DIDROGYL - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

DIDROGYL, 0,15 mg/ ml gocce orali, soluzione

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione contiene: Principio attivo: calcifediolo 0,15 mg.

1 goccia contiene: = 5 µg di calcifediolo

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Gocce orali, soluzione (30 gocce corrispondono ad 1 ml).

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

DIDROGYL è indicato negli adulti per il trattamento:

 dell’osteomalacia nutrizionale (da carenza o malassorbimento), osteomalacia da anticonvulsivanti;

 dell’osteoporosi con componente osteomalacica, e dell’osteoporosi post-menopausale;

 dell’osteodistrofia renale ed emodialisi prolungata;

 dell’ipocalcemia da affezioni epatiche;

 dell’ipoparati­roidismo idiopatico o post-operatorio;

 della spasmofilia da carenza di vitamina D.

DIDROGYL è indicato nei bambini per il trattamento:

 dell’ipocalcemia del neonato, prematuro o immaturo;

 dell’ipocalcemia da corticoterapia, da ipoparatiroidismo idiopatico, da anticonvulsivanti;

 del rachitismo carenziale con ipocalcemia, rachitismo vitamino-resistente;

 dell’osteodistrofia renale ed emodialisi prolungata.

4.2 Posologia e modalità di somministrazione

Posologia

Popolazione adulta

Sotto controllo della calciuria e della calcemia, secondo le precauzioni successivamente indicate:

 osteomalacia da carenza o malassorbimento o da anticonvulsivanti, osteoporosi con componente osteomalacica, osteoporosi post-menopausale, osteodistrofia renale ed emodialisi prolungata, ipocalcemia da ipoparatiroidismo idiopatico o post-operatorio o ipocalcemia da affezioni epatiche: 10–25 gocce e più al giorno;

 spasmofilia: 10 gocce al giorno (ridurre eventualmente secondo la calciuria a 3 gocce al giorno, o a 10 gocce alla settimana) in cicli terapeutici di 2–3 mesi, da ripetere al bisogno (Klotz); oppure 30 gocce al giorno, con aggiunta di fosfato (1 g al mattino) e di magnesio (200 mg la sera) per 6 settimane, da ripetere da 3 a 4 volte all’anno (Hioco). Per la spasmofilia, in assenza di risposta terapeutica, non si faranno più di due cicli terapeutici; allo stato attuale delle conoscenze la durata totale del trattamento non dovrebbe superare i 2 anni.

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

Popolazione pediatrica

Sotto il controllo della calciuria e della calcemia, secondo le precauzioni successivamente indicate:

 ipocalcemia del neonato, prematuro o immaturo: 1 o 2 gocce al giorno per 5 giorni, in associazione con una calcioterapia;

 rachitismo carenziale con ipocalcemia: 4–10 gocce al giorno, a seconda dei segni clinici e biologici, in associazione con una calcioterapia;

 rachitismo vitamino-resistente: 30–60 gocce al giorno, a livelli progressivi in funzione dei risultati biologici (calcemia, calciuria, fosforemia) e clinici;

 osteodistrofia renale ed emodialisi prolungata: 4–15 gocce e più al giorno;

 ipocalcemia da corticoterapia, da ipoparatiroidismo e da anticonvulsivanti: 5–20 gocce al giorno.

Modo di somministrazione

Per ottenere un dosaggio esatto delle gocce, si tenga il flacone capovolto verticalmente sopra ad un bicchiere. Va assunto in un poco d’acqua, di latte o di succo di frutta. Oltre le 20 gocce, frazionare la posologia giornaliera in due o tre assunzioni.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità alla vitamina D o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Donne in periodo di allattamento.

Ipercalcemia.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Come per la vitamina D, la somministrazione di DIDROGYL richiede un controllo ripetuto della calciuria e della calcemia al fine di evitare il rischio di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9). Gli effetti indesiderati possono essere ridotti al minimo somministrando la minima dose efficace per la minima durata necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2).

Qualsiasi calcemia pari a 105 mg/l deve fare interrompere il trattamento almeno per tre settimane; se la calciuria ammonta a più di 350 mg/die, occorre consigliare di bere molto (nell’adulto 2 litri d’acqua non calcarea al giorno); se supera i 500 mg/die, sarà prudente anche interrompere il trattamento per lo meno momentaneamente.

Sul piano medico generale è richiesta cautela per l’uso di DIDROGYL in pazienti affetti da malattie granulomatose (quali sarcoidosi ed infezioni da Mycobacterium ) o in terapia con diuretici tiazidici, (soprattutto nei soggetti a rischio come gli anziani e le persone con funzione renale compromessa o iperparatiro­idismo) dove esiste il rischio di possibile ipercalcemia. In tali casi è utile il monitoraggio del 25(OH)D dopo l’inizio della terapia (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti obesi o in terapia con sequestranti degli acidi biliari, inibitori delle lipasi, sono a rischio di ipovitaminosi D, poiché, con meccanismi diversi, in queste condizioni esiste una possibilità di riduzione dei livelli circolanti di Vit. D ematica. In questi casi va valutata l'opportunità di un aggiustamento della posologia dopo attenta verifica dei livelli di 25(OH)D (vedere paragrafo 4.5).

Nel trattamento delle osteodistrofie renali con DIDROGYL, è opportuno sorvegliare la clearance della creatinina e non fare salire la calcemia oltre 95 mg per litro.

DIDROGYL sarà usato con prudenza:

 nei soggetti immobilizzati, evitando la somministrazione di dosi forti;

 in condizioni di ipercalciuria o con precedenti di litiasi calcica, se necessario riducendo la dose;

 quando associato ad altri preparati contenenti vitamina D o derivati, adeguando la dose per ridurre il rischio di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.5 e 4.9).

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

Il medicinale non è controindicato per i soggetti affetti da malattia celiaca.

Popolazione pediatrica

Nel bambino, la calciuria normale è inferiore a 5 mg/kg/die.

TENERE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Quando si associa a preparati contenenti vitamina D o derivati, la dose di DIDROGYL deve essere opportunamente calcolata (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci che interagiscono con il calcifediolo riducendone l’assorbimento

Sequestranti degli acidi biliari (colestipolo, colestiramina): poiché possono legarsi alla componente lipofila della Vit. D.

Inibitori delle lipasi : poiché bloccano l’assorbimento dei grassi alimentari.

Farmaci che interagiscono con il calcifediolo aumentando la probabilità di ipercalcemia

Diuretici tiazidici : l’uso concomitante con supplementi di Vit. D può esacerbare l’ipercalcemia.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità

Studi condotti su animali, hanno dimostrato un ruolo anti-infiammatorio della vitamina D in molti tessuti, anche nella placenta.

Gravidanza

Studi condotti sulla somministrazione di Vit. D durante la gravidanza suggeriscono che l’assunzione di vitamina D durante la gravidanza è associata con un aumento dello sviluppo mentale e psicomotorio del neonato. e ad un minor rischio di fratture ossee nell’infanzia e nell’età adulta.. Tuttavia, tale effetto non è stato ampiamente studiato. Durante la gravidanza non prescrivere dosi elevate.

Allattamento

L’uso del medicinale è controindicato durante l’allattamento.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

DYDROGYL non interferisce sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

In corso di terapia con DIDROGYL, possono manifestarsi alcuni tra i seguenti effetti indesiderati come evidenziato anche dall’esperienza post‐marketing.

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipende dal dosaggio e dalla durata del trattamento; quelli di seguito riportati includono gli effetti indesiderati dovuti ad un uso a breve e a lungo termine di DIDROGYL.

Gli effetti indesiderati sono elencati, nella tabella sotto riportata, secondo la Classificazione per Sistemi ed Organi (utilizzando la terminologia MedDRA) e secondo la seguente frequenza:

molto comune ≥ 1/10;

comune ≥ 1/100, < 1/10;

non comune ≥ 1/1.000, < 1/100;

raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000;

molto raro < 1/10.000;

non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Il sovradosaggio può provocare ipercalcemia, ipercalciuria ed iperfosfatemia che causano calcificazione dei tessuti molli, dei reni, dei vasi sanguigni e aumentano il rischio di calcoli renali.

Livelli di 25-idrossivitamina D superiori a 200 ng/mL sono da considerarsi come indicatori di una intossicazione da Vit. D.

I segni e sintomi clinici derivano dall’ipercalcemia e dalla conseguente disidratazione.

I primi sintomi sono: debolezza, nausea, vomito, secchezza delle fauci, stitichezza, dolori muscolari.

I sintomi che si verificano in seguito sono: poliuria, polidipsia, anoressia, perdita di peso, congiuntivite, prurito, ipertermia, livelli elevati di azotemia, calcificazioni dei tessuti.

I segni di disidratazione sono costituiti da: congiuntivite, aumento della sete, costipazione, insufficienza renale ed iporiflessia.

Trattamento

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

La correzione della disidratazione è essenziale per ripristinare la funzione renale.

La sospensione della terapia deve essere continuata fino al raggiungimento dei valori normali di calcemia, generalmente entro 2–4 settimane.

Il trattamento della ipercalcemia può comportare la rimozione di fonti di calcio nella dieta, la somministrazione di calcitonina, corticosteroidi, bifosfonati e l’induzione della diuresi forzata.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: vitamina D ed analoghi.

Codice ATC: A11CC06

II calcifediolo o 25-idrossicolecal­ciferolo, attualmente ottenuto per sintesi, è il primo metabolita della vitamina D3 risultante, allo stato naturale, dall’idrossilazione sul carbonio 25 subita dalla vitamina D3 nel fegato, sotto l’influenza di una 25-idrossilasi microsomiale. II calcifediolo è pertanto la forma circolante della vitamina D. La somministrazione del calcifediolo cortocircuita la fase epatica del metabolismo della vitamina D e porta pertanto direttamente nell’organismo questo primo metabolita.

Da questo consegue un’azione:

 più rapida: il tempo di latenza necessario per la 25-idrossilazione, valutato mediamente in 8 ore, è qui soppresso;

 più potente: aggirando il controllo a ritroso della 25-idrossilazione epatica, si possono ottenere dei tassi circolanti di calcifediolo molto più elevati che non mediante la somministrazione della vitamina D;

 più sicura: quando la 25-idrossilazione rischia di essere rallentata, durante un’affezione epatica, o disturbata, per esempio dagli anticonvulsivanti, vi si sostituisce il 25-OH-D3;

 probabilmente qualitativamente diversa da quella degli altri metaboliti e di conseguenza della vitamina D stessa.

Ne consegue che nei neonati e nei lattanti ipocalcemici il calcifediolo consente di ottenere una risalita precoce della calcemia, con inizio tra la 6a e la 9a ora, mentre, dopo assunzione di vitamina D, la correzione dell’ipocalcemia non avviene se non dopo un periodo di 24–48 ore.

Questa azione ipercalcemizzante del calcifediolo si manifesta subito, senza la fase iniziale di ipocalcemia paradossale provocata dalla vitamina D tra la 6a e la 12a ora e che può eventualmente scatenare una tetania. In caso di osteodistrofia renale, il calcifediolo, meglio della vitamina D, diminuisce l’iperparatiro­idismo, agisce (in modo variabile) sul riassorbimento osteoclastico; stimola, per lo meno temporaneamente, l’attività osteoblastica, mentre nel contempo aumenta la fosfatasemia alcalina, migliora molto sensibilmente la mineralizzazione del tessuto osteoide.

Nell’osteomalacia il calcifediolo diminuisce in modo significativo il volume e la superficie osteoide ed aumenta notevolmente il fronte di calcificazione, normalizza i parametri biologici (calcemia, fosforemia, attività della fosfatasi alcalina del siero) meglio della vitamina D, il che si traduce in clinica in una efficacia notevole.

Il DIDROGYL si comporta pertanto come un ormone essenziale per la mineralizzazione dello scheletro.

5.2 proprietà farmacocinetiche

La somministrazione per os di 25-OH-D3 alla dose di 5 µg/kg e di 10 µg/kg nell’uomo induce un picco sierico alla 4a ora con valori rispettivamente di 90 e di 150 ng/ml. L’emivita plasmatica è dell’ordine di 1821 giorni e lo stoccaggio nei grassi è molto meno importante di quello della vitamina D in virtù, verosimilmente, della sua minore liposolubilità. La 25-idrossilazione della vitamina D è autoregolata, in quanto il tasso intraepatico del 25-OH-D3 interviene per frenare l’attività della 25-idrossilasi in limiti tuttavia abbastanza vasti. Infine, il calcifediolo subisce nel rene una seconda idrossilazione che dà origine all’1,25-diidrossicole­calciferolo. Tuttavia, contrariamente allo schema precedente, lavori recenti sembrano dimostrare che il 25-OH-D3 non è soltanto un metabolita intermedio precursore del solo 1,25(OH)2D3, ma potrebbe agire direttamente sul rene, sulle ossa ed indubbiamente sull’intestino; potrebbe inoltre essere il precursore di altri metaboliti attivi.

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Il calcifediolo viene secreto prevalentemente nella bile e nelle feci. Tuttavia, una piccola quota della dose somministrata può essere riscontrata nelle urine.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati tossicologici dimostrano una DL50 di 51 mg/kg nel ratto per os e l’assenza di tossicità per somministrazione prolungata nell’animale a dosi notevolmente superiori a quelle massime consigliate in terapia.

L’assunzione di vitamina D ad alti dosaggi in varie specie animali provoca nefropatie (in particolare si rileva danno renale, nefrocalcinosi, ipercalciuria, lesioni proliferative della midollare surrenale in ratti e pulcini) e calcificazioni nei tessuti molli e nel sistema cardiovascolare (prevalentemente a livello delle arterie). L’ipervitaminosi si manifesta insieme a ipercalcemia ed iperfosfatemia.

Nei cani di taglia grande a cui è stata somministrata vitamina D3 in quantità 135 volte superiori la dose raccomandata sono stati osservati disturbi dell’ossificazione endocondrale ed un diminuito rimodellamento scheletrico. L’ipervitaminosi D è stata osservata nel topo, e può inoltre, causare invecchiamento prematuro.

Non sono stati evidenziati potenziali effetti genotossici e cancerogeni del calcifediolo. Al contrario, l’uso di integratori contenenti vitamina D si è dimostrato avere effetti antiproliferativi.

6 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Glicole propilenico

6.2 incompatibilità

Non riscontrate.

6.3 periodo di validità

3 anni a confezionamento integro e correttamente conservato.

Dopo la ricostituzione del prodotto o dopo la prima apertura del recipiente la soluzione di 30 gocce in circa 15 ml di acqua, tenuta in osservazione a temperatura ambiente per un’ora, non ha evidenziato alcuna degradazione significativa.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Da conservare al riparo dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro scuro, munito di contagocce in plastica incolore, con capsula di chiusura in polietilene. Flacone contenente 10 ml o 3,3 ml.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

BRUNO FARMACEUTICI S.p.A. – Via delle Ande, 15 – 00144 ROMA

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

DIDROGYL, 0,15 mg/ ml, gocce orali, soluzione – flacone da 10 ml

DIDROGYL, 0,15 mg/ ml, gocce orali, soluzione – flacone da 3,3 ml

A.I.C. n. 024139014

A.I.C. n. 024139026

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Giugno 2010