DESCOVY - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Riassunto delle caratteristiche del prodotto - DESCOVY

ALLEGATO I

1. denominazione del medicinale

Descovy 200 mg/10 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 200 mg di emtricitabina e tenofovir alafenamide fumarato equivalente a 10 mg di tenofovir alafenamide.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film, grigia, rettangolare, di dimensioni di 12,5 mm x 6,4 mm, con impresso “GSI” su un lato della compressa e “210” sull’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Descovy è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento di adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni, con peso corporeo di almeno 35 kg) con infezione da virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell’infezione da HIV.

Posologia

Descovy deve essere somministrato come riportato nella Tabella 1.

Tabella 1: Dose di Descovy in base al terzo medicinale nel regime di trattamento anti-HIV

Dose di Descovy	Terzo medicinale nel regime di trattamento anti-HIV (vedere paragrafo 4.5)
Descovy 200/10 mg una volta al giorno	Atazanavir con ritonavir o cobicistat Darunavir con ritonavir o cobicistat1 Lopinavir con ritonavir
Descovy 200/25 mg una volta al giorno	Dolutegravir, efavirenz, maraviroc, nevirapina, rilpivirina, raltegravir

1 Descovy 200/10 mg in combinazione con darunavir 800 mg e cobicistat 150 mg, somministrati sotto forma di compressa di associazione a dose fissa, è stato studiato in soggetti naïve al trattamento, vedere paragrafo 5.1

Dosi dimenticate

Se il paziente dimentica una dose di Descovy entro 18 ore dall’ora abituale di assunzione, deve assumere Descovy al più presto e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente dimentica una dose di Descovy per oltre 18 ore, non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione di Descovy, deve assumere un’altra compressa.

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Descovy nei pazienti anziani (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Descovy negli adulti o negli adolescenti (di età di almeno a 12 anni e con peso corporeo di almeno 35 kg) con clearance della creatinina (CrCl) stimata ≥ 30 ml/min. Descovy deve essere interrotto nei pazienti nei quali la CrCl stimata scende sotto 30 ml/min durante il trattamento (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Descovy negli adulti con malattia renale in stadio terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica; tuttavia, Descovy deve essere in linea generale evitato ma può essere utilizzato in questi pazienti se i potenziali benefici superano i potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei giorni di emodialisi, Descovy deve essere somministrato dopo il completamento del trattamento emodialitico.

Descovy deve essere evitato nei pazienti con CrCl stimata ≥ 15 ml/min e < 30 ml/min, oppure < 15 ml/min nei pazienti che non sono sottoposti a emodialisi cronica, in quanto la sicurezza di Descovy non è stata stabilita in queste popolazioni.

Non è disponibile alcun dato per formulare raccomandazioni posologiche in bambini di età inferiore a 18 anni con malattia renale in stadio terminale.

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Descovy nei pazienti con compromissione epatica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Descovy nei bambini di età inferiore ai 12 anni o con peso corporeo < 35 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Le compresse di Descovy devono essere assunte una volta al giorno con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). A causa del gusto amaro, si raccomanda di non masticare o frantumare la compressa rivestita con film.

Per i pazienti che non sono in grado di ingoiare la compressa intera, questa può essere divisa a metà ed entrambe le metà assunte una dopo l’altra, in modo tale da assicurare che l’intera dose sia assunta immediatamente.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Pazienti co-infetti con HIV e virus dell’epatite B o C

I pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali.

La sicurezza e l’efficacia di Descovy in pazienti co-infetti con HIV-1 e virus dell’epatite C (HCV) non sono state stabilite.

Tenofovir alafenamide è attivo nei confronti del virus dell’epatite B (HBV). Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l’interruzione della terapia con Descovy può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite. I pazienti co-infetti con HIV e HBV che interrompono la somministrazione di Descovy devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Malattia epatica

La sicurezza e l’efficacia di Descovy in pazienti con significative alterazioni epatiche al basale non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy , CART) mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzionalità epatica e dovrebbero essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’eventualità di interrompere o sospendere il trattamento.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero

Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti infetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni clinichegravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò includono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere avviato un trattamento, quando necessario.

Nell’ambito della riattivazione immunitaria sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo alla comparsa di tali patologie è risultato più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Pazienti con HIV-1 che presenta mutazioni

Deve essere evitato l’uso di Descovy in pazienti precedentemente trattati con antiretrovirali nei quali l’HIV-1 presenta la mutazione K65R (vedere paragrafo 5.1).

Triplice terapia nucleosidica

È stata segnalata una percentuale elevata di fallimenti virologici e resistenza emergente in stadio precoce quando tenofovir disoproxil è stato combinato con lamivudina e abacavir e con lamivudina e didanosina sotto forma di regime somministrato una volta al giorno. Pertanto, si potrebbero osservare gli stessi problemi qualora Descovy venga somministrato con un terzo analogo nucleosidico.

Infezioni opportunistiche

I pazienti che ricevono Descovy o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell’infezione da HIV, pertanto devono essere tenuti sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Nefrotossicità

Un potenziale rischio di nefrotossicità dovuto all’esposizione cronica a bassi livelli di tenofovir in seguito alla somministrazione di tenofovir alafenamide non può essere escluso (vedere paragrafo 5.3).

Pazienti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica

Descovy, in linea generale, deve essere evitato ma può essere utilizzato negli adulti con malattia renale in stadio terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica se i potenziali benefici superano i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.2). In uno studio con emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir + cobicistat somministrati sotto forma di compressa di associazione a dose fisssa (E/C/F/TAF) condotto su adulti infetti da HIV-1 con malattia renale in stadio terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica, l’efficacia è stata mantenuta per 48 settimane, ma l’esposizione a emtricitabina era significativamente superiore rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Sebbene non siano stati osservati nuovi problemi relativi alla sicurezza, le implicazioni dell’esposizione aumentata a emtricitabina rimangono incerte (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

Co-somministrazione con altri medicinali

Non è raccomandata la co-somministrazione di Descovy con determinati anticonvulsivi (ad es. carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital e fenitoina), antimicobatterici (ad es. rifampicina, rifabutina, rifapentina), erba di san Giovanni e inibitori della proteasi (protease inhibitors , PI) dell’HIV diversi da atazanavir, lopinavir e darunavir (vedere paragrafo 4.5).

Descovy non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil, emtricitabina, lamivudina o adefovir dipivoxil.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Descovy non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil, emtricitabina, lamivudina o adefovir dipivoxil.

Emtricitabina

Studi in vitro e studi di farmacocinetica clinica di interazione farmaco-farmaco hanno evidenziato che il rischio di interazioni mediate da CYP tra emtricitabina e altri medicinali è basso. La co-somministrazione di emtricitabina con medicinali eliminati tramite secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni di emtricitabina e/o del medicinale co-somministrato. I medicinali che riducono la funzionalità renale possono aumentare le concentrazioni di emtricitabina.

Tenofovir alafenamide

Tenofovir alafenamide è trasportato dalla P-glicoproteina (P-gp) e dalla proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein , BCRP). I medicinali che alterano notevolmente l’attività della P-gp e della BCRP possono modificare l’assorbimento di tenofovir alafenamide. I medicinali che inducono l'attività della P-gp (ad es. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) ridurrebbero l'assorbimento di tenofovir alafenamide, con conseguente riduzione della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, che può determinare la perdita dell’effetto terapeutico di Descovy e lo sviluppo di resistenza. La co-somministrazione di Descovy con altri medicinali che inibiscono l’attività della P-gp e della BCRP (ad es. cobicistat, ritonavir, ciclosporina) aumenterebbe l’assorbimento e la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide. In base a dati ottenuti da uno studio in vitro , non ci si aspetta che la co-somministrazione di tenofovir alafenamide con inibitori della xantina ossidasi (ad es. febuxostat) aumenti l’esposizione sistemica a tenofovir in vivo.

Tenofovir alafenamide non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 in vitro. Non è un inibitore o induttore di CYP3A in vivo. Tenofovir alafenamide è un substrato di OATP1B1 e OATP1B3 in vitro. La distribuzione di tenofovir alafenamide nell’organismo può essere influenzata dall’attività di OATP1B1 e OATP1B3.

Altre interazioni

Tenofovir alafenamide non è un inibitore dell’uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 umana in vitro. Non è noto se tenofovir alafenamide sia un inibitore di altri enzimi UGT. Emtricitabina non ha inibito la reazione di glucuronidazione di un substrato UGT non specifico in vitro.

Le interazioni tra i componenti di Descovy e i medicinali eventualmente somministrati congiuntamente sono riportate nella Tabella 2 (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”). Le interazioni descritte sono basate su studi condotti con Descovy o con i componenti di Descovy come agenti singoli e/o in associazione, oppure costituiscono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con Descovy.

Tabella 2: Interazioni tra i singoli componenti di Descovy e altri medicinali

Medicinale per area terapeutica1	Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, C max , C min 2	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Descovy
ANTI-INFETTIVI
Antimicotici
Ketoconazolo Itraconazolo	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Descovy. La co-somministrazione di ketoconazolo o itraconazolo, che sono inibitori potenti della P-gp, dovrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide.	La dose raccomandata di Descovy è 200/10 mg una volta al giorno.
Fluconazolo Isavuconazolo	Interazione non studiata con nessuno de i componenti di Descovy. La co-somministrazione di fluconazolo o isavuconazolo puó aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide.	La dose di Descovy va stabilita in base all’antiretrovirale somministrato in concomitanza (vedere paragrafo 4.2).
Antimicobatterici
Rifabutina Rifampicina Rifapentina	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Descovy. La co-somministrazione di rifampicina, rifabutina e rifapentina, tutti induttori della P-gp, può ridurre le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide, con possibile perdita dell’effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.	La co-somministrazione di Descovy e rifabutina, rifampicina o rifapentina non è raccomandata.
Medicinali anti-virus dell’epatite C
Ledipasvir (90 mg una volta al giorno)/sofosbuvir (400 mg una volta al giorno), emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)3	Ledipasvir: AUC: ↑ 79% Cmax: ↑ 65% Cmin: ↑ 93% Sofosbuvir: AUC: ↑ 47% Cmax: ↑ 29% Metabolita di sofosbuvir GS-331007: AUC: ↑ 48% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 66% Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di ledipasvir o sofosbuvir. La dose di Descovy va stabilita in base all’antiretrovirale somministrato in concomitanza (vedere paragrafo 4.2).

Medicinale per area terapeutica1

Effetti sui livelli del medicinale.

Variazione percentuale media di AUC, C max , C min 2

Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Descovy

Ledipasvir (90 mg una volta al giorno)/sofosbuvir (400 mg una volta al giorno), emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)4

Ledipasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Metabolita di sofosbuvir GS-331007:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir alafenamide:

AUC: ↑ 32%

Cmax: ↔

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di ledipasvir o sofosbuvir. La dose di Descovy va stabilita in base all’antiretrovirale somministrato in concomitanza (vedere paragrafo 4.2).

Sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)/

velpatasvir (100 mg una volta al giorno), emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/ tenofovir alafenamide

(10 mg una volta al giorno)3

Sofosbuvir:

AUC: ↑ 37%

Cmax: ↔

Sofosbuvir metabolita GS-331007:

AUC: ↑ 48%

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 58%

Velpatasvir:

AUC: ↑ 50%

Cmax: ↑ 30%

Cmin: ↑ 60%

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir alafenamide:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 20%

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir. La dose di Descovy va stabilita in base all’antiretrovirale somministrato in concomitanza (vedere paragrafo 4.2).

Medicinale per area terapeutica1

Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, C max , C min 2

Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Descovy

Sofosbuvir/velpatasvir/

voxilaprevir

(400 mg/100 mg/100 mg+100 mg

una volta al giorno)7/

emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/ tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)3

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 27%

Metabolita di sofosbuvir GS-331007:

AUC: ↑ 43%

Cmax: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmin: ↑ 46%

Cmax: ↔

Voxilaprevir:

AUC: ↑ 171%

Cmin: ↑ 350%

Cmax: ↑ 92%

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Tenofovir alafenamide:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 21%

Sofosbuvir/velpatasvir/

voxilaprevir

(400 mg/100 mg/100 mg+100 mg

una volta al giorno)7/

emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/ tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)4

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Metabolita di sofosbuvir GS-331007:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Voxilaprevir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Tenofovir alafenamide:

AUC: ↑ 52%

Cmax: ↑ 32%

Medicinale per area terapeutica1	Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, C max , C min 2	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Descovy
ANTIRETROVIRALI
Inibitori della proteasi dell’HIV
Atazanavir/cobicistat (300 mg/150 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg)	Tenofovir alafenamide: AUC: ↑ 75% Cmax: ↑ 80% Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	La dose raccomandata di Descovy è 200/10 mg una volta al giorno.
Atazanavir/ritonavir (300/100 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg)	Tenofovir alafenamide: AUC: ↑ 91% Cmax: ↑ 77% Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	La dose raccomandata di Descovy è 200/10 mg una volta al giorno.
Darunavir/cobicistat (800/150 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)5	Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 224% Cmax: ↑ 216% Cmin: ↑ 221% Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	La dose raccomandata di Descovy è 200/10 mg una volta al giorno.
Darunavir/ritonavir (800/100 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)	Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 105% Cmax: ↑ 142% Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	La dose raccomandata di Descovy è 200/10 mg una volta al giorno.
Lopinavir/ritonavir (800/200 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)	Tenofovir alafenamide: AUC: ↑ 47% Cmax: ↑ 119% Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	La dose raccomandata di Descovy è 200/10 mg una volta al giorno.

Medicinale per area terapeutica1	Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, C max , C min 2	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Descovy
Tipranavir/ritonavir	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Descovy. Tipranavir/ritonavir determina un’induzione della P-gp. L’esposizione di tenofovir alafenamide dovrebbe essere ridotta quando tipranavir/ritonavir è usato in combinazione con Descovy.	La co-somministrazione con Descovy non è raccomandata.
Altri inibitori delle proteasi	L’effetto non è noto.	Non sono disponibili dati che consentano di formulare raccomandazioni posologiche per la co-somministrazione con altri inibitori delle proteasi.
Altri antiretrovirali anti-HIV
Dolutegravir (50 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)3	Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ Dolutegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	La dose raccomandata di Descovy è 200/25 mg una volta al giorno.
Rilpivirina (25 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)	Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	La dose raccomandata di Descovy è 200/25 mg una volta al giorno.
Efavirenz (600 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (40 mg una volta al giorno)4	Tenofovir alafenamide: AUC: ↓ 14% Cmax: ↓ 22%	La dose raccomandata di Descovy è 200/25 mg una volta al giorno.
Maraviroc Nevirapina Raltegravir	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Descovy. L’esposizione a tenofovir alafenamide non dovrebbe essere influenzata da maraviroc, nevirapina o raltegravir, né dovrebbe influenzare le vie metaboliche e di escrezione rilevanti per maraviroc, nevirapina o raltegravir.	La dose raccomandata di Descovy è 200/25 mg una volta al giorno.
ANTICONVULSIVI
Oxcarbazepina Fenobarbital Fenitoina	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Descovy. La co-somministrazione di oxcarbazepina, fenobarbital o fenitoina, tutti induttori della P-gp, può ridurre le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide, con possibile perdita dell’effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.	La co-somministrazione di Descovy con oxcarbazepina, fenobarbital o fenitoina non è raccomandata.

Medicinale per area terapeutica1	Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, C max , C min 2	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Descovy
Carbamazepina (titolata da 100 mg a 300 mg due volte al giorno), emtricitabina/tenofovir alafenamide (200 mg/25 mg una volta al giorno)5,6	Tenofovir alafenamide: AUC: ↓ 55% Cmax: ↓ 57% La co-somministrazione di carbamazepina, un induttore della P-gp, riduce le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide, con possibile perdita dell’effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.	La co-somministrazione di Descovy con carbamazepina non è raccomandata.
ANTIDEPRESSIVI
Sertralina (50 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)3	Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ Sertralina: AUC: ↑ 9% Cmax: ↑ 14%	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di sertralina. La dose di Descovy va stabilita in base all’antiretrovirale somministrato in concomitanza (vedere paragrafo 4.2).
FITOTERAPICI
Erba di san Giovanni (Hypericum perforatum )	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Descovy. La co-somministrazione dell’erba di san Giovanni, un induttore della P-gp, può ridurre le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide, con possibile perdita dell’effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.	La co-somministrazione di Descovy con l’erba di san Giovanni non è raccomandata.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Descovy. La co-somministrazione di ciclosporina, un potente inibitore della P-gp, dovrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide.	La dose raccomandata di Descovy è 200/10 mg una volta al giorno.
CONTRACCETTIVI ORALI
Norgestimato (0,180/0,215/0,250 mg una volta al giorno), etinilestradiolo (0,025 mg una volta al giorno), emtricitabina/tenofovir alafenamide (200/25 mg una volta al giorno)5	Norelgestromina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Norgestrel: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Etinilestradiolo: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di norgestimato/etinilestradiolo. La dose di Descovy va stabilita in base all’antiretrovirale somministrato in concomitanza (vedere paragrafo 4.2).

Medicinale per area terapeutica1	Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, C max , C min 2	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Descovy
SEDATIVI/IPNOTICI
Midazolam somministrato per via orale (2,5 mg in dose singola), tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)	Midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di midazolam. La dose di Descovy va stabilita in base all’antiretrovirale somministrato in concomitanza (vedere paragrafo 4.2).
Midazolam somministrato per via endovenosa (1 mg in dose singola), tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)	Midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔

1 Se indicate, le dosi sono quelle usate in studi clinici di interazione farmacologica.

2 In caso vi siano dati disponibili da studi di interazione farmacologica.

3 Studio condotto con la compressa di associazione a dose fissa di elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir

alafenamide.

4 Studio condotto con la compressa di associazione a dose fissa di emtricitabina/rilpivirina/tenofovir alafenamide.

5 Studio condotto con Descovy.

6 In questo studio, emtricitabina/tenofovir alafenamide è stato assunto con cibo.

7 Studio condotto con 100 mg supplementari di voxilaprevir per ottenere l’esposizione a voxilaprevir prevista nei pazienti infetti da HCV.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono studi adeguati e ben controllati su Descovy o sui suoi componenti in donne in gravidanza. I dati relativi all’uso di tenofovir alafenamide in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Tuttavia, un ampio numero di dati in donne in gravidanza (più di 1.000 gravidanze esposte) indica che emtricitabina non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di emtricitabina sui parametri di fertilità, sulla gravidanza, sullo sviluppo fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Gli studi con tenofovir alafenamide sugli animali non hanno mostrato effetti dannosi sui parametri di fertilità, sulla gravidanza o sullo sviluppo fetale (vedere paragrafo 5.3).

Descovy deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se tenofovir alafenamide sia escreto nel latte materno. Emtricitabina è escreta nel latte materno. In studi sugli animali è stato dimostrato che tenofovir è escreto nel latte.

Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di emtricitabina e tenofovir su neonati/lattanti. Pertanto Descovy non deve essere usato durante l’allattamento.

Per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato, si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino i propri neonati, in nessuna circostanza.

Fertilità

Non vi sono dati sulla fertilità relativi all’uso di Descovy negli esseri umani. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti da parte di emtricitabina e tenofovir alafenamide sui parametri di accoppiamento o fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Descovy può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che sono stati riportati episodi di capogiri durante il trattamento con Descovy.

4. 8 effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

La valutazione delle reazioni avverse si basa sui dati di sicurezza ottenuti da tutti gli studi di fase 2 e 3 nei quali pazienti infetti da HIV-1 hanno ricevuto medicinali contenenti emtricitabina e tenofovir alafenamide e sull’esperienza post-maketing. In studi clinici su pazienti adulti naïve al trattamento che ricevevano emtricitabina e tenofovir alafenamide con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa di elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir alafenamide (come fumarato) 10 mg (E/C/F/TAF) per 144 settimane, le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state diarrea (7%), nausea (11%) e cefalea (6%).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate nella Tabella 3 sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10) e non comune (≥ 1/1.000, < 1/100).

Tabella 3: Tabella delle reazioni avverse1

Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune:	anemia2
Disturbi psichiatrici
Comune:	sogni anormali
Patologie del sistema nervoso
Comune:	cefalea, capogiro
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	nausea
Comune:	diarrea, vomito, dolore addominale, flatulenza
Non comune:	dispepsia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:	eruzione cutanea
Non comune:	angioedema3, 4, prurito, orticaria4
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune:	artralgia
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune:	affaticamento

1 Con l’eccezione di angioedema, anemia e orticaria (vedere note 2, 3 e 4), tutte le reazioni avverse sono state identificate in studi clinici relativi a prodotti contenenti F/TAF. Le frequenze sono state ricavate da studi clinici di fase 3 con E/C/F/TAF condotti su 866 pazienti adulti naïve al trattamento trattati per 144 settimane (GS-US-292–0104 e GS-US-292–0111).

2 Questa reazione avversa non è stata osservata negli studi clinici relativi a prodotti contenenti F/TAF, bensì identificata negli studi clinici o nell’esperienza successiva all’immisione in commercio per emtricitabina quando utilizzata con altri antiretrovirali.

3 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza successiva all’immisione in commercio per i medicinali contenenti emtricitabina.

4 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza successiva all’immisione in commercio per i medicinali contenenti tenofovir alafenamide.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state

segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo alla comparsa di tali patologie è risultato più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Variazioni nelle analisi di laboratorio per i lipidi

In studi su pazienti naïve al trattamento, aumenti dal basale sono stati osservati in entrambi i gruppi di trattamento con tenofovir alafenamide fumarato e tenofovir disoproxil fumarato per i seguenti parametri lipidici a digiuno: colesterolo totale, colesterolo LDL diretto, colesterolo HDL diretto e trigliceridi alla 144a settimana. L’aumento mediano dal basale di questi parametri è stato maggiore nel gruppo E/C/F/TAF rispetto al gruppo elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil (come fumarato) 245 mg (E/C/F/TDF) alla 144a settimana (p < 0,001 per la differenza tra i gruppi di trattamento per colesterolo totale, colesterolo LDL diretto, colesterolo HDL diretto e trigliceridi a digiuno). La variazione mediana (Q1, Q3) dal basale del rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL alla 144a settimana è stata di 0,2 (-0,3; 0,7) nel gruppo E/C/F/TAF e 0,1 (-0,4; 0,6) nel gruppo E/C/F/TDF (p = 0,006 per la differenza tra i gruppi di trattamento).

In uno studio su pazienti con soppressione virologica che sono passati da emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato a Descovy, mantenendo il terzo agente antiretrovirale (studio GS-US-311–1089), sono stati osservati aumenti dal basale nei parametri lipidici a digiuno relativi a colesterolo totale, colesterolo LDL diretto e trigliceridi nel braccio con Descovy rispetto a un limitato cambiamento nel braccio con emtricitabina/tenofovir disproxil fumarato (p ≤ 0,009 per la differenza tra i gruppi nei cambiamenti dal basale). È stato osservato un limitato cambiamento dal basale nei valori mediani a digiuno relativi a colesterolo HDL e glucosio, o nel rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL a digiuno in entrambi i bracci di trattamento alla 96a settimana. Nessuno dei cambiamenti è stato reputato clinicamente rilevante.

In uno studio su pazienti adulti con soppressione virologica, che sono passati da abacavir/lamivudina a Descovy, mantenendo il terzo agente antiretrovirale (Studio GS-US-311–1717), sono state osservate minime variazioni nei parametri lipidici.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide è stata valutata per 48 settimane in uno studio clinico in aperto (GS-US-292–0106), nel quale pazienti pediatrici infetti da HIV-1, naïve al trattamento e di età compresa tra 12 e < 18 anni hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa. Il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide somministrati con elvitegravir e cobicistat in 50 pazienti adolescenti è stato simile a quello degli adulti (vedere paragrafo 5.1).

Altre popolazioni speciali

Pazienti con compromissione renale

La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide è stata valutata per 144 settimane in uno studio clinico in aperto (GS-US-292–0112), nel quale 248 pazienti infetti da HIV-1, naïve al trattamento (n = 6) o con soppressione virologica (n = 242), con compromissione renale lieve o moderata (velocità stimata di filtrazione glomerulare in base al metodo di Cockcroft-Gault [eGFRCG]: 30–69 ml/min) hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa. Il profilo di sicurezza in pazienti con

compromissione renale lieve o moderata è stato simile a quello dei pazienti con funzione renale normale (vedere paragrafo 5.1).

La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide è stata valutata per 48 settimane in uno studio clinico in aperto a singolo braccio (GS-US-292–1825) in cui 55 pazienti con infezione da HIV-1 virologicamente soppressi e con malattia renale in stadio terminale (eGFR CG < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa. Non sono stati osservati nuovi problemi relativi alla sicurezza nei pazienti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica che hanno ricevuto emcitrabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegrafir e cobicistat somministrati sotto forma di compressa di associazione a dose fissa (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con co-infezione da HIV e HBV

La sicurezza della compressa di associazione a dose fissa contenente emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat (elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide [E/C/F/TAF]) è stata valutata in uno studio clinico in aperto (GS-US-292–1249) in 72 pazienti con co-infezione da HIV/HBV, in trattamento per HIV, fino alla 48a settimana, in cui i pazienti sono passati da un altro regime antiretrovirale (contenente tenofovir disoproxil fumarato [TDF] in 69 pazienti su 72) a E/C/F/TAF. In base a questi dati limitati, il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa, nei pazienti con co-infezione da HIV/HBV, è risultato essere simile a quello dei pazienti con monoinfezione da HIV-1 (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4. 9 sovradosaggio

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di un sovradosaggio di Descovy consiste in misure di supporto generali, comprendenti il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente.

L’emtricitabina può essere rimossa con l’emodialisi, che consente di eliminare approssimativamente il 30% della dose di emtricitabina in una seduta dialitica di 3 ore che inizi entro 1,5 ore dopo la somministrazione di emtricitabina. Tenofovir è rimosso efficacemente con l’emodialisi, con un coefficiente di estrazione del 54% circa. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati per dialisi peritoneale.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antivirale per uso sistemico; antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, associazioni. Codice ATC: J05AR17.

Meccanismo d’azione

dagli enzimi cellulari per formare emtricitabina trifosfato. L’emtricitabina trifosfato inibisce la replicazione dell’HIV tramite l’incorporazione nell’acido desossiribonucleico (DNA) virale da parte della trascrittasi inversa (reverse transcriptase , RT) dell’HIV e la conseguente interruzione della catena del DNA. Emtricitabina è attiva nei confronti di HIV-1, HIV-2 e HBV.

Tenofovir alafenamide è un inibitore nucleotidico della trascrittasi inversa (nucleotide reverse transcriptase inhibitor , NtRTI) e un profarmaco fosfonoamidato di tenofovir (analogo della 2’-deossiadenosina monofosfato). Tenofovir alafenamide è in grado di permeare nelle cellule e, grazie a una maggiore stabilità nel plasma e all’attivazione intracellulare dopo idrolisi da parte della catepsina A, tenofovir alafenamide è più efficace del tenofovir disoproxil fumarato nel concentrare tenofovir nelle cellule mononucleate del sangue periferico (peripheral blood mononuclear cells , PBMC) o nelle cellule target dell’HIV, inclusi i linfociti e i macrofagi. Tenofovir intracellulare è successivamente fosforilato formando il metabolita farmacologicamente attivo tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inibisce la replicazione dell’HIV tramite l’incorporazione nel DNA virale da parte della RT dell’HIV e la conseguente interruzione della catena del DNA.

Tenofovir è attivo nei confronti di HIV-1, HIV-2 e HBV.

Attività antivirale in vitro

Emtricitabina e tenofovir alafenamide mostrano un’attività antivirale sinergica nelle colture cellulari. Non è stato osservato alcun antagonismo con emtricitabina o tenofovir alafenamide quando somministrati in combinazione con altri antiretrovirali.

L’attività antivirale di emtricitabina nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI-CCR5 e in PBMC. I valori di concentrazione efficace al 50% (EC50) per emtricitabina sono stati compresi nell’intervallo 0,0013–0,64 μM. Emtricitabina ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti dei cladi A, B, C, D, E, F e G di HIV-1 (valori di EC50 compresi tra 0,007 e 0,075 μM) e ha mostrato attività ceppo-specifica nei confronti di HIV-2 (valori di EC50 compresi tra 0,007 e 1,5 μM).

L’attività antivirale di tenofovir alafenamide nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 di sottotipo B è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, in PBMC, in monociti/macrofagi primari e in linfociti T CD4+. I valori di EC50 per tenofovir alafenamide sono stati compresi nell’intervallo tra 2,0 e 14,7 nM. Tenofovir alafenamide ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti di tutti i gruppi (M, N e O), compresi i sottotipi A, B, C, D, E, F e G di HIV-1 (valori di EC50 compresi tra 0,10 e 12,0 nM) e ha mostrato attività ceppo-specifica nei confronti di HIV-2 (valori di EC50 compresi tra 0,91 e 2,63 nM).

Resistenza

In vitro

La ridotta suscettibilità a emtricitabina è associata alle mutazioni M184V/I nella RT dell’HIV-1.

Gli isolati HIV-1 con ridotta suscettibilità a tenofovir alafenamide presentano una mutazione K65R nella RT dell’HIV-1; inoltre, è stata transitoriamente osservata una mutazione K70E nella RT dell’HIV-1

In pazienti naïve al trattamento

In un’analisi combinata di pazienti naïve al trattamento con antiretrovirali che ricevevano emtricitabina e tenofovir alafenamide (10 mg) somministrati con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa negli studi di fase 3 GS-US-292–0104 e GS-US-292–0111, l’analisi genotipica è stata effettuata su campioni di HIV-1 plasmatico isolati da tutti i pazienti con HIV-1 RNA ≥ 400 copie/ml al fallimento virologico confermato, alla 144a settimana o al momento dell’interruzione prematura del trattamento. Fino alla 144a settimana, lo sviluppo di una o più mutazioni primarie associate a resistenza a emtricitabina, tenofovir alafenamide o elvitegravir è stato osservato negli isolati HIV-1 di 12 pazienti su 22 con dati genotipici valutabili negli isolati accoppiati

al basale e dopo fallimento del trattamento con E/C/F/TAF (12 pazienti su 866 [1,4%]) in confronto a 12 isolati su 20 dopo fallimento del trattamento nei pazienti con dati genotipici valutabili del gruppo E/C/F/TDF (12 pazienti su 867 [1,4%]). Nel gruppo E/C/F/TAF, le mutazioni emergenti sono state M184V/I (n = 11) e K65R/N (n = 2) nella RT e T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) e N155H (n = 2) nell’integrasi. Degli isolati HIV-1 di 12 pazienti con resistenza sviluppata nel gruppo E/C/F/TDF, le mutazioni emergenti sono state M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) e L210W (n = 1) nella RT e E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) e N155H/S (n = 3) nell’integrasi. La maggior parte degli isolati HIV-1 dei pazienti di entrambi i gruppi di trattamento che hanno sviluppato mutazioni associate a resistenza a elvitegravir nell’integrasi ha sviluppato anche mutazioni associate a resistenza a emtricitabina nella RT.

In pazienti co-infetti da HIV e HBV

In uno studio clinico su pazienti con HIV virologicamente soppressi co- infetti da epatite cronica B, che hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide, somministrati con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa (E/C/F/TAF), per 48 settimane (GS-US-292–1249, n = 72), 2 pazienti sono risultati idonei per l’analisi della resistenza. In questi 2 pazienti, nessuna sostituzione di aminoacidi associata alla resistenza ad alcuno dei componenti di E/C/F/TAF è stata identificata nell’HIV- 1 o nell’HBV.

Resistenza crociata in pazienti infetti da HIV-1, naïve al trattamento o con soppressione virologica I virus resistenti a emtricitabina con sostituzione M184V/I hanno presentato resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità alla didanosina, alla stavudina, al tenofovir e alla zidovudina.

Le mutazioni K65R e K70E portano ad una ridotta suscettibilità ad abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina e tenofovir, ma mantengono la sensibilità a zidovudina.

Gli HIV-1 multinucleoside-resistenti con una mutazione T69S con mutazione a doppia inserzione o con un complesso di mutazioni Q151M comprendente K65R hanno presentato una ridotta suscettibilità a tenofovir alafenamide.

Dati clinici

In pazienti naïve al trattamento non sono stati condotti studi di efficacia e sicurezza con Descovy.

L’efficacia clinica di Descovy è stata determinata tramite studi condotti con emtricitabina e tenofovir alafenamide somministrati con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa di E/C/F/TAF.

Pazienti infetti da HIV-1 naïve al trattamento

Negli studi GS-US-292–0104 e GS-US-292–0111, i pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere emtricitabina 200 mg e tenofovir alafenamide 10 mg (n = 866) una volta al giorno oppure emtricitabina 200 mg + tenofovir disoproxil (come fumarato) 245 mg (n = 867) una volta al giorno, entrambi somministrati con elvitegravir 150 mg + cobicistat 150 mg sotto forma di compressa di associazione a dose fissa. L’età media era di 36 anni (intervallo: 18–76) e i pazienti erano per l’85% di sesso maschile, per il 57% bianchi, per il 25% neri e per il 10% asiatici. Il 19% dei pazienti era di origine ispanica/latina. L’HIV-1 RNA plasmatico medio al basale era di 4,5 log10 copie/ml (intervallo: 1,3–7,0) e il 23% aveva un carico virale al basale > 100.000 copie/ml. La conta media al basale delle cellule CD4+ era di 427 cellule/mm3 (intervallo: 0–1.360) e il 13% aveva una conta delle cellule CD4+ < 200 cellule/mm3.

E/C/F/TAF ha dimostrato superiorità statistica nel raggiungimento di un HIV-1 RNA < 50 copie/ml in confronto a E/C/F/TDF alla 144a settimana. La differenza percentuale è stata del 4,2% (95% CI: da 0,6 a 7,8%). Gli esiti combinati del trattamento alla 48a e 144a settimana sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4: Esiti virologici combinati degli Studi GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111 alla 48a e 144a(a,b) settimana

	Settimana 48		Settimana 144
	E/C/F/TAF (n = 866)	E/C/F/TDF e (n = 867)	E/C/F/TAF (n = 866)	E/C/F/TDF (n = 867)
HIV-1 RNA < 50 copie/ml	92%	90%	84%	80%
Differenza di trattamento	2,0% (95% CI: da –0,7% a 4,7%)		4,2% (95% CI: da 0,6% a 7,8%)
HIV-1 RNA ≥ 50 copie/mlc	4%	4%	5%	4%
Nessun dato virologico alla settimana 48 o 144	4%	6%	11%	16%
Interruzione del medicinale sperimentale a causa di EA o decessod	1%	2%	1%	3%
Interruzione del medicinale sperimentale per motivi diversi e ultimo HIV-1 RNA disponibile < 50 copie/mle	2%	4%	9%	11%
Dati assenti nella finestra di osservazione, ma con assunzione del medicinale sperimentale	1%	< 1%	1%	1%
Percentuale (%) di pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/ml per sottogruppo
Età < 50 anni ≥ 50 anni	716/777 (92%) 84/89 (94%)	680/753 (90%) 104/114 (91%)	647/777 (83%) 82/89 (92%)	602/753 (80%) 92/114 (81%)
Sesso Maschile Femminile	674/733 (92%) 126/133 (95%)	673/740 (91%) 111/127 (87%)	616/733 (84%) 113/133 (85%)	603/740 (81%) 91/127 (72%)
Razza Neri Non neri	197/223 (88%) 603/643 (94%)	177/213 (83%) 607/654 (93%)	168/223 (75%) 561/643 (87%)	152/213 (71%) 542/654 (83%)
Carica virale al basale ≤ 100.000 copie/ml > 100.000 copie/ml	629/670 (94%) 171/196 (87%)	610/672 (91%) 174/195 (89%)	567/670 (85%) 162/196 (83%)	537/672 (80%) 157/195 (81%)
Conta delle cellule CD4+ al basale < 200 cellule/mm3 ≥ 200 cellule/mm3	96/112 (86%) 703/753 (93%)	104/117 (89%) 680/750 (91%)	93/112 (83%) 635/753 (84%)	94/117 (80%) 600/750 (80%)
HIV-1 RNA < 20 copie/ml	84,4%	84,0%	81,1%	75,8%
Differenza di trattamento	0,4% (95% CI: da –3,0% a 3,8%)		5,4% (95% CI: da 1,5% a 9,2%)

E/C/F/TAF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide

E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato

a Finestra di osservazione della 48a settimana tra i giorni 294 e 377 (inclusi); finestra di osservazione della 144a settimana tra i giorni 966 e 1049 (inclusi).

b In entrambi gli studi, i pazienti sono stati stratificati per HIV-1 RNA al basale (≤ 100.000 copie/ml, da > 100.000 copie/ml a ≤ 400.000 copie/ml o > 400.000 copie/ml), conta delle cellule CD4+ (< 50 cellule/μl, 50–199 cellule/μl o ≥ 200 cellule/μl) e area geografica (USA o altre).

c Include i pazienti con ≥ 50 copie/ml nella finestra della 48a e 144asettimana, i pazienti che hanno interrotto precocemente l’assunzione a causa di mancata efficacia o perdita dell’efficacia e i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da eventi avversi (EA), decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia e che al momento dell’interruzione presentavano un carico virale ≥ 50 copie/ml.

d Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione a causa di EA o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 alla finestra di osservazione se non sono stati ottenuti dati virologici sul trattamento nella finestra specificata.

e Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da EA, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia, cioè ritiro del consenso, assenti al follow-up ecc.

L’aumento medio dal basale della conta delle cellule CD4+ è stato di 230 cellule/mm3 nei pazienti che ricevevano E/C/F/TAF e di 211 cellule/mm3 nei pazienti che ricevevano E/C/F/TDF (p = 0,024), alla 48a settimana, e di 326 cellule/mm3 nei pazienti trattati con E/C/F/TAF e 305 cellule/mm3 nei pazienti trattati con E/C/F/TDF (p = 0,06) alla 144a settimana.

L’efficacia clinica di Descovy in pazienti naïve al trattamento è stata determinata anche tramite uno studio condotto con emtricitabina e tenofovir alafenamide (10 mg) somministrati con darunavir (800 mg) e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa (D/C/F/TAF). Nello Studio GS-US-299–0102, i pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere la combinazione a dose fissa di D/C/F/TAF una volta al giorno (n = 103) oppure darunavir e cobicistat ed emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato una volta al giorno (n = 50). Le percentuali di pazienti con HIV-1 RNA plasmatico < 50 copie/ml e < 20 copie/ml sono riportate nella Tabella 5.

Tabella 5: Esiti virologici nello Studio GS-US-299–0102 alla 24a e 48a(a) settimana

	Settimana 24		Settimana 48
	D/C/F/TAF (n = 103)	Darunavir, cobicistat ed emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (n = 50)	D/C/F/TAF (n = 103)	Darunavir, cobicistat ed emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (n = 50)
HIV-1 RNA < 50 copie/ml	75%	74%	77%	84%
Differenza di trattamento	3,3% (95% CI: da –11,4% a 18,1%)		–6,2% (95% CI: da –19,9% a 7,4%)
HIV-1 RNA ≥ 50 copie/mlb	20%	24%	16%	12%
Nessun dato virologico alla settimana 48	5%	2%	8%	4%
Interruzione del medicinale sperimentale a causa di EA o decessoc	1%	0	1%	2%
Interruzione del medicinale sperimentale per motivi diversi e ultimo HIV-1 RNA disponibile < 50 copie/mld	4%	2%	7%	2%
Dati assenti nella finestra di osservazione, ma con assunzione del medicinale sperimentale	0	0	0	0
HIV-1 RNA < 20 copie /ml	55%	62%	63%	76%
Differenza di trattamento	–3,5% (95% CI: da –19,8% a 12,7%)		–10,7% (95% CI: da –26,3% a 4,8%)

D/C/F/TAF = darunavir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide

a Finestra di osservazione della 48a settimana tra i giorni 294 e 377 (inclusi).

b Include i pazienti con ≥ 50 copie/ml nella finestra della 48a settimana, i pazienti che hanno interrotto precocemente l’assunzione a causa di mancata efficacia o perdita dell’efficacia e i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da eventi avversi (EA), decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia e che al momento dell’interruzione presentavano un carico virale ≥ 50 copie/ml.

c Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione a causa di EA o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 alla finestra di osservazione se non sono stati ottenuti dati virologici sul trattamento nella finestra specificata.

d Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da EA, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia, cioè ritiro del consenso, assenti al follow-up ecc.

Pazienti infetti da HIV-1 con soppressione virologica

Nello Studio GS-US-311–1089, l’efficacia e la sicurezza del passaggio da emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato a Descovy con mantenimento del terzo medicinale antiretrovirale sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto in adulti con soppressione virologica infetti da HIV-1 (n = 663). I pazienti dovevano presentare una soppressione stabile (HIV-1 RNA < 50 copie/ml) con il regime basale per almeno 6 mesi e virus HIV-1 senza mutazioni associate a resistenza a emtricitabina o tenofovir alafenamide prima dell’arruolamento nello studio. I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1 a passare a Descovy (n = 333), oppure a proseguire con il regime basale contenente emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (n = 330). I pazienti sono stati stratificati per classe del terzo medicinale nel regime di trattamento precedente. Al basale, il 46% dei pazienti riceveva emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un PI potenziato e il 54% dei pazienti riceveva emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un terzo medicinale non potenziato.

Gli esiti del trattamento dello Studio GS-US-311–1089 per 48 e 96 settimane sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6: Esiti virologici nello Studio GS-US-311–1089 alla s 48a(a) e 96a(b) settimana

	Settimana 48		S	ettimana 96
	Regime contenente Descovy (n = 333)	Regime contenente emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (n = 330)	Regime contenente Descovy (n = 333)	Regime contenente emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (n = 330)
HIV-1 RNA < 50 copie/ml	94%	93%	89%	89%
Differenza di trattamento	1,3% (95% CI: da –2,5% a 5,1%)		–0,5% (95% CI: da –5,3% a 4,4%)
HIV-1 RNA ≥ 50 copie/mlc	< 1%	2%	2%	1%
Nessun dato virologico alla settimana 48 o 96	5%	5%	9%	10%
Interruzione del medicinale sperimentale a causa di EA o decessod	2%	1%	2%	2%
Interruzione del medicinale sperimentale per motivi diversi e ultimo HIV-1 RNA disponibile < 50 copie/mle	3%	5%	7%	9%
Dati assenti nella finestra di osservazione, ma con assunzione del medicinale sperimentale	< 1%	0	0	<1%
Percentuale (%) di pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/ml per regime di trattamento precedente
PI potenziati	142/155 (92%)	140/151 (93%)	133/155 (86%)	133/151 (88%)
Altro terzo medicinale	172/178 (97%)	167/179 (93%)	162/178 (91%)	161/179 (90%)

PI = inibitore della proteasi (protease inhibitor)

a Finestra di osservazione della 48a settimana tra i giorni 294 e 377 (inclusi).

b Finestra di osservazione della 96a settimana tra i giorni 630 e 713 (inclusi)

c Include i pazienti con ≥ 50 copie/ml nella finestra della 48a o alla 96a settimana, i pazienti che hanno interrotto

precocemente l’assunzione a causa di mancata efficacia o perdita dell’efficacia e i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da eventi avversi (EA), decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia e che al momento dell’interruzione presentavano un carico virale ≥ 50 copie/ml.

e Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da EA, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia, cioè ritiro del consenso, assenti al follow-up ecc.

Nello Studio GS-US-311–1717, i pazienti con soppressione virologica (HIV-1 RNA < 50 copie/ml) con il regime contenente abacavir/lamivudina per almeno 6 mesi, sono stati randomizzati con rapporto 1:1 a passare a Descovy (n = 280), mantenendo il terzo agente del basale, oppure a proseguire con il regime basale contenente abacavir/lamivudina (n = 276).

I pazienti sono stati stratificati per classe del terzo agente, nel regime di trattamento precedente. Al basale, il 30% dei pazienti riceveva abacavir/lamivudina in combinazione con un inibitore della proteasi potenziato e il 70% dei pazienti riceveva abacavir/lamivudina in combinazione con un terzo agente non potenziato. Le percentuali di successo virologico alla 48a settimana erano sono state: regime contenente Descovy 89,7% (227/253 soggetti); regime contenente abacavir/lamivudina 92,7% (230/248 soggetti). Alla 48a settimana, il passaggio al regime contenente Descovy era non-inferiore rispetto al proseguimento con il regime basale contenente abacavir/lamivudina nel mantenimento dell'HIV-1 RNA < 50 copie/ml.

Pazienti infetti da HIV-1 con compromissione renale lieve o moderata

Nello Studio GS-US-292–0112, l’efficacia e la sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide sono state valutate in uno studio clinico in aperto nel quale 242 pazienti infetti da HIV-1 con compromissione renale lieve o moderata (eGFRCG: 30–69 ml/min) sono passati a emtricitabina e tenofovir alafenamide (10 mg) somministrati con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa. I pazienti presentavano soppressione virologica (HIV-1 RNA < 50 copie/m) da almeno 6 mesi prima del passaggio.

L’età media era di 58 anni (intervallo: 24–82) e 63 pazienti (26%) avevano un’età ≥ 65 anni. I pazienti erano per il 79% di sesso maschile, per il 63% bianchi, per il 18% neri e per il 14% asiatici. Il 13% dei pazienti era di origine ispanica/latina. Al basale, la eGFR mediana era di 56 ml/min e il 33% dei pazienti aveva una eGFR compresa tra 30 e 49 ml/min. La conta media al basale delle cellule CD4+ era di 664 cellule/mm3 (intervallo: 126–1.813).

Alla 144a settimana, l’83,1% (197/237 pazienti) ha mantenuto HIV-1 RNA < 50 copie/ml dopo il passaggio a emtricitabina e tenofovir alafenamide somministrati con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa.

L’efficacia e la sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide, somministrati con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa, sono state valutate in uno studio clinico in aperto a singolo braccio ( GS-US-292–1825) condotto su 55 pazienti adulti con infezione da HIV-1 e malattia renale in stadio terminale (eGFRCG < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica per almeno 6 mesi prima del passaggio a emtricitabina e tenofovir alafenamide, somministrati con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa. I pazienti erano virologicamente soppressi (HIV-1 RNA <50 copie/ml) da almeno 6 mesi prima del passaggio.

L’età media era di 48 anni (intervallo: 23–64). I pazienti erano per il 76% di sesso maschile, per l’82% neri e per il 18% bianchi. Il 15% dei pazienti era di origine ispanica/latina. La conta di cellule CD4+ al basale era di 545 cellule/mm3 (intervallo: 205–1473). Alla 48ª settimana, l’81,8% dei pazienti (45 su 55) ha mantenuto un HIV-1 RNA <50 copie/ml dopo il passaggio a emtricitabina e tenofovir alafenamide, somministrati con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa. Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi nei parametri lipidici a digiuno nei pazienti che hanno effettuato il passaggio a E/C/F/TAF.

Pazienti co-infetti da HIV e HBV

Nello Studio GS-US-292–1249 in aperto, l’efficacia e la sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide, somministrati in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa (E/C/F/TAF), sono state valutate in pazienti adulti co- infetti da HIV- 1 ed epatite cronica B. Sessantanove dei 72 pazienti erano sottoposti a precedente terapia antiretrovirale contenente TDF. All’inizio del trattamento con E/C/F/TAF, i 72 pazienti presentavano soppressione virologica di HIV (HIV- 1 RNA <50 copie/ml) da almeno 6 mesi con o senza soppressione di HBV DNA e una funzionalità epatica compensata. L’età media era di 50 anni (intervallo: 28- 67), i pazienti erano per il 92% di sesso maschile, per il 69% bianchi, per il 18% neri e per il 10% asiatici. La conta media al basale di cellule CD4+ era di 636 cellule/mm3 (intervallo: 263- 1498). L’ottantasei percento dei pazienti (62/72) presentava una soppressione virologica dell’HBV (HBV DNA <29 UI/ml) e il 42% (30/72) era HBeAg positivo al basale.

Dei pazienti che erano HBeAg positivi al basale, 1/30 (3,3%) ha raggiunto la sieroconversione ad anti- HBe alla 48a settimana. Dei pazienti che erano HBsAg positivi al basale, 3/70 (4,3%) hanno raggiunto la sieroconversione ad anti- HBs alla 48a settimana.

Alla 48a settimana, il 92% dei pazienti (66/72) ha mantenuto livelli di HIV- 1 RNA <50 copie/ml dopo il passaggio a emtricitabina e tenofovir alafenamide, somministrati in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa. La variazione media dal basale nella conta di cellule CD4+ alla 48a settimana era di - 2 cellule/mm3. Il novantadue percento (66/72) dei pazienti presentava livelli di HBV DNA <29 UI/ml utilizzando l’analisi missing = failure alla 48a settimana. Dei 62 pazienti che presentavano una soppressione dell’HBV al basale, 59 hanno mantenuto la soppressione e 3 presentavano dati mancanti. Dei 10 pazienti che non presentavano una soppressione virologica dell’HBV al basale (HBV DNA ≥29 UI/ml), 7 hanno raggiunto la soppressione, 2 hanno continuato a mostrare livelli rilevabili e 1 presentava dati mancanti.

Sono disponibili dati clinici limitati sull’utilizzo di E/C/F/TAF in pazienti co- infetti da HIV/HBV che sono naïve al trattamento.

Variazioni nelle misurazioni della densità minerale ossea

Negli studi su pazienti naïve al trattamento, emtricitabina e tenofovir alafenamide somministrati con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa sono stati associati a riduzioni minori della densità minerale ossea (bone mineral density , BMD) rispetto a E/C/F/TDF nelle 144 settimane di trattamento, misurata mediante analisi di assorbimetria a raggi X a doppia energia (dual energy X ray absorptiometry , DXA) dell’anca (variazione media: - 0,8% rispetto a - 3,4%, p < 0,001) e della colonna lombare (variazione media: - 0,9% rispetto a - 3,0%, p < 0,001). In uno studio distinto, emtricitabina e tenofovir alafenamide somministrati con darunavir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa sono stati anche associati a riduzioni minori della BMD (misurata mediante analisi DXA dell’anca e della colonna lombare) nelle 48 settimane di trattamento rispetto a darunavir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.

In uno studio su pazienti adulti con soppressione virologica, miglioramenti della BMD sono stati osservati a 96 settimane dopo il passaggio a Descovy da un regime contenente TDF, rispetto a cambiamenti minimi associati al mantenimento del regime contenente TDF, secondo quanto misurato tramite esame DEXA dell’anca (variazione media dal basale pari a 1,9% vs –0,3%, p < 0,001) e della colonna vertebrale lombare (variazione media dal basale pari a 2,2% vs –0,2%, p < 0,001).

In uno studio su pazienti adulti con soppressione virologica, la BMD non ha presentato variazioni significative nelle 48 settimane dopo il passaggio a Descovy da un regime contenente abacavir/lamivudina, rispetto al mantenimento del regime contenente abacavir/lamivudina, secondo quanto misurato mediante analisi DXA dell'anca (variazione media dal valore basale di 0,3% rispetto a 0,2%, p = 0,55) e della colonna lombare (variazione media dal valore basale di 0,1% rispetto a < 0,1%, p = 0,78).

Variazioni delle misurazioni della funzione renale

Negli studi su pazienti naïve al trattamento, emtricitabina e tenofovir alafenamide somministrati con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa per 144 settimane sono stati associati a un minore impatto sui parametri di sicurezza renali (misurati dopo 144 settimane di trattamento mediante la eGFRCG e il rapporto tra proteine e creatinina nelle urine e dopo 96 settimane di trattamento mediante il rapporto tra albumina e creatinina nelle urine) rispetto a E/C/F/TDF. Nelle 144 settimane di trattamento nessun soggetto ha interrotto l’assunzione di E/C/F/TAF a causa di eventi avversi renali emergenti durante il trattamento rispetto a 12 soggetti che hanno interrotto l’assunzione di E/C/F/TDF (p < 0,001).

In uno studio distinto su pazienti naïve al trattamento, emtricitabina e tenofovir alafenamide somministrati con darunavir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa sono stati associati a un minore impatto sui parametri di sicurezza renali nelle 48 settimane di trattamento rispetto a darunavir e cobicistat somministrati con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (vedere anche paragrafo 4.4).

In uno studio su pazienti adulti con soppressione virologica, i valori della proteinuria tubulare sono risultati simili nei pazienti che erano passati a un regime contenente Descovy, rispetto ai pazienti che avevano mantenuto un regime contenente abacavir/lamivudina, al basale. Alla 48a settimana la variazione percentuale mediana nel gruppo Descovy e in quello che aveva mantenuto il regime contenente abacavir/lamivudina era, rispettivamente, del 4% e del 16%, per quanto riguarda il rapporto tra proteina legante il retinolo e creatinina nelle urine e del 4% e del 5% per quanto riguarda il rapporto tra beta-2 microglobulina e creatinina nelle urine.

Popolazione pediatrica

Nello Studio GS-US-292–0106, l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir alafenamide sono state valutate in uno studio in aperto nel quale 50 adolescenti infetti da HIV-1 naïve al trattamento hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide (10 mg) somministrati con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa. I pazienti avevano un’età media di 15 anni (intervallo: 12–17) ed erano per il 56% di sesso femminile, per il 12% asiatici e per l’88% neri. Al basale, il valore mediano di HIV-1 RNA plasmatico era di 4,7 log10 copie/ml, la conta mediana delle cellule CD4+ era di 456 cellule/mm3 (intervallo: 95–1.110) e la percentuale mediana di CD4+ era del 23% (intervallo: 7–45%). Complessivamente, il 22% aveva un HIV-1 RNA plasmatico al basale > 100.000 copie/ml. A 48 settimane, il 92% (46/50) ha raggiunto livelli di HIV-1 RNA < 50 copie/ml, simile alle percentuali di risposta riscontrate in studi condotti con adulti infetti da HIV-1 naïve al trattamento. L’aumento medio dal basale della conta delle cellule CD4+ alla 48a settimana era di 224 cellule/mm3. Fino alla 48a settimana non è stata riscontrata alcuna resistenza emergente a E/C/F/TAF.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Descovy in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Emtricitabina è rapidamente e ampiamente assorbita dopo somministrazione orale e il picco di concentrazione plasmatica si osserva da 1 a 2 ore post-dose. Dopo somministrazione orale di dosi multiple di emtricitabina in 20 soggetti infetti da HIV-1, il picco (media ± DS) di concentrazione plasmatica di emtricitabina allo stato stazionario (Cmax) è stato di 1,8 ± 0,7 μg/ml e l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo in un intervallo di dosaggio di 24 ore (AUC) è stata di

10,0 ± 3,1 μgh/ml. La concentrazione plasmatica media di valle allo stato stazionario 24 ore post-dose è stata uguale o maggiore rispetto al valore IC90 medio in vitro dell’attività anti-HIV.

L’esposizione sistemica a emtricitabina è rimasta invariata quando emtricitabina è stata somministrata con il cibo.

Dopo somministrazione di cibo in soggetti sani, il picco di concentrazione plasmatica è stato osservato circa 1 ora post-dose per tenofovir alafenamide somministrato sotto forma di F/TAF (25 mg) o E/C/F/TAF (10 mg). La Cmax e la AUClast (media ± DS) in condizioni postprandiali dopo una dose singola di 25 mg di tenofovir alafenamide somministrato in Descovy sono state, rispettivamente, 0,21 ± 0,13 μg/ml e 0,25 ± 0,11 μgh/ml. La Cmax e la AUClast dopo una dose singola di 10 mg di tenofovir alafenamide somministrato in E/C/F/TAF sono state, rispettivamente, 0,21 ± 0,10 µg/ml e 0,25 ± 0,08 µgh/ml.

Rispetto al digiuno, la somministrazione di tenofovir alafenamide con un pasto ricco di grassi (~800 kcal, 50% di grassi) ha determinato una riduzione della Cmax di tenofovir alafenamide (15–37%) e un aumento della AUClast (17–77%).

Distribuzione

In vitro, il legame di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane è stato < 4% e indipendente dalla concentrazione, nell’intervallo 0,02–200 μg/ml. Al picco di concentrazione plasmatica, il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicinale è stato ~ 1,0 e il rapporto medio tra concentrazione spermatica e plasmatica del medicinale è stato ~ 4,0.

In vitro, il legame di tenofovir alle proteine plasmatiche umane è < 0,7% e indipendente dalla concentrazione nell’intervallo 0,01–25 μg/ml. Ex vivo, il legame di tenofovir alafenamide alle proteine plasmatiche umane in campioni prelevati durante studi clinici è stato approssimativamente dell’80%.

Biotrasformazione

Gli studi in vitro indicano che emtricitabina non è un inibitore degli enzimi CYP umani. Dopo somministrazione di [14C] emtricitabina, l’intera dose di emtricitabina è stata recuperata nelle urine (~ 86%) e nelle feci (~ 14%). Il tredici percento della dose è stato recuperato nelle urine in forma di tre presunti metaboliti. La biotrasformazione di emtricitabina include l’ossidazione del gruppo tiolico per formare 3’-solfossido diastereomeri (~ 9% della dose) e la coniugazione con l’acido glucuronico per formare 2’-O-glucuronide (~ 4% della dose). Non sono stati identificati altri metaboliti.

Nell’uomo, il metabolismo è un’importante via di eliminazione di tenofovir alafenamide, ed è responsabile dell’eliminazione di > 80% di una dose orale. Gli studi in vitro hanno evidenziato che tenofovir alafenamide è metabolizzato a tenofovir (metabolita principale) dalla catepsina A nei PBMC (inclusi i linfociti e altre cellule target dell’HIV) e nei macrofagi e dalla carbossilesterasi-1 negli epatociti. In vivo , tenofovir alafenamide è idrolizzato nelle cellule a formare tenofovir (metabolita principale), che è fosforilato al metabolita attivo tenofovir difosfato. In studi clinici condotti nell’uomo, una dose orale di 10 mg di tenofovir alafenamide (somministrato con emtricitabina ed elvitegravir e cobicistat) ha determinato concentrazioni di tenofovir difosfato più di 4 volte maggiori nei PBMC e concentrazioni di tenofovir inferiori più del 90% nel plasma, in confronto a una dose orale di 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) somministrato con emtricitabina ed elvitegravir e cobicistat.

In vitro , tenofovir alafenamide non è metabolizzato da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Tenofovir alafenamide è metabolizzato in misura minima da CYP3A4. In caso di co-somministrazione con l’induttore moderato di CYP3A efavirenz, l’esposizione a tenofovir alafenamide non è stata modificata in misura significativa. Dopo somministrazione di tenofovir alafenamide, la radioattività [14C] plasmatica ha presentato un profilo tempo-dipendente, con tenofovir alafenamide come sostanza più abbondante nelle prime ore e acido urico nel periodo rimanente.

Eliminazione

Emtricitabina viene escreta principalmente dai reni, con recupero completo della dose ottenuto nelle urine (circa 86%) e nelle feci (circa 14%). Il tredici percento della dose di emtricitabina viene recuperato nelle urine sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è in media di 307 ml/min. A seguito di somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore.

L’escrezione renale di tenofovir alafenamide immodificato è una via minore, che comporta l’eliminazione di < 1% della dose nelle urine. Tenofovir alafenamide è eliminato principalmente dopo metabolismo a tenofovir. Tenofovir alafenamide e tenofovir hanno un’emivita plasmatica mediana, rispettivamente, di 0,51 e 32,37 ore. Tenofovir è eliminato attaverso i reni, sia mediante filtrazione glomerulare che mediante secrezione tubulare attiva.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Età, sesso ed etnia

Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative all’età, al sesso o all’etnia per emtricitabina o tenofovir alafenamide.

Popolazione pediatrica

L’esposizione a emtricitabina e tenofovir alafenamide (somministrati con elvitegravir e cobicistat) ottenuta in 24 pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e < 18 anni che ricevevano emtricitabina e tenofovir alafenamide somministrati con elvitegravir e cobicistat nello Studio GS-US-292–0106 è stata simile all’esposizione ottenuta in adulti naïve al trattamento (Tabella 7).

Tabella 7: Farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir alafenamide in adolescenti e adulti naïve al trattamento antiretrovirale

	Adolescenti			Adulti
	FTCa	TAFb	TFVb	FTCa	TAFc	TFVc
AUCtau (ngh/ml)	14.424,4 (23,9)	242,8 (57,8)	275,8 (18,4)	11.714,1 (16,6)	206,4 (71,8)	292,6 (27,4)
C max (ng/ml)	2.265,0 (22,5)	121,7 (46,2)	14,6 (20,0)	2.056,3 (20,2)	162,2 (51,1)	15,2 (26,1)
C tau (ng/ml)	102,4 (38,9)b	N/A	10,0 (19,6)	95,2 (46,7)	N/A	10,6 (28,5)

E/C/F/TAF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato

FTC = emtricitabina; TAF = tenofovir alafenamide fumarato; TFV = tenofovir

N/A = non pertinente

I dati sono presentati come media (%CV).

a n = 24 adolescenti (GS-US-292–0106); n = 19 adulti (GS-US-292–0102)

b n = 23 adolescenti (GS-US-292–0106, analisi farmacocinetica di popolazione)

c n = 539 (TAF) o 841 (TFV) adulti (GS-US-292–0111 e GS-US-292–0104, analisi farmacocinetica di popolazione)

Compromissione renale

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide o tenofovir tra soggetti sani e pazienti con grave compromissione renale (CrCl stimata ≥ 15 ml/min e < 30 ml/min) in uno studio di fase I condotto con tenofovir alafenamide. In uno studio separato di fase I condotto con la sola emtricitabina, l’esposizione sistemica media a emtricitabina è stata maggiore nei pazienti con grave compromissione renale (CrCl stimata < 30 ml/min) (33,7 μgh/ml) rispetto ai soggetti con funzione renale normale (11,8 μgh/ml). La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide non è stata stabilita nei pazienti con grave compromissione renale (CrCl stimata ≥ 15 ml/min e < 30 ml/min).

superiori rispetto a quelle dei pazienti con funzione renale normale. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide nei pazienti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Non sono stati osservati nuovi problemi relativi alla sicurezza nei pazienti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica che hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat somministrati sotto forma di compressa di associazione a dose fissa (vedere paragrafo 4.8).

Non sono disponibili dati farmacocinetici su emtricitabina o tenofovir alafenamide in pazienti con malattia renale cronica in stadio termina (CrCl stimata < 15 ml/min) non sottoposti a emodialisi cronica. La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide non è stata stabilita in questi pazienti.

Compromissione epatica

La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata nei soggetti con compromissione epatica; tuttavia, emtricitabina non è metabolizzata in misura significativa dagli enzimi epatici e quindi l’effetto di una compromissione epatica dovrebbe essere limitato.

Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti della farmacocinetica di tenofovir alafenamide o del suo metabolita tenofovir nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione epatica grave, le concentrazioni plasmatiche totali di tenofovir alafenamide e di tenofovir sono più basse rispetto a quelle osservate in soggetti con funzionalità epatica normale. Quando corrette per il legame con le proteine, le concentrazioni plasmatiche non legate (libere) di tenofovir alafenamide nella compromissione epatica grave e nella funzionalità epatica normale sono risultate simili.

Co-infezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir alafenamide non è stata interamente determinata in pazienti con co-infezione da HBV e/o HCV.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici su emtricitabina non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Emtricitabina ha mostrato un basso potenziale cancerogeno nel topo e nel ratto.

Gli studi non clinici condotti con tenofovir alafenamide nel ratto e nel cane hanno mostrato che l’osso e i reni sono i principali organi target di tossicità. La tossicità ossea è stata osservata come ridotta BMD in ratti e cani a esposizioni di tenofovir almeno quattro volte superiori rispetto a quelle attese dopo somministrazione di Descovy. Un’infiltrazione minima di istiociti era presente nell’occhio dei cani a esposizioni di tenofovir alafenamide e tenofovir circa 4 e 17 volte superiori, rispettivamente, rispetto a quelle attese dopo la somministrazione di Descovy.

Tenofovir alafenamide non è risultato mutageno o clastogenico in test convenzionali di genotossicità.

Poiché l’esposizione a tenofovir è minore nel ratto e nel topo dopo somministrazione di tenofovir alafenamide rispetto a tenofovir disoproxil fumarato, gli studi di cancerogenesi e uno studio peri- e postnatale nel ratto sono stati condotti solo con tenofovir disoproxil fumarato. Non sono stati evidenziati rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Gli studi di tossicità della riproduzione effettuati in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gravidanza o fetali. Tuttavia, in uno studio di tossicità peri- e postnatale, tenofovir disoproxil fumarato ha ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli a dosi materne tossiche.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

Film di rivestimento

Polivinilalcol

Biossido di titanio

Macrogol 3350

Talco

Ossido di ferro nero (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con una capsula di chiusura a prova di bambino, a filettatura continua, in polipropilene, rivestito con uno strato in pellicola d’alluminio attivato per induzione, contenente 30 compresse rivestite con film. Ogni flacone contiene gel di silice come essiccante e spirale in poliestere.

Sono disponibili le seguenti confezioni: confezionamento esterno contenente 1 flacone da 30 compresse rivestite con film e confezionamento esterno contenente 60 (2 flaconi da 30) e 90 (3 flaconi da 30) compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/16/1099/001

EU/1/16/1099/002

EU/1/16/1099/005

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 21 aprile 2016

Data del rinnovo più recente:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

{MM/AAAA}

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali,.

1. denominazione del medicinale

Descovy 200 mg/25 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 200 mg di emtricitabina e tenofovir alafenamide fumarato equivalente a 25 mg di tenofovir alafenamide.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film, blu, rettangolare, di dimensioni di 12,5 mm x 6,4 mm, con impresso “GSI” su un lato della compressa e “225” sull’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell’infezione da HIV.

Posologia

Descovy deve essere somministrato come riportato nella Tabella 1.

Tabella 1: Dose di Descovy in base al terzo medicinale nel regime di trattamento anti-HIV

Dose di Descovy	Terzo medicinale nel regime di trattamento anti-HIV (vedere paragrafo 4.5)
Descovy 200/10 mg una volta al giorno	Atazanavir con ritonavir o cobicistat Darunavir con ritonavir o cobicistat1 Lopinavir con ritonavir
Descovy 200/25 mg una volta al giorno	Dolutegravir, efavirenz, maraviroc, nevirapina, rilpivirina, raltegravir

Dosi dimenticate

Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione di Descovy, deve assumere un’altra compressa.

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Descovy nei pazienti anziani (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Compromissione renale

Non sono disponibili dati per fornire raccomandazioni sulla dose in bambini di età inferiore a 18 anni con malattia renale in stadio terminale.

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Descovy nei pazienti con compromissione epatica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Descovy nei bambini di età inferiore ai 12 anni o con peso corporeo < 35 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Pazienti co-infetti con HIV e virus dell’epatite B o C

I pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali.

La sicurezza e l’efficacia di Descovy in pazienti co-infetti con HIV-1 e virus dell’epatite C (HCV) non sono state stabilite.

Malattia epatica

La sicurezza e l’efficacia di Descovy in pazienti con significative alterazioni epatiche al basale non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Peso e parametri metabolici

Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero

Sindrome da riattivazione immunitaria

Pazienti con HIV-1 che presenta mutazioni

Deve essere evitato l’uso di Descovy in pazienti precedentemente trattati con antiretrovirali nei quali l’HIV-1 presenta la mutazione K65R (vedere paragrafo 5.1).

Triplice terapia nucleosidica

Infezioni opportunistiche

Osteonecrosi

Nefrotossicità

Pazienti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica

Descovy, in linea generale, deve essere evitato ma può essere utilizzato negli adulti con malattia renale in stadio terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica se i potenziali benefici superano i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.2). In uno studio con emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir + cobicistat somministrati sotto forma di compressa di associazione a dose fisssa (E/C/F/TAF) condotto su adulti infetti da HIV-1 con malattia renale in stadio terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica, dopo 48 settimane l’efficacia è stata mantenuta, ma l’esposizione a emtricitabina era significativamente superiore rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Sebbene non siano stati osservati nuovi problemi relativi alla sicurezza, le implicazioni dell’esposizione aumentata a emtricitabina non sono note (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

Co-somministrazione con altri medicinali

Descovy non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil, emtricitabina, lamivudina o adefovir dipivoxil.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Descovy non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil, emtricitabina, lamivudina o adefovir dipivoxil.

Emtricitabina

Tenofovir alafenamide

Altre interazioni

Tabella 2: Interazioni tra i singoli componenti di Descovy e altri medicinali

Medicinale per area terapeutica1	Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, C max , C min 2	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Descovy
ANTI-INFETTIVI
Antimicotici
Ketoconazolo Itraconazolo	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Descovy. La co-somministrazione di ketoconazolo o itraconazolo, che sono inibitori potenti della P-gp, dovrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide.	La dose raccomandata di Descovy è 200/10 mg una volta al giorno.
Fluconazolo Isavuconazolo	Interazione non studiata con nessuno de i componenti di Descovy. La co-somministrazione di fluconazolo o isavuconazolo puó aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide.	La dose di Descovy va stabilita in base all’antiretrovirale somministrato in concomitanza (vedere paragrafo 4.2).
Antimicobatterici
Rifabutina Rifampicina Rifapentina	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Descovy. La co-somministrazione di rifampicina, rifabutina e rifapentina, tutti induttori della P-gp, può ridurre le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide, con possibile perdita dell’effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.	La co-somministrazione di Descovy e rifabutina, rifampicina o rifapentina non è raccomandata.
Medicinali anti-virus dell’epatite C
Ledipasvir (90 mg una volta al giorno)/sofosbuvir (400 mg una volta al giorno), emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)3	Ledipasvir: AUC: ↑ 79% Cmax: ↑ 65% Cmin: ↑ 93% Sofosbuvir: AUC: ↑ 47% Cmax: ↑ 29% Metabolita di sofosbuvir GS-331007: AUC: ↑ 48% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 66% Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di ledipasvir o sofosbuvir. La dose di Descovy va stabilita in base all’antiretrovirale somministrato in concomitanza (vedere paragrafo 4.2).

Medicinale per area terapeutica1

Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, C max , C min 2

Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Descovy

Ledipasvir (90 mg una volta al giorno)/sofosbuvir (400 mg una volta al giorno), emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)4

Ledipasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Metabolita di sofosbuvir GS-331007:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir alafenamide:

AUC: ↑ 32%

Cmax: ↔

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di ledipasvir o sofosbuvir. La dose di Descovy va stabilita in base all’antiretrovirale somministrato in concomitanza (vedere paragrafo 4.2).

Sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)/

velpatasvir (100 mg una volta al giorno), emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/ tenofovir alafenamide

(10 mg una volta al giorno)3

Sofosbuvir:

AUC: ↑ 37%

Cmax: ↔

Sofosbuvir metabolita GS-331007:

AUC: ↑ 48%

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 58%

Velpatasvir:

AUC: ↑ 50%

Cmax: ↑ 30%

Cmin: ↑ 60%

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir alafenamide:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 20%

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Medicinale per area terapeutica1

Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, C max , C min 2

Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Descovy

Sofosbuvir/velpatasvir/

voxilaprevir

(400 mg/100 mg/100 mg+100 mg

una volta al giorno)7/

emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/ tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)3

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 27%

Metabolita di sofosbuvir GS-331007:

AUC: ↑ 43%

Cmax: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmin: ↑ 46%

Cmax: ↔

Voxilaprevir:

AUC: ↑ 171%

Cmin: ↑ 350%

Cmax: ↑ 92%

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Tenofovir alafenamide:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 21%

Sofosbuvir/velpatasvir/

voxilaprevir

(400 mg/100 mg/100 mg+100 mg

una volta al giorno)7/

emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/ tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)4

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Metabolita di sofosbuvir GS-331007:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Voxilaprevir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Tenofovir alafenamide:

AUC: ↑ 52%

Cmax: ↑ 32%

Medicinale per area terapeutica1	Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, C max , C min 2	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Descovy
ANTIRETROVIRALI
Inibitori della proteasi dell’HIV
Atazanavir/cobicistat (300 mg/150 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg)	Tenofovir alafenamide: AUC: ↑ 75% Cmax: ↑ 80% Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	La dose raccomandata di Descovy è 200/10 mg una volta al giorno.
Atazanavir/ritonavir (300/100 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg)	Tenofovir alafenamide: AUC: ↑ 91% Cmax: ↑ 77% Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	La dose raccomandata di Descovy è 200/10 mg una volta al giorno.
Darunavir/cobicistat (800/150 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)5	Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 224% Cmax: ↑ 216% Cmin: ↑ 221% Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	La dose raccomandata di Descovy è 200/10 mg una volta al giorno.
Darunavir/ritonavir (800/100 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)	Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 105% Cmax: ↑ 142% Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	La dose raccomandata di Descovy è 200/10 mg una volta al giorno.
Lopinavir/ritonavir (800/200 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)	Tenofovir alafenamide: AUC: ↑ 47% Cmax: ↑ 119% Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	La dose raccomandata di Descovy è 200/10 mg una volta al giorno.

Medicinale per area terapeutica1	Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, C max , C min 2	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Descovy
Tipranavir/ritonavir	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Descovy. Tipranavir/ritonavir determina un’induzione della P-gp. L’esposizione di tenofovir alafenamide dovrebbe essere ridotta quando tipranavir/ritonavir è usato in combinazione con Descovy.	La co-somministrazione con Descovy non è raccomandata.
Altri inibitori delle proteasi	L’effetto non è noto.	Non sono disponibili dati che consentano di formulare raccomandazioni posologiche per la co-somministrazione con altri inibitori delle proteasi.
Altri antiretrovirali anti-HIV
Dolutegravir (50 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)3	Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ Dolutegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	La dose raccomandata di Descovy è 200/25 mg una volta al giorno.
Rilpivirina (25 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)	Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	La dose raccomandata di Descovy è 200/25 mg una volta al giorno.
Efavirenz (600 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (40 mg una volta al giorno)4	Tenofovir alafenamide: AUC: ↓ 14% Cmax: ↓ 22%	La dose raccomandata di Descovy è 200/25 mg una volta al giorno.
Maraviroc Nevirapina Raltegravir	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Descovy. L’esposizione a tenofovir alafenamide non dovrebbe essere influenzata da maraviroc, nevirapina o raltegravir, né dovrebbe influenzare le vie metaboliche e di escrezione rilevanti per maraviroc, nevirapina o raltegravir.	La dose raccomandata di Descovy è 200/25 mg una volta al giorno.
ANTICONVULSIVI
Oxcarbazepina Fenobarbital Fenitoina	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Descovy. La co-somministrazione di oxcarbazepina, fenobarbital o fenitoina, tutti induttori della P-gp, può ridurre le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide, con possibile perdita dell’effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.	La co-somministrazione di Descovy con oxcarbazepina, fenobarbital o fenitoina non è raccomandata.

Medicinale per area terapeutica1	Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, C max , C min 2	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Descovy
Carbamazepina (titolata da 100 mg a 300 mg due volte al giorno), emtricitabina/tenofovir alafenamide (200 mg/25 mg una volta al giorno)5,6	Tenofovir alafenamide: AUC: ↓ 55% Cmax: ↓ 57% La co-somministrazione di carbamazepina, un induttore della P-gp, riduce le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide, con possibile perdita dell’effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.	La co-somministrazione di Descovy con carbamazepina non è raccomandata.
ANTIDEPRESSIVI
Sertralina (50 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)3	Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ Sertralina: AUC: ↑ 9% Cmax: ↑ 14%	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di sertralina. La dose di Descovy va stabilita in base all’antiretrovirale somministrato in concomitanza (vedere paragrafo 4.2).
PRODOTTI FITOTERAPICI
Erba di san Giovanni (Hypericum perforatum )	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Descovy. La co-somministrazione dell’erba di san Giovanni, un induttore della P-gp, può ridurre le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide, con possibile perdita dell’effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.	La co-somministrazione di Descovy con l’erba di san Giovanni non è raccomandata.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina	Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Descovy. La co-somministrazione di ciclosporina, un potente inibitore della P-gp, dovrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide.	La dose raccomandata di Descovy è 200/10 mg una volta al giorno.
CONTRACCETTIVI ORALI
Norgestimato (0,180/0,215/0,250 mg una volta al giorno), etinilestradiolo (0,025 mg una volta al giorno), emtricitabina/tenofovir alafenamide (200/25 mg una volta al giorno)5	Norelgestromina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Norgestrel: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Etinilestradiolo: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di norgestimato/etinilestradiolo. La dose di Descovy va stabilita in base all’antiretrovirale somministrato in concomitanza (vedere paragrafo 4.2).

Medicinale per area terapeutica1	Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, C max , C min 2	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Descovy
SEDATIVI/IPNOTICI
Midazolam somministrato per via orale (2,5 mg in singola dose), tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)	Midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di midazolam. La dose di Descovy va stabilita in base all’antiretrovirale somministrato in concomitanza (vedere paragrafo 4.2).
Midazolam somministrato per via endovenosa (1 mg in singola dose), tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)	Midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔

1 Se indicate, le dosi sono quelle usate in studi clinici di interazione farmacologica.

2 In caso vi siano dati disponibili da studi di interazione farmacologica.

3 Studio condotto con la compressa di associazione a dose fissa di elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir

alafenamide.

4 Studio condotto con la compressa di associazione a dose fissa di emtricitabina/rilpivirina/tenofovir alafenamide.

5 Studio condotto con Descovy.

6 In questo studio, emtricitabina/tenofovir alafenamide è stato assunto con cibo.

7 Studio condotto con 100 mg supplementari di voxilaprevir per ottenere l’esposizione a voxilaprevir prevista nei pazienti infetti da HCV.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Descovy deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se tenofovir alafenamide sia escreto nel latte materno. Emtricitabina è escreta nel latte materno. In studi sugli animali è stato dimostrato che tenofovir è escreto nel latte.

Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di emtricitabina e tenofovir su neonati/lattanti. Pertanto Descovy non deve essere usato durante l’allattamento.

Per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato, si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino i propri neonati, in nessuna circostanza.

Fertilità

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

4. 8 effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

La valutazione delle reazioni avverse si basa sui dati di sicurezza ottenuti da tutti gli studi di fase 2 e 3 nei quali pazienti infetti da HIV-1 hanno ricevuto medicinali contenenti emtricitabina e tenofovir alafenamide e sull’esperienza post-marketing. In studi clinici su pazienti adulti naïve al trattamento che ricevevano emtricitabina e tenofovir alafenamide con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa di elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir alafenamide (come fumarato) 10 mg (E/C/F/TAF) per 144 settimane, le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state diarrea (7%), nausea (11%) e cefalea (6%).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Tabella 3: Tabella delle reazioni avverse1

Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune:	anemia2
Disturbi psichiatrici
Comune:	sogni anormali
Patologie del sistema nervoso
Comune:	cefalea, capogiro
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	nausea
Comune:	diarrea, vomito, dolore addominale, flatulenza
Non comune:	dispepsia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:	eruzione cutanea
Non comune:	angioedema3, 4, prurito, orticaria4
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune:	artralgia
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune:	affaticamento

3 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza successiva all’immisione in commercio per i medicinali contenenti emtricitabina.

4 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza successiva all’immisione in commercio per i medicinali contenenti tenofovir alafenamide.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Sindrome da riattivazione immunitaria

Osteonecrosi

Variazioni nelle analisi di laboratorio per i lipidi

In uno studio su pazienti con soppressione virologica che sono passati da emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato a Descovy, mantenendo il terzo agente antiretrovirale (studio GS-US-311–1089), sono stati osservati aumenti nei parametri lipidici a digiuno relativi a colesterolo totale, colesterolo LDL diretto e trigliceridi dal basale nel braccio con Descovy rispetto a un limitato cambiamento nel braccio con emtricitabina/tenofovir disproxil fumarato (p ≤ 0,009 per la differenza tra i gruppi nei cambiamenti dal basale). È stato osservato un limitato cambiamento dal basale nei valori mediani a digiuno relativi a colesterolo HDL e glucosio, o nel rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL a digiuno in entrambi i bracci di trattamento alla 96a settimana. Nessuno dei cambiamenti è stato reputato clinicamente rilevante.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Altre popolazioni speciali

Pazienti con compromissione renale

compromissione renale lieve o moderata è stato simile a quello dei pazienti con funzione renale normale (vedere paragrafo 5.1).

La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide è stata valutata per 48 settimane in uno studio clinico in aperto a singolo braccio (GS-US-292–1825) in cui 55 pazienti virologicamente soppressi con infezione da HIV-1 e malattia renale in stadio terminale (eGFRCG < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa. Non sono stati osservati nuovi problemi relativi alla sicurezza nei pazienti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica che hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con co-infezione da HIV e HBV

La sicurezza della compressa di associazione a dose fissa contenente emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat (elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide [E/C/F/TAF]) è stata valutata in uno studio clinico in aperto (GS-US-292–1249) in 72 pazienti con co-infezione da HIV/HBV, in trattamento per’HIV, fino alla 48a settimana, in cui i pazienti sono passati da un altro regime antiretrovirale (contenente tenofovir disoproxil fumarato [TDF] in 69 pazienti su 72) a E/C/F/TAF. In base a questi dati limitati, il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa, nei pazienti con co-infezione da HIV/HBV, è risultato essere simile a quello dei pazienti con monoinfezione da HIV-1 (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

4. 9 sovradosaggio

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antivirale per uso sistemico; antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, associazioni. Codice ATC: J05AR17.

Meccanismo d’azione

Emtricitabina è un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) e un analogo sintetico nucleosidico della 2’-deossicitidina. Emtricitabina è fosforilata dagli enzimi cellulari per formare emtricitabina trifosfato. L’emtricitabina trifosfato inibisce la

replicazione dell’HIV tramite l’incorporazione nell’acido desossiribonucleico (DNA) virale da parte della trascrittasi inversa (reverse transcriptase , RT) dell’HIV e la conseguente interruzione della catena del DNA. Emtricitabina è attiva nei confronti di HIV-1, HIV-2 e HBV.

Tenofovir difosfato inibisce la replicazione dell’HIV tramite l’incorporazione nel DNA virale da parte della RT dell’HIV e la conseguente interruzione della catena del DNA.

Tenofovir è attivo nei confronti di HIV-1, HIV-2 e HBV.

Attività antivirale in vitro

Resistenza

In vitro

La ridotta suscettibilità a emtricitabina è associata alle mutazioni M184V/I nella RT dell’HIV-1.

In pazienti naïve al trattamento

12 isolati su 20 dopo fallimento del trattamento nei pazienti con dati genotipici valutabili del gruppo E/C/F/TDF (12 pazienti su 867 [1,4%]). Nel gruppo E/C/F/TAF, le mutazioni emergenti sono state M184V/I (n = 11) e K65R/N (n = 2) nella RT e T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) e N155H (n = 2) nell’integrasi. Degli isolati HIV-1 di 12 pazienti con resistenza sviluppata nel gruppo E/C/F/TDF, le mutazioni emergenti sono state M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) e L210W (n = 1) nella RT e E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) e N155H/S (n = 3) nell’integrasi. La maggior parte degli isolati HIV-1 dei pazienti di entrambi i gruppi di trattamento che hanno sviluppato mutazioni associate a resistenza a elvitegravir nell’integrasi ha sviluppato anche mutazioni associate a resistenza a emtricitabina nella RT.

In pazienti co-infetti da HIV e HBV

In uno studio clinico di pazienti con HIV virologicamente soppressi co- infetti da epatite cronica B, che hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide, somministrati con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa (E/C/F/TAF), per 48 settimane (GS-US-292–1249, n = 72), 2 pazienti sono risultati idonei per l’analisi della resistenza. In questi 2 pazienti, nessuna sostituzione di aminoacidi associata alla resistenza ad alcuno dei componenti di E/C/F/TAF è stata identificata nell’HIV-1 o nell’HBV.

Le mutazioni K65R e K70E portano ad una ridotta suscettibilità ad abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina e tenofovir, ma mantengono la sensibilità a zidovudina.

Dati clinici

In pazienti naïve al trattamento non sono stati condotti studi di efficacia e sicurezza con Descovy.

Pazienti infetti da HIV-1 naïve al trattamento

E/C/F/TAF ha dimostrato superiorità statistica nel raggiungimento di un HIV-1 RNA < 50 copie/ml in confronto a E/C/F/TDF alla 144a settimana. La differenza percentuale è stata del 4,2% (95% CI: da 0,6% a 7,8%). Gli esiti combinati del trattamento a 48e 144 settimane sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4: Esiti virologici combinati degli Studi GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111 alla 48a e 144a(a,b) settimana

	Settimana 48		Settimana 144
	E/C/F/TAF (n = 866)	E/C/F/TDF e (n = 867)	E/C/F/TAF (n = 866)	E/C/F/TDF (n = 867)
HIV-1 RNA < 50 copie/ml	92%	90%	84%	80%
Differenza di trattamento	2,0% (95% CI: da –0,7% a 4,7%)		4,2% (95% CI: da 0,6% a 7,8%)
HIV-1 RNA ≥ 50 copie/mlc	4%	4%	5%	4%
Nessun dato virologico alla settimana 48 o 144	4%	6%	11%	16%
Interruzione del medicinale sperimentale a causa di EA o decessod	1%	2%	1%	3%
Interruzione del medicinale sperimentale per motivi diversi e ultimo HIV-1 RNA disponibile < 50 copie/mle	2%	4%	9%	11%
Dati assenti nella finestra di osservazione, ma con assunzione del medicinale sperimentale	1%	< 1%	1%	1%
Percentuale (%) di pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/ml per sottogruppo
Età < 50 anni ≥ 50 anni	716/777 (92%) 84/89 (94%)	680/753 (90%) 104/114 (91%)	647/777 (83%) 82/89 (92%)	602/753 (80%) 92/114 (81%)
Sesso Maschile Femminile	674/733 (92%) 126/133 (95%)	673/740 (91%) 111/127 (87%)	616/733 (84%) 113/133 (85%)	603/740 (81%) 91/127 (72%)
Razza Neri Non neri	197/223 (88%) 603/643 (94%)	177/213 (83%) 607/654 (93%)	168/223 (75%) 561/643 (87%)	152/213 (71%) 542/654 (83%)
Carica virale al basale ≤ 100.000 copie/ml > 100.000 copie/ml	629/670 (94%) 171/196 (87%)	610/672 (91%) 174/195 (89%)	567/670 (85%) 162/196 (83%)	537/672 (80%) 157/195 (81%)
Conta delle cellule CD4+ al basale < 200 cellule/mm3 ≥ 200 cellule/mm3	96/112 (86%) 703/753 (93%)	104/117 (89%) 680/750 (91%)	93/112 (83%) 635/753 (84%)	94/117 (80%) 600/750 (80%)
HIV-1 RNA < 20 copie/ml	84,4%	84,0%	81,1%	75,8%
Differenza di trattamento	0,4% (95% CI: da –3,0% a 3,8%)		5,4% (95% CI: da 1,5% a 9,2%)

E/C/F/TAF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide

E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato

a Finestra di osservazione della 48a settimana tra i giorni 294 e 377 (inclusi); finestra di osservazione della 144a settimana tra i giorni 966 e 1049 (inclusi).

c Include i pazienti con ≥ 50 copie/ml nella finestra della 48 a o 144a settimana, i pazienti che hanno interrotto precocemente l’assunzione a causa di mancata efficacia o perdita dell’efficacia e i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da eventi avversi (EA), decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia e che al momento dell’interruzione presentavano un carico virale ≥ 50 copie/ml.

e Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da EA, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia, cioè ritiro del consenso, assenti al follow-up ecc.

48a settimana, e di 326 cellule/mm3 nei pazienti trattati con E/C/F/TAF e 305 cellule/mm3 nei pazienti trattati con E/C/F/TDF (p = 0,06) alla 144a settimana.

Tabella 5: Esiti virologici nello Studio GS-US-299–0102 alla 24a e 48a(a) settimana

	Settimana 24		S	ettimana 48
	D/C/F/TAF (n = 103)	Darunavir, cobicistat ed emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (n = 50)	D/C/F/TAF (n = 103)	Darunavir, cobicistat ed emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (n = 50)
HIV-1 RNA < 50 copie/ml	75%	74%	77%	84%
Differenza di trattamento	3,3% (95% CI: da –11,4% a 18,1%)		–6,2% (95% CI: da –19,9% a 7,4%)
HIV-1 RNA ≥ 50 copie/mlb	20%	24%	16%	12%
Nessun dato virologico alla settimana 48	5%	2%	8%	4%
Interruzione del medicinale sperimentale a causa di EA o decessoc	1%	0	1%	2%
Interruzione del medicinale sperimentale per motivi diversi e ultimo HIV-1 RNA disponibile < 50 copie/mld	4%	2%	7%	2%
Dati assenti nella finestra di osservazione, ma con assunzione del medicinale sperimentale	0	0	0	0
HIV-1 RNA < 20 copie /ml	55%	62%	63%	76%
Differenza di trattamento	–3,5% (95% CI: da –19,8% a 12,7%)		–10,7% (95% CI: da –26,3% a 4,8%)

D/C/F/TAF = darunavir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide

a Finestra di osservazione della 48a settimana tra i giorni 294 e 377 (inclusi).

d Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da EA, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia, cioè ritiro del consenso, assenti al follow-up ecc.

Pazienti infetti da HIV-1 con soppressione virologica

Gli esiti del trattamento dello Studio GS-US-311–1089 per 48 e 96 settimane sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6: Esiti virologici nello Studio GS-US-311–1089 alla 48a(a) e 96a(b) settimana

	Settimana 48		Settimana 96
	Regime contenente Descovy (n = 333)	Regime contenente emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (n = 330)	Regime contenente Descovy (n = 333)	Regime contenente emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (n = 330)
HIV-1 RNA < 50 copie/ml	94%	93%	89%	89%
Differenza di trattamento	1,3% (95% CI: da –2,5% a 5,1%)		–0,5% (95% CI: da –5,3% a 4,4%)
HIV-1 RNA ≥ 50 copie/mlc	< 1%	2%	2%	1%
Nessun dato virologico alla settimana 48 o 96	5%	5%	9%	10%
Interruzione del medicinale sperimentale a causa di EA o decessod	2%	1%	2%	2%
Interruzione del medicinale sperimentale per motivi diversi e ultimo HIV-1 RNA disponibile < 50 copie/mle	3%	5%	7%	9%
Dati assenti nella finestra di osservazione, ma con assunzione del medicinale sperimentale	< 1%	0	0	<1%
Percentuale (%) di pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/ml per regime di trattamento precedente
PI potenziati	142/155 (92%)	140/151 (93%)	133/155 (86%)	133/151 (88%)
Altro terzo medicinale	172/178 (97%)	167/179 (93%)	162/178 (91%)	161/179 (90%)

PI = inibitore della proteasi (protease inhibitor)

a Finestra di osservazione della 48a settimana tra i giorni 294 e 377 (inclusi).

b Finestra di osservazione della 96a settimana tra i giorni 630 e 713 (inclusi)

c Include i pazienti con ≥ 50 copie/ml nella finestra della 48a o alla 96a settimana, i pazienti che hanno interrotto precocemente l’assunzione a causa di mancata efficacia o perdita dell’efficacia e i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da eventi avversi (EA), decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia e che al momento dell’interruzione presentavano un carico virale ≥ 50 copie/ml.

e Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da EA, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia, cioè ritiro del consenso, assenti al follow-up ecc.

Pazienti infetti da HIV-1 con compromissione renale lieve o moderata

Pazienti co-infetti da HIV e HBV

Nello Studio GS-US-292–1249 in aperto, l’efficacia e la sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide, somministrati in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa (E/C/F/TAF), sono state valutate in pazienti adulti co- infetti da HIV- 1 ed epatite cronica B. Sessantanove dei 72 pazienti erano sottoposti a precedente terapia antiretrovirale contenente TDF. All’inizio del trattamento con E/C/F/TAF, i 72 pazienti presentavano soppressione virologica dell’HIV (HIV-1 RNA <50 copie/ml) da almeno 6 mesi con o senza soppressione di HBV DNA e una funzionalità epatica compensata. L’età media era di 50 anni (intervallo: 28- 67), i pazienti erano per il 92% di sesso maschile, per il 69% bianchi, per il 18% neri e per il 10% asiatici. La conta media al basale di cellule CD4+ era di 636 cellule/mm3 (intervallo: 263- 1498). L’ottantasei percento dei pazienti (62/72) presentava una soppressione virologica dell’HBV (HBV DNA <29 UI/ml) e il 42% (30/72) era HBeAg positivo al basale.

settimana. Dei 62 pazienti che presentavano una soppressione dell’HBV al basale, 59 hanno mantenuto la soppressione e 3 presentavano dati mancanti. Dei 10 pazienti che non presentavano una soppressione virologica dell’HBV al basale (HBV DNA ≥29 UI/ml), 7 hanno raggiunto la soppressione, 2 hanno continuato a mostrare livelli rilevabili e 1 presentava dati mancanti.

Sono disponibili dati clinici limitati sull’utilizzo di E/C/F/TAF in pazienti co infetti da HIV/HBV che sono naïve al trattamento.

Variazioni nelle misurazioni della densità minerale ossea

Variazioni delle misurazioni della funzione renale

Negli studi su pazienti naïve al trattamento, emtricitabina e tenofovir alafenamide somministrati con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa per 144 settimane sono stati associati a un minore impatto sui parametri di sicurezza renali (misurati dopo 144 settimane di trattamento mediante la eGFRCG e il rapporto tra proteine e creatinina nelle urine e dopo 96 settimane di trattamento mediante il rapporto tra albumina e creatinina nelle urine) rispetto a E/C/F/TDF. Nelle 144 settimane di trattamento nessun soggetto ha interrotto l’assunzione di E/C/F/TAF a causa di eventi avversi renali emergenti durante il trattamento rispetto a 12 soggetti che hanno interrotto l’assunzione di E/C/F/TDF (p < 0,001).

In uno studio su pazienti adulti con soppressione virologica, i valori della proteinuria tubulare sono risultati simili nei pazienti che erano passati a un regime contenente Descovy, rispetto ai pazienti che avevano mantenuto un regime contenente abacavir/lamivudina, al basale. Alla 48a settimana, la variazione percentuale mediana nel gruppo Descovy e in quello che aveva mantenuto il regime contenente abacavir/lamivudina era, rispettivamente, del 4% e del 16%, per quanto riguarda il rapporto tra proteina legante il retinolo e creatinina nelle urine e del 4% e del 5% per quanto riguarda il rapporto tra beta-2 microglobulina e creatinina nelle urine.

Popolazione pediatrica

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’esposizione sistemica a emtricitabina è rimasta invariata quando emtricitabina è stata somministrata con il cibo.

Distribuzione

Biotrasformazione

Eliminazione

L’escrezione renale di tenofovir alafenamide immodificato è una via minore, che comporta l’eliminazione di < 1% della dose nelle urine. Tenofovir alafenamide è eliminato principalmente dopo metabolismo a tenofovir. Tenofovir alafenamide e tenofovir hanno un’emivita plasmatica mediana, rispettivamente, di 0,51 e 32,37 ore. Tenofovir è eliminato attraverso i reni, sia mediante filtrazione glomerulare che mediante secrezione tubulare attiva.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Età, sesso ed etnia

Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative all’età, al sesso o all’etnia per emtricitabina o tenofovir alafenamide.

Popolazione pediatrica

Tabella 7: Farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir alafenamide in adolescenti e adulti naïve al trattamento antiretrovirale

	Adolescenti			Adulti
	FTCa	TAFb	TFVb	FTCa	TAFc	TFVc
AUCtau (ngh/ml)	14.424,4 (23,9)	242,8 (57,8)	275,8 (18,4)	11.714,1 (16,6)	206,4 (71,8)	292,6 (27,4)
C max (ng/ml)	2.265,0 (22,5)	121,7 (46,2)	14,6 (20,0)	2.056,3 (20,2)	162,2 (51,1)	15,2 (26,1)
C tau (ng/ml)	102,4 (38,9)b	N/A	10,0 (19,6)	95,2 (46,7)	N/A	10,6 (28,5)

E/C/F/TAF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato

FTC = emtricitabina; TAF = tenofovir alafenamide fumarato; TFV = tenofovir N/A = non pertinente

I dati sono presentati come media (%CV).

a n = 24 adolescenti (GS-US-292–0106); n = 19 adulti (GS-US-292–0102)

b n = 23 adolescenti (GS-US-292–0106, analisi farmacocinetica di popolazione)

c n = 539 (TAF) o 841 (TFV) adulti (GS-US-292–0111 e GS-US-292–0104, analisi farmacocinetica di popolazione)

Compromissione renale

(CrCl stimata < 30 ml/min) (33,7 μgh/ml) rispetto ai soggetti con funzione renale normale (11,8 μgh/ml). La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide non è stata stabilita nei pazienti con grave compromissione renale (CrCl stimata ≥ 15 ml/min e < 30 ml/min).

Le esposizioni a emtricitabina e tenofovir in 12 pazienti con malattia renale in stadio terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica che avevano ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa (E/C/F/TAF) nello studio GS-US-292–1825 erano significativamente superiori rispetto a quelle dei pazienti con funzione renale normale. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide nei pazienti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Non sono stati osservati nuovi problemi relativi alla sicurezza nei pazienti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica che hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa (vedere paragrafo 4.8).

Non sono disponibili dati farmacocinetici su emtricitabina o tenofovir alafenamide in pazienti con malattia renale in stadio terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) non sottoposti a emodialisi cronica. La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide non è stata stabilita in questi pazienti.

Compromissione epatica

Co-infezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir alafenamide non è stata interamente determinata in pazienti con co-infezione da HBV e/o HCV.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici su emtricitabina non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology , tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Emtricitabina ha mostrato un basso potenziale cancerogeno nel topo e nel ratto.

Tenofovir alafenamide non è risultato mutageno o clastogenico in test convenzionali di genotossicità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

Film di rivestimento

Polivinilalcol

Biossido di titanio

Macrogol 3350

Talco

Lacca alluminio indaco carminio (E132)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

6.5 natura e contenuto del contenitore

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/16/1099/003

EU/1/16/1099/004

EU/1/16/1099/006

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 21 aprile 2016

Data del rinnovo più recente:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

{MM/AAAA}

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali,.

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irlanda

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti definiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

DESCOVY - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Indice

Riassunto delle caratteristiche del prodotto - DESCOVY

1. denominazione del medicinale

2. composizione qualitativa e quantitativa

3. forma farmaceutica

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

4.2 posologia e modo di somministrazione

4.3 controindicazioni

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

4. 8 effetti indesiderati

4. 9 sovradosaggio

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

5.2 proprietà farmacocinetiche

5.3 dati preclinici di sicurezza

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

6.2 incompatibilità

6.3 periodo di validità

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

6.5 natura e contenuto del contenitore

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1. denominazione del medicinale

2. composizione qualitativa e quantitativa

3. forma farmaceutica

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

4.2 posologia e modo di somministrazione

4.3 controindicazioni

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

4. 8 effetti indesiderati

4. 9 sovradosaggio

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

5.2 proprietà farmacocinetiche

5.3 dati preclinici di sicurezza

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

6.2 incompatibilità

6.3 periodo di validità

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

6.5 natura e contenuto del contenitore

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO