DEXMEDETOMIDINA TEVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1.

DexmedetomidinaTeva 100 microgrammi/ml concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di concentrato contiene dexmedetomidina cloridrato equivalente a 100 microgrammi di dexmedetomidina.

Ogni flaconcino da 2 ml contiene 200 microgrammi di dexmedetomidina (come cloridrato).

La concentrazione della soluzione finale dopo la diluizione deve essere di 4 microgrammi/ml o di 8 microgrammi/ml.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Il concentrato è una soluzione limpida e incolore.

pH: 4,5–7,0

Osmolalità: 275–305 mOsmol/kg

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Per la sedazione di pazienti adulti in unità di terapia intensiva (UTI) che necessitano di un livello di sedazione non più profondo del risveglio in risposta alla stimolazione verbale (corrispondente a un valore da 0 a – 3 nella scala Richmond sedazione-agitazione [Richmond Agitation-Sedation Scale, RASS]).

Per la sedazione di pazienti adulti non intubati prima e/o nel corso di procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono la sedazione, ossia sedazione procedurale/cos­ciente.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Per la sedazione di pazienti adulti in Unità di Terapia Intensiva (UTI) che necessitano di un livello di sedazione non più profondo del risveglio in risposta alla stimolazione verbale (corrispondente a un valore da 0 a –3 nella scala Richmond Sedazione-Agitazione [Richmond Agitation-Sedation Scale, RASS]).

Solo per uso ospedaliero.

Dexmedetomidina Teva deve essere somministrata da operatori sanitari specializzati nella gestione di pazienti che necessitano di terapia intensiva.

Posologia

1

I pazienti già intubati e sedati possono passare a dexmedetomidina a una velocità di infusione iniziale di 0,7 microgram­mi/kg/ora, successivamente modificabile gradualmente all’interno dell’intervallo posologico compreso tra 0,2 e 1,4 microgram­mi/kg/ora fino al raggiungimento del livello desiderato di sedazione, a seconda della risposta del paziente. Per i pazienti fragili deve essere presa in considerazione una velocità di infusione iniziale più bassa. Dexmedetomidina è molto potente e la velocità di infusione è espressa per ora. Dopo l’aggiustamento della dose non è possibile raggiungere un nuovo livello di sedazione allo stato stazionario prima di un’ora.

Dose massima

La dose massima di 1,4 microgram­mi/kg/ora non deve essere superata. I pazienti che non raggiungono un adeguato livello di sedazione con la dose massima di dexmedetomidina devono passare al trattamento con un sedativo alternativo.

L’uso di una dose di carico di dexmedetomidina per la sedazione in UTI è sconsigliato e associato a un aumento delle reazioni avverse. Se necessario, è possibile somministrare propofol o midazolam fino al raggiungimento degli effetti clinici di dexmedetomidina.

Durata

Non c’è esperienza nell’uso di dexmedetomidina per più di 14 giorni. L’uso di dexmedetomidina per un periodo di tempo superiore deve essere regolarmente rivalutato.

Dexmedetomidina Teva deve essere somministrato esclusivamente da operatori sanitari specializzati nella gestione anestesiologica di pazienti in sala operatoria o nel corso di procedure diagnostiche. Quando la dexmedetomidina viene somministrata per la sedazione cosciente, i pazienti devono essere costantemente monitorati da persone che non intervengono nella procedura diagnostica o chirurgica. I pazienti devono essere monitorati continuamente per poter rilevare segni precoci di ipotensione, ipertensione, bradicardia, depressione respiratoria, ostruzione delle vie aeree, apnea, dispnea e/o desaturazione di ossigeno (vedere paragrafo 4.8).

Si deve avere immediatamente a disposizione ossigeno supplementare, da somministrare quando indicato. La saturazione di ossigeno deve essere monitorata mediante pulsossimetria.

Dexmedetomidina viene somministrata come infusione di carico seguita da infusione di mantenimento. In base alla procedura, può essere necessaria un’anestesia o un’analgesia locale concomitante per ottenere l’effetto clinico desiderato. Si raccomanda la somministrazione di un’ulteriore analgesia o sedativi (ad es. oppioidi, midazolam o propofol) in caso di procedure dolorose o se è necessaria una sedazione più profonda. L’emivita di distribuzione farmacocinetica di dexmedetomidina è stata stimata in circa 6 minuti; questo parametro deve essere tenuto in considerazione, insieme agli effetti di altri medicinali somministrati, nella valutazione del tempo corretto necessario per la titolazione fino a ottenere l’effetto clinico desiderato di dexmedetomidina.

Fase iniziale della sedazione procedurale

Un’infusione di carico di 1,0 microgrammi/kg in 10 minuti. Per procedure meno invasive come la chirurgia oftalmica, può essere adeguata un’infusione di carico di 0,5 microgrammi/kg in 10 minuti.

Mantenimento della sedazione procedurale

L’infusione di mantenimento viene in genere iniziata a 0,6–0,7 microgram­mi/kg/ora e titolata per ottenere l’effetto clinico desiderato con dosi comprese tra 0,2 e 1 microgrammo/kg/o­ra. La velocità dell’infusione di mantenimento deve essere regolata per raggiungere il livello di sedazione desiderato.

Popolazioni speciali

2

Anziani

Generalmente non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). I pazienti anziani sembrano essere esposti a un rischio aumentato di ipotensione (vedere paragrafo 4.4), ma i dati limitati disponibili per la sedazione procedurale non suggeriscono una chiara dipendenza dalla dose.

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Dexmedetomidina viene metabolizzata nel fegato e deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione epatica. È possibile prendere in considerazione una dose di mantenimento ridotta (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di dexmedetomidina nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Dexmedetomidina Teva deve essere somministrata soltanto mediante infusione endovenosa diluita, con un dispositivo di infusione controllato.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Blocco cardiaco avanzato (grado 2 o 3) in assenza di pacemaker.

Ipotensione non controllata.

Condizioni cerebrovascolari acute.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Monitoraggio

Dexmedetomidina deve essere usata nei reparti di terapia intensiva, in sala operatoria e nel corso di procedure diagnostiche. È sconsigliato il suo utilizzo in altri contesti. Durante l’infusione di dexmedetomidina, tutti i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio cardiaco costante. Nei pazienti non intubati occorre monitorare la respirazione a causa del rischio di depressione respiratoria e in alcuni casi apnea (vedere paragrafo 4.8).

Il tempo di ripresa riferito dopo l’uso di dexmedetomidina è di circa un’ora. Se utilizzata in un contesto ambulatoriale, si deve proseguire con un attento monitoraggio per almeno un’ora (o più a lungo in base alle condizioni del paziente), con una supervisione medica continua per almeno un’altra ora per garantire la sicurezza del paziente.

Precauzioni generali

Dexmedetomidina non deve essere somministrata in bolo, e in UTI la dose di carico è sconsigliata. Coloro che utilizzano questo medicinale devono pertanto essere pronti a usare un sedativo alternativo per il controllo acuto dell’agitazione o durante le procedure, soprattutto durante le prime ore di trattamento. Durante la sedazione procedurale è possibile utilizzare un piccolo bolo di un altro sedativo se si rende necessario un rapido aumento del livello di sedazione.

3

Alcuni pazienti trattati con dexmedetomidina sono risvegliabili e vigili quando stimolati. In assenza di altri segni e sintomi clinici, questo fattore non deve essere considerato una prova della mancanza di efficacia.

Solitamente, dexmedetomidina non causa sedazione profonda e i pazienti possono essere facilmente risvegliati. Pertanto, dexmedetomidina non è adatta nei pazienti che non tollerano questo tipo di effetti, ad esempio quelli che necessitano di una sedazione profonda continua.

Dexmedetomidina non deve essere usata come anestetico generale di induzione per l’intubazione o per la sedazione durante l’uso di miorilassanti.

Dexmedetomidina non esercita l’azione anticonvulsivante di alcuni altri sedativi e, pertanto, non sopprime l’attività epilettica sottostante.

Occorre prestare attenzione nella somministrazione concomitante di dexmedetomidina con altre sostanze ad azione sedativa o con attività cardiovascolare, in quanto si possono verificare effetti additivi.

Dexmedetomidina è sconsigliata per la sedazione controllata dal paziente. Non sono disponibili dati adeguati.

Quando dexmedetomidina viene utilizzata in un contesto ambulatoriale, i pazienti devono essere normalmente affidati alle cure di una terza persona adeguata. Si deve indicare ai pazienti di astenersi dalla guida o da altre attività pericolose e, ove possibile, di evitare l’uso di altri agenti potenzialmente sedativi (ad es. benzodiazepine, oppioidi, alcol) per un periodo di tempo adeguato in base agli effetti osservati di dexmedetomidina, alla procedura, ai medicinali concomitanti, all’età e alle condizioni del paziente.

Si deve usare cautela durante la somministrazione di dexmedetomidina a pazienti anziani. I pazienti anziani di età superiore a 65 anni possono essere più predisposti all’ipotensione in seguito alla somministrazione di dexmedetomidina, compresa una dose di carico, per le procedure. Si deve considerare una riduzione della dose. Vedere paragrafo 4.2.

Effetti cardiovascolari e precauzioni

Dexmedetomidina riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa attraverso un’azione simpaticolitica centrale. A concentrazioni più elevate provoca tuttavia vasocostrizione periferica comportante ipertensione (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, dexmedetomidina non è adatta nei pazienti con profonda instabilità cardiovascolare.

Occorre prestare cautela quando si somministra dexmedetomidina a pazienti con bradicardia preesistente. I dati sugli effetti di dexmedetomidina nei pazienti con frequenza cardiaca < 60 sono molto limitati. Con questi pazienti è necessario prestare particolare attenzione. La bradicardia non richiede di norma un trattamento, ma ha frequentemente risposto agli anticolinergici o alla riduzione della dose ove necessario. I pazienti con elevata preparazione atletica e bassa frequenza cardiaca a riposo possono essere particolarmente sensibili agli effetti bradicardizzanti degli agonisti dei recettori alfa-2 e sono stati segnalati casi di arresto sinusale transitorio.

Gli effetti ipotensivi di dexmedetomidina possono essere più significativi nei pazienti con preesistente ipotensione (soprattutto se non rispondono ai vasopressori), ipovolemia, ipotensione cronica o ridotta riserva funzionale, come nel caso degli anziani e dei pazienti con disfunzione ventricolare grave; questi casi meritano particolare attenzione (vedere paragrafo 4.3). L’ipotensione non richiede di norma un trattamento specifico, ma, ove necessario, coloro che utilizzano questo medicinale devono essere pronti a intervenire con riduzione della dose, liquidi e/o vasocostrit­tori.

4

I pazienti con ridotta attività periferica del sistema nervoso autonomo (ad es. a causa di lesioni del midollo spinale) possono presentare variazioni emodinamiche più pronunciate dopo aver iniziato il trattamento con dexmedetomidina e devono essere pertanto trattati con attenzione.

é stata osservata ipertensione transitoria concomitante agli effetti di vasocostrizione periferica principalmente durante la dose di carico che, pertanto, non è raccomandata per la sedazione in UTI. Di norma, il trattamento dell’ipertensione non è necessario, ma può essere consigliabile diminuire la velocità di infusione continua.

A concentrazioni più elevate, la vasocostrizione locale può essere più significativa nei pazienti con cardiopatia ischemica o grave malattia cerebrovascolare, i quali, pertanto, devono essere attentamente monitorati. Nei pazienti che sviluppano segni di ischemia miocardica o cerebrale è necessario prendere in considerazione la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento.

Si consiglia di usare cautela quando si somministra dexmedetomidina in concomitanza con l’anestesia spinale o epidurale per il possibile aumento del rischio di ipotensione o bradicardia.

Pazienti con compromissione epatica

In caso di compromissione epatica grave occorre prestare attenzione, in quanto il dosaggio eccessivo può aumentare il rischio di reazioni avverse, eccesso di sedazione o effetto prolungato come conseguenza della ridotta clearance di dexmedetomidina.

Pazienti con patologie neurologiche

L’esperienza sull’uso di dexmedetomidina nelle patologie neurologiche gravi, come in presenza di trauma cranico e dopo neurochirurgia, è limitata. In questi casi, il medicinale deve essere usato con cautela, soprattutto se è necessaria una sedazione profonda. Dexmedetomidina può ridurre il flusso ematico cerebrale e la pressione intracranica. Questo aspetto deve essere preso in considerazione nella scelta della terapia.

Altro

In casi rari, quando il loro utilizzo è stato sospeso bruscamente dopo un uso prolungato, gli alfa-2 agonisti sono stati associati a reazioni da astinenza. Se il paziente sviluppa agitazione e ipertensione poco dopo la sospensione del trattamento con dexmedetomidina, occorre prendere in considerazione questa possibilità.

Non è noto se l’uso di dexmedetomidina sia sicuro negli individui sensibili all’ipertermia maligna e, pertanto, il suo utilizzo in questi soggetti non è raccomandato. In caso di febbre prolungata di origine sconosciuta, il trattamento con dexmedetomidina deve essere interrotto.

Eccipiente

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml di concentrato, vale a dire che è fondamentalmente “privo di sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

La somministrazione concomitante di dexmedetomidina con anestetici, sedativi, ipnotici e oppiacei tende a comportare un aumento degli effetti, inclusi gli effetti sedativi, anestetici e cardiorespiratori. Studi specifici hanno confermato un incremento degli effetti con isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam.

5

Tra dexmedetomidina e isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam non è stata dimostrata alcuna interazione farmacocinetica. Tuttavia, a causa delle possibili interazioni farmacodinamiche, in caso di co-somministrazione con dexmedetomidina può essere necessaria una riduzione del dosaggio di dexmedetomidina o dell’anestetico, del sedativo, dell’ipnotico o dell’oppioide concomitante.

L’inibizione degli enzimi CYP, incluso il CYP2B6, da parte di dexmedetomidina è stata studiata mediante incubazioni con microsomi epatici umani. Uno studio condotto in vitro suggerisce l’esistenza di una potenziale interazione in vivo tra dexmedetomidina e substrati con metabolismo dominante da parte del CYP2B6.

In vitro è stata osservata un’induzione da parte di dexmedetomidina su CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4, e non può essere esclusa un’induzione in vivo. La significatività clinica non è nota.

Anche se in uno studio di interazione con esmololo gli effetti aggiuntivi sono stati modesti, occorre prendere in considerazione la possibilità di osservare effetti ipotensivi e bradicardizzanti maggiori nei pazienti trattati con altri medicinali che causano effetti di questo tipo, ad esempio betabloccanti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono dati o solo dati limitati sull’uso di dexmedetomidina nelle donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Dexmedetomidina non deve essere usata durante la gravidanza, salvo nel caso in cui le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento con dexmedetomidina.

Allattamento

Dexmedetomidina è escreta nel latte materno, tuttavia i livelli saranno inferiori al limite di rilevazione entro 24 ore dall’interruzione del trattamento. Non possono essere esclusi rischi per i lattanti. La decisione di interrompere l’allattamento oppure la terapia con dexmedetomidina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e quello della terapia per la donna.

Fertilità

Nello studio sulla fertilità del ratto, dexmedetomidina non ha avuto alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile. Non sono disponibili dati sulla fertilità umana.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ipazienti devono essere avvisati di astenersi dalla guida o da altre attività pericolose per un periodo di tempo adeguato dopo aver ricevuto dexmedetomidina per la sedazione procedurale.

4.8

Riassunto del profilo di sicurezza

Sedazione di pazienti adulti in UTI (unità di terapia intensiva)

Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza con dexmedetomidina in UTI sono ipotensione, ipertensione e bradicardia, le quali si manifestano rispettivamente nel 25%, nel 15% e nel 13% circa dei pazienti. Ipotensione e bradicardia sono state anche le reazioni avverse gravi più frequenti correlate a dexmedetomidina, verificatesi rispettivamente nell’1,7% e nello 0,9% dei pazienti randomizzati in unità di terapia intensiva (UTI).

Sedazione procedurale/cos­ciente

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Le reazioni avverse più frequentemente riferite a dexmedetomidina nella sedazione procedurale sono elencate di seguito (i protocolli degli studi di fase III contenevano soglie predefinite per la segnalazione di variazioni della pressione sanguigna, della frequenza respiratoria e della frequenza cardiaca come eventi avversi).

– Ipotensione (55% nel gruppo trattato con dexmedetomidina vs 30% nel gruppo placebo che ha ricevuto la terapia di salvataggio con midazolam e fentanil)

– Depressione respiratoria (38% nel gruppo trattato con dexmedetomidina vs 35% nel gruppo placebo che ha ricevuto la terapia di salvataggio con midazolam e fentanil)

– Bradicardia (14% nel gruppo trattato con dexmedetomidina vs 4% nel gruppo placebo che ha ricevuto la terapia di salvataggio con midazolam e fentanil)

Tabella riepilogativa delle reazioni avverse

Le reazioni avverse elencate nella Tabella 1 sono state raccolte dai dati combinati degli studi clinici condotti in terapia intensiva.

Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza, le più frequenti per prime, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000,

< 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000).

Tabella 1. Reazioni avverse

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Patologie gastrointestinali

Patologie renali e urinarie

Frequenza non nota: Poliuria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

1 Vedere paragrafo sulla descrizione di reazioni avverse selezionate

2 Reazione avversa osservata anche negli studi di sedazione procedurale

3 Incidenza “comune” negli studi di sedazione in UTI

7

Descrizione di reazioni avverse selezionate

L’ipotensione o la bradicardia clinicamente significativa deve essere trattata come descritto nel paragrafo 4.4.

In soggetti relativamente sani, non ricoverati in UTI e trattati con dexmedetomidina, la bradicardia ha talvolta comportato arresto o pausa sinusale. I sintomi hanno risposto al sollevamento delle gambe e all’uso di anticolinergici come atropina o glicopirrolato. In casi isolati, la bradicardia è progredita a periodi di asistolia nei pazienti con bradicardia preesistente.

L’ipertensione è stata associata all’uso di una dose di carico. Questa reazione può essere ridotta evitando tale dose di carico o riducendo la velocità di infusione o la quantità della dose di carico.

Popolazione pediatrica

Sono stati valutati bambini di età > 1 mese, prevalentemente nella fase post-operatoria, per il trattamento fino a 24 ore in UTI ed è stato dimostrato un profilo di sicurezza simile a quello degli adulti. I dati nei neonati lattanti (28–44 settimane di gestazione) sono molto ridotti e limitati a dosi di mantenimento ≤ 0,2 microgram­mi/kg/h. In letteratura è stato riportato un solo caso di bradicardia ipotermica in un neonato.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Sono stati segnalati diversi casi di sovradosaggio da dexmedetomidina sia nella sperimentazione clinica che nell’esperienza post-marketing. Le massime velocità di infusione di dexmedetomidina riportate in questi casi hanno raggiunto 60 microgrammi/kg/h per 36 minuti e 30 microgrammi/kg/h per 15 minuti rispettivamente in un bambino di 20 mesi e in un adulto. Nei suddetti casi, le reazioni avverse più comuni segnalate in associazione al sovradosaggio hanno incluso bradicardia, ipotensione, eccesso di sedazione, sonnolenza e arresto cardiaco.

Gestione

In caso di sovradosaggio con sintomi clinici, l’infusione di dexmedetomidina deve essere ridotta o sospesa. Gli effetti previsti sono principalmente cardiovascolari e devono essere trattati secondo le indicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.4). A concentrazioni elevate, l’ipertensione potrebbe essere più importante dell’ipotensione. Negli studi clinici, i casi di arresto sinusale si sono risolti spontaneamente o hanno risposto al trattamento con atropina e glicopirrolato. La rianimazione è stata necessaria in casi isolati di sovradosaggio grave con conseguente arresto cardiaco.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: psicolettici, altri ipnotici e sedativi; codice ATC: N05CM18

Meccanismo d’azione

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Dexmedetomidina è un agonista selettivo dei recettori alfa-2 con una vasta gamma di proprietà farmacologiche. Esercita un effetto simpaticolitico attraverso l’inibizione del rilascio di noradrenalina nelle terminazioni nervose simpatiche. Gli effetti sedativi sono mediati dalla diminuzione dell’attività di scarica del locus coeruleus , il nucleo noradrenergico predominante situato nel tronco encefalico. La somministrazione di dexmedetomidina consente di ridurre la dose di analgesici e anestetici/anal­gesici. Gli effetti cardiovascolari dipendono dalla dose; alle velocità di infusione più basse predominano gli effetti centrali, che comportano una diminuzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. A dosi più elevate prevalgono gli effetti vasocostrittori periferici, che comportano un aumento delle resistenze vascolari sistemiche e della pressione arteriosa, mentre l’effetto bradicardizzante viene ulteriormente enfatizzato. Quando somministrata in monoterapia in soggetti sani, dexmedetomidina è relativamente priva di effetti depressivi respiratori.

Efficacia clinica e sicurezza

Sedazione di pazienti adulti in UTI (unità di terapia intensiva)

Negli studi controllati con placebo condotti su una popolazione ricoverata in UTI nel periodo postoperatorio, precedentemente intubata e sedata con midazolam o propofol, dexmedetomidina ha ridotto significativamente il ricorso urgente a sedativi (midazolam o propofol) e oppiacei durante la sedazione fino un massimo di 24 ore. La maggior parte dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto alcun trattamento sedativo aggiuntivo. I pazienti potrebbero essere estubati con successo senza sospendere l’infusione di dexmedetomidina. Gli studi condotti al di fuori delle UTI hanno confermato che dexmedetomidina può essere somministrata in sicurezza ai pazienti senza intubazione endotracheale, purché si provveda a un adeguato monitoraggio.

In una popolazione in UTI prevalentemente medicalizzata e necessitante di una sedazione prolungata da lieve a moderata (RASS da 0 a –3) per un periodo massimo di 14 giorni, dexmedetomidina è risultata simile a midazolam (rapporto 1,07; intervallo di confidenza [IC] al 95% 0,971; 1,176) e a propofol (rapporto 1,00; IC al 95% 0,922–1,075) considerando il tempo nell’intervallo target di sedazione; dexmedetomidina ha ridotto la durata della ventilazione meccanica rispetto a midazolam e il tempo di estubazione rispetto a midazolam e propofol. Rispetto a propofol e midazolam, i pazienti sono stati risvegliati più facilmente, sono risultati più cooperativi e maggiormente in grado di comunicare la presenza o meno di dolore. I pazienti trattati con dexmedetomidina hanno manifestato più frequentemente ipotensione e bradicardia, ma meno tachicardia, rispetto a quelli trattati con midazolam, nonché tachicardia più frequente e ipotensione simile ai pazienti trattati con propofol. In uno studio di confronto con midazolam, il delirio misuratomediante scala CAM-ICU (Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit)è risultato ridotto, mentre gli eventi avversi correlati al delirio sono risultati inferiori con dexmedetomidina rispetto a propofol. I pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di sedazione insufficiente sono passati al propofol o midazolam. Il rischio di sedazione insufficiente è risultato superiore nei pazienti difficili da sedare con le cure standard immediatamente prima del passaggio di terapia.

Popolazione pediatrica

Evidenze di efficacia pediatrica sono state osservate in uno studio dose-controllato in UTI condotto su un’ampia popolazione in fase post-operatoria di età compresa tra 1 mese e ≤ 17 anni. Circa il 50% dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha necessitato di alcuna terapia di salvataggio aggiuntiva con midazolam durante un periodo di trattamento mediano di 20,3 ore, non superiore a 24 ore. Non sono disponibili dati relativi al trattamento per > 24 ore. I dati nei neonati lattanti (28–44 settimane di gestazione) sono molto ridotti e limitati a basse dosi (≤ 0,2 microgram­mi/kg/h) (vedere paragrafi 5.2 e 4.4). I neonati lattanti possono essere particolarmente sensibili agli effetti bradicardizzanti di dexmedetomidina in presenza di ipotermia e in condizioni di gittata cardiaca dipendente dalla frequenza cardiaca.

Negli studi in doppio cieco controllati con medicinale di confronto condotti in UTI, l’incidenza della soppressione di cortisolo nei pazienti trattati con dexmedetomidina (n = 778) si è attestata allo 0,5%,

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contro lo 0% nei pazienti trattati con midazolam (n = 338) o propofol (n = 275). L’evento è stato riportato come lieve in 1 caso e moderato in 3 casi.

Sedazione procedurale/cos­ciente

La sicurezza e l’efficacia di dexmedetomidina per la sedazione di pazienti non intubati prima e/o nel corso di procedure chirurgiche e diagnostiche sono state valutate in due studi clinici multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo.

 Nello studio 1, i pazienti da sottoporre a interventi/pro­cedure di elezione sotto anestesia monitorata e anestesia locale/regionale sono stati randomizzati perricevere un’infusione di carico di dexmedetomidina 1 μg/kg (n=129) o 0,5 μg/kg (n=134), o placebo (soluzione fisiologica; n=63) somministrata in 10 minuti e seguita da un'infusione di mantenimento iniziata a 0,6 μg/kg/h. L’infusione di mantenimento del farmaco in studio poteva essere titolata da 0,2 μg/kg/h a 1 μg/kg/h. La proporzione di pazienti che hanno raggiunto il livello di sedazione desiderato (Observer’s As­sessment of Alertness/Sedation Scale ≤4) senza bisogno di ricevere terapia di salvataggio con midazolam è stata pari al 54% nei pazienti trattati con dexmedetomidina 1 μg/kg e al 40% nei pazienti trattati con dexmedetomidina 0,5 μg/kg, contro il 3% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. La differenza di rischio nella proporzione di soggetti randomizzati a ricevere dexmedetomidina 1 μg/kg e dexmedetomidina 0,5 μg/kg che non hanno richiesto la terapia di salvataggio con midazolam è stata rispettivamente del 48% (IC 95%: 37%-57%) e del 40% (IC 95%: 28%-48%), a confronto con il placebo. La dose mediana (intervallo) di midazolam come terapia di salvataggio è stata di 1,5 (0,5–7,0) mg nel gruppo dexmedetomidina 1,0 μg/kg, di 2,0 (0,5–8,0) mg nel gruppo dexmedetomidina 0,5 μg/kg e di 4,0 (0,5–14,0) mg nel gruppo placebo. La differenza in termini di medie per la dose di midazolam come terapia di salvataggio nel gruppo dexmedetomidina 1 μg/kg e dexmedetomidina 0,5 μg/kg rispetto al placebo è stata rispettivamente di –3,1 mg (IC 95%: da –3,8 a –2,5) e –2,7 mg (IC 95%: da –3,3 a –2,1), risultando in favore di dexmedetomidina. Il tempo mediano alla prima dose di salvataggio è stato pari a 114 minuti nel gruppo dexmedetomidina 1,0 μg/kg, 40 minuti nel gruppo dexmedetomidina 0,5 μg/kg e 20 minuti nel gruppo placebo.

 Nello studio 2, i pazienti da sottoporre a una procedura di intubazione fibroscopica da coscienti con anestesia topica sono stati randomizzati perricevere un’infusione di carico di dexmedetomidina 1 μg/kg (n = 55) o placebo (soluzione fisiologica) (n=50) somministrati in 10 minuti e seguiti da infusione di mantenimento fissa di 0,7 μg/kg/h. Per mantenere un punteggio ≥2 sulla Ramsay Sedation Scale, il 53% dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto la terapia di salvataggio con midazolam contro il 14% dei pazienti trattati con placebo. La differenza di rischio nella proporzione di soggetti randomizzati a ricevere dexmedetomidina che non hanno richiesto la terapia di salvataggio con midazolam è stata del 43% (IC 95%: 23%-57%) rispetto al placebo. La dose media per la terapia di salvataggio con midazolam è stata di 1,1 mg nel gruppo trattato con dexmedetomidina e 2,8 mg nel gruppo placebo. La differenza in termini di media per la dose di midazolam come terapia di salvataggio è stata pari a –1,8 mg (IC 95%: da –2,7 a –0,86), risultando in favore di dexmedetomidina.

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di dexmedetomidina è stata valutata dopo somministrazione per via endovenosa (e.v.) a breve termine in volontari sani e dopo infusione a lungo termine in una popolazione in UTI.

Distribuzione

Dexmedetomidina mostra un modello di distribuzione a due compartimenti. Nei volontari sani, presenta una rapida fase di distribuzione con una stima a livello centrale dell’emivita di distribuzione (t1/2α) di circa 6 minuti. La stima media dell’emivita di eliminazione terminale (t1/2) è di circa 1,9–2,5 h (min 1,35, max 3,68 h), mentre la stima media del volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) si attesta a circa 1,16–2,16 l/kg (90–151 litri). La clearance plasmatica (Cl) ha un valore medio stimato di 0,46–0,73 l/h/kg (35,7–51,1 l/h). Il peso corporeo medio associato a queste stime di Vss e Cl era di 69 kg. La farmacocinetica plasmatica di dexmedetomidina è simile nella popolazione in UTI dopo infusione > 24 h. I parametri farmacocinetici stimati sono i seguenti: t1/2circa 1,5 ore, Vss circa 93 litri

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e Cl circa 43 l/h. La farmacocinetica di dexmedetomidina è lineare nell’intervallo posologico compreso tra 0,2 e 1,4 μg/kg/h e non si registra accumulo nei trattamenti della durata massima di 14 giorni. Dexmedetomidina è per il 94% legata alle proteine plasmatiche. Il legame alle proteine plasmatiche è costante nell’intervallo di concentrazione compreso tra 0,85 e 85 ng/ml. Dexmedetomidina si lega sia all’albumina sierica umana che alla alfa-1-glicoproteina acida. L’albumina sierica rappresenta la principale proteina di legame di dexmedetomidina nel plasma.

Biotrasformazione ed eliminazione

Dexmedetomidina viene eliminata principalmente attraverso il metabolismo epatico. Le reazioni metaboliche iniziali sono di tre tipi: N-glucuronidazione diretta, N-metilazione diretta e ossidazione

catalizzata dal citocromo P450. I metaboliti più abbondanti di dexmedetomidina circolanti sono i due isomeri N-glucuronidi. Il metabolita H-1, l’N-metil 3-idrossimetil dexmedetomidina O-glucuronide, è anche uno dei principali metaboliti circolanti dopo la biotrasformazione di dexmedetomidina. Il citocromo P-450 catalizza la formazione di due metaboliti circolanti minori: 3-idrossimetil dexmedetomidina, prodotto dall’idrossilazione del gruppo 3-metile di dexmedetomidina, e H-3, prodotto dall’ossidazione dell’anello imidazolico. I dati disponibili suggeriscono che la formazione dei metaboliti ossidati è mediata da diverse forme del CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 e CYP2C19). Questi metaboliti hanno attività farmacologica trascurabile.

A seguito della somministrazione e.v. di dexmedetomidi­naradiomarcata, sono stati mediamente rilevati il 95% e il 4% della radioattività rispettivamente nelle urine e nelle feci dopo nove giorni. I principali metaboliti escreti nelle urine sono i due isomeri N-glucuronidi, che insieme hanno rappresentato il 34% circa della dose, e l’N-metil 3-idrossimetil dexmedetomidina O-glucuronide, che ha rappresentato il 14,51% della dose. I metaboliti minori quali l’acido carbossilico di dexmedetomidina, la 3-idrossimetil dexmedetomidina e il suo O-glucuronide comprendevano individualmente l’1,11–7,66% della dose. Meno dell’1% del farmaco immodificato è stato rilevato nelle urine. Circa il 28% dei metaboliti ritrovati nelle urine è rappresentato da metaboliti minori non identificati.

Popolazioni speciali

Non sono state osservate importanti differenze farmacocinetiche in base al sesso o all’età.

Il legame di dexmedetomidina alle proteine plasmatiche risulta ridotto nei soggetti con compromissione epatica rispetto ai soggetti sani. La percentuale media di dexmedetomidina non legata nel plasma variatra l’8,5% nei soggetti sani e il 17,9% nei soggetti con compromissione epatica grave. Nei soggetti con vari gradi di compromissione epatica (Classe di Child-Pugh A, B o C), la clearance epatica di dexmedetomidina è risultata ridotta e la t1/2 di eliminazione plasmatica prolungata. I valori medi della clearance plasmatica di dexmedetomidina non legata nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave si sono attestati rispettivamente al 59%, al 51% e al 32% di quelli osservati nei soggetti normali sani. La t1/2 media nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata o grave è risultata prolungata rispettivamente a 3,9, 5,4, e 7,4 ore. Anche se dexmedetomidina viene somministrata fino all’ottenimento dell’effetto, può essere necessario prendere in considerazione una riduzione della dose iniziale/di mantenimento nei pazienti con compromissione epatica a seconda del grado di compromissione e della risposta.

La farmacocinetica di dexmedetomidina nei soggetti con grave comprossimione­renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) non risulta alterata rispetto ai soggetti sani.

I dati raccolti nei neonati lattanti (28–44 settimane di gestazione) fino ai bambini di 17 anni di età sono limitati. L’emivita di dexmedetomidina nei bambini (da 1 mese a 17 anni) risulta simile a quella osservata negli adulti, mentre nei neonati lattanti (meno di 1 mese) risulta superiore. Nelle fasce di età da 1 mese a 6 anni, la clearance plasmatica aggiustata in base al peso corporeo è risultata più elevata, mentre è diminuita nei bambini più grandi. La clearance plasmatica aggiustata in base al peso corporeo nei neonati lattanti (meno di 1 mese) è risultata più bassa (0,9 l/h/kg) rispetto alle fasce di età superiore, a causa di immaturità. I dati disponibili sono riassunti nella seguente tabella:

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5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole e ripetute e genotossicità.

Negli studi sulla tossicità riproduttiva, dexmedetomidina non ha avuto effetti sulla fertilità maschile e femminile nel ratto e non sono stati osservati effetti teratogeni nel ratto o nel coniglio. Nello studio sul coniglio, la somministrazione per via endovenosa di una dose massima di 96 μg/kg/die ha prodotto esposizioni simili a quelle osservate clinicamente. Nel ratto, la somministrazione per via sottocutanea alla dose massima di 200 μg/kg/die ha causato un aumento della mortalità embriofetale e ha ridotto il peso corporeo del feto. Questi effetti erano associati a evidenti segni di tossicità nella madre. Una riduzione del peso corporeo fetale è stata osservata anche nello studio sulla fertilità del ratto alla dose di 18 μg/kg/die ed è stata accompagnata da un’ossificazione ritardata a dosi di 54 μg/kg/die. I livelli di esposizione osservati nel ratto sono inferiori all’intervallo di esposizione clinica.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Cloruro di sodio

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Gli studi di compatibilità hanno evidenziato un potenziale assorbimento di dexmedetomidina da parte di alcuni tipi di gomma naturale. Benché dexmedetomidina venga somministrata fino all’ottenimento dell’effetto, è consigliabile usare componenti con guarnizioni di gomma naturale rivestita o sintetica.

6.3 periodo di validità

2 anni

Dopo la diluizione

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C.

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Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/diluizione escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5

Flaconcino di vetro trasparente di tipo I con tappo in gomma clorobutilica di colore grigio e capsula a strappo verde-blu.

Confezioni

1 flaconcino da 2 ml

5 flaconcini da 2 ml

25 flaconcini da 2 ml

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

I flaconcini sono destinati all’uso su un singolo paziente.

Preparazione della soluzione

DexmedetomidinaTeva può essere diluita in soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%), Ringer, mannitolo o cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) al fine di raggiungere la concentrazione richiesta di 4 microgrammi/ml o 8 microgrammi/ml prima della somministrazione. Vedere nella tabella sottostante i volumi necessari per preparare l’infusione.

Nel caso in cui la concentrazione richiesta sia 4 microgrammi/ml:

Nel caso in cui la concentrazione richiesta sia 8 microgrammi/ml:

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La soluzione deve essere agitata delicatamente per mescolarla bene.

DexmedetomidinaTeva deve essere attentamente ispezionata per escludere la presenza di particelle e cambiamenti di colore prima della somministrazione.

Dexmedetomidi­naTeva si è dimostrata compatibile se somministrata con le seguenti soluzioni per via endovenosa e i seguenti medicinali:

Ringer lattato, soluzione di glucosio al 5%, soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), mannitolo 200 mg/ml (20%), tiopental sodico, etomidate, bromuro di vecuronio, bromuro di pancuronio, succinilcolina, atracuriobesilato, cloruro di mivacurio, bromuro di rocuronio, bromuro glicopirrolato, fenilefrina cloridrato, solfato di atropina, dopamina, noradrenalina, dobutamina, midazolam, solfato di morfina, fentanil citrato e plasma-sostituti.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 047531013 “100 microgrammi/ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 1 Flaconcino In vetro da 2 ml

AIC n. 047531025 “100 microgrammi/ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 5 Flaconcini In vetro da 2 ml

AIC n. 047531037 “100 microgrammi/ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 25 Flaconcini In vetro da 2 ml

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE