DOVATO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1.

Dovato 50 mg/300 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene dolutegravir sodio equivalente a 50 mg di dolutegravir e 300 mg di lamivudina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa).

Compressa rivestita con film, di colore bianco, ovale, biconvessa, di circa 18,5 × 9,5 mm, con inciso “SV 137” su un lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Dovato è indicato per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunode­ficienza umana di tipo 1 (HIV-1), negli adulti e negli adolescenti di età superiore a 12 anni, con peso corporeo di almeno 40 kg, con nessuna resistenza nota o sospetta verso la classe degli inibitori dell’integrasi o verso lamivudina (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Dovato deve essere prescritto da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.

Posologia

Adulti e adolescenti (di età superiore a 12 anni con peso corporeo di almeno 40 kg)

Negli adulti e negli adolescenti, la dose raccomandata di Dovato è di una compressa da 50 mg/300 mg, una volta al giorno.

Correzioni della dose

È disponibile una preparazione separata di dolutegravir, nei casi in cui sia indicato un aggiustamento della dose a causa di interazioni farmacologiche (ad es., rifampicina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, fenobarbitale, erba di S. Giovanni, etravirina (senza potenziamento degli inibitori della proteasi), efavirenz, nevirapina o tipranavir/ri­tonavir, vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In questi casi il medico deve fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di dolutegravir come singola entità.

Dosi dimenticate

Se il paziente dimentica di assumere una dose di Dovato, deve prendere Dovato il più presto possibile, ma solo se mancano più di 4 ore per l’assunzione della dose successiva. Se la dose successiva è prevista entro 4 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata ma semplicemente assumere la dose usuale al momento stabilito.

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Anziani

Nei pazienti di 65 anni di età ed oltre, i dati disponibili sull’impiego di Dovato sono limitati. Non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

L’impiego di Dovato è sconsigliato nei pazienti con una clearance della creatinina <30 mL/min (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è richiesta alcuna correzione della dose. Tuttavia, l'esposizione a lamivudina è aumentata in maniera significativa nei pazienti con una clearance della creatinina < 50 mL/min (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (grado A o B della classificazione Child-Pugh), non è richiesta alcuna correzione della dose. Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica severa (grado C della classificazione Child-Pugh); pertanto Dovato deve essere usato con cautela in tali pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Nei bambini di età inferiore a 12 anni o di peso corporeo inferiore a 40 kg, la sicurezza e l'efficacia di Dovato non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale

Dovato può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Co-somministrazione con medicinali con ridotte finestre terapeutiche, che sono substrati del trasportatore di cationi organici (OCT) 2, incluso ma non limitato a fampridina (nota anche come dalfampridina; vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Trasmissione dell’HIV

Sebbene la terapia antiretrovirale abbia dimostrato un’efficace soppressione virale e quindi una notevole riduzione del rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Reazioni di ipersensibilità

Con dolutegravir sono state osservate reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzioni d’organo incluse gravi reazioni epatiche. Dovato e altri medicinali sospetti devono essere interrotti immediatamente qualora si sviluppino segni o sintomi di reazioni da ipersensibilità (che comprendono, ma che non sono limitate a grave eruzione cutanea o eruzione cutanea accompagnata da enzimi epatici aumentati, febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, eosinofilia, angioedema). Deve essere monitorato lo stato clinico, comprese aminotransferasi epatiche e bilirubina. Dopo la comparsa dell’ipersensi­bilità, il ritardo nell’interruzione del trattamento con Dovato o con altri principi attivi sospetti, può dar luogo ad una reazione allergica pericolosa per la vita.

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Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali variazioni possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto dovuto al trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste una forte evidenza che lo correli a un qualunque particolare trattamento. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Malattia epatica

I pazienti con epatite cronica B o C, trattati con una terapia di associazione antiretrovirale, sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici severi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si faccia riferimento alle relative informazioni per tali medicinali.

Dovato contiene lamivudina, che è attiva contro l'epatite B. Dolutegravir manca di tale attività. La monoterapia con lamivudina non è generalmente considerata un trattamento adeguato contro l'epatite B, poiché il rischio che il virus dell’epatite B sviluppi resistenza, è elevato. In generale, se Dovato è impiegato nei pazienti co-infettati dal virus dell’epatite B, si rende necessario un ulteriore medicinale antivirale. Si prega di fare riferimento alle linee guida per il trattamento.

Se Dovato viene interrotto nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica, sia dei marker di replicazione dell’HBV, dal momento che l’interruzione di lamivudina può condurre ad una riacutizzazione dell’epatite.

I pazienti con una pre-esistente disfunzione epatica, tra cui l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzione epatica e devono essere monitorati secondo le modalità previste. In tali pazienti, qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione la sospensione o la definitiva interruzione del trattamento.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti con infezione da HIV, con deficienza immunitaria severa, al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy - CART), può insorgere una reazione infiammatoria verso patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o l’aggravamento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi importanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (spesso indicata come PCP). Deve essere valutato qualsiasi sintomo infiammatorio e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato. Sono stati anche osservati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune), in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza osservato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

In alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C, all’inizio della terapia con dolutegravir, è stato osservato un aumento dei valori dei parametri biochimici epatici, coerente con la sindrome da immunoricosti­tuzione. Nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C, si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici epatici. (Vedere ‘Malattia epatica’ all’inizio di questo paragrafo e vedere anche paragrafo 4.8).

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Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale in maniera variabile, ma più pronunciata con stavudina, didanosina e zidovudina. E’ stata segnalata disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; questa segnalazione riguardava prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse osservate riguardano disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi, spesso, sono stati transitori. Raramente, sono stati segnalati disturbi neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Attualmente, non è noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto, in utero, ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, che presenti manifestazioni cliniche severe ad eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Tali risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali circa l’uso della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza, al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, bifosfonati, il consumo di alcol, l’immunosoppres­sione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati segnalati casi di osteonecrosi in pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.

Infezioni opportunistiche

I pazienti devono essere informati che dolutegravir, lamivudina o qualsiasi altra terapia antiretrovirale, non guarisce l’infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte dei medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all’HIV.

Somministrazione nei soggetti con compromissione renale moderata

I pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 mL/min trattati con Dovato possono andare incontro ad un'esposizione a lamivudina (AUC) da 1,6 a 3,3 volte superiore rispetto ai pazienti con una clearance della creatinina ≥50 mL/min. Non ci sono dati di sicurezza provenienti da studi randomizzati, controllati che confrontano Dovato con i singoli componenti nei pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 mL/min che hanno ricevuto lamivudina ad una dose aggiustata. Negli studi registrativi originali di lamivudina in combinazione con zidovudina, esposizioni più elevate di lamivudina sono state associate a tassi più elevati di tossicità ematologiche (neutropenia e anemia), sebbene le interruzioni dovute a neutropenia o anemia si siano verificate ciascuna in <1% dei soggetti. Possono verificarsi altri eventi avversi correlati a lamivudina (come disturbi gastrointestinali ed epatici).

I pazienti con una clearance della creatinina persistente tra 30 e 49 mL/min che vengono trattati con Dovato devono essere monitorati per gli eventi avversi correlati a lamivudina, in particolare le tossicità ematologiche. Se si manifestano neutropenia o anemia o un peggioramento delle stesse, si raccomanda un aggiustamento della dose di lamivudina, secondo le informazioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto di lamivudina, che non può essere ottenuto con Dovato. Dovato deve essere sospeso e devono essere usati i singoli componenti per ricostituire il regime di trattamento.

Interazioni farmacologiche

La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno, se somministrato insieme a rifampicina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, fenobarbital, erba di San Giovanni, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), efavirenz, nevirapina o tipranavir/ri­tonavir (vedere paragrafo 4.5).

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Dovato non deve essere somministrato con antiacidi contenenti cationi polivalenti. Si raccomanda di assumere gli antiacidi contenenti cationi polivalenti 2 ore dopo o 6 ore prima dell’assunzione di Dovato (vedere paragrafo 4.5).

Se assunto con il cibo, Dovato e integratori o multivitaminici contenenti calcio, ferro o magnesio, possono essere assunti contemporaneamente. Se Dovato viene somministrato a digiuno, si raccomanda di assumere integratori o multivitaminici contenenti calcio, ferro o magnesio 2 ore dopo o 6 ore prima dell’assunzione di Dovato (vedere paragrafo 4.5).

Dolutegravir aumenta le concentrazioni di metformina. Quando si inizia o si interrompe la co-somministrazione di Dovato e metformina, per il mantenimento del controllo della glicemia, si deve considerare una correzione della dose di metformina (vedere paragrafo 4.5). Metformina è eliminata per via renale e, pertanto, quando viene co-somministrata con Dovato, è importante monitorare la funzionalità renale. Questa associazione, nei pazienti con compromissione renale moderata (stadio 3a, clearance della creatinina 45– 59 mL/min), può aumentare il rischio di acidosi lattica, e quindi, si raccomanda un approccio prudente. Deve essere fortemente presa in considerazione una riduzione della dose di metformina.

L’associazione di Dovato con cladribina è sconsigliata (vedere paragrafo 4.5).

Dovato non deve essere assunto con altri medicinali contenenti dolutegravir, lamivudina o emtricitabina, tranne nei casi in cui, a causa di interazioni farmacologiche, è indicata una correzione della dose di dolutegravir (vedere paragrafo 4.5).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Con Dovato, non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica. Dovato contiene dolutegravir e lamivudina, pertanto, con Dovato, qualunque interazione che sia stata identificata con i singoli medicinali, può verificarsi. Non sono previste interazioni farmacologiche clinicamente significative tra dolutegravir e lamivudina.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di dolutegravir e lamivudina

Dolutegravir è eliminato principalmente attraverso la via metabolica mediata dall’enzima uridina-difosfato glucuronosiltran­sferasi (UGT)1A1. Dolutegravir è anche un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glicoproteina-P (P-gp) e la proteina di resistenza del cancro della mammella (breast cancer resistance protein -BCRP). La co-somministrazione di Dovato e altri medicinali che inibiscono UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, e/o P-gp può, pertanto, aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir. I medicinali che inducono questi enzimi o trasportatori possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir e ridurne l’effetto.

L'assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcune sostanze anti-acido contenenti cationi metallici e integratori (vedere Tabella 1).

Lamivudina viene eliminata per via renale. La secrezione renale attiva di lamivudina nell’urina avviene attraverso OCT2 e i trasportatori per l'estrusione multifarmaco e di tossine (multidrug and toxin extrusion transporter) (MATE1 e MATE2-K). È stato dimostrato che trimetoprim (un inibitore di questi trasportatori) aumenta le concentrazioni plasmatiche di lamivudina, tuttavia l'aumento risultante non è stato clinicamente significativo (vedere Tabella 1). Dolutegravir è un inibitore di OCT2 e MATE1, tuttavia, le concentrazioni di lamivudina erano simili con o senza co-somministrazione di dolutegravir. Questo sulla base dell’analisi di uno studio trasversale che indicava che dolutegravir non ha alcun effetto rilevante sull'esposizione a lamivudina in vivo. Lamivudina è anche un substrato del trasportatore della captazione epatica OCT1. Poiché l'eliminazione epatica ha un ruolo minore nella clearance di lamivudina, è improbabile che le interazioni farmacologiche dovute all'inibizione di OCT1 abbiano un significato clinico.

Sebbene lamivudina sia, in vitro, un substrato di BCRP e P-gp, data la sua elevata biodisponibilità

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assoluta (vedere paragrafo 5.2), è improbabile che gli inibitori di questi trasportatori di efflusso abbiano un impatto clinicamente rilevante sulle concentrazioni di lamivudina.

Effetto di dolutegravir e lamivudina sulla farmacocinetica di altri medicinali

In vivo , dolutegravir non ha avuto un effetto su midazolam, un substrato del CYP3A4. Sulla base dei dati, in vivo e/o in vitro, non si prevede che dolutegravir abbia effetti sulla farmacocinetica di medicinali che sono substrati di qualunque principale enzima o trasportatore come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.2).

In vitro , dolutegravir ha inibito i trasportatori renali OCT2 e MATE1. In vivo , è stata osservata nei pazienti una diminuzione del 10–14% della clearance della creatinina (la frazione secreta dipende dal trasporto di OCT2 e MATE-1). In vivo , dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali per i quali l’escrezione è dipendente da OCT2 e/o MATE-1 [ad es., fampridina (nota anche come dalfampridina), metformina] (vedere Tabella 1 e paragrafo 4.3).

In vitro , dolutegravir ha inibito i trasportatori della captazione renale degli anioni organici (OAT)1 e OAT3. Sulla base della mancanza di effetto sulla farmacocinetica, in vivo, del substrato di OAT tenofovir, è improbabile l’inibizione, in vivo, di OAT1. L’inibizione di OAT3, in vivo, non è stata studiata. Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali la cui escrezione è dipendente da OAT3.

In vitro, lamivudina è stata un inibitore di OCT1 e OCT2; le conseguenze cliniche non sono note.

Nella Tabella 1, sono elencate le interazioni note e teoriche con medicinali selezionati, antiretrovirali e non antiretrovirali.

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra dolutegravir, lamivudina e medicinali co-somministrati, sono elencate nella Tabella 1 (aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione in funzione del tempo, come “AUC”, concentrazione massima osservata come “Cmax”, concentrazione alla fine dell’intervallo di dose come “Cτ”). La tabella non deve essere considerata esaustiva, ma rappresentativa delle classi studiate.

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Tabella 1:

Interazioni farmacologiche

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Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono essere consigliate sul potenziale rischio di difetti del tubo neurale con dolutegravir (un componente di Dovato, vedere di seguito), tenendo anche in considerazione misure contraccettive efficaci.

Se una donna pianifica una gravidanza, i benefici e i rischi di continuare il trattamento con Dovato devono essere discussi con la paziente.

Gravidanza

La sicurezza e l’efficacia di un regime con due farmaci non è stato studiato in gravidanza.

L'esperienza umana proveniente da uno studio di sorveglianza sugli esiti alla nascita condotto in Botswana mostra un lieve aumento dei difetti del tubo neurale; 7 casi su 3.591 parti (0,19%; 95% CI 0,09%, 0,40%) in madri trattate con regimi contenenti dolutegravir al momento del concepimento rispetto a 21 casi su 19.361 parti (0,11%: 95% CI 0,07%, 0,17%) in donne esposte a regimi non contenenti dolutegravir al momento del concepimento.

Nella popolazione generale, l'incidenza dei difetti del tubo neurale varia da 0,5–1 caso ogni 1000 nati vivi (0,05–0,1%). La maggior parte dei difetti del tubo neurale si verifica entro le prime 4 settimane di sviluppo embrionale dopo il concepimento (circa 6 settimane dopo l'ultimo ciclo mestruale). Se una gravidanza è confermata nel primo trimestre mentre viene assunto Dovato, si devono discutere con la paziente i benefici e i rischi di continuare Dovato rispetto al passaggio ad un altro regime antiretrovirale tenendo conto dell’età gestazionale e del periodo di tempo critico dello sviluppo di difetti del tubo neurale.

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I dati analizzati dal Registro delle Gravidanze degli Antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry ) non indicano un aumento del rischio di gravi difetti alla nascita in oltre 600 donne esposte a dolutegravir durante la gravidanza, ma sono al momento insufficienti per valutare il rischio di difetti del tubo neurale.

In studi di tossicologia riproduttiva animale con dolutegravir, non sono stati identificati esiti avversi nello sviluppo, compresi i difetti del tubo neurale (vedere paragrafo 5.3). È stato dimostrato che negli animali dolutegravir attraversa la placenta.

Più di 1000 esiti da esposizione a dolutegravir durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza non hanno mostrato alcuna evidenza di aumento del rischio di tossicità fetale/neonatale. Dovato può essere usato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza quando il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il feto.

Una grande quantità di dati sull’uso di lamivudina nelle donne in gravidanza (più di 5200 esiti dal primo trimestre), indicano che non vi è alcuna tossicità malformativa.

Studi sugli animali hanno evidenziato che lamivudina può inibire la replicazione del DNA cellulare (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di queste osservazioni è sconosciuta.

Disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici, sia in vivo che in vitro, hanno dimostrato di causare danno mitocondriale di grado variabile. Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento

Dolutegravir viene escreto nel latte materno in piccole quantità. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di dolutegravir nei neonati/bambini piccoli.

Sulla base di più di 200 coppie madre/figlio in trattamento per l'HIV, nei lattanti allattati al seno da madri in trattamento per l'HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina sono risultate molto basse (meno del 4% delle concentrazioni sieriche materne) e, progressivamente, diminuiscono a livelli non rilevabili quando i lattanti allattati al seno raggiungono le 24 settimane di età. Non esistono dati disponibili sulla sicurezza di lamivudina quando somministrata a bambini di età inferiore a tre mesi.

Si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessuna circostanza, al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti di dolutegravir o lamivudina sulla fertilità umana femminile o maschile. Gli studi sugli animali non indicano effetti di dolutegravir o lamivudina sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Dovato ha un'influenza nulla o trascurabile sulla capacità di guidare e usare macchinari. I pazienti devono essere informati che sono stati segnalati capogiri e sonnolenza durante il trattamento con dolutegravir. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di Dovato devono essere tenuti in considerazione quando si considera la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari.

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4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state cefalea (3%), diarrea (2%), nausea (2%) e insonnia (2%).

La reazione avversa più grave riportata con dolutegravir è stata una reazione di ipersensibilità che comprendeva eruzione cutanea ed effetti epatici gravi (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse provenienti dallo studio clinico e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio, sono elencate in Tabella 2, sulla base della Classificazione per Sistemi e Organi e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Tabella 2: Tabella delle reazioni avverse provocate da Dovato, sulla base dello studio clinico e dell’esperienza successiva all’immissione in commercio con Dovato e i suoi singoli componenti.

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Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Variazioni dei parametri biochimici di laboratorio

Dolutegravir è stato associato ad un aumento di creatinina sierica, che si verifica nella prima settimana di trattamento, quando somministrato con altri medicinali antiretrovirali. Si sono verificati aumenti di creatinina sierica entro le prime quattro settimane di trattamento con dolutegravir più lamivudina e sono rimasti stabili per tutte le 48 settimane di trattamento. Negli studi aggregati GEMINI, è stato osservato un cambiamento medio dal valore basale di 10,3 µmol/L (intervallo: da –36,3 µmol/L a 55,7 µmol/L), dopo 48 settimane di trattamento. Tali cambiamenti sono correlati all’effetto inibitorio di dolutegravir sui trasportatori tubulari renali della creatinina. I cambiamenti non sono considerati rilevanti dal punto di vista clinico e non riflettono una modifica nella velocità di filtrazione glomerulare.

Co-infezione con il virus dell’epatite B o C

Negli studi di Fase III con dolutegravir quale singolo componente, è stato consentito l’arruolamento di pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C, a condizione che i valori dei parametri biochimici epatici non eccedessero, al basale, di 5 volte il limite superiore della norma (ULN). Complessivamente, il profilo di sicurezza nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C è risultato simile a quello osservato nei pazienti senza infezione concomitante da virus dell’epatite B o C, sebbene, per tutti i gruppi di trattamento, le frequenze delle anomalie delle ALT e AST fossero maggiori nel sottogruppo con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C.

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All'inizio della terapia con dolutegravir, in alcuni soggetti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C sono stati osservati innalzamenti dei valori dei parametri biochimici epatici coerenti con la sindrome da immunoricosti­tuzione, in particolare in quelli per i quali era stata interrotta la terapia anti-epatite B (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati segnalati soprattutto nei pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di tali casi non è conosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti con infezioni da HIV e con grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può verificarsi una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati osservati anche disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Non ci sono dati provenienti da studi clinici circa gli effetti di Dovato sulla popolazione pediatrica. I singoli componenti sono stati studiati negli adolescenti (da 12 a 17 anni).

Sulla base dei dati limitati disponibili con dolutegravir come singolo componente o lamivudina come singolo componente, usati in associazione agli altri medicinali antiretrovirali per trattare gli adolescenti (da 12 a 17 anni), non vi sono stati ulteriori tipi di reazioni avverse oltre a quelle osservate nella popolazione adulta.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

A seguito di sovradosaggio acuto con dolutegravir o lamivudina, non sono stati identificati sintomi o segni specifici, se si escludono quelli indicati come reazioni avverse.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio da Dovato. Se si verifica un sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto, se necessario, ad un trattamento di supporto con un appropriato monitoraggio. Poiché lamivudina è dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio può essere usata l'emodialisi continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata. Poiché dolutegravir è altamente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga significativamente rimosso attraverso la dialisi.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Gli outcomes di trattamento tra i bracci di trattamento alla 48a settimana erano simili per tutto il fattore di stratificazione, il terzo agente di classe al basale e tra i sottogruppi per età, sesso, razza, conta delle cellule CD4+ al basale, stadio della malattia da HIV del CDC e paesi. Il cambiamento mediano rispetto al basale nella conta dei CD4+ alla 48a settimana è stato di 22,5 cellule per mm3 nei soggetti che passavano a dolutegravir/la­mivudina e di 11,0 cellule per mm3 nei soggetti che rimanevano con TBR.

A 96 settimane nello studio TANGO, la percentuale di soggetti con HIV-1 RNA ≥50 c/mL (Snapshot) è stata dello 0,3% e dell'1,1% nei gruppi dolutegravir/la­mivudina e TBR, rispettivamente. Sulla base di un margine di non-inferiorità del 4%, dolutegravir/la­mivudina è rimasto non-inferiore a TBR, poiché il limite superiore dell'IC al 95% per la differenza di trattamento aggiustata (-2,0%; 0,4%) era inferiore al 4% per la popolazione ITT E.

Il cambiamento mediano dal basale nella conta delle cellule T CD4+ alla settimana 96 è stato di 61 cellule/mm3 nel braccio dolutegravir/la­mivudina e 45 cellule/mm3 nel braccio TBR.

Popolazione pediatrica

L'efficacia di Dovato, o l’associazione con due farmaci, dolutegravir più lamivudina (come entità singole), non è stata studiata nei bambini o negli adolescenti.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Dovato in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica in trattamento per l’infezione da HIV.

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5.2 proprietà farmacocinetiche

Quando somministrato a digiuno, confrontando Dovato con dolutegravir 50 mg co-somministrato con lamivudina 300 mg, la bioequivalenza relativa alla Cmax viene raggiunta per dolutegravir. L AUC0-t di dolutegravir è risultata superiore del 16% per Dovato, rispetto a dolutegravir 50 mg co-somministrato con lamivudina 300 mg. Tale aumento non è considerato clinicamente rilevante.

Quando somministrato a digiuno, confrontando Dovato con lamivudina 300 mg co-somministrata con dolutegravir 50 mg, la bioequivalenza è stata raggiunta per l’AUC di lamivudina. La Cmax di lamivudina per Dovato è risultata superiore del 32%, rispetto a lamivudina 300 mg co-somministrata con dolutegravir 50 mg. La più elevata Cmax di lamivudina, non è considerata clinicamente rilevante.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, dolutegravir e lamivudina sono rapidamente assorbiti. La biodisponibilità assoluta di dolutegravir non è stata stabilita. Dopo somministrazione orale negli adulti, la biodisponibilità assoluta di lamivudina è di circa 80–85%. Per Dovato, quando somministrato in condizioni di digiuno, la mediana del tempo necessario per il raggiungimento della concentrazione massima plasmatica (tmax) è di 2,5 ore per dolutegravir e di 1 ora per lamivudina.

L’esposizione a dolutegravir è risultata generalmente simile tra i volontari sani e i soggetti con infezione da HIV-1. Nei soggetti adulti con infezione da HIV-1, dopo somministrazione di dolutegravir 50 mg una volta al giorno, i parametri farmacocinetici allo stato stazionario (steady-state) (media geometrica [% CV]), basata sull’analisi farmacocinetica di popolazione), erano

AUC(0–24) = 53,6 (27) µg.ora/mL, Cmax = 3,67 (20) µg/mL, e Cmin = 1,11 (46) µg/mL. A seguito della somministrazione orale di una dose multipla di lamivudina 300 mg, una volta al giorno per sette giorni, la media (CV) allo stato stazionario (steady-state) della Cmax è 2,04 µg/mL (26%) e la media (CV) dell’AUC(0–24) è 8,87 µg.ora/mL (21%).

La somministrazione di una singola compressa di Dovato con un pasto ad alto contenuto di grassi ha aumentato l’AUC(0-∞) e la Cmax di dolutegravir, rispettivamente, del 33% e del 21%, e ha diminuito la Cmax di lamivudina del 30%, rispetto alle condizioni di digiuno. L’AUC(0-∞) di lamivudina non è stata influenzata da un pasto ad alto contenuto di grassi. Questi cambiamenti non sono clinicamente significativi. Dovato può essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione di dolutegravir (Vd/F) è di 17–20 litri. Gli studi con somministrazione per via endovenosa di lamivudina hanno mostrato che il volume apparente medio di distribuzione è di 1,3 litri/kg.

Sulla base dei dati in vitro, dolutegravir risulta altamente legato alle proteine plasmatiche umane (>99%). Il legame di dolutegravir alle proteine plasmatiche è indipendente dalla concentrazione di dolutegravir. Il rapporto tra sangue totale e concentrazione di radioattività correlata al farmaco, variano in un intervallo di valori compresi tra 0,441 e 0,535, indicando una minima associazione della radioattività con le componenti cellulari del sangue. In presenza di bassi livelli di albumina sierica (<35 g/L), la frazione plasmatica non legata di dolutegravir risulta aumentata, come osservato nei soggetti con compromissione epatica moderata. Lamivudina presenta una farmacocinetica di tipo lineare nell’intervallo di dosi terapeutiche e mostra, in vitro, una limitata capacità di legame con le proteine plasmatiche (per l’albumina sierica < 16% – 36%).

Dolutegravir e lamivudina sono presenti nel liquido cerebrospinale (CSF). In 13 soggetti, naïve al trattamento, in regime stabile di dolutegravir più abacavir/lami­vudina, la concentrazione media di dolutegravir nel CSF era di 18 ng/mL (confrontabile con la concentrazione plasmatica non legata e superiore al valore di IC50). Dopo 2–4 ore dalla somministrazione orale, il rapporto medio tra la concentrazione di lamivudina nel liquor e nel siero, è di circa il 12%. Non è nota la reale entità del passaggio di lamivudina nel liquido cerebrospinale, né la sua relazione con l’efficacia clinica.

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Dolutegravir è presente nel tratto genitale femminile e maschile. Le AUC nel liquido cervicovaginale, nel tessuto cervicale e in quello vaginale erano pari a 6–10% di quelle corrispondenti nel plasma allo stato stazionario (steady state). L’AUC nel liquido seminale era pari al 7% e nel tessuto rettale il 17% dei corrispondenti valori plasmatici allo stato stazionario (steady state).

Biotrasformazione

Dolutegravir è metabolizzato principalmente mediante UGT1A1 con una componente minoritaria dal CYP3A (9,7% della dose somministrata, in uno studio di bilanciamento di massa (mass balance ). Dolutegravir è il principale composto circolante nel plasma; l’eliminazione renale del principio attivo immodificato è bassa (< 1% della dose). Il 53% della dose orale totale viene escreta immodificata nelle feci. Non è noto se tutto o parte di questo sia dovuto al principio attivo non assorbito o ad una escrezione biliare del glucuronide coniugato, che può essere ulteriormente degradato a formare il composto principale nel lume intestinale. Il trentadue percento della dose orale totale viene escreta nelle urine, ed è rappresentata sia dall’etere glucuronidato di dolutegravir (18,9% della dose totale), dal metabolita N -dealchilato (3,6% della dose totale) e da un metabolita formato dall’ossidazione al carbonio benzilico (3,0% della dose totale).

Il metabolismo di lamivudina è una via minore di eliminazione. Lamivudina viene principalmente eliminata attraverso l’escrezione renale come lamivudina immodificata. A causa del limitato metabolismo epatico (5–10 %), è bassa la probabilità di interazioni metaboliche della lamivudina con altri medicinali.

Interazioni farmacologiche

In vitro , dolutegravir non ha dimostrato alcuna diretta o debole inibizione (IC50>50 μM) degli enzimi citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 o UGT2B7, o dei trasportatori glicoproteina-P (Pgp), BCRP, BSEP, polipeptide trasportatore di anioni organici (organic anion transporting polypeptide – OATP) 1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, proteina legate alla resistenza multifarmacologica (multidrug resistance-associated protein - MRP) 2 o MRP4. In vitro , dolutegravir non ha indotto CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Sulla base di questi dati, non ci si aspetta che dolutegravir abbia effetto sulla farmacocinetica di medicinali che sono substrati dei principali enzimi o trasportatori (vedere paragrafo 4.5).

In vitro , dolutegravir non è stato un substrato di OATP 1B1, OATP 1B3 o OCT 1 umani.

In vitro , lamivudina non ha inibito o indotto gli enzimi CYP (come CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6) e ha dimostrato una debole o nessuna inibizione di OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, glicoproteinia-P (P-gp), MATE1 o MATE2-K. Pertanto, non ci si aspetta che lamivudina influenzi le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che sono substrati di questi enzimi o trasportatori.

Lamivudina non è stata metabolizzata in maniera significativa dagli enzimi CYP.

Eliminazione

Dolutegravir presenta un’emivita terminale di ~14 ore. Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con infezione da HIV la clearance orale apparente (CL/F) è di circa 1 litro/ora.

L’emivita di eliminazione osservata per lamivudina è da 18 a 19 ore. Per i pazienti trattati con lamivudina 300 mg una volta al giorno, l’emivita finale intracellulare di lamivudina-TP era da 16 a 19 ore. La clearance sistemica media di lamivudina è di circa 0,32 litri/ora/kg, per la maggior parte per eliminazione renale (>70%) attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici. Gli studi nei pazienti con compromissione renale mostrano che l’eliminazione di lamivudina è influenzata dalla disfunzione renale. Nei pazienti con clearance della creatinina <30 mL/min è richiesta una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

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Relazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica

In uno studio randomizzato per stabilire il dosaggio, condotto in soggetti con infezione da HIV-1, trattati con dolutegravir in monoterapia (studio ING111521), si è dimostrata un’attività antivirale rapida e dose-dipendente con una diminuzione media dell’HIV-1 RNA di 2,5 log10 all’11° giorno, alla dose di 50 mg. Nel gruppo trattato con 50 mg, questa risposta antivirale si è mantenuta per 3–4 giorni dopo l’ultima dose.

Popolazioni speciali di pazienti

Bambini

In 10 adolescenti (da 12 a 17 anni), con infezione da HIV-1 e già trattati con terapia antiretrovirale, la farmacocinetica di dolutegravir ha mostrato che la dose orale di dolutegravir 50 mg, una volta al giorno, dava origine ad un’esposizione a dolutegravir comparabile con quella osservata negli adulti trattati con dolutegravir 50 mg una volta al giorno.

Negli adolescenti trattati con una dose giornaliera di 300 mg di lamivudina, sono disponibili dati limitati. I parametri farmacocinetici sono comparabili con quelli riportati negli adulti.

Anziani

L’analisi di farmacocinetica di popolazione di dolutegravir, effettuata utilizzando i dati negli adulti con infezione da HIV-1, ha mostrato che, sull’esposizione a dolutegravir, non vi era alcun effetto clinicamente rilevante dovuto all’età.

Nei soggetti di età > 65 anni, i dati di farmacocinetica di dolutegravir e lamivudina sono limitati.

Compromissione renale

I dati di farmacocinetica sono stati ottenuti con dolutegravir e lamivudina separatamente.

La clearance renale del principio attivo immodificato rappresenta una piccola parte della via di eliminazione di dolutegravir. Uno studio di farmacocinetica con dolutegravir è stato condotto in soggetti con grave compromissione renale (CLcr <30 mL/min). Nessuna differenza farmacocinetica clinicamente importante è stata osservata tra i soggetti con compromissione renale grave (CLcr <30 mL/min) e i soggetti sani di controllo. Dolutegravir non è stato studiato nei pazienti in dialisi, benché non si prevedano differenze nell’esposizione.

Studi con lamivudina mostrano che le concentrazioni plasmatiche (AUC) vengono incrementate nei pazienti con disfunzione renale a causa della ridotta clearance.

Sulla base dei dati ottenuti con lamivudina, Dovato è sconsigliato nei pazienti con clearance della creatinina < 30 mL/min.

Compromissione epatica

I dati di farmacocinetica sono stati ottenuti da dolutegravir e lamivudina separatamente.

Dolutegravir è principalmente metabolizzato ed eliminato dal fegato. È stata somministrata una singola dose di 50 mg di dolutegravir a 8 soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B) e confrontati con 8 adulti di controllo sani. Mentre la concentrazione plasmatica totale di dolutegravir è risultata simile, nei soggetti con compromissione epatica moderata, si è osservato un aumento da 1,5 a 2-volte dell’esposizione a dolutegravir non legato, rispetto ai controlli sani. Per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è ritenuta necessaria alcuna correzione della dose. L’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di dolutegravir non è stato studiato.

I dati ottenuti nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, mostrano che la farmacocinetica di lamivudina non viene alterata in maniera significativa dalla disfunzione epatica.

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Polimorfismi negli enzimi farmaco-metabolizzanti

Non vi è evidenza che i comuni polimorfismi degli enzimi farmaco-metabolizzanti alterino la farmacocinetica di dolutegravir ad un livello clinicamente significativo. In una meta-analisi, utilizzando campioni di farmaco-genomica raccolti negli studi clinici in soggetti sani, i soggetti con genotipi UGT1A1 (n=7), che determina uno scarso metabolismo di dolutegravir, presentavano una clearance di dolutegravir ridotta del 32% e una AUC aumentata del 46%, rispetto ai soggetti con genotipi associati al normale metabolismo via UGT1A1 (n=41).

Genere

Utilizzando i dati aggregati di farmacocinetica derivanti dagli studi clinici nei quali dolutegravir o lamivudina venivano somministrati agli adulti in associazione con altri ARV, sull’esposizione a dolutegravir o lamivudina, le analisi di farmacocinetica di popolazione, non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante di genere. Sulla base degli effetti di genere sui parametri farmacocinetici, non vi è evidenza della necessità di una correzione della dose di dolutegravir o lamivudina.

Etnia

Utilizzando i dati aggregati di farmacocinetica derivanti dagli studi clinici nei quali dolutegravir veniva somministrato agli adulti in associazione con altri ARV, sull’esposizione a dolutegravir, le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante dovuto all’etnia. Dopo somministrazione di una singola dose orale a soggetti giapponesi, la farmacocinetica di dolutegravir appare simile ai parametri osservati nei soggetti occidentali (US). Sulla base degli effetti dell’etnia sui parametri farmacocinetici, non vi è evidenza della richiesta di una correzione della dose di dolutegravir o lamivudina.

Infezione concomitante da virus dell’Epatite B o C

Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicavano che l’infezione concomitante con virus dell’epatite C non aveva alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a dolutegravir. Sui soggetti con infezione concomitante da virus dell’epatite B, esistono dati di farmacocinetica limitati (vedere paragrafo 4.4).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli animali non ci sono dati disponibili sugli effetti dell’associazione di dolutegravir e lamivudina.

Carcinogenesi e mutagenesi

Dolutegravir non è risultato mutageno o clastogenico in test in vitro, nei batteri e nelle colture cellulari di mammifero e, in vivo, nei roditori, nel test del micronucleo. Lamivudina non è risultata mutagena nei test sui batteri ma, allo stesso modo di altri analoghi nucleosidici, inibisce la replicazione del DNA cellulare nei test in vitro sui mammiferi, come il test sul linfoma del topo. In vivo, i risultati di due test sul micronucleo nel ratto, con lamivudina in associazione, sono risultati negativi. Negli studi in vivo, lamivudina non ha mostrato alcuna attività genotossica.

Il potenziale cancerogeno di un’associazione di dolutegravir e lamivudina non è stato testato. Dolutegravir non è risultato cancerogeno negli studi a lungo termine condotti nel topo e nel ratto. Negli studi a lungo termine di carcinogenicità per somministrazione orale nel ratto e nel topo, lamivudina non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno.

Studi di tossicità riproduttiva

Negli studi di tossicità riproduttiva negli animali, dolutegravir e lamivudina hanno mostrato di attraversare la placenta.

A ratte gravide, la somministrazione orale di dolutegravir, a dosi fino a 1000 mg/kg al giorno, dal 6° al 17° giorno di gestazione, non ha provocato tossicità materna, tossicità nello sviluppo o teratogenesi (37,2 volte l’esposizione clinica nell’uomo di 50 mg, sulla base dell’AUC, a seguito di una singola dose a digiuno). A coniglie gravide, la somministrazione orale di dolutegravir, a dosi fino a

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1000 mg/kg al giorno, dal 6° al 18°giorno di gestazione, non ha provocato tossicità nello sviluppo o teratogenesi (0,55 volte l’esposizione clinica nell’uomo di 50 mg, sulla base dell’AUC, a seguito di una singola dose a digiuno). Nei conigli, è stata osservata tossicità materna (diminuzione del consumo di cibo, feci/urina scarse/assenti, blocco dell’aumento del peso corporeo) alla dose di 1000 mg/kg (0,55 volte l’esposizione clinica nell’uomo di 50 mg, sulla base dell’AUC, a seguito di una singola dose a digiuno).

Negli studi sugli animali, lamivudina non si è dimostrata teratogena, ma, nel coniglio, veniva evidenziato un incremento delle morti embrionali precoci ad esposizioni sistemiche relativamente basse, comparabili a quelle ottenute nell’uomo. Un effetto simile non è stato visto nei ratti, anche ad esposizioni sistemiche molto alte.

Nel ratto, studi di fertilità hanno mostrato che dolutegravir o lamivudina non hanno effetto sulla fertilità maschile e femminile.

Tossicità a dosi ripetute

L’effetto del trattamento giornaliero prolungato con alte dosi di dolutegravir è stato valutato negli studi di tossicità a dosi ripetute per via orale nei ratti (fino a 26 settimane) e nelle scimmie (fino a 38 settimane). Nei ratti e nelle scimmie, l’effetto principale di dolutegravir è stato intolleranza o irritazione gastrointestinale, a dosi che producono esposizioni sistemiche, rispettivamente, di circa 28,5 e 1,1 volte l’esposizione clinica nell’uomo di 50 mg, sulla base dell’AUC, a seguito di una singola dose a digiuno. Dal momento che l’intolleranza gastrointestinale è considerata essere dovuta alla somministrazione locale del principio attivo, le unità di misura come mg/kg o mg/m2 sono appropriati fattori per determinare la copertura di sicurezza per questa tossicità. Nelle scimmie, l’intolleranza gastrointestinale si è verificata con una dose pari a 30 volte quella equivalente umana espressa in mg/kg (basata su 50 kg per l’uomo) e 11 volte la dose umana equivalente, espressa in mg/m2, per una dose clinica totale giornaliera di 50 mg.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Sodio amido glicolato

Magnesio stearato Mannitolo (E421) Povidone (K29/32) Sodio stearil fumarato

Rivestimento della compressa

Ipromellosa (E464)

Macrogol

Titanio diossido (E171)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

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Documento reso disponibile da AIFA il 18/12/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconi bianchi opachi in HDPE (polietilene ad alta densità), chiusi con chiusura a prova di bambino in polipropilene, con un sigillo a caldo ad induzione in polietilene. Ogni confezione è composta da un flacone contenente 30 compresse rivestite con film.

Confezione multipla contenente 90 compresse rivestite con film (3 confezioni da 30).

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort

Olanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/19/1370/001

EU/1/19/1370/002

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 01 Luglio 2019

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

GLAXO WELLCOME, S.A.

Avda. Extremadura, 3

09400 Aranda De Duero

Burgos

Spagna