DEXMEDETOMIDINA B. BRAUN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Dexmedetomidina B. Braun 100 microgrammi/mL concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di concentrato contiene dexmedetomidina cloridrato equivalente a 100 microgrammi di dexmedetomidina.

Ogni fiala da 2 mL contiene dexmedetomidina cloridrato equivalente a 200 microgrammi di dexmedetomidina.

Ogni fiala da 4 mL contiene dexmedetomidina cloridrato equivalente a 400 microgrammi di dexmedetomidina.

Ogni fiala da 10 mL contiene dexmedetomidina cloridrato equivalente a 1.000 microgrammi di dexmedetomidina.

La concentrazione della soluzione finale dopo la diluizione deve essere di 4 microgrammi/mL o di 8 microgrammi/mL.

Eccipienti con effetti noti

Ogni fiala da 10 mL contiene 35,4 mg di sodio

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Il concentrato è una soluzione limpida e incolore, dal pH compreso tra 4,5 e 7,0.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Per la sedazione di pazienti adulti in UTI (Unità di Terapia Intensiva) che necessitano di un livello di sedazione non più profondo del risveglio in risposta a una stimolazione verbale (corrispondente al valore da 0 a –3 della scala Richmond agitazione-sedazione (Richmond Agitation-Sedation Scale, RASS)).

Per la sedazione di pazienti adulti non intubati prima e/o durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione, ossia sedazione procedurale/cos­ciente.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Per la sedazione di pazienti adulti in UTI (unità di terapia intensiva) che necessitano di un livello di sedazione non più profondo del risveglio in risposta a una stimolazione verbale (corrispondente al valore da 0 a –3 della scala Richmond agitazione-sedazione (Richmond Agitation-Sedation Scale, RASS)).

Solo per uso ospedaliero. Dexmedetomidina B. Braun deve essere somministrato da operatori sanitari specializzati nella gestione di pazienti che necessitano di terapia intensiva.

Posologia

Documento reso disponibile da AIFA il 03/07/2021

I pazienti già intubati e sedati possono passare a dexmedetomidina a una velocità di infusione iniziale di 0,7 microgram­mi/kg/h, che può in seguito essere modificata gradualmente all'interno dell'intervallo di dosaggio compreso tra 0,2 e 1,4 microgram­mi/kg/h fino al raggiungimento del livello desiderato di sedazione, che dipende dalla risposta del paziente. Per i pazienti fragili deve essere presa in considerazione una velocità di infusione iniziale più bassa. Dexmedetomidina è molto potente e la velocità di infusione è espressa per ora. Dopo l’aggiustamento della dose, un nuovo livello di sedazione allo stato stazionario non può essere raggiunto prima di un'ora.

Dose massima

Non deve essere superata la dose massima di 1,4 microgram­mi/kg/h. I pazienti che non raggiungono un adeguato livello di sedazione con la dose massima di dexmedetomidina devono essere trattati con un medicinale sedativo alternativo.

L'uso di una dose di carico di Dexmedetomidina B. Braun per la sedazione in UTI non è raccomandato ed è associato a un aumento delle reazioni avverse. Se necessario, possono essere somministrati propofol o midazolam fino al raggiungimento degli effetti clinici di dexmedetomidina.

Durata

Non c'è esperienza con l'uso di Dexmedetomidina B. Braun per più di 14 giorni. L'uso di Dexmedetomidina B. Braun per un periodo più lungo deve essere rivalutato regolarmente.

Dexmedetomidina B. Braun deve essere somministrato esclusivamente da operatori sanitari specializzati nella gestione di pazienti che necessitano di anestesia in sala operatoria o durante procedure diagnostiche. Quando Dexmedetomidina B. Braun viene somministrato per la sedazione cosciente, i pazienti devono essere continuamente monitorati da persone non coinvolte nello svolgimento della procedura diagnostica o chirurgica. I pazienti devono essere continuamente monitorati per poter rilevare i primi segni di ipotensione, ipertensione, bradicardia, depressione respiratoria, ostruzione delle vie aeree, apnea, dispnea e/o desaturazione dell'ossigeno (vedere paragrafo 4.8).

Ossigeno supplementare deve essere immediatamente disponibile e fornito quando indicato. La saturazione di ossigeno deve essere monitorata mediante pulsossimetria.

Dexmedetomidina B. Braun viene somministrato come infusione di carico seguita da infusione di mantenimento. A seconda della procedura, può essere necessaria una concomitante anestesia locale o una analgesia per ottenere l'effetto clinico desiderato. Una ulteriore analgesia o sedativi (ad es. oppioidi, midazolam o propofol) sono raccomandati in casi di procedure dolorose o se è necessaria una sedazione più profonda. L'emivita di distribuzione farmacocinetica di Dexmedetomidina B. Braun è stata stimata in circa 6 min; questa deve essere presa in considerazione, insieme agli effetti degli altri farmaci somministrati, quando si valuta il tempo necessario della titolazione per ottenere l’effetto clinico desiderato di Dexmedetomidina B. Braun.

Fase iniziale della sedazione procedurale

Un'infusione di carico di 1,0 microgrammi/kg in 10 minuti. Per procedure meno invasive come la chirurgia oftalmica, può essere adatta un'infusione di carico di 0,5 microgrammi/kg somministrata in 10 minuti.

Mantenimento della sedazione procedurale

L'infusione di mantenimento viene generalmente iniziata a 0,6–0,7 microgram­mi/kg/ora e titolata per ottenere l'effetto clinico desiderato con dosi comprese tra 0,2 e 1 microgrammo/kg/o­ra. La velocità d’infusione di mantenimento deve essere regolata in modo da raggiungere il livello desiderato di sedazione.

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Popolazioni speciali

Anziani

Generalmente non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). I pazienti anziani possono essere predisposti ad un aumentato rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.4) ma i dati limitati disponibili sulla sedazione procedurale non suggeriscono una chiara dipendenza dalla dose.

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Dexmedetomidina viene metabolizzata nel fegato e deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione epatica. Si può prendere in considerazione una riduzione della dose di mantenimento (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Dexmedetomidina B. Braun nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

Dexmedetomidina B. Braun deve essere somministrato solo come infusione endovenosa diluita, usando un dispositivo per infusione controllata. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Blocco cardiaco avanzato (di grado 2 o 3) se non stimolato da pacemaker Ipotensione non controllata Condizioni cerebrovascola­ri acute

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Monitoraggio

Dexmedetomidina B. Braun deve essere utilizzato negli ambienti di di terapia intensiva, sala operatoria e durante le procedure diagnostiche. Non è raccomandato l'uso in altri ambienti. Durante l'infusione con Dexmedetomidina B. Braun, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad un costante monitoraggio cardiaco. La respirazione deve essere monitorata in pazienti non intubati a causa del rischio di depressione respiratoria e, in alcuni casi, di apnea (vedere paragrafo 4.8).

È stato riportato che il tempo di ripresa dopo l'uso di dexmedetomidina è di circa un'ora. Quando usato in ambiente ambulatoriale, bisogna effettuare uno stretto monitoraggio per almeno un'ora (o più a lungo in base alle condizioni del paziente), con una supervisione medica di almeno un'altra ora per garantire la sicurezza del paziente.

Precauzioni generali

Dexmedetomidina B. Braun non deve essere somministrato in bolo e in UTI non è raccomandata una dose di carico. Gli utilizzatori devono quindi essere pronti a usare un sedativo alternativo per il controllo acuto dell'agitazione o durante le procedure, specialmente durante le prime ore di trattamento. Durante la sedazione procedurale, può essere utilizzato un piccolo bolo di un altro sedativo se è necessario ottenere un rapido aumento del livello di sedazione.

Documento reso disponibile da AIFA il 03/07/2021

Si è osservato che alcuni pazienti che ricevevano Dexmedetomidina B. Braun erano risvegliabili e vigili quando stimolati. Questa non deve essere considerata come una prova di mancanza di efficacia in assenza di altri segni e sintomi clinici.

La dexmedetomidina generalmente non causa una sedazione profonda e i pazienti possono essere risvegliati facilmente. Pertanto la dexmedetomidina non è adatta per pazienti che non tollerano questo profilo di effetti, ad esempio quelli che necessitano di una sedazione profonda continua.

Dexmedetomidina B. Braun non deve essere usato per l'induzione di anestesia generale per l'intubazione o per fornire sedazione durante l'uso di medicinali miorilassanti.

Dexmedetomidina non presenta l'azione anticonvulsivante di alcuni altri sedativi e quindi non sopprime l'attività delle crisi epilettiche sottostanti.

Si deve prestare attenzione nella somministrazione di dexmedetomidina con altre sostanze ad azione sedativa o con attività cardiovascolare, in quanto si possono verificare effetti additivi.

Dexmedetomidina B. Braun non è raccomandato per la sedazione controllata dal paziente. Non sono disponibili dati adeguati.

Quando Dexmedetomidina B. Braun è utilizzato in ambito ambulatoriale, i pazienti devono generalmente essere affidati alla cura di una terza parte che possa monitorarli adeguatamente. I pazienti devono essere avvisati di astenersi dalla guida o da altre attività pericolose e, ove possibile, di evitare l'uso di altri agenti che possano avere effetti sedativi (ad es. benzodiazepine, oppioidi, alcol) per un periodo di tempo adeguato, valutato in base agli effetti osservati della dexmedetomidina, alla procedura, all’uso di farmaci concomitanti, all'età e alle condizioni del paziente.

Si deve prestare attenzione durante la somministrazione di dexmedetomidina a pazienti anziani. I pazienti anziani di età superiore ai 65 anni possono essere più predisposti all’ ipotensione a seguito della somministrazione di dexmedetomidina, inclusa una dose di carico, utilizzata per procedure diagnostiche o chirurgiche. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose. Vedere paragrafo 4.2.

Effetti cardiovascolari e precauzioni

Dexmedetomidina riduce la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna attraverso un'azione simpaticolitica centrale ma a concentrazioni più elevate causa vasocostrizione periferica che determina ipertensione (vedere paragrafo 5.1). Dexmedetomidina non è quindi adatta a pazienti con grave instabilità cardiovascolare.

Si deve prestare attenzione quando si somministra dexmedetomidina a pazienti con preesistente bradicardia. I dati sugli effetti di Dexmedetomidina B. Braun in pazienti con frequenza cardiaca < 60 sono molto limitati e si deve quindi prestare particolare attenzione con tali pazienti. La bradicardia generalmente non richiede un trattamento, ma solitamente risponde a medicinali anticolinergici o a riduzione della dose, ove necessario. I pazienti con elevata preparazione atletica e bassa frequenza cardiaca a riposo possono essere particolarmente sensibili agli effetti bradicardici degli agonisti dei recettori alfa-2 e sono stati riportati casi di arresto sinusale transitorio. Sono stati segnalati anche casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare (vedere paragrafo 4.8).

Gli effetti ipotensivi di dexmedetomidina possono essere più significativi in pazienti con preesistente ipotensione (soprattutto se non rispondono ai medicinali vasopressori), ipovolemia, ipotensione cronica o riserva funzionale ridotta, come i pazienti con grave disfunzione ventricolare e gli anziani; in questi casi è giustificata un'attenzione particolare (vedere paragrafo 4.3). L'ipotensione generalmente non richiede un trattamento specifico ma, ove necessario, coloro che usano questo medicinale devono essere pronti ad intervenire con una riduzione della dose, somministrazione di liquidi e/o vasocostrit­tori.

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I pazienti con ridotta attività periferica del sistema nervoso autonomo (ad es. a causa di lesioni del midollo spinale) possono presentare variazioni emodinamiche più pronunciate dopo aver iniziato l’infusione con dexmedetomidina e pertanto devono essere trattati con attenzione.

Ipertensione arteriosa transitoria concomitante agli effetti di vasocostrizione periferica è stata osservata principalmente durante la dose di carico che, pertanto, non è raccomandata nella sedazione in UTI. Il trattamento dell'ipertensione non è generalmente necessario, ma può essere consigliabile ridurre la velocità di infusione continua.

A concentrazioni superiori la vasocostrizione locale può essere di maggiore importanza nei pazienti con cardiopatia ischemica o grave malattia cerebrovascolare, che pertanto devono essere attentamente monitorati. Nei pazienti che sviluppano segni di ischemia miocardica o cerebrale deve essere considerata la riduzione della dose o la sospensione del trattamento.

Si consiglia cautela quando si somministra dexmedetomidina insieme ad anestesia spinale o epidurale a causa di un possibile aumento del rischio di ipotensione o bradicardia.

Pazienti con compromissione epatica

Si deve prestare attenzione in caso di grave compromissione epatica in quanto una dose eccessiva può aumentare il rischio di reazioni avverse, sedazione eccessiva o prolungamento dell'effetto come conseguenza della ridotta clearance di dexmedetomidina.

Pazienti con patologie neurologiche

L'esperienza sull'uso di dexmedetomidina nelle patologie neurologiche gravi come trauma cranico e dopo neurochirurgia è limitata, per cui il medicinale deve essere usato con cautela in questi casi, specialmente se è necessaria una sedazione profonda. Dexmedetomidina può ridurre il flusso ematico cerebrale e la pressione intracranica e questo deve essere preso in considerazione nella scelta della terapia.

Altro

Gli alfa-2 agonisti sono stati raramente associati a reazioni da sospensione quando sono stati interrotti improvvisamente dopo un uso prolungato. Questa possibilità deve essere presa in considerazione se il paziente sviluppa agitazione e ipertensione poco dopo la sospensione di dexmedetomidina.

La dexmedetomidina può indurre ipertermia. che può essere resistente ai metodi di raffreddamento tradizionali. Il trattamento con Dexmedetomidina B. Braun deve essere sospeso in caso di febbre persistente di origine sconosciuta e non ne è raccomandato l’uso in pazienti sensibili all'ipertermia maligna.

Dexmedetomidina B. Braun contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ogni fiala da 2 mL e da 4 mL, cioè è essenzialmente „senza sodio“.

Questo medicinale contiene 35,4 mg di sodio per ogni fiala da 10 mL, equivalente all’1,8 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

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La co-somministrazione di dexmedetomidina con anestetici, sedativi, ipnotici e oppioidi può provocare un potenziamento degli effetti, inclusi quelli sedativi, anestetici e cardiorespiratori. Studi specifici hanno confermato effetti aumentati con isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam.

Non sono state dimostrare interazioni farmacocinetiche tra dexmedetomidina e isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam. Tuttavia, a causa delle possibili interazioni farmacodinamiche, può essere necessaria una riduzione della dose di dexmedetomidina o del concomitante anestetico, sedativo, ipnotico o oppioide quando somministrati contemporaneamente.

L'inibizione degli enzimi CYP, compreso CYP2B6, da parte di dexmedetomidina è stata studiata mediante incubazioni in microsomi epatici umani. Uno studio in vitro suggerisce l’esistenza di una potenziale interazione in vivo tra dexmedetomidina e substrati con metabolismo dominante da parte di CYP2B6.

È stata osservata in vitro un'induzione di dexmedetomidina su CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4 e non può essere esclusa un’ induzione in vivo. Il significato clinico di questa induzione non è noto.

Deve essere presa in considerazione la possibilità di un potenziamento degli effetti ipotensivi e bradicardizzanti nei pazienti trattati con altri medicinali che causano tali effetti, ad esempio beta-bloccanti, anche se in uno studio di interazione con esmololo gli effetti aggiuntivi sono stati modesti..

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di dexmedetomidina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.

Studi su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Dexmedetomidina B. Braun non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano il trattamento con dexmedetomidina.

Allattamento

La dexmedetomidina viene escreta nel latte materno, tuttavia i livelli saranno inferiori al limite di rilevabilità entro 24 ore dall'interruzione del trattamento. I rischi per i neonati/lattanti non possono essere esclusi. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con dexmedetomidina, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

In uno studio di fertilità sul ratto, dexmedetomidina non ha avuto alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile. Non ci sono dati disponibili sulla fertilità umana.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Dexmedetomidina B. Braun compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

I pazienti devono essere avvisati di astenersi dalla guida o da altre attività pericolose per un adeguato periodo di tempo dopo aver ricevuto dexmedetomidina per la sedazione procedurale.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Sedazione di pazienti adulti in UTI (Unità di Terapia Intensiva)

Le reazioni avverse più frequentemente riportate con dexmedetomidina in UTI sono ipotensione, ipertensione e bradicardia, che si verificano, rispettivamente, in circa il 25%, 15% e 13% dei pazienti.

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Ipotensione e bradicardia sono anche state anche le più frequenti reazioni avverse gravi legate a dexmedetomidina, che si sono verificate rispettivamente nell'1,7% e nello 0,9% dei pazienti randomizzati nelle Unità di Terapia Intensiva (UTI).

Sedazione procedurale/cos­ciente

Le reazioni avverse più frequentemente riportate con dexmedetomidina nella sedazione procedurale sono elencate di seguito (i protocolli degli studi di fase III includevano soglie predefinite per segnalare come eventi avversi le variazioni della pressione sanguigna, della frequenza respiratoria e della frequenza cardiaca).

– Ipotensione (55% nel gruppo trattato con dexmedetomidina vs. 30% nel gruppo placebo che ha ricevuto midazolam e fentanil come trattamento di soccorso)

– Depressione respiratoria (38%% nel gruppo trattato con dexmedetomidina vs. 35% nel gruppo placebo che ha ricevuto midazolam e fentanil come trattamento di soccorso)

– Bradicardia (14% nel gruppo trattato con dexmedetomidina vs. 4% nel gruppo placebo che ha ricevuto midazolam e fentanil come trattamento di soccorso)

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse elencate nella Tabella 1 sono state ottenute dai dati combinati di studi clinici in terapia intensiva.

Le reazioni avverse sono classificate in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, <1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Reazioni avverse

1 Vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate

2 Reazione avversa osservata anche in studi sulla sedazione procedurale

3 Incidenza „comune“ in studi sulla sedazione in UTI

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

L'ipotensione o la bradicardia clinicamente significative devono essere trattate come descritto al paragrafo 4.4.

In soggetti relativamente sani, non ricoverati in UTI e trattati con dexmedetomidina, la bradicardia ha occasionalmente provocato arresto o pausa sinusale. I sintomi hanno risposto al sollevamento delle gambe e all’uso di anticolinergici come atropina o glicopirrolato. In casi isolati, la bradicardia è progredita a periodi di asistolia in pazienti con bradicardia preesistente. Sono stati segnalati anche casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare.

L'ipertensione è stata associata all'uso di una dose di carico e questa reazione può essere ridotta evitando tale dose di carico o riducendo la velocità di infusione o la quantità della dose di carico.

Popolazione pediatrica

Bambini di età > 1 mese, principalmente in fase postoperatoria, sono stati valutati per il trattamento fino a 24 ore in UTI ed è stato dimostratoun profilo di sicurezza simile a quello degli adulti. I dati sui neonati (28–44 settimane di gestazione) sono molto limitati e ristretti a dosi di mantenimento ≤ 0,2 mcg/kg/h. In letteratura è stato riportato un unico caso di bradicardia ipotermica in un neonato.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: //www.aifa.gov­.it/content/seg­nalazioni-reazioni-avverse.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Sono stati segnalati diversi casi di sovradosaggio da dexmedetomidina, sia negli studi clinici che nell'esperienza post-marketing. Le velocità di infusione massime di dexmedetomidina riportate in questi casi hanno raggiunto 60 mcg/kg/h per 36 minuti e 30 mcg/kg/h per 15 minuti rispettivamente in un bambino di 20 mesi e in un adulto. Le reazioni avverse più comuni segnalate, associate alal sovradosaggio includono bradicardia, ipotensione, ipertensione, ipersedazione, depressione respiratoria e arresto cardiaco.

Trattamento

Nei casi di sovradosaggio con sintomi clinici, l'infusione di dexmedetomidina deve essere ridotta o interrotta. Gli effetti attesi sono principalmente cardiovascolari e devono essere trattati secondo le indicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.4). A concentrazioni elevate l'ipertensione può essere più importante dell'ipotensione. Negli studi clinici, i casi di arresto sinusale si sono risolti spontaneamente o hanno risposto al trattamento con atropina e glicopirrolato. La rianimazione è stata necessaria in casi isolati di sovradosaggio severo con conseguente arresto cardiaco.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, altri ipnotici e sedativi, codice ATC: N05CM18

Dexmedetomidina è un agonista selettivo dei recettori alfa-2 con un'ampia gamma di proprietà farmacologiche. Ha un effetto simpaticolitico che si espleta attraverso la riduzione del rilascio di noradrenalina nelle terminazioni dei nervi simpatici. Gli effetti sedativi sono mediati dalla riduzione dell'attività di scarica del locus coeruleus, il nucleo noradrenergico predominante, situato nel tronco

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encefalico. Dexmedetomidina permette di ridurre l'uso di analgesici e anestetici/anal­gesici. Gli effetti cardiovascolari dipendono dalla dose; con velocità di infusione inferiori predominano gli effetti centrali che portano alla riduzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. Con dosi superiori, prevalgono gli effetti vasocostrittori periferici, che portano a un aumento della resistenza vascolare sistemica e della pressione arteriosa, mentre l'effetto bradicardizzante viene ulteriormente enfatizzato. Dexmedetomidina è relativamente priva di effetti depressivi respiratori quando viene somministrata in monoterapia in soggetti sani.

Sedazione di pazienti adulti in UTI (unità di terapia intensiva)

In studi controllati con placebo condotti in pazienti ricoverati in terapia intensiava nel periodo postoperatorio, precedentemente intubati e sedati con midazolam o propofol, dexmedetomidina ha ridotto significativamente il ricorso urgente a sedativi (midazolam o proprofol) e oppioidi durante la sedazione per un massimo di 24 ore. La maggior parte dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha necessitato di un ulteriore trattamento sedativo. È stato possibile estubare con successo i pazienti senza interrompere l'infusione di dexmedetomidina. Gli studi condotti al di fuori dell'UTI hanno confermato che dexdetomidina può essere somministrata in sicurezza a pazienti senza intubazione endotracheale se è messo in atto un monitoraggio adeguato.

Dexmedetomidina è risultata simile a midazolam (rapporto 1,07; IC 95% 0,971; 1,176) e a propofol (rapporto 1,00; IC 95% 0,922; 1,075) in termini di tempo nell'intervallo desiderato di sedazione in una popolazione medicalizzata che ha richiesto prevalentemente una sedazione prolungata da lieve a moderata (RASS da 0 a –3) in UTI per un massimo di 14 giorni; dexmedetomidina ha ridotto la durata della ventilazione meccanica rispetto a midazolam e ha ridotto il tempo all'estubazione rispetto a midazolam e propofol. Rispetto a propofol e midazolam, i pazienti sono stati risvegliati più facilmente, sono risultati più cooperativi e maggiormente in grado di comunicare la presenza o meno di dolore. I pazienti trattati con dexmedetomidina hanno presentato più frequentemente ipotensione e bradicardia , ma meno tachicardia rispetto a quelli trattati con midazolam; hanno avuto tachicardia più frequente, ma ipotensione simile ai pazienti trattati con propofol. In uno studio di confronto con midazolam, il delirio misurato mediante scala CAM-ICU è risultato ridotto e gli eventi avversi correlati al delirio sono risulatati minori per dexmedetomidina rispetto al propofol. I pazienti a cui è stato sospeso il trattamento a causa di sedazione insufficiente sono stati trattati con propofol o midazolam. Il rischio di sedazione insufficiente è aumentato nei pazienti difficili da sedare con la terapia standard immediatamente prima del passaggio agli altri farmaci.

Evidenze di efficacia nella popolazione pediatrica sono state osservate in uno studio in UTI a dose controllata su un’ampia popolazione in fase post-operatoria di età compresa tra 1 mese e ≤ 17 anni. Il 50% circa dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto una terapia di supporto con midazolam durante un periodo mediano di trattamento di 20,3 ore, non superiore a 24 ore. Non sono disponibili dati per un trattamento > 24 ore. I dati nei neonati (28–44 settimane di gestazione) sono molto limitati e ristretti a basse dosi (≤ 0,2 mcg/kg/h) (vedere paragrafi 5.2 e 4.4). I neonati possono essere particolarmente sensibili agli effetti bradicardici di dexmedetomidina in presenza di ipotermia e in condizioni di gittata cardiaca dipendente dalla frequenza cardiaca.

In studi in doppio cieco, condotti in UTI, controllati con un medicinale di confronto, l'incidenza della soppressione di cortisolo nei pazienti trattati con dexmedetomidina (n=778) è stata dello 0,5% rispetto allo 0% nei pazienti trattati con midazolam (n=338) o propofol (n=275). L'evento è stato segnalato come lieve in 1 caso e moderato in 3 casi.

Sedazione procedurale/cos­ciente

La sicurezza e l'efficacia di dexmedetomidina per la sedazione di pazienti non intubati prima e/o durante procedure chirurgiche e diagnostiche sono state valutate in due studi clinici multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo.

Nello studio 1, pazienti sottoposti a interventi chirurgici/pro­cedure elettivi sotto anestesia monitorata e anestesia locale/regionale sono stati randomizzati a ricevere un'infusione di carico di dexmedetomidina di 1 mcg/kg (n=129) o 0,5 mcg/kg (n=134) o placebo (soluzione fisiologica; n=63) somministrati in 10 minuti e seguiti da un'infusione di mantenimento iniziata a 0,6 mcg/kg/h.

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L'infusione di mantenimento del farmaco in studio poteva essere titolata da 0,2 mcg/kg/h a 1 mcg/kg/h. La percentuale di pazienti che ha raggiunto il livello di sedazione desiderato (scala Observer’s As­sessment of Alertness/Sedation ≤ 4) senza necessità di midazolam come trattamento di di supporto è stata del 54% nei pazienti trattati con dexmedetomidina 1 mcg/kg e del 40% nei pazienti trattati con dexmedetomidina 0,5 mcg/kg rispetto al 3% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. La differenza di rischio in percentuale dei soggetti randomizzati al gruppo dexmedetomidina 1 mcg/kg e al gruppo dexmedetomidina 0,5 mcg/kg che non necessitavano di midazolam come terapia di supporto è stata rispettivamente del 48% (IC 95%: 37%-57%) e del 40% (IC 95%: 28%-48%), rispettivamente rispetto al placebo. La dose media (range) di supporto di midazolam è stata di 1,5 (0,5–7,0) mg nel gruppo dexmedetomidina 1,0 mcg/kg, 2,0 (0,5–8,0) mg nel gruppo dexmedetomidina 0,5 mcg/kg e 4,0 (0,5–14,0) mg nel gruppo placebo. La differenza in termini di dose di midazolam come terapia di supporto nel gruppo dexmedetomidina 1 mcg/kg e nel gruppo dexmedetomidina 0,5 mcg/kg rispetto al placebo è stata rispettivamente di –3,1 mg (IC 95%: –3,8 – –2,5) e di 2,7 mg (IC 95%: –3,3 – –2,1), a favore di dexmedetomidina. Il tempo medio alla prima dose di soccorso è stato di 114 minuti nel gruppo dexmedetomidina 1,0 mcg/kg, di 40 minuti nel gruppo dexmedetomidina 0,5 mcg/kg e di 20 minuti nel gruppo placebo.

Nello studio 2, pazienti sottoposti ad una procedura di intubazione a fibre ottiche da svegli sotto anestesia topica sono stati randomizzati a ricevere un'infusione di carico di dexmedetomidina di 1 mcg/kg (n=55) o placebo (soluzione fisiologica; n=50) somministrati in 10 minuti e seguiti da un'infusione di mantenimento fissa di 0,7 mcg/kg/h. Per mantenere un livello sulla scala di sedazione di Ramsay ≥ 2, il 53% dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto midazolam come trattamento di supporto rispetto al 14% dei pazienti trattati con placebo. La differenza di rischio in percentuale nei soggetti randomizzati al gruppo dexmedetomidina che non necessitavano di midazolam come terapia di supporto di soccorso è stata del 43% (IC 95%: 23%-57%) rispetto al placebo. La dose media di supporto con midazolam di soccorso è stata di 1,1 mg nel gruppo trattato con dexmedetomidina e 2,8 mg nel gruppo placebo. La differenza in termini di dose di midazolam come terapia di supporto è stata di –1,8 mg (IC 95%: 2,7 – –0,86) a favore di dexmedetomidina.

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di dexmedetomidina è stata valutata in seguito alla somministrazione e.v. a breve termine in volontari sani e durante infusione a lungo termine in pazienti ricoverati in UTI.

Distribuzione

Dexmedetomidina presenta un modello di distribuzione a due compartimenti.

In volontari sani presenta una fase di distribuzione rapida con una stima a livello centrale dell'emivita di distribuzione (t1/2α) di circa 6 minuti.

La stima media dell'emivita di eliminazione terminale (t1/2) è di circa 1,9–2,5 ore (min 1,35, max 3,68 ore) e la stima media del volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di circa 1,16–2,16 L/kg (da 90 a 151 litri). La clearance (Cl) plasmatica ha un valore medio stimato di 0,46–0,73 L/h/kg (da 35,7 a 51,1 L/h). Il peso corporeo medio associato a queste stime di Vss e Cl era di 69 kg. La farmacocinetica plasmatica di dexmedetomidina è simile nei pazienti ricoverati in UTI a seguito di un'infusione >24 ore. I parametri farmacocinetici stimati sono: t1/2 circa 1,5 ore, Vss circa 93 litri e Cl circa 43 L/h. La farmacocinetica di dexmedetomidina è lineare nell'intervallo di dosaggio da 0,2 a 1,4 mcg/kg/h e non c'è accumulo nei trattamenti della durata massima di 14 giorni. Dexmedetomidina è legata per il 94% alle proteine plasmatiche. Il legame alle proteine plasmatiche è costante nell'intervallo di concentrazione compreso tra 0,85 e 85 ng/mL. Dexmedetomidina si lega sia all'albumina sierica umana che all'alfa-1 glicoproteina acida.L'albumina sierica rappresenta la principale proteina di legame di dexmedetomidina nel plasma.

Biotrasformazione ed eliminazione

Dexmedetomidina viene eliminata principalmente attraverso il metabolismo epatico. Ci sono tre tipi di reazioni metaboliche iniziali : N-glucuronidazione diretta, N-metilazione diretta e ossidazione catalizzata dal citocromo P450. I metaboliti di dexmetomidina più abbondanti in circolo sono i due isomeri N-glucoronidi. Il metabolita H-1, l’N-metil-3-idrossimetil dexmedetomidina O-glucuronide, è anche uno dei principali metaboliti circolanti dopo la biotrasformazione di dexmedetomidina. Il

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citocromo P-450 catalizza la formazione di due metaboliti circolanti minori: 3-idrossimetil dexmedetomidina, prodotto dalla idrossilazione del gruppo 3-metilico di dexmedetomidina, e H-3, prodotto dalla ossidazione dell'anello imidazolico. I dati disponibili suggeriscono che la formazione dei metaboliti ossidati sia mediata da diverse isoforme del CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 e CYP2C19). Questi metaboliti hanno un'attività farmacologica trascurabile.

A seguito della somministrazione e.v. di dexmedetomidina radiomarcata, una media del 95% della radioattività è stata rilevata nelle urine e il 4% nelle feci dopo nove giorni. I principali metaboliti escreti nelle urine sono i due isomeri N-glucuronidi , che insieme rappresentano il 34% circa della dose, e la N-metil-3-idrossimetil dexmedetomidina O-glucuronide, che rappresenta il 14,51% della dose. I metaboliti minori quali l’acido carbossilico della dexmedetomidina, la 3-idrossimetil dexmedetomidina e il suo O-glucuronide, comprendono singolarmente dall'1,11 al 7,66% della dose. Meno dell'1% del medicinale immodificato è stato recuperato nelle urine.. Circa il 28% dei metaboliti ritrovati nell’urina è costituito da metaboliti minori non identificati.

Popolazioni speciali

Non sono state osservate importanti differenze farmacocinetiche in base al genere o all’età.

Il legame di dexmedetomidina alle proteine plasmatiche è ridotto nei soggetti con compromissione epatica rispetto ai soggetti sani. La percentuale media di dexmedetomidina non legata nel plasma era compresa tra l'8,5% nei soggetti sani e il 17,9% nei soggetti con compromissione epatica severa. I soggetti con vari gradi di compromissione epatica (classe A, B o C di Child-Pugh) avevano una clearance epatica di dexmedetomidina ridotta e un t1/2 di eliminazione plasmatica prolungato. I valori medi di clearance plasmatica di dexmedetomidina non legata per i soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa sono stati, rispettivamente, del 59%, 51% e 32% rispetto a quelli osservati nei soggetti normali sani. Il t1/2 medio per i soggetti con compromissione epatica lieve, moderata o severa è stato prolungato a 3,9, 5,4 e 7,4 ore, rispettivamente. Sebbene dexmedetomidina sia somministrata fino a ottenimento dell'effetto, potrebbe essere necessario considerare una riduzione della dose iniziale/di mantenimento nei pazienti con compromissione epatica a seconda del grado di compromissione e della risposta.

La farmacocinetica di dexmedetomidina in soggetti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) non è alterata rispetto a quella dei soggetti sani.

I dati sui neonati (28–44 settimane di gestazione) e sui bambini fino a 17 anni di età sono limitati. L'emivita di dexmedetomidina nei bambini (età da 1 mese a 17 anni) sembra simile a quella osservata negli adulti ma nei neonati (età inferiore a 1 mese) sembra superiore. Nella fascia di età da 1 mese a 6 anni, la clearance plasmatica aggiustata per il peso corporeo è apparsa più elevata, ma si è ridotta nei bambini più grandi. La clearance plasmatica aggiustata per il peso corporeo nei neonati (età inferiore a 1 mese) è apparsa inferiore (0,9 L/h/kg) rispetto ai gruppi di età superiore a causa dell'immaturità. I dati disponibili sono riassunti nella tabella seguente:

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5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole e ripetute e genotossicità.

Negli studi di tossicità riproduttiva, dexmedetomidina non ha avuto alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile nel ratto e non sono stati osservati effetti teratogeni nel ratto e nel coniglio. Nello studio sul coniglio la somministrazione endovenosa della dose massima di 96 mcg/kg/die, ha prodotto esposizioni simili a quelle osservate clinicamente. Nel ratto, la somministrazione sottocutanea alla dose massima di 200 mcg/kg/die, ha causato un aumento della mortalità embriofetale e una riduzione del peso corporeo del feto. Questi effetti sono stati associati a evidente tossicità materna. Una riduzione del peso corporeo del feto è stata osservata anche nello studio di fertilità sul ratto alla dose di 18 mcg/kg/die ed è stata accompagnata da ritardo dell'ossificazione alla dose di 54 mcg/kg/die. I livelli di esposizione osservati nel ratto sono inferiori all'intervallo di esposizione clinica.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio cloruro

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Studi di compatibilità hanno mostrato un potenziale adsorbimento di dexmedetomidina da parte di alcuni tipi di gomma naturale. Anche se dexmedetomidina viene dosata fino all’ottenimento dell’effetto, si consiglia di utilizzare componenti con guarnizioni sintetiche o in gomma naturale rivestita.

6.3 periodo di validità

Confezione non aperta 2 anni

Dopo la diluizione

Non refrigerare.

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 48 ore a 25°C.

Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente, a meno che il metodo di apertura precluda il rischio di contaminazione microbiologica. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Fiale in vetro incolore da 2, 4 o 10 mL

Confezioni

5 fiale da 2 mL, 10 fiale da 2 mL, 25 fiale da 2 mL

4 fiale da 4 mL, 10 fiale da 4 mL

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4 fiale da 10 mL, 10 fiale da 10 mL

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Le fiale sono destinate esclusivamente all’uso in un singolo paziente.

Preparazione della soluzione

Dexmedetomidina B. Braun può essere diluito in glucosio 50 mg/mL (5%), Ringer o soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per ottenere la concentrazione richiesta di 4 microgrammi/mL o 8 microgrammi/mL prima della somministrazione. Vedere nella tabella sottostante i volumi necessari per preparare l'infusione.

Nel caso in cui la concentrazione richiesta sia 4 microgrammi/mL:

Nel caso in cui la concentrazione richiesta sia 8 microgrammi/mL:

La soluzione deve essere agitata delicatamente per mescolarla bene.

La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima della somministrazione per garantire che sia limpida e incolore. Non deve essere utilizzata nel caso di presenza di particelle.

Dexmedetomidina B. Braun ha dimostrato di essere compatibile se somministrato con i seguenti fluidi e medicinali per via endovenosa:

Ringer lattato, soluzione di glucosio al 5%, soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), tiopentale sodico, etomidate, vecuronio bromuro, pancuronio bromuro, succinilcolina, atracurio besilato, mivacurio cloruro, rocuronio bromuro, glicopirrolato bromuro, fenilefrina cloridrato, atropina solfato, dopamina, noradrenalina, dobutamina, midazolam, morfina solfato, fentanil citrato e sostituti del plasma.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

B. Braun Melsungen AG Carl-Braun-Straße 1 34212 Melsungen Germania

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8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC 048966016 – „100 microgrammi/mL concentrato per soluzione per infusione“ 5 fiale in vetro da 2 mL

AIC 048966028 – "100 microgrammi/mL concentrato per soluzione per infusione " 10 fiale in vetro da 2 mL

AIC 048966030 – "100 microgrammi/mL concentrato per soluzione per infusione " 25 fiale in vetro da 2 mL

AIC 048966042 – "100 microgrammi/mL concentrato per soluzione per infusione " 4 fiale in vetro da 4 mL

AIC 048966055 – "100 microgrammi/mL concentrato per soluzione per infusione " 10 fiale in vetro da 4 mL

AIC 048966067 – "100 microgrammi/mL concentrato per soluzione per infusione " 4 fiale in vetro da 10 mL

AIC 048966079 – "100 microgrammi/mL concentrato per soluzione per infusione " 10 fiale in vetro da 10 mL