DOMPERIDONE ALMUS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

▼ Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Domperidone Almus 10 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa contiene

principio attivo: domperidone 10 mg.

Eccipiente con effetti noti: lattosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse.

4. informazioni cliniche

4.1

Domperidone ALMUS è indicato per alleviare i sintomi di nausea e vomito.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Domperidone ALMUS deve essere utilizzato alla minima dose efficace per la durata più breve necessaria per il controllo di nausea e vomito.

Si raccomanda di assumere Domperidone ALMUS prima dei pasti. In caso di assunzione dopo i pasti, l’assorbimento del farmaco risulta piuttosto ritardato.

I pazienti devono cercare di assumere ogni dose all’orario prestabilito. Se una dose è dimenticata, questa deve essere tralasciata e si deve riprendere il programma di dosaggio consueto. Non si deve assumere una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Di norma, la durata di trattamento massima non deve essere superiore a una settimana.

Adulti e adolescenti (età uguale o superiore a 12 anni e peso uguale o superiore a 35 kg)

Una compressa da 10 mg fino a 3 volte al giorno per una dose massima di 30 mg al giorno.

A causa della necessità di un dosaggio accurato, le formulazioni compresse, compresse orodispersibili, granulato effervescente e supposte non sono adatte per l’utilizzo nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 35 kg.

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Compromissione epatica

Domperidone Almus è controindicato in caso di compromissione epatica moderata o grave (vedere paragrafo 4.3). Non è tuttavia necessario modificare il dosaggio in caso di compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Dato che l’emivita di eliminazione di domperidone è prolungata in presenza di compromissione renale grave, in caso di somministrazione ripetuta la frequenza di dosaggio di Domperidone Almus deve essere ridotta a una o due volte al giorno a seconda della gravità della compromissione e può essere necessario ridurre il dosaggio.

4.3 controindicazioni

Domperidone Almus è controindicato nelle seguenti situazioni:

Ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

dell’intervallo QTc, nei pazienti affetti da significativi disturbi elettrolitici o patologie cardiache preesistenti, ad esempio insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4).

Domperidone ALMUS non deve essere utilizzato nei casi in cui una stimolazione della motilità gastrica potrebbe risultare dannosa: emorragie gastrointestinali, ostruzione meccanica o perforazione.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Utilizzo in pazienti con insufficienza epatica

Poiché il domperidone è prevalentemente metabolizzato nel fegato, Domperidone Almus non deve essere usato nei pazienti con insufficienza epatica.

Insufficienza renale

In caso di insufficienza renale grave l’emivita di eliminazione di domperidone è prolungata. In caso di somministrazione ripetuta, la frequenza di dosaggio di domperidone deve essere ridotta a una o due volte al giorno a seconda della gravità della compromissione renale. Può inoltre essere necessario ridurre il dosaggio.

Tali pazienti in terapia prolungata devono essere seguiti con regolarità.

Somministrazione con potenti inibitori del CYP3A4

La co-somministrazione con ketoconazolo orale, eritromicina o altri potenti inibitori del CYP3A4 che prolungano l’intervallo QTc deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Effetti cardiovascolari

Domperidone è stato associato al prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocar­diogramma. Durante la sorveglianza post-commercializza­zione, sono stati riscontrati casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT e torsioni di punta nei pazienti che assumevano domperidone. Tali casi includevano 22pazienti con fattori di rischio confondenti, disturbi elettrolitici e un trattamento concomitante che potrebbero essere stati fattori contribuenti (vedere paragrafo 4.8).

Studi epidemiologici hanno dimostrato che domperidone era associato a un maggiore rischio di gravi aritmie ventricolari o morte cardiaca improvvisa (vedere paragrafo 4.8). E’ stato osservato un rischio maggiore nei pazienti di età superiore a 60 anni, nei pazienti che assumevano dosaggi giornalieri superiori a 30 mg e nei pazienti che assumevano in concomitanza farmaci che prolungano l’intervallo QT o inibitori del CYP3A4..

Domperidone deve essere usato al più basso dosaggio efficace negli adulti e negli adolescenti.

Domperidone è controindicato nei pazienti con preesistente prolungamento degli intervalli di conduzione cardiaca, in particolare dell’intervallo QTc, nei pazienti con significativi squilibri elettrolitici (ipokaliemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia), o bradicardia, o nei pazienti affetti da patologie cardiache preesistenti, quali insufficienza cardiaca congestizia, a causa del maggiore rischio di aritmia ventricolare (vedere paragrafo 4.3).

Disturbi elettrolitici (ipokaliemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia) o bradicardia sono noti per essere condizioni che aumentano il rischio proaritmico.

Il trattamento con domperidone deve essere interrotto in presenza di segni o sintomi associati ad aritmia cardiaca e i pazienti devono consultare il medico.

Si deve consigliare ai pazienti di segnalare tempestivamente eventuali sintomi cardiaci.

Uso durante l’allattamento

Il verificarsi di eventi avversi, in particolare di effetti cardiaci, non può essere escluso in seguito a esposizione attraverso il latte materno. In tal caso occorre decidere se cessare l’allattamento al seno o cessare/evitare la terapia a base di domperidone valutando i vantaggi dell’allattamento al seno per il bambino e i benefici della terapia per la madre (vedere paragrafo 4.6).

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

Domperidone Almus contiene lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio/galat­tosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Maggiore rischio di occorrenza del prolungamento dell’intervallo QT a causa di interazioni farmacodinamiche e/o farmacoci­netiche.

Domperidone è metabolizzato prevalentemente attraverso il sistema enzimatico CYP3A4. Dati di studi in vitro suggeriscono che l’utilizzo concomitante di farmaci che inibiscono significativamente questo enzima può determinare un incremento dei livelli plasmatici di domperidone.

Singoli studi in vivo di interazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica con ketoconazolo oppure eritromicina assunti per via orale in soggetti sani hanno confermato una marcata inibizione del metabolismo di primo passaggio del domperidone, tramite il CYP3A4, da parte di questi farmaci.

Con l’uso concomitante di domperidone 10 mg per via orale quattro volte al giorno e ketoconazolo 200 mg due volte al giorno, è stato osservato un prolungamento medio dell’intervallo QTc di 9,8 msec, con cambiamenti individuali compresi tra 1,2 e 17,5 msec.

Con l’uso concomitante di domperidone 10 mg quattro volte al giorno ed eritromicina orale 500 mg tre volte al giorno, il prolungamento medio dell’intervallo QTc, nel periodo di osservazione, è stato di 9,9 msec, con variazioni individuali comprese tra 1,6 e 14,3 msec.

Entrambe la Cmax e l’AUC di domperidone allo steady state sono risultate incrementate approssimativamente di 3 volte in ciascuno di questi studi di interazione.

In questi studi la monoterapia con domperidone 10 mg somministrata per via orale quattro volte al giorno ha mostrato un incremento dell’intervallo QTc medio di 1,6 msec (studio con ketoconazolo) e 2,5 msec (studio con eritromicina), mentre la monoterapia con ketoconazolo (200 mg due volte al giorno) e la monoterapia con eritromicina (500 mg tre volte al giorno) hanno portato ad aumenti dell’intervallo QTc di 3,8 e 4,9 msec rispettivamente, nel periodo di osservazione.

Medicinali che prolungano l’intervallo QTc

Potenti inibitori del CYP3A4 (indipendentemente dai relativi effetti di prolungamento dell’intervallo QT ), ad esempio:

Moderati inibitori del CYP3A4, ad esempio diltiazem, verapamil e alcuni macrolidi (vedere paragrafo 4.3).

Si deve prestare cautela in caso di farmaci che inducono bradicardia e ipopotassiemia , nonché con i seguenti macrolidi coinvolti nel prolungamento dell’intervallo QT: azitromicina e roxitromicina (la claritromicina è controindicata in quanto è un potente inibitore del CYP3A4).

Il suddetto elenco di sostanze è indicativo e non esaustivo.

4.6 gravidanza e allattamento

Gravidanza

Vi sono pochi dati di post-marketing sull’utilizzo di Domperidone nelle donne in gravidanza. Uno studio sui ratti ha mostrato tossicità sul sistema riproduttivo ad una dose elevata, tossica per la madre. Il rischio potenziale per gli uomini è sconosciuto. Pertanto, Domperidone Almus deve essere usato in gravidanza

solo se ciò è giustificato dai benefici terapeutici attesi.

Allattamento al seno

In ratti femmina in allattamento, il farmaco viene escreto nel latte materno (principalmente come metaboliti: concentrazione di picco pari a 40 e 800 ng/ml dopo somministrazione orale ed endovenosa, rispettivamente, di una dose di 2,5 mg/kg).

Domperidone viene escreto nel latte umano e i bambini allattati al seno ricevono meno dello 0,1% della dose materna adattata al peso. Dopo l’esposizione attraverso il latte materno non può essere esclusa la comparsa di effetti avversi, in particolare di effetti cardiaci. In tal caso occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere/as­tenersi dalla terapia a base di domperidone valutando i vantaggi dell’allattamento al seno per il bambino e i benefici della terapia per la madre. Si deve usare cautela in caso di fattori di rischio che prolungano l’intervallo QTc nei neonati allattati al seno.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Domperidone Almus non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse al farmaco sono di seguito elencate, in ordine di frequenza, usando la seguente convenzione: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100, <1/10); non comuni (≥ 1/1000, < 1/100); rari (≥ 1/10000, < 1/1000); molto rari (<1/10000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Poiché l’ipofisi è situata all’esterno della barriera ematoencefalica, il domperidone può causare un aumento dei livelli di prolattina. In rari casi tale iperprolattinemia può causare effetti collaterali di tipo neuro-endocrino come galattorrea, ginecomastia e amenorrea.

Gli effetti collaterali extrapiramidali sono molto rari nei neonati e nei bambini piccoli ed eccezionali nei soggetti adulti. Tali effetti scompaiono spontaneamente e completamente con la sospensione del trattamento.

Altri effetti sul sistema nervoso centrale come convulsione, agitazione e anche sonnolenza sono molto rari ed essenzialmente rilevati in infanti e bambini.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

I sintomi da sovradosaggio possono includere agitazione, alterazione dello stato di coscienza, sonnolenza, disorientamento, convulsioni e manifestazioni extrapiramidali.

Sintomi da sovradosaggio sono stati riportati principalmente nei neonati e nei bambini.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per il Domperidone.

In caso di sovradosaggio, deve essere somministrato immediatamente il trattamento sintomatico standard. Si deve effettuare un monitoraggio tramite ECG a causa della possibilità di prolungamento dell’intervallo QT.

In caso di sovradosaggio, possono essere utili la lavanda gastrica e l'impiego di carbone attivo. Sono raccomandate stretta sorveglianza medica e terapia di supporto.

I farmaci anticolinergici e antiparkinsoniani possono essere utili nel controllo delle reazioni extrapiramidali.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Procinetici.

Codice ATC: A03FA03

Domperidone è un antagonista della dopamina con proprietà antiemetiche. Domperidone non attraversa facilmente la barriera ematoencefalica. Nei pazienti in trattamento con domperidone, specialmente negli adulti, effetti collaterali di tipo extrapiramidale sono molto rari, ma domperidone favorisce il rilascio di prolattina dall’ipofisi. L’effetto antiemetico di domperidone può derivare dalla combinazione di effetti periferici (gastrocinetici) e antagonismo dei recettori dopaminergici nella “chemoreceptor trigger zone” , situata all’esterno della barriera ematoencefalica nell’area postrema. Gli studi nell’animale, insieme alle basse concentrazioni rilevate nel cervello, indicano un effetto prevalentemente periferico di domperidone sui recettori dopaminergici.

Studi nell’uomo hanno dimostrato che domperidone per via orale aumenta la pressione dello sfintere esofageo inferiore, migliora la motilità antro-duodenale e accelera lo svuotamento gastrico. Non ha effetti sulla secrezione gastrica.

In conformità alle linee guida ICH—E14 è stato eseguito uno studio approfondito sull’intervallo QT. Questo studio comprendeva un placebo, un confronto attivo e un controllo positivo ed è stato condotto su soggetti sani con un dosaggio di domperidone fino a 80 mg al giorno in dosi da 10 o 20 mg somministrate 4 volte al giorno. Tale studio ha identificato una differenza massima dell’intervallo QT corretto (QTc) tra domperidone e placebo nelle medie LS (Least Squares ) della variazione rispetto al basale di 3.4 msec per 20 mg di domperidone somministrato 4 volte al giorno il giorno 4. L’intervallo di confidenza (CI) 90% a due vie del (da 1,0 a 5.9 msec) non ha superato i 10 msec. Nello studio non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sull’intervallo QTc quando domperidone veniva somministrato a una dose fino a 80 mg/giorno (cioè, più di due volte la dose massima raccomandata).

Tuttavia, due precedenti studi sull’interazione tra farmaci avevano dimostrato alcune evidenze di prolungamento dell’intervallo QTc quando domperidone veniva somministrato in monoterapia (10 mg 4 volte al giorno). La massima differenza media-tempo corrispondente dell’intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) tra domperidone e placebo è stata rispettivamente di 5,4 msec (IC95%: da –1,7 a 12,4) e 7,5 msec (IC95%: da 0,6 a 14,4).

5.2

Assorbimento

Domperidone viene rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale, con concentrazioni di picco nel plasma registrate circa 1 ora dopo l’assunzione. I valori Cmax e AUC di domperidone aumentavano proporzionalmente nel range di dose compreso tra 10 mg e 20 mg. E’ stato osservato un aumento di 2 o 3 volte dell’AUC di domperidone con somministrazioni do domperidone ripetute quattro volte al giorno (ogni 5 ore) per 4 giorni.

Sebbene la biodisponibilità di domperidone sia aumentata nei soggetti normali se assunto al termine di un pasto, i pazienti con disturbi gastro-intestinali dovrebbero assumere domperidone 15–30 minuti prima del pasto.

La bassa biodisponibilità assoluta del domperidone per via orale (circa il 15%) è dovuta ad un esteso metabolismo di “primo-passaggio” nella parete intestinale e nel fegato.

La riduzione dell’acidità gastrica altera l’assorbimento di domperidone.

La biodisponibilità orale viene ridotta da una precedente somministrazione concomitante di cimetidina e bicarbonato di sodio.

Distribuzione

Il domperidone per via orale non mostra fenomeni di accumulo o di autoinduzione metabolica; 90 minuti dopo la somministrazione, il livello di picco plasmatico, dopo due settimane di somministrazione orale alla dose giornaliera di 30 mg, è stato di 21 ng/ml, quindi si è rivelato pressoché sovrapponibile a quello di 18 ng/ml ottenuto dopo la prima dose.

Domperidone si lega per 91–93% alle proteine plasmatiche.

Gli studi sulla distribuzione eseguiti con farmaco radiomarcato negli animali, , hanno evidenziato un'ampia distribuzione tissutale ma basse concentrazioni cerebrali. Piccoli quantitativi di farmaco attraversano la placenta nei ratti.

Biotrasformazione

Domperidone subisce un rapido ed esteso metabolismo epatico mediante idrossilazione e N-dealchilazione.

Studi di metabolismo in vitro con inibitori diagnostici indicano che il CYP3A4 è la forma del citocromo P-450 maggiormente coinvolta nella N-dealchilazione di domperidone, mentre CYP3A4, CYP1A2 e CYP2E1 sono coinvolti nella idrossilazione aromatica di domperidone.

Escrezione

L’escrezione urinaria e fecale ammontano rispettivamente al 31% e al 66% della dose orale.

La proporzione di farmaco escreta immodificata è piccola (il 10% dell’escrezione fecale e circa l'1% dell’escrezione urinaria).

L'emivita plasmatica dopo una singola dose orale è di 7–9 ore nei volontari sani ma è prolungata in pazienti con grave insufficienza renale.

Compromissione epatica

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Nei soggetti affetti da compromissione epatica moderata (punteggio di Pugh da 7 a 9, classe Child-Pugh B), l’AUC e la Cmax di domperidone sono rispettivamente 2,9 e 1,5 volte superiori rispetto ai soggetti sani.

La frazione non legata è aumentata del 25% e l’emivita di eliminazione terminale viene prolungata da 15 a 23 ore. I soggetti affetti da compromissione epatica lieve presentano un’esposizione sistemica leggermente inferiore rispetto ai soggetti sani in base ai valori di Cmax e AUC, senza alcun cambiamento del legame con le proteine o dell’emivita terminale. I soggetti affetti da compromissione epatica grave non sono stati studiati. Domperidone è controindicato nei pazienti affetti da compromissione epatica moderata o grave (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione renale

Nei soggetti affetti da grave insufficienza (clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m2) l’emivita di eliminazione di domperidone è aumentata da 7,4 a 20,8 ore, ma i livelli del farmaco nel plasma sono risultati inferiori rispetto ai volontari sani.

Dato che viene escreta una quantità molto ridotta di farmaco non modificato (circa l’1%) attraverso i reni, è improbabile che la dose di un’unica somministrazione debba essere regolata nei pazienti affetti da insufficienza renale.

Tuttavia, in caso di somministrazione ripetuta, la frequenza di dosaggio deve essere ridotta a una o due volte al giorno a seconda della gravità della compromissione e può essere necessario ridurre il dosaggio.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Studi di elettrofisiologia in vitro ed in vivo indicano per domperidone un rischio complessivo moderato di prolungamento dell’intervallo QTc nell'uomo. In esperimenti in vitro su cellule isolate transfettate con hERG e su miociti isolati di cavie, i rapporti di esposizione erano compresi tra 26 e 47 volte, sulla base di valori IC50 che inibiscono le correnti attraverso canali ionici Ikr rispetto alle concentrazioni libere nel plasma nell’uomo dopo la somministrazione della dose massima quotidiana di 10 mg somministrata 3 volte al giorno.

I margini di sicurezza per il prolungamento della durata del potenziale d’azione in esperimenti in vitro su tessuti cardiaci isolati sono stati 45 volte superiori alle concentrazioni libere nel plasma nell’uomo alla dose massima quotidiana (10 mg somministrati 3 volte al giorno).

I margini di sicurezza in modelli proaritmici in vitro (cuore isolato e perfuso di Langendorff) sono stati da 9 a 45 volte superiori alle concentrazioni libere nel plasma nell’uomo alla dose massima quotidiana (10 mg somministrati 3 volte al giorno).

In modelli in vivo i livelli privi di effetto per il prolungamento dell’intervallo QT corretto (QTc) nei cani e l’induzione di aritmie in un modello di coniglio sensibilizzato per torsioni di punta sono stati rispettivamente di oltre 22 volte e 435 volte superiori alle concentrazioni libere nel plasma nell’uomo alla dose massima quotidiana (10 mg somministrati 3 volte al giorno).

Nel modello con cavia anestetizzata a seguito di infusioni endovenose lente, non sono stati registrati effetti sull’intervallo QT corretto (QTc) a concentrazioni totali nel plasma di 45,4 ng/ml, che sono 3 volte superiori rispetto ai livelli del plasma totale nell’uomo alla dose massima quotidiana (10 mg somministrati 3 volte al giorno). La rilevanza di quest’ultimo studio per l’uomo a seguito dell’esposizione a domperidone somministrato per via orale è incerta.

In presenza di inibizione del metabolismo tramite CYP3A4 le concentrazioni libere nel plasma di domperidone possono aumentare fino a 3 volte. A un dosaggio tossico elevato per la madre (più di 40 volte la dose umana raccomandata) sono stati riscontrati effetti teratogeni nel ratto. Non è stata osservata alcuna teratogenicità nei topi e nei conigli.

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio , amido di mais, povidone, sodio laurilsolfato, cellulosa microcristallina, diossido di silicio colloidale, carmellosa sodica, olio vegetale idrogenato, magnesio stearato.

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 25°C.

6.5

Blister opaco.

Domperidone Almus 10 mg compresse – 30 compresse.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7.

ALMUS S.r.l.

Via Cesarea n. 11/10

16121 – Genova

8. numero dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

Domperidone Almus 10 mg compresse – 30 compresse: AIC n. 036322016.

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione 05/04/2005