DIONIFIL - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

DIONIFIL 5 mg compresse rivestite con film

DIONIFIL 10 mg compresse rivestite con film

DIONIFIL 20 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa di 5 mg compresse rivestite con film contiene 5 mg di vardenafil (come cloridrato).

Ogni compressa di 10 mg compresse rivestite con film contiene 10 mg di vardenafil (come cloridrato).

Ogni compressa di 20 mg compresse rivestite con film contiene 20 mg di vardenafil (come cloridrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

DIONIFIL 5 mg compresse rivestite con film

Compresse rotonde di colore giallo chiaro, da 6,00 mm, rivestite con film, marcate con “A719” da un lato e lisce dall’altro lato.

DIONIFIL 10 mg compresse rivestite con film

Compresse rotonde di colore giallo chiaro, da 7,00 mm, rivestite con film, marcate con “A721” da un lato e lisce dall’altro lato.

DIONIFIL 20 mg compresse rivestite con film

Compresse rotonde di colore giallo chiaro, da 8,50 mm, rivestite con film, marcate con “A723” da un lato e lisce dall’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento della disfunzione erettile negli uomini adulti. La disfunzione erettile consiste nell’incapacità di raggiungere o mantenere un’erezione idonea per un’attività sessuale soddisfacente.

È necessaria la stimolazione sessuale affinché DIONIFIL possa essere efficace.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Uso negli uomini adulti

La dose raccomandata è di10 mg al bisogno, da assumere da 25 a 60 minuti prima dell’attività sessuale. In base all’efficacia ed alla tollerabilità, la dose può essere aumentata a 20 mg oppure ridotta a 5 mg. La dose massima raccomandata è di 20 mg. Il prodotto non deve essere somministrato più di una volta al giorno. DIONIFIL può essere assunto con o senza cibo. Se viene assunto con un pasto ricco di grassi, l’effetto può manifestarsi con ritardo (vedere paragrafo 5.2).

Popolazioni particolari

Anziani (>65 anni)

Non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti anziani. Tuttavia, un incremento fino alla dose massima di 20 mg deve essere valutato con attenzione, in funzione della tollerabilità individuale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (Child-Pugh A-B) si deve prendere in considerazione una dose iniziale di 5 mg. In base alla tollerabilità e all’efficacia, la dose può successivamente essere aumentata.

La dose massima raccomandata in pazienti con moderata compromissione epatica (Child-Pugh B) è 10 mg (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Compromissione renale

Non è necessario modificare la dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), si deve prendere in considerazione una dose iniziale di 5 mg. In base alla tollerabilità e all’efficacia, la dose può essere aumentata a 10 mg e successivamente a 20 mg.

Popolazione pediatrica

DIONIFIL non è indicato nei soggetti di età inferiore ai 18 anni. Non esiste alcuna indicazione rilevante per l’uso di DIONIFIL nei bambini.

Uso nei pazienti in trattamento con altri medicinali

Uso concomitante di inibitori del CYP3A4

Nell’impiego in associazione con inibitori del CYP3A4 come l’eritromicina o la claritromicina, la dose di vardenafil non deve superare i 5 mg (vedere paragrafo 4.5).

Modo di somministrazione

Per uso orale.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La co-somministrazione di vardenafil con i nitrati o con le fonti di ossido di azoto (come il nitrito di amile) in qualsiasi forma è controindicata (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

DIONIFIL è controindicato nei pazienti che hanno perso la vista ad un occhio a causa di una neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che questo evento sia stato o meno correlato al precedente impiego di un inibitore della fosfodiesterasi 5 (PDE5) (vedere paragrafo 4.4).

I medicinali indicati per il trattamento della disfunzione erettile non devono essere utilizzati negli uomini per i quali l’attività sessuale è sconsigliata (ad es. pazienti con disturbi cardiovascolari gravi, come angina instabile o insufficienza cardiaca grave [classe III o IV secondo la New York Heart Association]).

La sicurezza del vardenafil non è stata studiata nei pazienti che presentano le seguenti patologie e il suo utilizzo è quindi controindicato fino a quando non si renderanno disponibili ulteriori informazioni:

2

Documento reso disponibile da AIFA il 19/10/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

– compromissione epatica grave (Child-Pugh C);

– insufficienza renale allo stadio terminale che richieda la dialisi;

– ipotensione (pressione arteriosa <90/50 mmHg);

– storia recente di ictus o infarto del miocardio (negli ultimi 6 mesi);

– angina instabile e disturbi ereditari degenerativi accertati della retina, come la retinite pigmentosa.

L’uso concomitante di vardenafil e i potenti inibitori del CYP3A4 ketoconazolo e itraconazolo (forma orale) è controindicato in pazienti di età superiore a 75 anni.

L’uso concomitante di vardenafil e inibitori dell’HIV proteasi come ritonavir e indinavir è controindicato, in quanto questi sono inibitori molto potenti del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione degli inibitori della PDE5, compreso vardenafil, con stimolanti della guanilato ciclasi, come riociguat, è controindicata perché potrebbe portare a ipotensione sintomatica (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Prima di considerare un trattamento farmacologico, devono essere eseguiti un’anamnesi ed un esame obiettivo, per diagnosticare la disfunzione erettile e stabilirne le potenziali cause.

Prima di avviare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile, i medici dovranno valutare le condizioni cardiovascolari dei loro pazienti, poiché esiste un certo rischio cardiaco associato all’attività sessuale (vedere paragrafo 4.3). Il vardenafil ha proprietà vasodilatatorie che provocano lieve e transitoria diminuzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 5.1). Pazienti con ostruzione dell’eiezione ventricolare sinistra, per esempio stenosi aortica e stenosi subaortica ipertrofica idiopatica, possono risultare sensibili all’azione dei vasodilatatori, inclusi gli inibitori della fosfodiesterasi Tipo 5.

Eventi cardiovascolari gravi tra cui morte improvvisa, tachicardia, infarto del miocardio, tachiaritmia ventricolare, angina pectoris e disturbi cerebrovascolari (tra cui attacco ischemico transitorio ed emorragia cerebrovascolare), sono stati riportati in associazione temporale con vardenafil. La maggior parte dei pazienti in cui questi eventi sono stati riportati avevano dei fattori di rischio cardiovascolari pre-esistenti. Comunque, non è possibile determinare in maniera definitiva se questi eventi siano direttamente correlati con questi fattori di rischio, con il vardenafil, con l’attività sessuale o con una combinazione di questi od altri fattori di rischio.

I medicinali indicati per il trattamento della disfunzione erettile devono essere impiegati con cautela nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (come incurvamento, fibrosi dei corpi cavernosi o malattia di Peyronie), o nei pazienti che presentano patologie che possano predisporre al priapismo (come anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).

La sicurezza e l’efficacia dell’associazione di DIONIFIL compresse rivestite con film con DIONIFIL compresse orodispersibili o con altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate. L’uso di queste associazioni è pertanto sconsigliato.

La tollerabilità della dose massima di 20 mg può essere minore nei pazienti anziani (≥ 65 anni) (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Uso concomitante di alfa-bloccanti

L’uso concomitante di alfa-bloccanti e vardenafil può portare a ipotensione sintomatica in alcuni pazienti, in quanto entrambi i medicinali sono vasodilatatori. Il trattamento concomitante con vardenafil dovrebbe essere iniziato solo quando il paziente è stabilizzato nella terapia con alfa-bloccante. In quei pazienti che sono stabili nella terapia con alfa-bloccante, la dose iniziale più bassa consigliata è di 5 mg compresse rivestite con film. Il vardenafil può essere somministrato in qualsiasi momento con la tamsulosina o l’alfuzosina. Con 3 altri alfa-bloccanti è opportuno prendere in considerazione un intervallo temporale fra le somministrazioni, quando il vardenafil viene prescritto in associazione (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti che già assumono vardenafil ad una dose ottimale, l’alfa-bloccante dovrebbe essere iniziato alla dose più bassa. Un aumento graduale nella dose di alfa-bloccante può essere associato ad un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa nei pazienti che assumono vardenafil.

Uso concomitante di inbitori del CYP3A4

L’uso concomitante di vardenafil con potenti inibitori del CYP3A4 quali itraconazolo e ketoconazolo (forma orale) deve essere evitato, dato che una combinazione di questi medicinali porta a concentrazioni plasmatiche di vardenafil molto elevate (vedere paragrafi 4.5 e 4.3).

Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di vardenafil in caso di somministrazione contemporanea di inibitori moderati del CYP3A4 come l’eritromicina e la claritromicina (vedere paragrafi 4.5 e 4.2).

È probabile che la concomitante assunzione di pompelmo o succo di pompelmo aumenti le concentrazioni plasmatiche di vardenafil. Questa associazione deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Effetto sull’intervallo QTc

Dosi orali singole di 10 mg e 80 mg di vardenafil hanno dimostrato di prolungare l’intervallo QTc in media rispettivamente di 8 msec e 10 msec. Dosi singole di 10 mg di vardenafil, somministrate assieme a 400 mg di gatifloxacina, un principio attivo con effetti simili sull’intervallo QT, hanno mostrato un effetto additivo sul QTc di 4 msec, rispetto all’effetto di ciascuno dei due principi attivi assunti singolarmente. L’impatto clinico di questi cambiamenti del QT non è noto (vedere paragrafo 5.1).

La rilevanza clinica di queste osservazioni è sconosciuta e non può essere generalizzata a tutti i pazienti ed in tutte le circostanze, dato che questo dipende da fattori di rischio individuali e dalla suscettibilità che può essere presente ad un dato momento ed in ogni determinato paziente. È consigliabile evitare la somministrazione di medicinali che possono prolungare l’intervallo QTc, incluso il vardenafil, in pazienti con rilevanti fattori di rischio, per esempio ipokaliemia, prolungamento congenito del tratto QT, concomitante somministrazione di medicinali antiaritmici di Classe 1A (es: chinidina, procainamide) o Classe III (es: amiodarone, sotalolo).

Effetto sulla vista

Disturbi della vista e casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION) sono stati segnalati in associazione all’uso di DIONIFIL e di altri inibitori della PDE5. L’analisi dei dati provenienti dagli studi osservazionali indica un aumento del rischio di NAION acuta negli uomini con disfunzione erettile a seguito dell’esposizione ad inibitori della PDE5 come vardenafil, tadalafil e sildenafil (vedere paragrafo 4.8). Poiché questo potrebbe essere rilevante per tutti i pazienti esposti al vardenafil, il paziente deve essere avvertito che, in caso di improvvisi problemi alla vista, deve interrompere l’assunzione di DIONIFIL e consultare immediatamente un medico (vedere paragrafo 4.3).

Effetto sul sanguinamento

Gli studi in vitro con piastrine umane indicano che il vardenafil non ha, di per sé, un effetto antiaggregante, ma ad elevate concentrazioni (sovra-terapeutiche) potenzia l’effetto antiaggregante della fonte di ossido di azoto nitroprussiato di sodio. Nell’uomo il vardenafil, da solo o in associazione con acido acetilsalicilico, non ha avuto alcun effetto sul tempo di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). Non sono disponibili informazioni relative alla sicurezza della somministrazione di vardenafil nei pazienti con disturbi emorragici o con ulcera peptica attiva. Il vardenafil dev’essere, pertanto, somministrato a questi pazienti solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali sul vardenafil

Studi in vitro

Il vardenafil viene metabolizzato principalmente dagli enzimi epatici attraverso il citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4, con qualche contributo delle isoforme CYP3A5 e CYP2C. Pertanto, gli inibitori di questi isoenzimi possono ridurre la clearance del vardenafil.

Studi in vivo

La co-somministrazione di indinavir (800 mg 3 volte al giorno), inibitore delle proteasi dell’HIV e potente inibitore del CYP3A4, con vardenafil (10 mg compresse rivestite con film), ha determinato un incremento di 16 volte della AUC e di 7 volte della Cmax del vardenafil. A distanza di 24 ore, i livelli plasmatici di vardenafil erano scesi a circa il 4% del livello plasmatico massimo (Cmax).

La co-somministrazione di vardenafil con ritonavir (600 mg, 2 volte al giorno), ha determinato un incremento di 13 volte della Cmax e ad un incremento di 49 volte della AUC0–24 del vardenafil quando co-somministrato con 5 mg di vardenafil. L’interazione è una conseguenza del blocco del metabolismo epatico del vardenafil da parte del ritonavir, inibitore molto potente del CYP3A4, che inibisce anche il CYP2C9. Il ritonavir prolunga significativamente l’emivita del vardenafil fino a 25,7 ore (vedere paragrafo 4.3).

La co-somministrazione di ketoconazolo (200 mg), potente inibitore del CYP3A4, con vardenafil (5 mg), ha determinato un incremento di 10 volte della AUC e di 4 volte della Cmax del vardenafil (vedere paragrafo 4.4).

Sebbene non siano stati condotti specifici studi di interazione, si deve ritenere che l’uso di altri potenti inibitori del CYP3A4 (come l’itraconazolo) produca livelli plasmatici di vardenafil paragonabili a quelli prodotti dal ketoconazolo. L’uso concomitante di vardenafil con potenti inibitori del CYP3A4 quali itraconazolo e ketoconazolo (uso orale) deve essere evitato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’uso concomitante di vardenafil con itraconazolo o ketoconazolo è controindicato in pazienti di età superiore a 75 anni (vedere paragrafo 4.3).

La co-somministrazione di eritromicina (500 mg, 3 volte al giorno), un inibitore del CYP3A4, con vardenafil (5 mg), ha determinato un incremento di 4 volte della AUC e di 3 volte della Cmax del vardenafil. Sebbene non sia stato condotto uno specifico studio di interazione, si deve ritenere che la co-somministrazione di claritromicina produca effetti simili sulla AUC e sulla Cmax del vardenafil. Quando il vardenafil viene usato in combinazione con un inibitore moderato del CYP3A4 come l’eritromicina o la claritromicina, può essere necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). La cimetidina (400 mg 2 volte al giorno), un inibitore aspecifico del citocromo P450, co-somministrata con vardenafil (20 mg) a volontari sani, non ha avuto effetto sulla AUC e sulla Cmax del vardenafil.

Il succo di pompelmo, essendo un debole inibitore del metabolismo del CYP3A4 della parete intestinale, può portare ad un modesto incremento dei livelli plasmatici di vardenafil (vedere paragrafo 4.4).

La farmacocinetica del vardenafil (20 mg) non è stata influenzata dalla co-somministrazione con l’H2-antagonista ranitidina (150 mg, 2 volte al giorno), con la digossina, il warfarin, la glibenclamide, l’alcol (media dei livelli ematici massimi di alcol di 73 mg/dl) o singole dosi di antiacido (magnesio idrossido/alluminio idrossido).

Sebbene non siano stati condotti specifici studi di interazione con tutti i prodotti medicinali, l’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato effetti sulla farmacocinetica del vardenafil in seguito alla co-somministrazione con i seguenti medicinali: acido acetilsalicilico, ACE-inibitori, beta-bloccanti, deboli inibitori del CYP3A4, diuretici e medicinali per il trattamento del diabete (sulfoniluree e metformina).

Documento reso disponibile da AIFA il 19/10/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Effetti del vardenafil su altri medicinali

Non sono disponibili dati sull’interazione tra vardenafil ed inibitori aspecifici delle fosfodiesterasi, come la teofillina o il dipiridamolo.

Studi in vivo

In uno studio condotto su 18 volontari sani maschi, non si è osservato potenziamento dell’effetto di riduzione della pressione arteriosa della nitroglicerina sublinguale (0,4 mg), in seguito alla somministrazione di vardenafil (10 mg) a diversi intervalli di tempo (da 1 a 24 ore) prima della dose di nitroglicerina.

20 mg di vardenafil compresse rivestite con film hanno potenziato l’effetto di riduzione della pressione arteriosa della nitroglicerina sublinguale (0,4 mg), assunta 1 e 4 ore dopo la somministrazione di vardenafil a pazienti sani di mezza età. Non è stato osservato alcun effetto sulla pressione arteriosa quando la nitroglicerina è stata assunta 24 ore dopo la somministrazione di una singola compressa rivestita con film di vardenafil da 20 mg. Tuttavia, non essendo disponibili informazioni riguardo ad un possibile potenziamento da parte del vardenafil degli effetti ipotensivi dei nitrati nei pazienti, l’uso concomitante con questa classe di farmaci è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Il nicorandil è un ibrido che ha effetto come nitrato e come farmaco che attiva i canali di potassio. In qualità di nitrato può causare gravi interazioni quando somministrato insieme al vardenafil.

Dato che la monoterapia con alfa-bloccanti può provocare marcata riduzione della pressione arteriosa, specialmente ipotensione posturale e sincope, sono stati condotti studi di interazione tra alfa-bloccanti e vardenafil. In due studi d’interazione in volontari sani normotesi, dopo titolazione forzata ad alti dosaggi degli alfa-bloccanti tamsulosina o terazosina, è stata segnalata ipotensione (in alcuni casi sintomatica) in un numero significativo di soggetti dopo somministrazione concomitante di vardenafil. Tra i soggetti trattati con terazosina, il riscontro di ipotensione era più frequente quando il vardenafil e la terazosina venivano somministrati contemporaneamente rispetto a quando la somministrazione era separata da un intervallo di 6 ore.

Sulla base dei risultati di studi d’interazione condotti con vardenafil in pazienti con ipertrofia prostatica benigna (BPH), in terapia stabile con tamsulosina, terazosina o alfuzosina, si è osservato che:

Pertanto, il trattamento concomitante con vardenafil dovrebbe essere iniziato solo quando il paziente sia in terapia stabile con alfa-bloccante. In quei pazienti che sono stabili nella terapia con alfa-bloccante, il vardenafil dovrebbe essere iniziato alla dose iniziale più bassa consigliata di 5 mg. DIONIFIL può essere somministrato in qualsiasi momento con la tamsulosina o l’alfuzosina. Con altri alfa-bloccanti è opportuno prendere in considerazione un intervallo temporale fra le somministrazioni, quando il vardenafil viene prescritto in associazione (vedere paragrafo 4.4).

Non sono state evidenziate interazioni significative quando il warfarin (25 mg), che è metabolizzato dal CYP2C9, o la digossina (0,375 mg) sono stati co-somministrati insieme con il vardenafil (20 mg compresse rivestite con film). La biodisponibilità relativa della glibenclamide (3,5 mg) non è stata influenzata dalla co-somministrazione di vardenafil (20 mg). In uno studio specifico, in cui il vardenafil (20 mg) è stato co-somministrato con nifedipina a lento rilascio (30 mg o 60 mg) in pazienti ipertesi, si è osservata una ulteriore riduzione della pressione sistolica in posizione supina di 6 mmHg e della pressione diastolica in posizione supina di 5 mmHg, accompagnata da un aumento della frequenza cardiaca di 4 bpm.

In seguito all’assunzione di vardenafil (20 mg compresse rivestite con film) insieme con alcol (media dei livelli ematici massimi di alcol di 73 mg/dl), il vardenafil non ha potenziato gli effetti dell’alcol sulla pressione arteriosa e sulla frequenza cardiaca e la farmacocinetica del vardenafil non è stata alterata.

Il vardenafil (10 mg) non ha potenziato l’incremento del tempo di emorragia causato dall’acido acetilsalicilico (2 × 81 mg).

Riociguat

Studi preclinici hanno mostrato un effetto sistemico additivo di riduzione della pressione arteriosa quando gli inibitori della PDE5 sono stati associati a riociguat. Studi clinici, hanno mostrato che riociguat aumenta l’effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Non c’era evidenza di un effetto clinico favorevole della associazione nella popolazione studiata. L’uso concomitante di riociguat con gli inibitori della PDE5, compreso vardenafil, è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Non è indicato l’uso di DIONIFIL nelle donne. Non sono disponibili studi con vardenafil nelle donne in gravidanza. Non sono disponibili dati sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Poiché nel corso degli studi clinici con vardenafil sono stati segnalati episodi di capogiro e di visione alterata, prima di guidare o di usare macchinari i pazienti devono essere consapevoli di come reagiscono a DIONIFIL.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate negli studi clinici con DIONIFIL compresse rivestite con film o DIONIFIL 10 mg compresse orodispersibili sono state generalmente transitorie e di intensità lieve o moderata. La reazione avversa segnalata più comunemente è la cefalea, che si è manifestata nel 10% o più dei pazienti.

Elenco tabellare delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono classificate secondo la convezione MedDRA sulla frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse:

Documento reso disponibile da AIFA il 19/10/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Negli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee della fase post-marketing, con l’uso tutti gli inibitori della PDE5, compreso vardenafil, sono state segnalate anche emorragia dal pene, ematospermia ed ematuria.

Alla dose di 20 mg di DIONIFIL compresse rivestite con film, i pazienti anziani (≥ 65 anni) hanno manifestato con maggior frequenza cefalea (16,2% verso 11,8%) e capogiri (3,7% verso 0,7%), rispetto ai pazienti più giovani (<65 anni). In generale è stato osservato che l’incidenza degli eventi avversi (specialmente “capogiro”) è leggermente più alta nei pazienti con anamnesi di ipertensione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Documento reso disponibile da AIFA il 19/10/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione

4.9 sovradosaggio

Negli studi condotti sui volontari con dosi singole, dosi fino a 80 mg al giorno di vardenafil (compresse rivestite con film), sono state tollerate, senza che comparissero reazioni avverse gravi.

Quando il vardenafil è stato somministrato a dosi superiori e con maggior frequenza rispetto al regime posologico raccomandato (40 mg compresse rivestite con film, 2 volte al giorno), sono stati segnalati casi di dolore lombare intenso. Questo non è associato a tossicità muscolare o neurologica.

In caso di sovradosaggio, dovranno essere adottate le necessarie misure standard di supporto. Non si prevede che la dialisi renale acceleri la clearance, poiché il vardenafil è altamente legato alle proteine plasmatiche e non viene eliminato in misura significativa nelle urine.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Urologici, Farmaci usati nella disfunzione erettile, codice ATC: G04BE09.

Il vardenafil è una terapia orale per migliorare l’erezione nei pazienti con disfunzione erettile. In condizioni normali, ovvero in presenza di una stimolazione sessuale, esso ripristina la funzione erettile compromessa grazie ad un aumento del flusso sanguigno al pene.

L’erezione del pene è un processo emodinamico. Durante la stimolazione sessuale, viene rilasciato ossido di azoto. Quest’ultimo attiva l’enzima guanil-ciclasi, che provoca un aumento dei livelli di guanosin monofosfato ciclico (cGMP) nei corpi cavernosi. Questo, a sua volta, produce il rilassamento della muscolatura liscia, consentendo un maggiore afflusso di sangue al pene. I livelli di cGMP sono regolati dalla velocità di sintesi, attraverso la guanil-ciclasi, e dalla velocità di degradazione, attraverso le fosfodiesterasi (PDE) che idrolizzano il cGMP.

Il vardenafil è un inibitore potente e selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 cGMP-specifica (PDE5), la PDE predominante nei corpi cavernosi dell’uomo. Il vardenafil, tramite l’inibizione della PDE5, potenzia notevolmente l’effetto dell’ossido di azoto endogeno nei corpi cavernosi. Quando l’ossido di azoto viene rilasciato in risposta alla stimolazione sessuale, l’inibizione della PDE5 da parte del vardenafil provoca un aumento dei livelli di cGMP nei corpi cavernosi. È necessaria pertanto la stimolazione sessuale affinché il vardenafil possa produrre i suoi benefici effetti terapeutici.

Gli studi in vitro hanno dimostrato che il vardenafil è più potente sulla PDE5 di quanto non sia sulle altre fosfodiesterasi note (>15 volte rispetto alla PDE6, >130 volte rispetto alla PDE1, >300 volte rispetto alla PDE11 e >1.000 volte rispetto alle PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 e PDE10). In uno studio condotto con pletismografia peniena (RigiScan), già 15 minuti dopo la somministrazione di una dose di 20 mg di vardenafil si sono registrate, in alcuni soggetti, erezioni sufficienti per la penetrazione (rigidità del 60% secondo RigiScan). La risposta globale di questi soggetti al vardenafil è diventata statisticamente significativa rispetto al placebo, 25 minuti dopo la somministrazione.

Vardenafil provoca una diminuzione lieve e transitoria della pressione arteriosa che, nella maggioranza dei casi, non si traduce in efficacia clinica. La media del decremento massimo della pressione arteriosa sistolica in posizione supina, in seguito a dosaggi di 20 e 40 mg di vardenafil, è stata pari a – 6,9 mmHg per 20 mg e – 4,3 mmHg per 40 mg di vardenafil, rispetto al placebo. Questi effetti sono coerenti con l’effetto vasodilatatorio degli inibitori della PDE5 e sono probabilmente dovuti all’aumento dei livelli di cGMP nelle cellule muscolari lisce vascolari. Dosi orali singole e multiple di vardenafil fino a 40 mg non hanno prodotto effetti clinicamente rilevanti sugli ECG di volontari maschi sani.

Uno studio randomizzato, in crossover, in doppio cieco e in singola dose, eseguito con 59 volontari sani ha confrontato gli effetti sul tratto QT di vardenafil (10 mg e 80 mg), sildenafil (50 mg e 400 mg) e placebo. La moxifloxacina (400 mg) è stata inclusa come controllo attivo interno. Gli effetti sul tratto QT sono stati misurati un’ora dopo la somministrazione (tmax medio per vardenafil). L’obiettivo primario di questo studio è stato escludere un effetto superiore a 10 msec (per dimostrare, quindi, la mancanza di effetto) di una singola dose orale di 80 mg di vardenafil sul tratto QT in confronto al placebo, misurato in base alla variazione nella formula di correzione di Fridericia (QTcF=QT/RR1/3) dal basale rispetto ad una ora dopo la somministrazione. Il vardenafil ha dimostrato un aumento del QTc (Fridericia) di 8 msec (90% IC: 6–9) e 10 msec (90% IC: 8–11) alle dosi di 10 e 80 mg in confronto a placebo e un aumento nel QTc di 4 msec (90% IC: 3–6) e 6 msec (90% IC: 4–7) alla dose di 10 mg e 80 mg in confronto a placebo, un’ora dopo la somministrazione della dose. Al tmax solo la variazione media del QTcF di vardenafil 80 mg risultava al di fuori dei limiti stabiliti nello studio (media 10 msec, 90% IC: 8–11). Nessun valore al di fuori dei limiti è stato riscontrato usando la formula di correzione individuale.

In un altro studio post-marketing in 44 volontari sani, dosi singole di 10 mg di vardenafil o 50 mg di sildenafil sono state co-somministrate con 400 mg di gatifloxacina, un farmaco con effetti simili sull’intervallo QT. Sia il vardenafil sia il sildenafil hanno provocato un incremento dell’effetto sul QTc Friedericia di 4 msec (vardenafil) e 5 msec (sildenafil), rispetto all’effetto di ciascun farmaco assunto singolarmente. Il reale impatto clinico di questi cambiamenti del QT è sconosciuto.

Ulteriori informazioni sugli studi clinici con vardenafil 10 mg compresse orodispersibili

L’efficacia e la sicurezza di vardenafil 10 mg compresse orodispersibili sono state dimostrate separatamente in un’ampia popolazione in due studi randomizzati che hanno coinvolto 701 pazienti con disfunzione erettile trattati fino a 12 settimane. La distribuzione dei pazienti nei sottogruppi predefiniti includeva pazienti anziani (51%), pazienti con anamnesi di diabete mellito (29%), di dislipidemia (39%) e di ipertensione (40%).

Nella valutazione complessiva dei dati dei due studi clinici con vardenafil 10 mg compresse orodispersibili, i punteggi IIEF-EF ottenuti con vardenafil 10 mg compresse orodispersibili sono risultati significativamente più alti rispetto al placebo.

Nel 71% di tutti i tentativi di rapporto sessuale riportati negli studi clinici si è avuta una penetrazione soddisfacente rispetto al 44% di tutti i tentativi nel gruppo placebo. Risultati analoghi sono stati osservati anche nei sottogruppi, nei pazienti anziani (65%), nei pazienti con anamnesi di diabete mellito (63%), di dislipidemia (66%) e di ipertensione (70%) si è avuta una penetrazione soddisfacente in tutti i tentativi di rapporto sessuale.

Con vardenafil 10 mg compresse orodispersibili circa il 63% dei tentativi di rapporto sessuale riportati ha avuto esito positivo in termini di mantenimento dell’erezione rispetto al 26% circa di tutti i tentativi del gruppo placebo. Nei sottogruppi predefiniti di pazienti si è avuto esito positivo in termini di mantenimento dell’erezione nel 57% (pazienti anziani), 56% (pazienti con anamnesi di diabete mellito), 59% (pazienti con anamnesi di dislipidemia) e 60% (pazienti con anamnesi di ipertensione) di tutti i tentativi riportati utilizzando vardenafil 10 mg compresse orodispersibili.

Ulteriori informazioni sugli studi clinici

Negli studi clinici, il vardenafil è stato somministrato ad oltre 17.000 pazienti con disfunzione erettile (DE), di età compresa fra i 18 e gli 89 anni, molti dei quali presentavano molteplici patologie associate. Oltre 2.500 pazienti sono stati trattati con vardenafil per un periodo di sei mesi o più. Di questi, oltre 900 sono stati trattati per un anno o più.

Erano rappresentati i seguenti gruppi di pazienti: anziani (22%), pazienti ipertesi (35%), diabete mellito (29%), cardiopatia ischemica ed altre patologie cardiovascolari (7%), pneumopatia cronica (5%), iperlipidemia (22%), depressione (5%), prostatectomia radicale (9%). I seguenti gruppi non erano ben rappresentati negli studi clinici: anziani (> 75 anni, 2,4%) e pazienti con determinate condizioni cardiovascolari (vedere paragrafo 4.3). Non sono stati eseguiti studi clinici in pazienti con patologie del SNC (eccetto la lesione del midollo spinale), pazienti con compromissione grave della funzionalità renale o epatica, chirurgia pelvica (eccetto la prostatectomia con risparmio bilaterale dei fasci nervosi), trauma, radioterapia, diminuito desiderio sessuale o anomalie anatomiche del pene.

Negli studi pilota, il trattamento con vardenafil (compresse rivestite con film) ha determinato un miglioramento della funzione erettile in confronto al placebo. Nel piccolo numero di pazienti che ha avuto un rapporto fino a quattro-cinque ore dopo la somministrazione, la percentuale di successo per la penetrazione ed il mantenimento dell’erezione è stata coerentemente superiore rispetto al placebo.

Negli studi a dosaggio fisso (compresse rivestite con film), in una popolazione allargata di pazienti con disfunzione erettile, il 68% (5 mg), 76% (10 mg) e 80% (20 mg) dei pazienti ha ottenuto una penetrazione soddisfacente (SEP2) in confronto al 49% del placebo durante i 3 mesi dello studio. La capacità di mantenere l’erezione (SEP 3) in questa popolazione allargata è stata ottenuta nel 53% (5 mg), 63% (10 mg) e 65% (20 mg) in confronto al 29% del placebo.

Dai dati assemblati dei principali studi di efficacia, la percentuale di pazienti che ha avuto una penetrazione soddisfacente in seguito alla somministrazione di vardenafil è stata la seguente: disfunzione erettile psicogena (77–87%), disfunzione erettile mista (69–83%) disfunzione erettile organica (64–75%), anziani (52–75%), patologia cardiaca ischemica (70–73%), iperlipidemia (62–73%), pneumopatia cronica (74–78%), depressione (59–69%), e pazienti trattati in concomitanza con antiipertensivi (62–73%).

In uno studio clinico in pazienti con diabete mellito, il vardenafil a dosi di 10 mg e 20 mg ha migliorato significativamente rispetto al placebo il grado della funzionalità erettile, la capacità di ottenere e mantenere un’erezione di durata sufficiente al completamento di un rapporto sessuale soddisfacente e la rigidità peniena. Per i pazienti che hanno completato tre mesi di trattamento, la percentuale di risposta alla capacità di ottenere e mantenere l’erezione è stata del 61% e 49% con 10 mg e del 64% e 54% con 20 mg di vardenafil, rispetto al 36% e 23% riportato con il placebo.

In uno studio clinico in pazienti prostatectomizzati, il vardenafil, a dosi di 10 mg e 20 mg, ha migliorato significativamente rispetto al placebo il grado della funzionalità erettile, la capacità di ottenere e mantenere un’erezione di durata sufficiente al completamento di un rapporto sessuale soddisfacente e la rigidità peniena. Per i pazienti che hanno completato tre mesi di trattamento, la percentuale di risposta alla capacità di ottenere e mantenere l’erezione è stata del 47% e 37% con 10 mg e del 48% e 34% con 20 mg di vardenafil, rispetto al 22% e 10% riportato con il placebo.

In uno studio clinico a dosaggio flessibile in pazienti con lesione del midollo spinale, il vardenafil ha migliorato significativamente rispetto al placebo il grado della funzionalità erettile, la capacità di ottenere e mantenere un’erezione di durata sufficiente al completamento di un soddisfacente rapporto sessuale e la rigidità peniena. Il numero di pazienti tornati ad un punteggio IIEF normale (≥26) è stato pari al 53% per il vardenafil rispetto al 9% per il placebo. Per i pazienti che hanno completato tre mesi di trattamento, la percentuale di risposta alla capacità di ottenere e mantenere l’erezione è stata del 76% e 59% con vardenafil rispetto al 41% e 22% con il placebo, dato significativo da un punto di vista sia clinico che statistico (p<0,001).

L’efficacia e la tollerabilità del vardenafil sono state mantenute negli studi a lungo termine.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la disfunzione erettile. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Gli studi di bioequivalenza hanno dimostrato che la compressa orodispersibile di vardenafil da 10 mg non è bioequivalente alla compressa rivestita con film di vardenafil da 10 mg. Pertanto, la formulazione orodispersibile non deve essere usata come equivalente di vardenafil 10 mg compresse rivestite con film.

Assorbimento

Nel caso di vardenafil compresse rivestite con film, il vardenafil viene assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche massime già riscontrabili, in alcuni uomini, dopo 15 minuti dalla somministrazione orale. Nel 90% dei casi, tuttavia, le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 30–120 minuti (mediana 60 minuti) dalla somministrazione orale a digiuno. La biodisponibilità media assoluta è del 15%. Dopo somministrazione orale di vardenafil, nell’intervallo posologico raccomandato (5 – 20 mg), la AUC e la Cmax aumentano in modo pressoché proporzionale alla dose.

Quando le compresse rivestite con film di vardenafil vengono assunte con un pasto ricco di grassi (contenuto in grassi 57%), la velocità di assorbimento si riduce, con un incremento del tmax mediano di 1 ora e una riduzione media della Cmax del 20 %. L’AUC del vardenafil non è influenzata. Dopo un pasto contenente il 30% di grassi, la velocità e l’entità dell’assorbimento del vardenafil (tmax, Cmax e AUC) sono immodificate rispetto alla somministrazione a digiuno.

Il vardenafil viene rapidamente assorbito in seguito a somministrazione senza acqua delle compresse orodispersibili di DIONIFIL da 10 mg. Il tempo mediano per raggiungere la Cmax varia da 45 a 90 minuti ed è simile o leggermente ritardato (di 8–45 min) rispetto a quello delle compresse rivestite con film. Con le compresse orodispersibili da 10 mg l’AUC media del vardenafil è aumentata del 21–29% (nei pazienti con disfunzione erettile di mezza età e anziani) o del 44% (nei soggetti giovani sani) rispetto alle compresse rivestite con film, come risultato dell’assorbimento orale locale di una piccola quantità di farmaco nella cavità orale. Non si osserva una differenza costante nella Cmax media fra le compresse orodispersibili e le compresse rivestite con film.

Nei soggetti che hanno assunto vardenafil 10 mg compresse orodispersibili con un pasto ricco di grassi non si è osservato nessun effetto sull’AUC e sul tmax del vardenafil, mentre con l’assunzione a stomaco pieno la Cmax si è ridotta del 35%. Sulla base di questi risultati, vardenafil 10 mg compresse orodispersibili può essere assunto con o senza cibo.

Se le compresse orodispersibili di vardenafil da 10 mg vengono assunte con acqua, l’AUC si riduce del 29%, la Cmax rimane invariata e il tmax mediano diminuisce di 60 minuti rispetto all’assunzione senza acqua. Vardenafil 10 mg compresse orodispersibili deve essere assunto senza liquidi.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione del vardenafil allo stato stazionario è pari a 208 l, ad indicare che si distribuisce nei tessuti.

Il vardenafil ed il suo principale metabolita in circolo (M1) sono entrambi altamente legati alle proteine plasmatiche (circa il 95% per vardenafil o M1). Sia per il vardenafil che per M1, il legame proteico è indipendente dalle concentrazioni totali del farmaco.

Sulla base delle misurazioni effettuate in volontari sani 90 minuti dopo la somministrazione di vardenafil, nel liquido seminale dei pazienti potrà comparire al massimo lo 0,00012% della dose somministrata.

Biotrasformazione

Il vardenafil compresse rivestite con film viene metabolizzato principalmente dagli enzimi epatici attraverso il citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4, con qualche contributo delle isoforme CYP3A5 e CYP2C.

Il principale metabolita in circolo nell’uomo (M1) deriva dalla de-etilazione del vardenafil e viene ulteriormente metabolizzato, con un’emivita di eliminazione di circa 4 ore. Nel circolo sistemico, M1 è in parte presente sotto forma di glucuronide. Il metabolita M1 ha un profilo di selettività per le fosfodiesterasi simile a quello del vardenafil ed una potenza in vitro per la fosfodiesterasi di tipo 5, pari a circa il 28% rispetto al vardenafil, contribuendo all’efficacia per il 7% circa.

In seguito all’assunzione di DIONIFIL10 mg compresse orodispersibili, l’emivita terminale media del vardenafil varia da 4 a 6 ore. L’emivita di eliminazione del metabolita M1 è simile a quella del farmaco progenitore, essendo compresa fra 3 e 5 ore.

Eliminazione

La clearance corporea totale del vardenafil è di 56 l/h con un’emivita terminale di circa 4–5 ore. Dopo somministrazione orale, il vardenafil viene escreto sotto forma di metaboliti principalmente nelle feci (circa il 91–95% della dose somministrata) ed in misura minore nelle urine (circa il 2–6% della dose somministrata).

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Anziani

La clearance epatica del vardenafil nei volontari sani anziani (65 anni ed oltre) è risultata ridotta rispetto a quella dei volontari sani più giovani (18 – 45 anni). In media, nei maschi anziani che avevano assunto vardenafil compresse rivestite con film, la AUC del vardenafil è risultata del 52% e la Cmax del 34% superiore rispetto a quella rilevata nei maschi più giovani (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti anziani (65 anni o più) che avevano assunto le compresse orodispersibili di vardenafil, l’AUC e la Cmax del vardenafil erano aumentate, rispettivamente, del 31–39% e del 16–21%, rispetto ai pazienti di età pari o inferiore ai 45 anni. Non si è riscontrato accumulo di vardenafil nel plasma di pazienti di età pari o inferiore ai 45 anni o pari o superiore ai 65 anni, a seguito dell’assunzione di una dose unica giornaliera di 10 mg di vardenafil compresse orodispersibili per 10 giorni.

Compromissione renale

Nei volontari con compromissione renale di grado da lieve a moderato (clearance della creatinina 30 – 80 ml/min), la farmacocinetica del vardenafil è risultata simile a quella di un gruppo di controllo con funzionalità renale normale. In pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) l’AUC media è risultata aumentata del 21% e la Cmax media diminuita del 23% in confronto ai volontari senza compromissione renale. Non si è osservata una correlazione statisticamente significativa fra la clearance della creatinina e l’esposizione al vardenafil (AUC e Cmax) (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica del vardenafil nei pazienti per i quali è indicata la dialisi non è stata studiata (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B), è stata riscontrata una riduzione della clearance del vardenafil proporzionale al grado di compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A), si è osservato un aumento della AUC e della Cmax del vardenafil del 17% e del 22% rispetto a quelle dei volontari sani di controllo. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B), si è osservato un aumento della AUC e della C max del vardenafil rispettivamente del 160% e del 133% rispetto ai corrispondenti valori dei volontari sani di controllo (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica del vardenafil nei pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica (Child-Pugh C) non è stata studiata (vedere paragrafo 4.3).

Dati aggiuntivi

Documento reso disponibile da AIFA il 19/10/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Dati in vitro suggeriscono che non possono essere esclusi effetti di vardenafil sui substrati della glicoproteina P più sensibili rispetto alla digossina. Dabigatran etexilato è un esempio di substrato intestinale della glicoproteina P elevatamente sensibile.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza , tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa : Crospovidone Tipo A Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra

Film di rivestimento :

Acqua per preparazioni iniettabili

Opadry®200F520070 Giallo composto da:

Alcol polivinilico (E1203)

Titanio Diossido (E171)

Talco (E553b)

Macrogol (E1521) – Tipo 3350

Copolimero acido metacrilico – Tipo A

Ossido di ferro giallo (E172)

Sodio idrogeno carbonato [E500 (ii)] (Sodio bicarbonato)

Ossido di ferro rosso (E172).

6.2 Incompatibilità

6.3 Periodo di validità

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister di PVC/Aclar/Al in una scatola.

Confezioni:

DIONIFIL 5 mg compresse rivestite con film, 4 compresse.

Documento reso disponibile da AIFA il 19/10/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

DIONIFIL 10 mg compresse rivestite con film, 2 e 4 compresse.

DIONIFIL 20 mg compresse rivestite con film, 4 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

S.F. GROUP S.r.l.

Via Tiburtina, 1143 00156 Roma

Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 049285012 – „5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 4 COMPRESSE IN BLISTER

PVC/ACLAR/AL

AIC n. 049285024 – „10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ PVC/ACLAR/AL

2 COMPRESSE IN BLISTER

4 COMPRESSE IN BLISTER

4 COMPRESSE IN BLISTER

AIC n. 049285036 – „10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ PVC/ACLAR/AL

AIC n. 049285048 – „20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“

PVC/ACLAR/AL