DILZENE - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. Denominazione della specialità medicinale

DILZENE 60 mg compresse a rilascio modificato

DILZENE 120 mg compresse a rilascio prolungato

DILZENE 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato

DILZENE 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso

2. composizione qualitativa e quantitativa

DILZENE 60 mg compresse a rilascio modificato

Una compressa a rilascio modificato divisibile contiene:

Principio attivo

Diltiazem cloridrato mg 60

Eccipienti: lattosio

DILZENE 120 mg compresse a rilascio prolungato

Una compressa a rilascio prolungato contiene:

Principio attivo

Diltiazem cloridrato mg 120

Eccipienti: saccarosio, olio di ricino polimerizzato

DILZENE 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato

Una capsula rigida a rilascio prolungato.

Una capsula rigida a rilascio prolungato contiene:

Principio attivo

Diltiazem cloridrato mg 300

DILZENE 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso

Ogni fiala contiene:

Principio attivo

Diltiazem cloridrato mg 50

DILZENE 60 mg compresse a rilascio modificato : compresse a rilascio modificato.

DILZENE 120 mg compresse a rilascio prolungato: compresse a rilascio prolungato.

DILZENE 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato: capsule rigide a rilascio prolungato.

DILZENE 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso : polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso.

Documento reso disponibile da AIFA il 23/09/2017

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

DILZENE 60 mg compresse a rilascio modificato, DILZENE 120 mg compresse a rilascio prolungato, DILZENE 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato :

– Trattamento dell’angina pectoris da sforzo, post infartuale e vasospastica (angina di Prinzmetal).

– Trattamento dell’ipertensione arteriosa di grado lieve e moderato.

–

DILZENE 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso:

Protezione del miocardio in corso di ischemia acuta da spasmo coronarico o da occlusione coronarica non funzionale.

Protezione del miocardio in corso di chirurgia cardiaca in circolazione extracorporea.

Tachicardia giunzionale parossistica. Fibrillazione e flutters atriali rapidi.

4.2 posologia e modo di somministrazione

DILZENE 60 mg compresse a rilascio modificato

Angina pectoris:

Una compressa tre volte al giorno, ad intervalli regolari. Se necessario, la dose potrà essere aumentata fino a due compresse tre volte al giorno in base al parere del medico.

Ipertensione:

Da mezza ad una compressa tre volte al giorno.

Nei pazienti anziani ed in quelli con insufficienza renale od epatica o che necessitano di due farmaci anti-ipertensivi la dose iniziale sarà di mezza compressa tre volte al giorno.

DILZENE 120 mg compresse a rilascio prolungato

Angina pectoris e ipertensione:

Una compressa ogni dodici ore.

DILZENE 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato

Angina pectoris e ipertensione:

La dose è di una capsula al giorno in funzione della risposta terapeutica e della tollerabilità, dopo aver iniziato la terapia con dosaggi più bassi di diltiazem.

Nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale o epatica o che necessitano di due farmaci anti-ipertensivi, occorre iniziare con dosaggi più bassi.

L’ora di assunzione nel corso della giornata è indifferente, ma deve rimanere costante per lo stesso paziente; l’ideale è l’assunzione prima o durante un pasto.

Le capsule e le compresse non devono essere masticate, ma deglutite intere con un po’ di liquido.

DILZENE 120 mg compresse a rilascio prolungato e DILZENE 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato sono forme farmaceutiche indicate per la terapia di mantenimento.

DILZENE 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso Ischemia acuta del miocardio:

0,15 mg/kg per via endovenosa diretta (1–2 minuti).

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In caso di necessità il trattamento può essere seguito da infusione endovenosa continua a velocità costante.

In questo caso la posologia massima sarà di 10 mg/h per 24 ore. La somministrazione dovrà essere condotta sotto controllo elettrocardio­grafico continuo e diluendo il prodotto in soluzione fisiologica o glucosata al 5%. In ogni caso non dovrà essere superata la dose totale di 240 mg di diltiazem al giorno.

Chirurgia cardiaca in circolazione extra corporea:

Aggiungere da 0,05 a 0,2 mg/kg (dose totale) alle soluzioni comunemente usate in cardioplegia.

La dose consigliata è di 0,1 mg/kg, somministrata come infusione endovenosa a velocità costante a partire da 30 minuti prima dell’induzione dell’anestesia.

Il trattamento deve proseguire durante il periodo post-operatorio, in particolare quando il paziente riprende i sensi e ritorna alla temperatura normale.

Nel caso di bypass delle arterie coronarie, l’infusione va mantenuta per almeno 24 ore dopo l’interruzione della circolazione extra-corporea. Il trattamento endovenoso dovrebbe essere mantenuto finchè non si può riprendere la precedente terapia antianginosa.

Tachicardia giunzionale:

Da 0,25 a 0,30 mg/kg per via endovenosa diretta (in 1–2 minuti).

Fibrillazione e flutters atriali rapidi:

Una dose da 0,25 a 0,30 mg/kg per via endovenosa diretta (in 1–2 minuti) è spesso sufficiente per rallentare la frequenza cardiaca al di sotto di 100 battiti/minuto.

Per la continuazione della terapia oltre le 24 ore si raccomanda di usare la forma orale.

Non sono state accertate la sicurezza di impiego e l’efficacia nei bambini. L’uso di diltiazem nei bambini non è raccomandato.

Nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale o epatica o che assumono contemporaneamente altri farmaci antipertensivi, utilizzare la dose minima efficace.

Particolare cautela è richiesta all'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

4.3 controindicazioni

Per le formulazioni orali:

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

– Ipotensione (pressione sistolica inferiore a 90 mmHg).

– Infarto miocardico acuto con congestione polmonare.

– Sindrome del nodo del seno, disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare di secondo o terzo grado in pazienti senza pacemaker ventricolare funzionante), bradicardia grave (meno di 40 bpm).

– Insufficienza cardiaca congestizia.

– Insufficienza ventricolare sinistra con stasi polmonare.

– Associazione con amiodarone e dantrolene (infusione) (vedere sez. 4.5).

– Associazione con ivabradina (vedere sez. 4.5).

– Gravidanza accertata o presunta, allattamento, donne in età fertile (vedere sez. 4.6).

– Generalmente controindicato in età pediatrica (vedere sez. 4.4).

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Per le formulazioni iniettabili:

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

– Disfunzioni sinusali senza pacemaker funzionante.

– Blocco atrio-ventricolare di secondo o terzo grado senza pacemaker ventricolare funzionante.

– Fibrillazione atriale o flutter con sindrome da pre-eccitazione ventricolare, in particolare quando il periodo refrattario della via accessoria è breve.

– Bradicardia grave.

– Ipotensione (pressione sistolica inferiore a 90 mmHg), associata a ipovolemia e/o a insufficienza cardiaca.

– Tachicardia ventricolare a complessi larghi (QRS ≥ 0,12 sec.)

– Shock cardiogeno.

– È necessario un attento monitoraggio nei pazienti con ridotta funzionalità del ventricolo

– Insufficienza cardiaca congestizia.

– Insufficienza ventricolare sinistra con stasi polmonare.

– Associazione con amiodarone e dantrolene (vedere sez. 4.5).

– Associazione con ivabradina (vedere sez. 4.5).

– Gravidanza accertata o presunta, allattamento, donne in età fertile (vedere sez. 4.6).

– Generalmente controindicato in età pediatrica (vedere sez. 4.4).

Diltiazem e.v. non deve essere somministrato a pazienti con un bypass accessorio (sindrome Wolf-Parkinson-White o sindrome del PR corto) e che sviluppano fibrillazione o flutter atriale.

4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego

Nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale o epatica o che assumono contemporaneamente altri farmaci antiipertensivi, utilizzare la dose minima efficace.

Particolare cautela è richiesta all’inizio del trattamento.

Non sono state accertate la sicurezza d’impiego e l’efficacia nei bambini. L’uso di diltiazem non è raccomandato nei bambini (vedere sez. 4.3).

E’ necessario un attento monitoraggio nei pazienti con ridotta funzionalità del ventricolo sinistro, bradicardia (rischio di esacerbazioni) o con blocco atrio-ventricolare di primo grado evidenziato da ECG (rischio di esacerbazione e raramente di blocco completo).

Durante il trattamento è opportuno eseguire periodici controlli della funzione epatica e renale.

Le concentrazioni plasmatiche di diltiazem possono risultare aumentate negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale o epatica. La somministrazione concomitante di altri antiipertensivi può potenziare l’effetto ipotensivo del diltiazem. Pertanto, in tutti questi casi, può essere necessaria una modifica della posologia.

Le controindicazioni e le precauzioni devono essere osservate scrupolosamente e deve esservi un controllo costante, in particolare della frequenza cardiaca, all’inizio del trattamento.

La brusca interruzione del trattamento può essere associata ad un peggioramento dell’angina.

I calcio-antagonisti come il diltiazem, possono essere associati a cambiamenti dell’umore, inclusa depressione.

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Come altri calcio antagonisti, il diltiazem ha un effetto inibitorio sulla motilità intestinale. Pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di sviluppare un’ostruzione intestinale.

In caso di anestesia generale, l’anestesista deve essere informato che il paziente sta assumendo diltiazem. La depressione della contrattilità, della conduttività e dell’automatismo cardiaci e la vasodilatazione associati agli anestetici possono essere potenziati dai farmaci bloccanti i canali del calcio.

Poiché le formulazioni a rilascio controllato di diltiazem sono caratterizzate da un diverso meccanismo per il rilascio del principio attivo e da velocità di dissoluzione differenti, è improbabile che abbiano lo stesso profilo farmacocinetico. Pertanto si sconsiglia la sostituzione di una formulazione a rilascio controllato di diltiazem con un’altra.

In caso di cardiomegalia o ipotensione il trattamento deve essere intrapreso solo in ambiente ospedaliero.

Le compresse di DILZENE 120 mg compresse a rilascio prolungato sono rivestite da una membrana polimerica insolubile che permette il rilascio controllato del principio attivo; tale membrana non viene modificata dal passaggio nel tratto gastrointestinale, il suo eventuale ritrovamento nelle feci non è quindi da interpretarsi come un segno di non efficacia del prodotto.

DILZENE 60 mg compresse contiene lattosio, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

DILZENE 120 mg compresse a rilascio prolungato contiene olio di ricino polimerizzato pertanto può causare disturbi gastrici e diarrea.

DILZENE 120 mg compresse a rilascio prolungato contiene saccarosio, quindi Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale.

Per le formulazioni iniettabili:

DILZENE 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso:

Si raccomanda di utilizzare DILZENE 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso in ambiente ospedaliero; questa raccomandazione è da ritenersi obbligatoria per quanto riguarda l’uso perfusionale.

Le formulazioni iniettabili di diltiazem vanno impiegate con cautela nei pazienti con blocco atrio-ventricolare di primo grado.

In caso di cardiomegalia o di insufficienza cardiaca o ipotensione (quando non associata con ipovolemia e/o con insufficienza cardiaca) il trattamento deve essere intrapreso solo in ambiente ospedaliero.

La formulazione iniettabile non è raccomandata nei casi di grave bradicardia, a meno che il beneficio non superi il rischio. In ogni caso il paziente deve venire strettamente monitorato.

Pazienti anziani e pazienti con insufficienza renale o epatica: non sono disponibili informazioni sull’uso di diltiazem iniettabile in tali pazienti. Comunque è possibile un aumento del livelli plasmatici di diltiazem in tali pazienti, dopo somministrazione orale. Nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale o epatica o che assumono contemporaneamente altri farmaci antipertensivi, utilizzare la dose minima efficace. Particolare cautela è richiesta all’inizio del trattamento.

In caso di anestesia generale, l’anestesia deve essere informato che il paziente sta assumendo diltiazem. La depressione della contrattilità, della conduttività e dell’automatismo cardiaci e la vasodilatazione associati agli anestetici possono essere

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potenziati dai farmaci bloccanti i canali del calcio. Durante l’anestesia, il relazione all’effetto ipotensivo del diltiazem, l’uso contemporaneo dei nitrati richiede cautela (vedere 4.5)

Non sono state accertate la sicurezza di impiego e l’efficacia nei bambini. L’uso di diltiazem iniettabile non è raccomandato nei bambini.

DILZENE 50 mg/ 3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso:

Il prodotto va ricostituito con la fiala inclusa nella confezione.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Associazioni controindicate per tutte le formulazioni

DANTROLENE (infusione)

Quando verapamil e dantrolene vengono somministrati per via endovenosa contemporaneamente nell’animale, si osserva costantemente fibrillazione ventricolare ad esito letale.

L’associazione di un calcio-antagonista e di dantrolene è dunque potenzialmente pericolosa (vedere sez. 4.3).

AMIODARONE

Il trattamento concomitante di diltiazem e amiodarone è controindicato poiché aumenta il rischio di bradicardia sinusale e blocco atrioventricolare (vedere paragrafo 4.3).

IVABRADINA

Il trattamento concomitante di diltiazem e ivabradina è controindicato a causa dell’ulteriore effetto di riduzione della frequenza cardiaca del diltiazem con ivabradina (vedi sezione 4.3).

Associazioni che richiedono cautela

Per tutte le formulazioni:

ANTIIPERTENSIVI: aumento dell’effetto ipotensivo, in particolare degli alfaantagonisti.

L’associazione di diltiazem con un alfa-antagonista richiede una stretta sorveglianza della pressione arteriosa.

BETA –BLOCCANTI: possibilità di disturbi del ritmo (forte bradicardia, arresto sinusale), disturbi della conduzione seno-atriale e atrio-ventricolare, scompenso cardiovascolare (effetto sinergico) Tali associazioni non devono essere impiegate se non sotto stretta sorveglianza clinica ed elettrocardio­grafica, in particolare all’inizio del trattamento.

GLICOSIDI CARDIOATTIVI: aumento della concentrazione plasmatica di digossina; aumento del rischio di bradicardia; occorre prudenza in caso di associazione con diltiazem, soprattutto nei pazienti anziani e se vengono impiegate dosi elevate.

Gli effetti elettrofisiologici del diltiazem sul nodo del seno e sul nodo atrio-ventricolare potenziano quelli dei preparati a base di digitale.

ANTIARITMICI: poiché il diltiazem ha proprietà antiaritmiche, la co-prescrizione con altri antiaritmici è sconsigliata a causa dell’aumento di effetti indesiderati cardiaci per effetto addittivo.

Tale associazione non deve essere impiegata se non sotto stretta sorveglianza clinica ed elettrocardio­grafica.

NITRODERIVATI: aumento dell’effetto ipotensivo e lipotimie (effetti vasodilatatori addittivi).

In tutti i pazienti trattati con calcio antagonisti, la prescrizione di nitroderivati deve essere effettuata a dosi gradualmente crescenti.

CICLOSPORINA: aumento dei livelli ematici di ciclosporina libera.

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Si consiglia di ridurre la dose di ciclosporina, controllare la funzionalità renale, misurare i livelli ematici di ciclosporina e adattare la posologia sia durante la terapia in associazione che dopo la sua sospensione.

CARBAMAZEPINA: aumento dei livelli ematici di carbamazepina libera.

Si consiglia di misurare i livelli ematici di carbamazepina e adattare la posologia, se necessario.

FENITOINA: il diltiazem determina un aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina; la fenitoina riduce l’effetto del diltiazem.

ANTIDEPRESSIVI: aumento della concentrazione plasmatica dell’imipramina e, probabilmente, anche degli altri triciclici.

ANTIPSICOTICI: aumento dell’effetto ipotensivo.

TEOFILLINA: aumento dei livelli ematici di teofillina libera.

ANTI–H2 (cimetidina, ranitidina): aumento dei livelli ematici di diltiazem.

I pazienti in terapia con diltiazem devono essere attentamente controllati quando iniziano o interrompono il trattamento con farmaci anti-H2. Può essere necessaria una modifica della dose giornaliera di diltiazem.

RIFAMPICINA: rischio di riduzione dei livelli plasmatici di diltiazem dopo l’inizio del trattamento con rifampicina. I pazienti devono essere controllati attentamente quando iniziano o interrompono il trattamento con rifampicina.

LITIO: rischio di aumento degli effetti neurotossici del litio.

ANESTESIA: la depressione della contrattilità, della conduttività e dell’automatismo cardiaci, così come la vasodilatazione associata agli anestetici, possono essere potenziati dai bloccanti dei canali del calcio. Se anestetici alogenati e diltiazem vengono utilizzati contemporaneamente, la dose di diltiazem deve essere adattata alla risposta emodinamica. Nei pazienti trattati contemporaneamente con diltiazem e curaro durante l’anestesia, si può osservare una riduzione della velocità di decurarizzazione.

L’uso contemporaneo di nitrati durante l’anestesia può potenziare l’effetto ipotensivo di diltiazem (vedere 4.4 “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”).

Associazioni da considerare con attenzione

Per tutte le formulazioni:

A causa di possibili effetti additivi, sono necessarie cautela ed un’attenta titolazione della dose nei pazienti che assumono diltiazem in associazione ad altri medicinali che modificano la contrattilità cardiaca e/o la conduzione.

Diltiazem è metabolizzato dal CYP3A4. É stato documentato un aumento moderato (meno di due volte) delle concentrazioni plasmatiche di diltiazem in caso di co-somministrazione con un più potente inibitore del CYP3A4. Il diltiazem è anche un inibitore dell’isoforma CYP3A4. La co-somministrazione con altri substrati del CYP3A4 può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi i farmaci co-somministrati. La co-somministrazione di diltiazem con un induttore del CYP3A4 può comportare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del diltiazem.

L’uso concomitante di diltiazem con tali farmaci può aumentare il rischio di effetti indesiderati (es. disturbi a livello muscolare con alcune statine).

BENZODIAZEPINE (midazolam, triazolam): il diltiazem aumenta significativamente la concentrazione plasmatica di midazolam e triazolam e ne prolunga l’emivita plasmatica. È necessaria particolare cautela quando si prescrivono benzodiazepine a breve durata d’azione metabolizzate dal CYP3A4 in pazienti che assumono diltiazem.

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CORTICOSTERODI (metilpredniso­lone): inibizione del metabolismo del metilprednisolone (CYP3A4) ed inibizione della glicoproteina-P: I pazienti devono essere attentamente monitorati quando si inizia un trattamento con metilprednisolone. Può essere necessario un aggiustamento della dose di metilprednisolone.

STATINE: il diltiazem è un inibitore del CYP3A4 ed è stato osservato che aumenta significativamente l’AUC di alcune statine. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi dovuto alle statine metabolizzate dal CYP3A4 può essere aumentato dall’uso concomitante di diltiazem. Se possibile, in associazione al diltiazem deve essere usata una statina non metabolizzata dal CYP3A4, altrimenti è richiesto un attento monitoraggio di segni e sintomi di una potenziale tossicità dovuta alla statina.

4.6 gravidanza e allattamento

Gravidanza: il diltiazem è controindicato in gravidanza.

Sono disponibili dati molto limitati sull’uso di diltiazem nelle pazienti in gravidanza. Il diltiazem ha mostrato tossicità riproduttiva in alcune specie animali (ratto, topo, coniglio). In donne in età fertile un’eventuale gravidanza deve essere sempre esclusa prima dell’inizio del trattamento e durante il trattamento stesso deve essere assicurata un’efficace copertura anticoncezionale.

Allattamento : poiché il diltiazem viene escreto nel latte materno, l’allattamento durante l’assunzione di questo medicinale deve essere evitato,

Se l’utilizzo di diltiazem è considerato clinicamente essenziale, deve essere utilizzato un metodo alternativo per nutrire il bambino

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Attenzione: il medicinale può indurre sonnolenza (raramente), capogiri (comune), malessere (comune). Evitare, in tal caso, di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Le seguenti reazioni avverse sono classificate per classe sistemico organica e per frequenza usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 10%), comune (≥ 1% e < 10%), non comune (≥ 0,1% e < 1%), raro (≥0,01% e < 0,1%), molto raro (< 0,01%). Per alcune reazioni avverse la frequenza è stata indicata come “non nota” non essendo possibile determinarla sulla base dei dati disponibili

Patologie del sistema emolinfopoietico

– Frequenza non nota: Trombocitopenia, leucopenia, allungamento del tempo di emorragia.

Disturbi psichiatrici

– Non comune: Nervosismo, insonnia.

– Raro: Amnesia, depressione, cambiamento della personalità, allucinazioni, sonnolenza.

– Frequenza non nota: Cambiamenti d’umore (compresa depressione).

Patologie del sistema nervoso

– Comune: Cefalea, capogiri.

– Raro: Parestesie, tinnito,tremore.

– Frequenza non nota: Sindrome extrapiramidale (disturbi dell’andatura), vertigini.

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Patologie cardiache

– Comune: Blocco atrioventricolare (può essere di primo, secondo o terzo grado; può presentarsi blocco del fascio di His), Palpitazioni.

– Non comune: Bradicardia.

– Raro, Aritmia, asistolia, sincope, angina.

– Frequenza non nota: Blocco seno atriale, insufficienza cardiaca congestizia, anomalie elettrocardio­grafiche.

Inoltre in caso di somministrazione endovenosa o per infusione:

 talvolta ipotensione scarsamente tollerata;

 bradicardia o blocco atrioventricolare a livello nodo.

Tali effetti si risolvono quando il trattamento viene interrotto o la dose viene ridotta.

Patologie vascolari

– Comune: Vampate.

– Non comune: Ipotensione ortostatica.

– Frequenza non nota: Vasculite (compresa vasculite leucocito clastica), edema (soprattutto degli arti inferiori), sudorazione. I fenomeni dovuti a vasodilatazione (mal di testa, vampate di calore e in particolare l’edema degli arti inferiori) sono dosedipendenti e risultano più frequenti negli anziani e sono in relazione all’attività farmacologia del prodotto.

Patologie gastrointestinali

– Comune: Costipazione, dispepsia, dolore gastrico, nausea.

– Non comune: Vomito, diarrea.

– Raro: Secchezza delle fauci, alterazione del gusto, dolore addominale.

– Frequenza non nota: Iperplasia delle gengive.

Patologie epatobiliari

– Non comune: Aumento degli enzimi epatici (aumento di AST, ALT, ALP); tali aumenti sono in genere transitori.

– Frequenza non nota: Epatite, reversibile dopo interruzione del trattamento.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

– Raro: Anoressia, aumento ponderale.

– Frequenza non nota: Iperglicemia.

Patologie renali e urinarie

– Raro: Nicturia, poliuria.

– Molto raro: Nefrite interstiziale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

– Comune: Eritema.

– Raro: Orticaria, petecchie, prurito, eritema generalizzato

– Frequenza non nota: Fotosensibilità (compresa cheratosi lichenoide nelle aree di pelle esposte al sole), edema angioneurotico, eruzione cutanea, eritema multiforme (compresa sindrome di Steven-Johnson e necrolisi epidermica tossica o sindrome di Lyell), sudorazione, dermatite esfoliativa, pustolosi esantematosa acuta generalizzata, occasionalmente eritema desquamativo con o senza febbre.

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Patologia del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo

– Raro: Dolore osteoarticolare.

Patologie dell’occhio

– Raro: Ambliopia, irritazione oculare.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

– Raro: Dispnea.

– Frequenza non nota: Epistassi.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

– Raro: Impotenza.

– Frequenza non nota: Ginecomastia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

– Molto comune: Edema periferico.

– Comune: Malessere.

– Raro: Astenia.

Esami diagnostici

– Non comune: Aumento dei livelli ematici di LDH e CPK

– Frequenza non nota: Iperglicemia.

4.9 sovradosaggio

Gli effetti clinici del sovradosaggio acuto possono includere grave ipotensione, fino al collasso, bradicardia sinusale con o senza dissociazione isoritmica e disturbi della conduzione atrioventricolare.

Il trattamento da intraprendere in sede ospedaliera consisterà in lavanda gastrica e diuresi osmotica.

I disturbi dell’automaticità e della conduzione possono essere risolti con una induzione elettrosistolica temporanea. I trattamenti farmacologici consigliati sono: atropina, agenti vasopressori quali l’adrenalina, agenti inotropi, glucagone e calcio gluconato per infusione.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Calcioantagonisti selettivi con effetto cardiaco diretto derivati benzotiazepinici

Codice ATC: C08DB01

Il diltiazem è un calcio-antagonista che riduce selettivamente l’ingresso di calcio nel canale lento del calcio della muscolatura liscia vascolare e delle fibre muscolari miocardiche in modo voltaggio-dipendente. Mediante tale meccanismo, il diltiazem riduce la concentrazione intracellulare di calcio nella vicinanza delle proteine contrattili.

Il diltiazem è riconosciuto dall’OMS come prodotto di riferimento per la classe III dei calcio-antagonisti.

Studi negli animali

Proprietà anti-anginose : il diltiazem aumenta il flusso ematico coronarico senza indurre fenomeni di furto delle coronarie. Agisce sulle piccole arterie e sui rami collaterali delle grandi arterie. Questo effetto vasodilatatore, che è moderato a livello del sistema

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arterioso periferico, si rivela a dosi prive di effetto inotropo negativo ed è associato ad un aumento delle resistenze cardiache allo sforzo e alla prevenzione dello spasmo coronarico, con conseguente riduzione nella frequenza delle crisi di angina.

A livello miocardico, il diltiazem ha un effetto diretto sul metabolismo energetico; inoltre riduce le resistenze coronariche ed il consumo di ossigeno nel muscolo cardiaco.

I due principali metaboliti circolanti, cioè deacetildiltiazem e N-monodemetildil­tiazem, inducono una vasodilatazione coronarica pari al 10 e al 20%, rispettivamente, di quella del principio attivo.

Proprietà antiipertensive : il diltiazem diminuisce il tono della muscolatura liscia arteriosa riducendo l’ingresso di calcio nelle cellule muscolari lisce vascolari e determina vasodilatazione, che, a sua volta, causa una diminuzione nella resistenza periferica totale. Il diltiazem riduce la pressione arteriosa senza determinare tachicardia riflessa in diversi modelli di ipertensione nell’animale, in particolare nel ratto geneticamente iperteso.

Non modifica la gettata cardiaca e il flusso ematico renale.

Inoltre inibisce preferenzialmente gli effetti vasocostrittori della noradrenalina e dell’angiotensina II. Il diltiazem aumenta la diuresi senza modificare il rapporto sodio/potassio urinario e riduce l’ipertrofia cardiaca nel ratto geneticamente iperteso.

Dosi elevate di diltiazem riducono lo sviluppo di calcinosi arteriosa nel ratto trattato con alte dosi di vit. D3 o diidrotachis­terolo.

I due principali metaboliti circolanti (deacetildiltiazem e N-monodemetildil­tiazem) hanno un’attività farmacologica pari al 50% circa di quella del principio attivo.

Studi nell’uomo

DILZENE 60 mg compresse a rilascio modificato, DILZENE 120 mg compresse a rilascio prolungato, DILZENE 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato:

Proprietà anti-anginose : il diltiazem aumenta il flusso ematico coronarico riducendo la resistenza coronarica.

Grazie al suo moderato effetto bradicardizzante e alla riduzione delle resistenze arteriose sistemiche, il diltiazem riduce il lavoro cardiaco.

Dal punto di vista elettrofisiologico, il diltiazem causa moderata bradicardia nei soggetti normali, prolunga marginalmente la conduzione intranodale e non ha effetto sulla conduzione nel fascio di His e nelle strutture infrahissiane.

Proprietà antiipertensive : a livello vascolare, l’effetto calcio-antagonista del diltiazem produce una moderata vasodilatazione arteriosa e migliora la compliance delle grandi arterie. Tale ben bilanciata vasodilatazione porta ad una riduzione della pressione arteriosa, nei soggetti ipertesi, grazie alla diminuzione delle resistenze periferiche, senza determinare tachicardia riflessa. Si osserva anzi un lieve rallentamento della frequenza cardiaca. Le entità dei flussi ematici viscerali, in particolare quello renale e quello coronarico, risultano immodificate o aumentate.

Dopo somministrazione acuta si osserva un moderato effetto natriuretico. Il diltiazem non stimola il sistema renina-angioensina-aldosterone nel corso della terapia a lungo termine e non causa ritenzione di acqua e di sodio, come evidenziato dall’assenza di variazioni del peso corporeo e nel bilancio idrico ed elettrolitico del plasma.

Il diltiazem si comporta nei confronti del cuore come un coronarodilatatore, riducendo l’ipertrofia ventricolare sinistra nei soggetti ipertesi. Ha solo un lieve effetto sulla gettata cardiaca.

Il diltiazem riduce il lavoro cardiaco mediante il suo moderato effetto bradicardizzante associato alla riduzione delle resistenze arteriose sistemiche.

Nel miocardio sano non si sono osservati effetti inotropi negativi. Il diltiazem riduce moderatamente la frequenza cardiaca e può determinare depressione dell’attività del

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Le concentrazioni plasmatiche medie sono più elevate nei pazienti con insufficienza renale ed epatica.

Il diltiazem e i suoi metaboliti sono scarsamente dializzabili.

DILZENE 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato :

Le cinetiche del diltiazem sono lineari e non soggette a saturazione.

Dopo somministrazione orale nel volontario sano, il diltiazem è ampiamente assorbito (90%).

La biodisponibilità di questa formulazione a rilascio controllato di diltiazem è pari a circa l’80% di quella di DILZENE 60 mg compresse a rilascio modificato 60 mg. L’emivita media apparente plasmatica è di 8 ore.

Ventiquattro ore dopo l’assunzione, anche con la dose di 200 mg, le concentrazioni plasmatiche nei pazienti si mantengono al livello di 50 ng/ml. Nel corso della somministrazione a lungo termine, la concentrazione plasmatica di diltiazem in ogni paziente permane costante.

Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l’80–85%. Viene estesamente metabolizzato a livello epatico. Il principale metabolita circolante N-monodemetilditiazem rappresenta circa il 35% del diltiazem in circolo.

Una percentuale di diltiazem compresa tra lo 0,7% e il 5% viene escreta immodificata con le urine.

Le concentrazioni plasmatiche medie sono più elevate nei pazienti con insufficienza renale ed epatica.

L’assunzione di cibo non influisce significativamente sulle cinetiche di questa formulazione a rilascio controllato di diltiazem; tuttavia, quando il diltiazem viene assunto con il cibo, si osserva un maggiore assorbimento nelle prime ore dopo l’assunzione.

Il diltiazem e i suoi metaboliti sono scarsamente dializzabili.

DILZENE 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile:

Dopo somministrazione endovenosa nell’uomo, l’emivita di distribuzione del diltiazem è compresa tra 25 e 30 minuti.

Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l’80–85%. Viene estesamente metabolizzato a livello epatico. Il principale metabolita attivo è il desacetildiltiazem.

L’emivita di eliminazione plasmatica è di circa 3 ore. Solo il 3% della dose somministrata, mediamente, viene escreta immodificata con le urine.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità acuta e subacuta nell’animale hanno confermato la buona tollerabilità del farmaco alle dosi terapeutiche impiegate nell’uomo.

Gli studi di teratogenesi e di tossicità peri- e post-natale in diverse specie animali hanno portato a controindicare il farmaco in caso di gravidanza accertata o presunta.

6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

DILZENE 60 mg compresse a rilascio modificato :

Lattosio, olio idrogenato, macrogol 6000, magnesio stearato.

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DILZENE 120 mg compresse a rilascio prolungato :

Nucleo : citrato monosodico, saccarosio, povidone, magnesio stearato, macrogol 6000. Rivesti­mento : saccarosio, polimero di rivestimento, acetiltributil citrato, olio di ricino polimerizzato, sodio bicarbonato, etilvanillina, titanio diossido (E171).

DILZENE 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato:

Cellulosa microcristallina, carmellosa sodica, copolimero acrilico e metacrilico esteri, etilcellulosa, monogliceridi diacetilati, magnesio stearato.

Componenti della capsula : gelatina, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E 172).

DILZENE 50 mg/3ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso: Mannitolo, cloruro di sodio.

La fiala di solvente contiene: acqua per preparazioni iniettabili.

6.2. incompatibilità

Nessuna nota.

6.3 periodo di validità

DILZENE 60 mg compresse a rilascio modificato : 3 anni

DILZENE 120 mg compresse a rilascio prolungato : 2 anni

DILZENE 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato : 3 anni

DILZENE 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso : 3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione per la conservazione.

DILZENE 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato

Conservare a temperatura non superiore a 30°C

6.5 natura e contenuto del contenitore

DILZENE 60 mg compresse a rilascio modificato:

Astuccio da 50 compresse divisibili contenute in blister di PVC/alu.

DILZENE 120 mg compresse a rilascio prolungato:

Astuccio da 24 compresse contenute in blister di PVC/alu.

DILZENE 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato:

Astuccio da 14 capsule contenute in blister di PVC/alu.

DILZENE 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso:

Astuccio contenente 5 fiale di polvere e 5 fiale di solvente

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Alfasigma S.p.A – Viale Sarca, n. 223 – Milano (MI)

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8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

DILZENE 60 mg compresse a rilascio modificato : A.I.C. n.025277017;

DILZENE 120 mg compresse a rilascio prolungato : AIC n. 025277068;

DILZENE 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato : AIC n. 025277070;

DILZENE 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso : AIC n. 025277031.

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