentate (ad es. ciclosporina) o diminuite (ad es. lamotrigina).

Sulla base di studi di inibizione in vitro e studi di interazione in vivo effettuati su donne volontarie che usavano omeprazolo, simvastatina e midazolam come substrato marcatore, un’interazione del drospirenone alla dose di 3 mg con il metabolismo di altri principi attivi appare improbabile.

Nei pazienti senza insufficienza renale, l’uso concomitante di drospirenone e di ACE-inibitori o FANS non ha evidenziato un effetto significativo sul potassio sierico. Tuttavia, l’uso concomitante di Drospil con gli antagonisti dell’aldosterone o con diuretici risparmiatori di potassio non è stato studiato. In questo caso, il potassio sierico deve essere valutato durante il primo ciclo di trattamento. Vedere anche paragrafo 4.4.

L’iuso concomitante con medicinali contenenti ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir e dasabuvir con o senza ribavirina può aumentare il rischio di aumento delle ALT (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pertanto, le utilizzatrici di Drospil devono passare ad un metodo alternativo di contraccezione (ad es., contraccettivo con solo progestinico, o metodi non ormonali) prima di iniziare la terapia con questo regime di associazione. Il trattamento con Drospil può essere ripreso 2 settimane dopo la fine del trattamento con citati tale regime di associazione.

L’uso di steroidi ad azione contraccettiva può influire sui risultati di alcuni esami di laboratorio, tra i quali parametri biochimici di funzionalità epatica, tiroidea, surrenale e renale, livelli plasmatici delle proteine (trasportatrici), ad es. la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipo­proteiche, parametri del metabolismo glucidico e parametri della coagulazione e fibrinolisi. Tuttavia, tali variazioni rimangono generalmente entro i limiti di norma. Il drospirenone causa un aumento dell’attività della renina plasmatica e dell’aldosterone plasmatico, indotti dalla sua lieve attività antimineralcor­ticoide.

4.6

Drospil non è indicato durante la gravidanza.

131/322

Se si verifica una gravidanza durante l’assunzione di Drospil, il trattamento deve essere immediatamente sospeso. Ampi studi epidemiologici non hanno rivelato né un aumento del rischio di difetti alla nascita nei bambini di donne che hanno fatto uso di contraccettivi orali combinati prima della gravidanza, né un effetto teratogeno in caso di assunzione accidentale di contraccettivi orali combinati durante la gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). In base a questi dati sugli animali, non possono essere esclusi effetti indesiderati dovuti all’azione ormonale delle componenti attive. Tuttavia, l’esperienza clinica generale con l’uso di contraccettivi orali combinati durante la gravidanza, non ha fornito alcuna prova di reali effetti avversi nell’uomo.

I dati disponibili relativi all’uso di Drospil durante la gravidanza sono troppo limitati per consentire di trarre delle conclusioni riguardo gli effetti negativi di Drospil sulla gravidanza o sulla salute del feto o del neonato. Ad oggi, non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti.

Il maggior rischio di tromboembolia nel periodo dopo il parto, deve essere preso in considerazione quando viene ripresa l’assunzione di DROSPIL (vedere paragrafo 4.2. e 4.4).

L’allattamento può essere influenzato dai contraccettivi orali combinati , poiché questi possono ridurre la quantità e modificare la composizione del latte materno. Pertanto, l’uso dei contraccettivi orali combinati non deve essere generalmente raccomandato fino allo svezzamento completo. Quantità minime di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono essere escreti nel latte materno durante l’uso di contraccettivi orali combinati, con potenziali effetti sul neonato.

4.7

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati.

4.8

4.9

Non esiste ad oggi esperienza di sovradosaggio con Drospil. Sulla base dell’esperienza generale con contraccettivi orali combinati, i sintomi che possono verificarsi in caso di sovradosaggio di compresse attive sono: nausea, vomito e, nelle ragazze giovani, leggere perdite ematiche vaginali. Non sono disponibili antidoti e il trattamento deve essere sintomatico.

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1

Categoria farmacoterapeutica (ATC): Progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse.

Codice ATC: G03AA12

Indice di Pearl per l’insuccesso del metodo: 0,41 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95 %: 0,85).

Indice di Pearl complessivo (insuccesso del metodo + errore della paziente): 0,80 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95 %: 1,30).

L’effetto contraccettivo di Drospil si basa sull’interazione di numerosi fattori, i più importanti dei quali sono l’inibizione dell’ovulazione e le modifiche dell’endometrio.

Drospil è un contraccettivo orale combinato contenente etinilestradiolo ed il progestinico drospirenone. Alla dose terapeutica, il drospirenone possiede anche proprietà antiandrogene e deboli proprietà antimineralcor­ticoidi. E’ privo di attività estrogena, glucocorticoide e antiglucocorti­coide. Questo conferisce al drospirenone un profilo farmacologico molto simile al progesterone naturale.

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Alcune indicazioni provenienti dagli studi clinici sembrano attestare che le deboli proprietà antimineralcor­ticoidi di Drospil si traducano in un lieve effetto antimineralcor­ticoide.

Sono stati eseguiti due studi multicentrici, in doppio cieco, randomizzati, controllati verso placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza di Drospil nelle donne con acne volgare di entità moderata.

Dopo sei mesi di trattamento, Drospil rispetto al placebo ha mostrato riduzioni più marcate e statisticamente significative del 15,6% (49,3% contro 33,7%) delle lesioni infiammatorie, del 18,5% (40,6% contro 22,1%) delle lesioni non infiammatorie e del 16,5% (44,6% contro 28,1%) delle lesioni totali. Inoltre, una percentuale superiore di soggetti, pari all’11,8% (18,6% contro 6,8%), ha riportato la valutazione ‘cute liscia’ o ‘quasi liscia’ alla scala di valutazione globale statica dell’Investigatore (Investigator’s Sta­tic Global Assessment (ISGA) scale).

5.2

Assorbimento

Dopo somministrazione orale il drospirenone viene assorbito rapidamente e quasi completamente. Concentrazioni sieriche massime di principio attivo pari a circa 38 ng/ml vengono raggiunte circa 1–2 ore dopo singola assunzione. La biodisponibilità è compresa tra il 76% e l’85%. L’ingestione concomitante di cibo non ha alcuna influenza sulla biodisponibilità del drospirenone.

Distribuzione

Dopo somministrazione orale, i livelli sierici di drospirenone diminuiscono con un’emivita terminale di 31 ore. Il drospirenone si lega all’albumina sierica, ma non alla globulina legante gli ormoni (SHBG) o alla globulina legante i corticoidi (CBG). Solo il 3 – 5 % delle concentrazioni sieriche totali del principio attivo sono presenti sotto forma di steroide libero. L’aumento della SHBG indotto dall’etiniles­tradiolo non influenza il legame alle proteine sieriche del drospirenone. Il volume apparente di distribuzione medio del drospirenone è di 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione orale il drospirenone viene estesamente metabolizzato. I principali metaboliti nel plasma sono la forma acida del drospirenone, generato dall’apertura dell’anello lattonico, ed il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, entrambi prodotti senza il coinvolgimento del sistema del P450. Il drospirenone viene metabolizzato in misura minore dal citocromo P450 3A4 e ha dimostrato di essere in grado di inibire in vitro questo enzima ed i citocromi P450 1A1, P450 2C9 e P450 2C19.

Eliminazione

La clearance metabolica del drospirenone nel siero è di 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Il drospirenone viene escreto in forma immodificata solo in tracce. I metaboliti del drospirenone vengono escreti nelle feci e nelle urine in un rapporto di circa 1,2 – 1,4. L’emivita di escrezione dei metaboliti nelle urine e nelle feci è di circa 40 ore.

Condizioni allo stato stazionario

Durante un ciclo di trattamento, concentrazioni sieriche massime di drospirenone allo stato stazionario pari a circa 70 ng/ml vengono raggiunte dopo circa 8 giorni di trattamento. Si verifica un accumulo dei livelli sierici di

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drospirenone di un fattore pari a circa 3, come conseguenza del rapporto tra l’emivita terminale e l’intervallo tra le somministrazioni.

Popolazioni particolari di pazienti

Effetto della compromissione della funzionalità re­nale

I livelli sierici di drospirenone allo stato stazionario nelle donne con lieve compromissione della funzione renale (clearance della creatinina CLcr, 50–80 mL/min) sono apparsi paragonabili a quelli delle donne con funzionalità renale normale. I livelli sierici di drospirenone sono risultati in media del 37 % più alti nelle donne con funzionalità renale compromessa di grado moderato (CLcr, 30 – 50 mL/min) rispetto a quelli nelle donne con normale funzionalità renale. Il trattamento con drospirenone è risultato ben tollerato dalle donne con compromissione della funzionalità renale lieve e moderata. Il trattamento con drospirenone non ha mostrato alcun effetto clinicamente significativo sulla concentrazione di potassio sierico.

Effetto della compromissione della funzionalità epatica

In uno studio per dose singola condotto in volontarie con moderata compromissione della funzionalità epatica, la clearance orale (CL/F) è risultata ridotta di circa il 50% rispetto a quella delle pazienti con funzionalità epatica normale. Il declino della clearance del drospirenone osservata nelle volontarie con compromissione epatica moderata non si è tradotto in una differenza apparente in termini di concentrazioni sieriche di potassio. Anche in presenza di diabete e di trattamento concomitante con spironolattone (due fattori che possono predisporre un paziente ad iperkaliemia) non è stato osservato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio al di sopra del limite superiore di normalità. Si può quindi concludere che il drospirenone è ben tollerato nelle pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado lieve o moderato (Child-Pugh B).

Gruppi etnici

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica del drospirenone o dell’etiniles­tradiolo tra le donne Giapponesi e le donne Caucasiche.

Assorbimento

L’etinilestradiolo assunto per via orale è assorbito in modo rapido e completo. Concentrazioni sieriche massime di circa 33 pg/ml vengono raggiunte in 1–2 ore dopo singola somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 60%, in conseguenza di una coniugazione presistemica e del metabolismo di primo passaggio. L’assunzione concomitante di cibo ha ridotto la biodisponibilità dell’etiniles­tradiolo in circa il 25 % dei soggetti esaminati, mentre non è stata riportata nessuna variazione negli altri.

Distribuzione

I livelli sierici di etinilestradiolo diminuiscono con andamento bifasico e la fase terminale di eliminazione è caratterizzata da un’emivita di circa 24 ore. L’etinilestradiolo si lega fortemente ma non specificamente all’albumina sierica (circa il 98,5 %), ed induce un aumento delle concentrazioni sieriche della SHBG e della globulina legante i corticoidi (CBG). E’ stato determinato un volume apparente di distribuzione di circa 5 l/kg.

Biotrasformazione

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L’etinilestradiolo è soggetto a coniugazione presistemica sia nella mucosa dell’intestino tenue sia nel fegato. L’etinilestradiolo viene metabolizzato principalmente mediante idrossilazione aromatica, tramite la quale vengono generati diversi tipi di metaboliti idrossilati e metilati che sono presenti come metaboliti liberi o come coniugati sierici di glucuronide o solfato. Il tasso di clearance metabolica dell’etiniles­tradiolo è pari a circa 5 ml/min/kg.

Eliminazione

L’etinilestradiolo non viene eliminato in misura significativa in forma immodificata. I metaboliti dell’etiniles­tradiolo vengono escreti nelle urine e nella bile con un rapporto di 4:6. L’emivita di escrezione dei metaboliti è di circa 1 giorno.

Condizioni allo stato stazionario

Le condizioni di stato stazionario vengono raggiunte durante la seconda metà di un ciclo di trattamento ed i livelli sierici di etinilestradiolo mostrano un accumulo di un fattore pari a circa 2,0 – 2,3.

5.3

Negli animali di laboratorio, gli effetti del drospirenone e dell’etiniles­tradiolo sono risultati limitati a quelli associati alla loro riconosciuta azione farmacologica. In particolare, gli studi di tossicità riproduttiva nell’animale hanno rivelato effetti embriotossici e fetotossici considerati come specie-specifici. Ad esposizioni superiori a quelle osservabili nelle utilizzatrici di Drospil, sono stati osservati effetti sulla differenziazione sessuale nei feti di ratto ma non nella scimmia.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipientio lattosio monoidrato

o Amido pregelatinizzato (mais)

o Povidone K-30 (E1201)

o Croscarmellosa sodica

o Polisorbato 80

o Magnesio stearato (E572)

o Polivinil alcol

o Titanio diossido (E171)

o Macrogol 3350

o Talco

o Ossido di ferro giallo (E172)

o Ossido di ferro rosso (E172)

o Ossido di ferro nero (E172)

o Lattosio anidro

202/022

o Povidone (E1201)

o Magnesio stearato (E572)

o Polivinil alcol

o Titanio diossido (E171)

o Macrogol 3350

o Talco

6.2

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5

6.6

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EFFIK ITALIA S.p.A

Via dei Lavoratori, 54

20092 Cinisello Balsamo, Milano

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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