DIAGLIMET - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

DIAGLIMET 5 mg+500 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene:

Principi attivi :

Glibenclamide 5,00 mg

Metformina cloridrato 500,00 mg

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. forma farmaceutica

Compresse rivestite con film

La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Diabete mellito non insulino-dipendente, non chetoacidosico, che non sia controllabile con la sola dieta o con la dieta e sulfaniluree.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Adulti con normale funzione renale (GFR ≥ 90 mL/min) La posologia giornaliera, le modalità e la durata del trattamento vanno stabilite dal medico curante in base alla situazione glicometabolica del paziente. In linea di massima la posologia è di 1–3 compresse al giorno, suddivise ai pasti principali.

Compromissione renale

La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e,successivamente, almeno una volta all’anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es. ogni 3–6 mesi.

La dose massima giornaliera di metformina deve essere preferibilmente suddivisa in 2–3 dosi giornaliere. I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) devono essere riesaminati prima di prendere in considerazione l’inizio del trattamento con metformina in pazienti con GFR < 60 mL/min.

Qualora non fosse disponibile un dosaggio adeguato di DIAGLIMET i singoli monocomponenti devono essere utilizzati al posto dell’associazione a dose fissa.

Documento reso disponibile da AIFA il 17/01/2018

4.3 controindicazioni

– disidratazione,

– infezione grave,

– shock,

insufficienza cardiaca o respiratoria,

recente infarto miocardico, shock.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Documento reso disponibile da AIFA il 17/01/2018

Per la presenza di un derivato sulfanilureico l'uso deve essere limitato ai pazienti con diabete mellito sintomatico insorto in età adulta e non chetogenico che non possa essere controllato con la dieta, e nei quali la somministrazione di insulina non è indicata.

Il trattamento con sulfaniluree di pazienti con deficienza di G6PD può portare ad anemia emolitica. DIAGLIMET, contenendo glibenclamide come principio attivo, deve essere pertanto utilizzato con cautela in tali pazienti e deve essere considerata un’alternativa terapeutica.

La somministrazione di glibenclamide, in confronto al trattamento con metformina o gliclazide, è stata associata ad un aumentato rischio di mortalità cardiovascolare secondo quanto emerso dai risultati di studi epidemiologici. E’ stato osservato un aumento del rischio di mortalità cardiovascolare specialmente in pazienti affetti da patologie coronariche.

Ipoglicemia

Fenomeni ipoglicemici possono manifestarsi, sebbene raramente, soprattutto in soggetti debilitati, in età avanzata, in caso di sforzi fisici inconsueti, in caso di alimentazioni irregolari o assunzione di bevande alcooliche, in caso di compromissione della funzionalità renale e/o epatica.In caso di manifestazioni ipoglicemiche (vedere sez. 4.8 “Effetti indesiderati”) somministrare carboidrati (zucchero); nei casi più gravi, che raramente possono arrivare fino alla perdita della coscienza, è necessario effettuare un'infusione lenta i.v. di soluzione glucosata. In concomitanza con traumi, interventi chirurgici, malattie infettive e febbrili, può rendersi necessario instaurare temporaneamente la terapia insulinica per mantenere un adeguato controllo metabolico. E' opportuno tenere presente la possibilità di reazioni antabuse-simili dopo l'ingestione di bevande alcooliche. Il trattamento deve essere sospeso 48 ore prima dell'esecuzione di una angiografia o di una urografia riprendendolo, se necessario, 48 ore dopo l'esame.

Ogni trattamento (primo trattamento o passaggio da altri ipoglicemizzanti) deve essere prescritto dal medico. Il paziente deve attenersi rigorosamente alle prescrizioni mediche circa la posologia, le modalità di assunzione, il concomitante regime dietetico e l'attività fisica. I pazienti trattati devono essere frequentemente studiati al fine di individuare eventuali fattori o condizioni capaci di indurre o di aggravare uno stato di ipossia cellulare e quindi di favorire la comparsa di una lattacidosi.

Acidosi lattica

L’acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave (alto tasso di mortalità in assenza di rapido trattamento) che insorge con maggior frequenza in caso di peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi.

L’accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario.

Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, la compromissione epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica.

Documento reso disponibile da AIFA il 17/01/2018

L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica (vedi paragrafo 4.9 Sovradosaggio).

I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato.

I medici devono avvertire i pazienti sul rischio e sui sintomi dell’acidosi lattica.

Il rischio di tale inconveniente è più frequente nei pazienti di età superiore ai 60 anni, negli stati di insufficienza epatica e/o renale, di insufficienza cardiorespiratoria, di intossicazione etilica, di digiuno prolungato, in caso di trattamento con diuretici ed in caso di turbe gastrointestinali.

I pazienti devono essere istruiti a riconoscere i sintomi premonitori dell'acidosi lattica (anoressia, nausea, febbre, vomito, crampi muscolari, aumento dell'ampiezza e della frequenza del respiro, malessere, dolori addominali, diarrea, eventuale obnubilamento o perdita della coscienza) e dell'ipoglicemia (cefalea, irritabilità, turbe del sonno, depressione nervosa, tremori, forte sudorazione) onde avvertire tempestivamente il medico che deve essere altresì informato anche in caso di malattie febbrili o disturbi digestivi intercorrenti. In questo caso il medico stesso deve istituire tempestivamente i necessari accertamenti.

Visto che la lattacidosi può avere esito infausto, non appena si abbia il sospetto che essa si sta instaurando è necessario interrompere la somministrazione e ricoverare d'urgenza il paziente. L'osservazione di un'acidosi metabolica con evidenza di chetoacidosi in un diabetico senza particolare stato di intossicazione esogena (da salicilici, da alcool ecc.) è da considerarsi sospetta.

Somministrazione di agenti di contrasto iodati

La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l’accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile, vedere paragrafi 4.2 e 4.5

Funzione renale

La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari, vedere paragrafo 4.2. Metformina è controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzione renale, vedere paragrafo 4.3.

Poiché un disturbo anche lieve della funzionalità renale può accrescere considerevolmente il rischio della lattacidosi, essendo la metformina escreta dai reni, è opportuno determinare la clearance della creatinina (questa può essere definita sulla base dei livelli di creatinina sierica mediante la formula di Cockcroft-Gault) prima di iniziare il trattamento e in seguito, con frequenza regolare:

La diminuzione della funzione renale nei soggetti anziani è frequente e asintomatica. Un’attenzione speciale va riservata alle situazioni in cui può venire compromessa la funzione renale, ad esempio quando si inizia una terapia antipertensiva o una terapia con diuretici e quando s’inizia una terapia con FANS.

Documento reso disponibile da AIFA il 17/01/2018

Interventi chirurgici

Metformina deve essere interrotta al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile.

Altre precauzioni

I pazienti devono continuare il loro regime alimentare distribuendo regolarmente l’introito di carboidrati durante il giorno. I pazienti in sovrappeso devono continuare il regime alimentare ipocalorico.

I test di laboratorio normalmente previsti nei casi di diabete devono essere eseguiti regolarmente.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

L'azione ipoglicemizzante della sulfanilurea può essere aumentata dal dicumarolo e derivati, dagli inibitori delle monoaminossidasi, dai sulfamidici, dai chinoloni (principalmente fluorochinoloni come gatifloxacina, ciprofloxacina, ecc.), dal fenilbutazone e derivati, dal cloramfenicolo, dalla ciclofosfamide, dal probenecid, dai fibrati, dal feniramidolo e dai salicilati, dal miconazolo orale, dal sulfinpirazone, dalla perexilina e dall'ingestione di alcool in quantità elevata; essa può invece essere diminuita dall'adrenalina, dai corticosteroidi, dai contraccettivi orali, dai diuretici tiazidici, dal diazossido, dai derivati fenotiazinici, dalla fenitoina, dai barbiturici; cautela deve essere anche posta nel somministrare contemporaneamente β-bloccanti. In casi rari è stato osservato indesiderato potenziamento o diminuzione dell’attività ipoglicemizzante della sulfanilurea in caso di concomitante trattamento con farmaci H2-antagonisti. Occorre tenere presente che le biguanidi possono potenziare l'azione degli anticoagulanti.

In corso di trattamento con β-bloccanti ed anche con clonidina, guanetidina o reserpina, la percezione dei sintomi premonitori di una crisi ipoglicemica può essere compromessa.

Uso concomitante non raccomandato

Alcol

L’intossicazione acuta da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica.

Evitare il consumo di alcol e di farmaci contenenti alcol (Vedi paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”).

Agenti di contrasto iodati

La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile, vedere paragrafi 4.2 e 4.4.

La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può provocare un’insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica.

Associazioni che richiedono precauzione per l’uso

Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici

Documento reso disponibile da AIFA il 17/01/2018

dell’ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale.

Glucocorticoidi (per via sistemica e locale) e simpaticomimetici hanno attività iperglicemizzante intrinseca. Informare il paziente ed eseguire controlli più frequenti della glicemia, soprattutto all’inizio del trattamento. Se necessario adeguare il dosaggio del farmaco antidiabetico durante la terapia con l’altro farmaco e all’interruzione di quest’ultimo.

I diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa, possono aumentare il rischio di acidosi lattica a causa della loro capacità di ridurre la funzione renale.

Medicinali trasportati dal Trasportatore Cationico Organico-2 (OCT2), es. ranolazina, o cimetidina. In soggetti con diabete mellito di tipo II la somministrazione concomitante di metformina (1000 mg due volte al giorno) e ranolazina 500 mg e 1000 mg due volte al giorno ha aumentato l’esposizione plasmatica di metformina di 1.4 e 1.8 volte rispettivamente. Uno studio condotto su sette volontari sani ha mostrato che la cimetidina, somministrata alla dose di 400 mg due volte al giorno, ha aumentato l’esposizione sistemica di metformina (AUC) del 50% e la Cmax dell’81%.

Quindi durante la somministrazione contemporanea di metformina e farmaci cationici che vengono eliminati mediante secrezione tubulare renale devono essere presi in considerazione uno stretto monitoraggio del controllo glicemico, l’adeguamento del dosaggio nell’ambito della posologia raccomandata e modifiche nel trattamento della patologia diabetica.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

DIAGLIMET è controindicato in gravidanza.Il diabete non controllato durante la gravidanza (gestazionale o permanente) è associato ad un aumento del rischio di anomalie congenite e mortalità perinatale.

Una quantità limitata di dati sull’impiego di metformina in gravidanza non indica un aumento del rischio di anomalie congenite. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi per la gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto o lo sviluppo post-natale.

Quando la paziente programma una gravidanza e durante la gravidanza, si raccomanda di non trattare il diabete con metformina, ma con insulina per mantenere i livelli di glicemia il più vicino possibile ai livelli normali, in modo da ridurre il rischio di malformazioni fetali.

Allattamento

DIAGLIMET è controindicato durante l’allattamento.

La metformina è secreta nel latte materno umano. Non è stato osservato alcun effetto della metformina in neonati/lattanti. Tuttavia, poiché è disponibile soltanto un numero limitato di dati, l’allattamento durante il trattamento con metformina non è raccomandato.

La decisione di interrompere l’allattamento deve essere presa dopo aver valutato il vantaggio dell’allattamento al seno e il rischio potenziale di effetti avversi sul bambino.

Fertilità

La fertilità dei ratti maschi e femmine non è stata influenzata dalla metformina quando somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die, che corrisponde approssimativamente a tre volte la dose giornaliera massima raccomandata nell’uomo, basata sul confronto dell’area di superficie del corpo.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Documento reso disponibile da AIFA il 17/01/2018

Il paziente deve essere informato del rischio di ipoglicemia e conseguente riduzione della capacità di concentrazione e di reazione e avvertito di tenerne conto prima di guidare o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi durante il trattamento con l’associazione glibenclamide-metformina. La loro frequenza é definita come segue:

– molto comuni: ≥ 1/10;

– comuni: ≥ 1/100, < 1/10;

– non comuni: ≥1/1.000, < 1/100;

– rari: ≥ 1/10.000, < 1/1.000;

– molto rari: < 1/10.000 e casi isolati.

Patologie gastrointestinali:

Molto comuni: Alterazioni dell’apparato gastrointestinale come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita dell’appetito. Questi effetti indesiderati si verificano più frequentemente durante l'inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. Per prevenirli si raccomanda di assumere DIAGLIMET in 13 dosi giornaliere durante o dopo i pasti.

Anche un lento aumento del dosaggio può migliorare la tollerabilità gastrointestinale.

Patologie del sistema nervoso:

Comuni: Cefalea, Alterazioni del gusto.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Molto rari: Reazioni cutanee quali eritema, prurito, orticaria. Eritema multiforme, vasculite

allergica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Molto rari: Ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).

Acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).

Diminuzione dell’assorbimento di vitamina B12 con diminuzione dei livelli sierici durante l'utilizzo a lungo termine. Si raccomanda di prendere in considerazione tale eziologia nei pazienti con anemia megaloblastica.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto rari: Leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica, aplasia midollare,

pancitopenia.

Patologie epatobiliari:

Molto rari: Casi isolati di alterazioni nei test di funzionalità epatica o epatite che si risolvono in

seguito a interruzione del trattamento con DIAGLIMET.

Colestasi.

Disturbi del sistema immunitario:

Molto rari: Reazioni da ipersensibilità.

Documento reso disponibile da AIFA il 17/01/2018

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo..

4.9 sovradosaggio

In caso di sovradosaggio si può incorrere in ipoglicemia che può arrivare sino a dare luogo a turbe del comportamento o a coma. A seconda della gravità somministrare glucosio per via orale o per via endovenosa (soluzione glucosata ipertonica) ed ospedalizzare. Si possono manifestare inoltre disturbi gastrointestinali.

Forti sovradosaggi di metformina o rischi concomitanti della metformina possono portare all’acidosi lattica. L’acidosi lattica rappresenta un caso medico di emergenza e va trattata in ospedale. Il metodo più efficace per eliminare lattato e metformina è l’emodialisi.

5. proprietà farmacologiche

5.1

Categoria farmacoterapeutica: Associazioni di antidiabetici o­rali.

Codice ATC: A10BD02

Nel prodotto DIAGLIMET si trovano associate la glibenclamide, sulfanilurea della seconda generazione, attiva a bassi dosaggi ed in grado di agire sulla cinetica secretiva dell'insulina per periodi di tempo non eccessivamente prolungati e ripetutamente ad ogni somministrazione, e la metformina, biguanide in grado di indurre una sensibilizzazione periferica all'azione dell'insulina (incremento del binding recettoriale dell'insulina, potenziamento dell'effetto post-recettoriale), un controllo dell'assorbimento enterico del glucosio, un'inibizione della neoglucogenesi e un riequilibrio del metabolismo lipidico, una riduzione dell'eccesso di peso del diabetico obeso, un'azione antiadesività piastrinica ed un'attività fibrinolitica, effetti tutti accompagnati da una maggiore tollerabilità e maneggevolezza, con ridotto rischio di iperlattacidemia, rispetto ad altre biguanidi. La complementarietà di azione esistente tra questi due principi attivi, azione stimolante sulla secrezione di insulina endogena indotta dalla sulfanilurea (punto d'attacco pancreatico), integrata dall'azione diretta della biguanide sul tessuto muscolare che promuove un netto incremento dell'utilizzazione del glucosio (punto d'attacco extra-pancreatico), ha permesso di ottenere, per un determinato rapporto posologico, un autentico effetto sinergico che ha consentito la riduzione delle dosi dei singoli componenti, grazie alla quale si evita una troppo intensa stimolazione delle β-cellule pancreatiche, cui consegue un ridotto pericolo di esaurimento funzionale dell'organo, nonché una maggiore sicurezza d'impiego e minore incidenza di effetti collaterali.

5.2 proprietà farmacocinetiche

La glibenclamide è assorbita per l'84% dal tratto gastrointestinale e viene eliminata per via digestiva ed urinaria dopo essere stata trasformata dal fegato in metaboliti inattivi; l'emivita di eliminazione è di 5 ore; si lega alle proteine plasmatiche per il 97%. La metformina, assorbita attraverso il tratto gastrointestinale, viene rapidamente eliminata per via urinaria e con le feci; non si lega alle proteine plasmatiche; non viene metabolizzata dall'organismo; la sua emivita plasmatica è di circa 2 ore.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I risultati degli studi di tossicità acuta effettuati nel topo e nel ratto hanno evidenziato l'assenza di sinergismo di tossicità dei due principi attivi. Il trattamento per via orale del ratto e del cane per 26 settimane non ha determinato mortalità, alterazioni dello stato di salute né diminuzione del consumo di acqua e di cibo. Il trattamento non ha influito sulla curva di crescita, sulla crasi ematica, sulla

Documento reso disponibile da AIFA il 17/01/2018

funzionalità epatica, sugli esami biochimici del sangue, sull'esame delle urine, sul peso e sull'aspetto macro-microscopico dei vari organi ed apparati. Gli studi di teratogenesi non hanno evidenziato alcun effetto tossico sulla gestazione e sui feti.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Amido di mais, silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, gelatina, glicerolo 85 per cento, talco, magnesio stearato, ipromellosa, titanio diossido, macrogol 400.

6.2 incompatibilità

Non sono state riscontrate incompatibilità.

6.3 periodo di validità

5 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione per la conservazione

6.5 natura e contenuto del contenitore

Le compresse vengono confezionate in blister. Ogni confezione contiene 36 compresse rivestite con film.

6.6

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio

ABIOGEN PHARMA S.p.A.

Via Meucci 36 – Ospedaletto – PISA.

8

AIC n. 034693010

9

Maggio 2001/Maggio 2011