DEPAKIN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

▼Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

DEPAKIN 400mg/4ml polvere e solvente per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 flaconcino contiene 400 mg di sodio valproato.

3. FORMA FARMACEUTICA

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 indicazioni terapeutiche

Nel trattamento dell'epilessia generalizzata, in particolare in attacchi di tipo:

– assenza,

– mioclonico,

– tonico-clonico,

– atonico,

– misto,

e nell'epilessia parziale:

– semplice o complessa,

– secondariamente generalizzata.

Nel trattamento di sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut).

4.2 posologia e modo di somministrazione

La posologia giornaliera deve essere stabilita in base all'età ed al peso corporeo; tuttavia deve anche essere presa in considerazione la sensibilità individuale al valproato.

Non è stata stabilita una buona correlazione tra la dose giornaliera, la concentrazione sierica e l’effetto terapeutico e la posologia ottimale deve essere determinata essenzialmente in base alla risposta clinica; la determinazione dei livelli plasmatici di acido

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valproico può essere presa in considerazione a complemento del monitoraggio clinico, quando non si arrivi ad ottenere un adeguato controllo degli attacchi o quando vi sia il sospetto di effetti indesiderati. Le concentrazioni sieriche generalmente ritenute terapeutiche sono comprese tra 40 e 100 mg/l (300–700 µmol/litro) di acido valproico.

Somministrazione di Depakin 400mg/4ml polvere e solvente per soluzione per infusione

I pazienti già in trattamento con una forma orale alla posologia ottimale, possono ricevere la stessa dose in infusione continua o ripetuta; a titolo d’esempio un paziente stabilizzato ad una posologia quotidiana di 25 mg/kg riceverà DEPAKIN in infusione alla dose di 1 mg/kg/ora.

Gli altri pazienti riceveranno una dose iniziale di 15 mg/kg somministrata in iniezione e.v. lenta (3 minuti); questa iniezione sarà seguita da una infusione generalmente di 1–2 mg/kg/ora e sarà adattata alla risposta clinica.

Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia, si deve considerare l’aumento dell’acido valproico in forma libera nel siero e, se necessario, la dose deve essere ridotta

Il trattamento per via orale deve essere ripristinato appena possibile, alle dosi raccomandate.

Bambini

Tra le forme farmaceutiche orali, quelle più appropriate per la somministrazione nei bambini sotto gli 11 anni sono la soluzione orale e il granulato.

Bambine e donne in età fertile

Il trattamento con valproato deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia. Il valproato non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle donne in età fertile, eccetto il caso in cui gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati.

Valproato viene prescritto e dispensato in base al Programma di prevenzione delle gravidanze con valproato (paragrafi 4.3 e 4.4).

Il valproato deve essere prescritto preferibilmente in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile nella formulazione a rilascio prolungato. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due dosi singole (vedere paragrafo 4.6.).

4.3 controindicazioni

Depakin è controindicato nelle seguenti situazioni:

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Epatite acuta.

– Epatite cronica.

– Anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci.

– Porfiria epatica.

– Disordini di coagulazione

– Valproato è controindicato nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causati da mutazioni del gene nucleare codificante l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di età inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato a POLG (cfr. il paragrafo 4.4).

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Pazienti con disturbi noti del ciclo dell’urea (vedere paragrafo 4.4).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze speciali

Il valproato ha un elevato potenziale teratogeno e i bambini esposti in utero al valproato presentano un alto rischio di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo (vedere paragrafo 4.6).

Depakin è controindicato nelle seguenti situazioni:

Condizioni del Programma di prevenzione delle gravidanze:

Il medico prescrittore deve accertarsi che

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contraccezione in questo riquadro sulle precauzioni);

Queste condizioni valgono anche per le donne non sessualmente attive al momento, salvo il caso in cui il medico prescrittore individui ragioni convincenti che escludano il rischio di gravidanza.

Bambine

Test di gravidanza

Prima di iniziare il trattamento con valproato si deve escludere una gravidanza. Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in età fertile senza un test di gravidanza con esito negativo (test di gravidanza plasmatico), confermato da un operatore sanitario, in modo da

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escludere un utilizzo non intenzionale in gravidanza.

Contraccezione

Le donne in età fertile cui è stato prescritto il valproato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per l’intera durata del trattamento con valproato. Queste pazienti devono ricevere informazioni esaustive sulla prevenzione della gravidanza, nonché una consulenza sulla contraccezione qualora non stiano utilizzando metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un tipo indipendente dalla paziente, come un dispositivo intrauterino o un impianto), oppure due metodi contraccettivi complementari, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo devono essere valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione, per assicurare la sua partecipazione e aderenza ai metodi scelti. Anche in caso di amenorrea deve attenersi a tutte le indicazioni relative ad una contraccezione efficace.

Prodotti contenenti estrogeni

L’uso concomitante con prodotti che contengono estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, può potenzialmente ridurre l’efficacia del valproato (vedere paragrafo 4.5). Il medico prescrittore deve monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi) quando si inizia o si interrompe l’utilizzo di prodotti contenenti estrogeni.

Al contrario, il valproato non riduce l’efficacia dei contraccettivi ormonali.

Revisioni annuali del trattamento da parte di uno specialista

Lo specialista deve rivalutare almeno una volta l’anno se il valproato sia il trattamento più adeguato perla paziente. Lo specialista deve discutere il Modulo Annuale di Accettazione del Rischio, sia all’inizio sia durante ogni rivalutazione annuale, e accertarsi che la paziente ne abbia compreso il contenuto.

Pianificazione di una gravidanza

Se una donna pianifica una gravidanza uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve valutare nuovamente la terapia con valproato e considerare le opzioni terapeutiche alternative. Si deve compiere ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.6). Se il passaggio non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare.

In caso di gravidanza

Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per rivalutare il trattamento con valproato e prendere in considerazione opzioni alternative. Le pazienti con gravidanza esposta al valproato e i loro compagni devono essere

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indirizzati ad uno specialista prenatale per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta (vedere paragrafo 4.6).

Il farmacista deve assicurarsi che

Materiale informativo

Al fine di assistere gli operatori sanitari e le pazienti nell’evitare l’esposizione al valproato in gravidanza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha fornito il materiale educazionale per rimarcare le avvertenze e fornire indicazioni sull’uso del valproato da parte di donne in età fertile, nonché dettagli sul programma di prevenzione delle gravidanze. A tutte le donne in età fertile che utilizzano il valproato devono essere consegnate la guida per la paziente e la carta per la paziente.

All’inizio del trattamento e ad ogni revisione annuale del trattamento con valproato da parte dello specialista, deve essere compilato il Modulo Annuale di Accettazione del rischio.

Nei bambini di età inferiore o uguale a tre anni, gli antiepilettici contenenti acido valproico rappresentano solo in casi eccezionali la terapia di prima scelta

Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati segnalati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di trials clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario.

Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento di rischio con Depakin.

Pertanto, i pazienti dovrebbero essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso dovrebbe essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) dovrebbero essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari. Non si consiglia l’assunzione di alcol durante il trattamento con valproato.

Poiché il valproato è escreto principalmente per via renale, in parte come corpi chetonici, il test dell’escrezione dei corpi chetonici può dare risultati falsi positivi nei pazienti diabetici.

EPATOPATIE

– Condizioni di insorgenza

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È stato eccezionalmente segnalato un grave danno epatico che talvolta si è rivelato fatale. I pazienti più a rischio soprattutto in casi di terapia anticonvulsiva multipla sono i neonati ed i bambini sotto i 3 anni con gravi forme di epilessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e (o) con malattia metabolica o degenerativa congenita.

Nel caso il Medico ritenesse indispensabile somministrare il farmaco a bambini al di sotto dei tre anni di età per il trattamento di un tipo di epilessia responsiva al valproato, nonostante il rischio di epatopatia, l’utilizzo di Depakin deve avvenire in monoterapia per ridurre tale rischio.

Dopo il compimento dei tre anni l'incidenza si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l'età.

Nella maggior parte dei casi il danno epatico si è verificato durante i primi 6 mesi di terapia.

– Sintomatologia

I sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce. In particolare, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere paragrafo condizioni di insorgenza), devono essere prese in considerazione due tipi di manifestazioni che possono precedere l'ittero:

– ricomparsa degli attacchi epilettici

– sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale.

I pazienti (o i loro genitori, se si tratta di bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni sopra segnalati. Oltre ai controlli clinici dovrà essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalità epatica.

– Rilevazione

La funzionalità epatica deve essere controllata prima di iniziare la terapia e periodicamente durante i primi 6 mesi di terapia. Tra le analisi abituali, le più pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di una percentuale di attività protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento dei livelli di bilirubina e aumento delle transaminasi, SGOT, SGPT, gamma-GT, lipasi, alfa-amilasi, glicemia) richiede l’interruzione della terapia con valproato. Come precauzione e in caso essi siano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti anche i salicilati, poiché metabolizzati per la stessa via.

Quattro settimane dopo l’inizio del trattamento, devono essere controllati i test di laboratorio dei parametri della coagulazione quali INR e PTT, SGOT, SGPT, bilirubina e amilasi.

Nei bambini che non presentano sintomi clinici anomali, la conta ematica, compresi trombociti, SGOT e SGPT deve essere controllata ad ogni visita.

PANCREATITI

Sono state segnalate molto raramente pancreatiti gravi che possono avere esito fatale. I bambini più piccoli sono particolarmente a rischio. Il rischio diminuisce con l'aumentare dell'età. Attacchi epilettici gravi, disturbi neurologici o politerapia anticonvulsivante possono essere fattori di rischio. La presenza di insufficienza epatica concomitante alla

7/100 pancreatite aumenta il rischio di esito fatale. I pazienti che manifestano dolori addominali acuti devono essere immediatamente visitati da un medico. In caso di pancreatite, il valproato va sospeso.

PAZIENTI CON PATOLOGIA MITOCONDRIALE NOTA O SOSPETTA

Valproato può scatenare o peggiorare i segni clinici di concomitanti malattie mitocondriali causate da mutazioni del DNA mitocondriale oltre che del gene nucleare codificante POLG. In particolare, nei pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni del gene per l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, sono state segnalate con maggior frequenza insufficienza epatica acuta e decessi per epatopatie indotti da valproato.

Si devono sospettare disturbi associati al gene POLG in pazienti con una storia familiare o sintomi suggestivi di un disturbo di questo genere, compresi a titolo meramente esemplificativo encefalopatia inspiegata, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico alla presentazione, ritardi dello sviluppo, regressione psicomotoria, neuropatia assonale sensitivo-motoria, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complicata con aura occipitale. Il test della mutazione POLG va effettuato in conformità con la pratica clinica attuale per la valutazione diagnostica di tali disturbi (cfr. il paragrafo 4.3).

PEGGIORAMENTO DELLE CONVULSIONI

Come con altri farmaci antiepilettici assumendo valproato alcuni pazienti, invece di un miglioramento, possono avere un peggioramento, reversibile, nella frequenza e nella gravità delle convulsioni (compreso lo stato epilettico) o manifestare l’insorgenza di nuovi tipi di convulsioni (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di aggravamento delle convulsioni, devono consultare immediatamente il proprio medico.

Precauzioni d’impiego

– Prima dell'inizio della terapia devono essere eseguiti test di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3), che periodicamente devono essere ripetuti durante i primi 6 mesi, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4).

Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici si possono notare aumenti degli enzimi epatici, particolarmente all'inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici. In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio più approfondite (compreso il tempo di protrombina), si può inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi.

– Nei bambini di età inferiore ai 3 anni la somministrazione di Depakin deve avvenire in monoterapia anche se il suo beneficio potenziale deve essere valutato prima dell'inizio del trattamento, in confronto al rischio di danno epatico o di pancreatite in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

L'uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei 3 anni per il rischio di epatotossicità.

– Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emocromo completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell'inizio della

8/100 terapia o prima di un intervento chirurgico, e nel caso di ematomi o sanguinamenti spontanei (vedere paragrafo 4.8).

– Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia è necessario diminuire la posologia. Poiché il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche può dare risultati non attendibili, la posologia deve essere adeguata in base ad un monitoraggio clinico (vedere paragrafo 5.2)

– Sebbene siano state solo eccezionalmente riscontrate malattie immunitarie durante l'uso di valproato, è bene considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in pazienti con lupus erythematosus sistemico.

– Poiché sono stati segnalati dei casi eccezionali di pancreatite, i pazienti con dolore addominale acuto. devono venire immediatamente sottoposti a esame medico. In caso di pancreatite si deve interrompere la terapia con valproato.

– Qualora si sospetti un ciclo dell’urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l’iperammoniemia poiché con valproato è possibile un peggioramento (vedere paragrafo 4.3 e 4.8).

Quindi se compaiono sintomi quali apatia, sonnolenza, vomito, ipotensione ed aumento della frequenza delle crisi convulsive, devono essere determinati i livelli sierici di ammoniaca e di acido valproico; se necessario la dose del medicinale deve essere ridotta. Se si sospetta una interruzione enzimatica del ciclo dell’urea, si deve determinare il livello sierico di ammoniaca prima di iniziare la terapia con medicinali contenenti acido valproico.

– Prima dell’inizio della terapia i pazienti devono essere avvertiti del rischio di aumento del peso e devono essere adottate le opportune misure per minimizzare tale rischio (vedere paragrafo 4.8).

– I pazienti con un deficit sottostante di carnitina palmitoiltran­sferasi (CPT) di tipo II devono essere avvertiti del maggiore rischio di rabdomiolisi quando assumono valproato.

– Non si consiglia l’uso concomitante di acido valproico/sodio valproato e medicinali contenenti carbapenemi (vedere paragrafo 4.5).

– Ematologia

È opportuno monitorare la conta delle cellule ematiche, inclusi la conta delle piastrine, il tempo di sanguinamento e i test di coagulazione prima di iniziare la terapia, prima di un intervento chirurgico o odontoiatrico ed in caso di ematomi spontanei o emorragie (vedere paragrafo 4.8)

In caso di assunzione concomitante di antagonisti della vitamina K, si raccomanda uno stretto monitoraggio dei valori INR.

Danni al midollo osseo

I pazienti con precedente danno midollare osseo devono essere rigorosamente tenuti sotto controllo.

DEPAKIN 400mg/4ml polvere e solvente per soluzione per infusione contiene 55,33 mg di sodio per flaconcino. Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti del valproato su altri farmaci

– Neurolettici, anti-MAO, antidepressivi e benzodiazepine.

Il valproato può potenziare l'effetto di altri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO e gli antidepressivi e le benzodiazepine quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio.

– Fenobarbital

Poiché il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) può verificarsi sedazione soprattutto nei bambini. Si raccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, e controllo eventuale dei livelli plasmatici di fenobarbital.

– Primidone

Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all'inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario.

– Fenitoina

Inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina aumentandone però la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l’acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico).

Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera.

Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre valproato.

– Carbamazepina

È stata segnalata tossicità a livello clinico in caso di somministrazione contemporanea di valproato e carbamazepina poiché il valproato può potenziare la tossicità della carbamazepina. È quindi raccomandato un monitoraggio clinico soprattutto all’inizio del trattamento con l’associazione dei due farmaci, con un aggiustamento della posologia, se necessario.

– Lamotrigina

Depakin riduce il metabolismo della lamotrigina e ne aumenta l’emivita media di quasi 2 volte. Questa interazione può portare ad un aumento della tossicità della lamotrigina, in particolare gravi eruzioni cutanee. Quindi si raccomanda un monitoraggio clinico e, quando necessario, è opportuno diminuire il dosaggio di lamotrigina.

– Etosuccimide

Il valproato può causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide.

– Zidovudina

Il valproato può aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina con il conseguente aumento di rischi di tossicità di quest’ultima.

– Felbamato

L’acido valproico può diminuire la clearance media del felbamato fino al 16%.

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– Olanzapina

L’acido valproico può diminuire la concentrazione plasmatica dell’olanzapina.

– Rufinamide

L’acido valproico può indurre un aumento del livello plasmatico della rufinamide. Questo aumento è correlato alla concentrazione dell’acido valproico. Prestare attenzione in particolare nei bambini, poiché in questa popolazione l’effetto è maggiore.

– Propofol

L’acido valproico può indurre un aumento del livello ematico del propofol. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose del propofol quando somministrato in concomitanza a valproato.

– Nimodipina

Nei pazienti trattati contemporaneamente con sodio valproato e nimodipina, l’esposizione a nimodipina più aumentare del 50%. Pertanto in caso di ipotensione la dose di nimodipina deve essere ridotta.

Effetti di altri farmaci sul valproato

Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche di acido valproico. Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici.

D’altra parte l’associazione di felbamato e valproato diminuisce la clearance dell’acido valproico dal 22% al 50% e di conseguenza aumenta la concentrazione plasmatica di acido valproico. È necessario un monitoraggio dei tassi plasmatici del valproato.

I livelli dei metaboliti dell’acido valproico possono aumentare in caso di utilizzo concomitante con fenitoina o fenobarbital. Quindi segni e sintomi di iperammoniemia devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati con questi due farmaci.

La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico ed ha effetto convulsivante; quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici.

In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), i livelli sierici liberi di acido valproico possono aumentare.

I medicinali contenenti acido valproico non devono essere somministrati in concomitanza con l’acido acetilsalicilico per trattare febbre e dolore, in modo particolare nei neonati e nei bambini.

Un attento monitoraggio del tempo di protrombina deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K dipendenti.

I livelli sierici di acido valproico possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina e fluoxetina. Ci sono però anche state segnalazioni di casi in cui la concentrazione sierica di acido valproico è stato abbassato a seguito di assunzione concomitante di fluoxetina.

In caso di somministrazione concomitante con medicinali contenenti carbapenemi è stata segnalata una diminuzione dei livelli ematici di acido valproico, che si è evidenziata con una riduzione del 60–100% di tali livelli ematici in circa due giorni. Per la rapida insorgenza e per la notevole diminuzione, non si considera fattibile la somministrazione concomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).

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La rifampicina può diminuire i livelli plasmatici di acido valproico portando all’interruzione dell’effetto terapeutico. Quindi può essere necessario, in caso di co-somministrazione con rifampicina, un aggiustamento del dosaggio del valproato. Inibitori della proteasi

In caso di co-somministrazione gli inibitori della proteasi, come il lopinavir e il ritonavir, diminuiscono il livello plasmatico del valproato.

Colestiramina

In caso di co-somministrazione la colestiramina può portare ad una diminuzione del livello plasmatico del valproato.

Altre interazioni

La somministrazione concomitante di valproato e topiramato o acetazolamide è stata associata all’insorgenza di encefalopatia e/o iperammoniemia. I pazienti trattati con questi due farmaci devono essere monitorati con particolare attenzione per segni e sintomi di encefalopatia iperammoniemica.

Prodotti contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni

Gli estrogeni sono induttori delle isoforme UDP-glucuronosiltran­sferasi (UGT) coinvolte nella glucuronidazione del valproato e possono aumentare la clearance del valproato, che potrebbe portare ad una diminuzione della concentrazione sierica del valproato e potenzialmente della sua efficacia (vedere paragrafo 4.4). Prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli sierici del valproato.

Al contrario, il valproato non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenza non riduce l'efficacia degli estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale.

Nei volontari sani il valproato ha spostato il diazepam dai suoi siti di legame con l’albumina plasmatica e ne ha inibito il metabolismo. Nella terapia combinata la concentrazione di diazepam libero può risultare aumentata, mentre la clearance plasmatica e il volume di distribuzione della frazione libera del diazepam possono essere ridotti (rispettivamente del 25% e del 20%). L’emivita, comunque, rimane invariata.

In soggetti sani il trattamento concomitante con valproato e lorazepam ha determinato una riduzione della clearance plasmatica del lorazepam di oltre il 40%.

In seguito ad un trattamento combinato di acido valproico e clonazepam si è verificato uno stato di assenza in pazienti con anamnesi di epilessia con crisi di assenza.

In seguito a trattamento concomitante con acido valproico, sertralina e risperidone, in una paziente affetta da disturbo schizoaffettivo è insorta catatonia.

– Quetiapina

La somministrazione concomitante di valproato e quetiapina può aumentare il rischio di neutropenia/le­ucopenia.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per l’epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un’alternativa adeguata per trattare l’epilessia. Il valproato è

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controindicato nelle donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Gravidanza

Teratogenicità ed effetti sullo sviluppo

Rischio di esposizione in gravidanza legato al valproato

Sia il valproato in monoterapia che il valproato in politerapia con altri antiepilettici sono frequentemente associati a esiti anomali della gravidanza. I dati disponibili suggeriscono che la politerapia antiepilettica che include il valproato è associata a un rischio accresciuto di malformazioni congenite rispetto al valproato in monoterapia.

È stato dimostrato che il valproato attraversa la barriera placentare sia nella specie animale che in quella umana (vedere paragrafo 5.2).

Malformazioni congenite

I dati derivati da una meta-analisi (che includeva registri e studi di coorte) hanno dimostrato che il 10,73% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza soffrono di malformazioni congenite (IC al 95%: 8,16 –13,29). Esiste un rischio maggiore di malformazioni importanti rispetto alla popolazione generale, per la quale il rischio è pari a circa il 2–3%. Il rischio dipende dalla dose ma non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio.

I dati disponibili dimostrano un’accresciuta incidenza di malformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni più comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l’aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell’organismo.

L’esposizione in utero al valproato può portare anche a compromissione dell’udito o a sordità dovute a malformazioni dell’orecchio e/o del naso (effetto secondario) e/o a tossicità diretta sulla funzionalità uditiva. I casi descrivono sia la sordità unilaterale e bilaterale che la compromissione uditiva.

Non sono stati segnalati gli esiti per tutti i casi. Quando gli esiti sono stati segnalati, la maggior parte dei casi non si era risolta.

Disturbi dello sviluppo

I dati hanno dimostrato che l’esposizione a valproato in utero può avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio sembra dipendere dalla dose ma, in base ai dati disponibili, non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non è certo e la possibilità di rischio nell’intero corso della gravidanza non può essere esclusa.

Gli studi su bambini in età prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che fino al 30–40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacità intellettive, scarse capacità di linguaggio (parlare e comprendere) e problemi di memoria.

Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in età scolare (6 anni) con anamnesi di esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7–10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori

13/100 confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno.

Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine.

I dati disponibili dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggior rischio di disturbi dello spettro autistico (tre volte circa) e di autismo infantile (cinque volte circa) rispetto alla popolazione generale di studio.

Dati limitati suggeriscono che i bambini esposti al valproato in utero potrebbero avere una maggiore probabilità di sviluppare sintomi del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (attention deficit/hyperac­tivity disorder, ADHD).

Se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve rivalutare la terapia con valproato e prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative. Deve essere messo in atto ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.4). Se il passaggio non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare.

Donne in gravidanza

Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per l’epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative. Durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e stato epilettico con ipossia della madre possono comportare un particolare rischio di decesso per la madre e per il feto.

Qualora in circostanze eccezionali, nonostante i rischi noti del valproato in gravidanza e dopo un’attenta valutazione dei trattamenti alternativi, una donna incinta debba assumere il valproato per l’epilessia, si raccomanda di:

– Utilizzare la dose efficace minima e suddividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi da assumere nel corso della giornata. L’uso di una formulazione a rilascio prolungato può essere preferibile rispetto ad altre formulazioni per evitare alti picchi di concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.2). La dose giornaliera deve essere data in diverse piccole dosi durante tutta la giornata nelle donne che potrebbero restare incinte e certamente tra il giorno 20 e 40 dopo il concepimento. Inoltre, le concentrazioni plasmatiche devono essere regolarmente monitorate, considerando la possibilità di fluttuazioni considerevoli che si possono verificare durante la gravidanza anche con un dosaggio costante.

14/100

Tutte le pazienti con gravidanza esposta al valproato, e i loro compagni, devono essere indirizzati ad uno specialista prenatale per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta. Per individuare la possibile presenza di difetti del tubo neurale o di altre malformazioni, si deve effettuare un monitoraggio prenatale specialistico. L’integrazione di folati prima della gravidanza può ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, che possono verificarsi in tutte le gravidanze. Tuttavia, i dati disponibili non suggeriscono che prevenga difetti alla nascita o malformazioni dovute all’esposizione al valproato.

Donne in età fertile

Prodotti contenenti estrogeni

I prodotti contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, possono aumentare la clearance del valproato, comportando una diminuzione della concentrazione sierica di valproato e potenzialmente della sua efficacia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Rischi per il neonato

– Molto raramente, sono stati segnalati casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato in gravidanza. Tale sindrome emorragica è correlata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o a una riduzione di altri fattori della coagulazione. È stata segnalata anche afibrinogenemia che potrebbe essere fatale. Tuttavia, questa sindrome deve essere distinta dalla diminuzione dei fattori della vitamina K indotta da fenobarbital e induttori enzimatici. Di conseguenza, occorre esaminare nei neonati la conta piastrinica, il livello di fibrinogeno plasmatico, i test di coagulazione e i fattori della coagulazione.

– Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto valproato nel terzo trimestre di gravidanza.

– Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza.

– Può insorgere sindrome da astinenza (ad es., in particolare, agitazione, irritabilità, ipereccitabilità, nervosismo, ipercinesia, disturbi della tonicità, tremore, convulsioni e disturbi alimentari) in neonati le cui madri hanno assunto valproato nell’ultimo trimestre di gravidanza.

Il trattamento con acido valproico durante la gravidanza non dovrebbe essere interrotto senza consultare il medico, così come qualsiasi interruzione brusca del trattamento o una riduzione del dosaggio incontrollato. Questo potrebbe portare a crisi epilettiche nella donna incinta, che potrebbero recare pregiudizio alla madre e / o al nascituro.

Allattamento

Il valproato viene escreto nel latte umano con una concentrazione che va dall’1% al 10% dei livelli sierici materni. Nei neonati allattati al seno di donne trattate sono stati osservati disturbi ematologici (vedere paragrafo 4.8).

Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Depakin tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

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Fertilità

Sono stati segnalati amenorrea, ovaio policistico e livelli aumentati di testosterone nelle donne che utilizzano valproato (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di valproato può inoltre compromettere la fertilità negli uomini (vedere paragrafo 4.8). Casi clinici indicano che le disfunzioni della fertilità sono reversibili dopo l’interruzione del trattamento.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

In caso di somministrazione contemporanea con barbiturici o altri farmaci ad attività depressiva del sistema nervoso centrale si possono riscontrare, in alcuni soggetti, manifestazioni di astenia, sonnolenza o confusione, che possono così alterare la risposta alla capacità di guidare un veicolo, utilizzare macchinari o svolgere attività connesse con il rischio di caduta o incidente, la capacità è alterata a prescindere dalla malattia di base. Le stesse manifestazioni si possono osservare dopo assunzione di bevande alcoliche. Di ciò devono essere avvertiti quei soggetti che durante il trattamento potrebbero condurre veicoli o attendere ad operazioni richiedenti integrità del grado di vigilanza.

4.8 effetti indesiderati

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Segni e sintomi

Ai livelli sierici terapeutici (50–100 µg/ml), l'acido valproico ha una tossicità relativamente bassa. Molto raramente, intossicazione acuta da acido valproico a livelli sierici superiori a 100 µg/ml si è verificato negli adulti e nei bambini.

I segni di massivo sovradosaggio acuto generalmente comprendono coma con ipotonia muscolare, iporeflessia, miosi, compromissione della funzione respiratoria, acidosi

19/100 metabolica, ipotensione, disturbi cardiovascolari, collasso/shock circolatorio e ipernatremia. La presenza di sodio nella formulazione del valproato può portare a ipernatriemia, quando assunto in overdose. In entrambi, adulti e bambini, alti livelli sierici causano anomali disturbi neurologici, come ad esempio una maggiore tendenza a crisi epilettiche e cambiamenti comportamentali.

In seguito a sovradosaggio massivo si sono verificati dei decessi, tuttavia la prognosi delle intossicazioni è generalmente favorevole.

I sintomi comunque possono essere variabili e attacchi epilettici sono stati segnalati in presenza di livelli plasmatici molto elevati. Sono stati segnalati casi di ipertensione intracranica collegata a edema cerebrale.

Trattamento

Nessun antidoto specifico è noto.

La gestione clinica del sovradosaggio deve quindi essere limitato a misure di carattere generale volte a eliminazione delle tossine e al supporto delle funzioni vitali.

Le misure da intraprendere a livello ospedaliero devono essere sintomatiche: lavanda gastrica, che può essere utile fino a 10–12 ore dopo l'ingestione; monitoraggio cardiaco e respiratorio. Il naloxone è stato utilizzato con successo in pochi casi isolati. In caso di massivo sovradosaggio, sono state utilizzate con successo l’emodialisi e l’emoperfusione.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antiepilettici derivati degli acidi grassi

Codice ATC: N03AG01

Antiepilettico a largo spettro. Il valproato esercita il suo effetto soprattutto sul sistema nervoso centrale. Studi farmacologici sugli animali hanno dimostrato che ha proprietà anticonvulsivanti in vari modelli di epilessia sperimentale (attacchi generalizzati e parziali). Anche nell'uomo ha dimostrato un'attività antiepilettica in vari tipi di epilessia. Il suo principale meccanismo d'azione sembra collegato ad un rafforzamento della via gabaergica. Si è evidenziato che il valproato di sodio è in grado di stimolare la replicazione del virus HIV in alcuni studi effettuati in vitro; tuttavia questo effetto è modesto, incostante, non correlato con la dose e non segnalato nei pazienti.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La biodisponibilità del sodio valproato è prossima al 100% dopo somministrazione orale o e.v.

Distribuzione

Il volume di distribuzione si limita soprattutto al sangue e al liquido extracellulare di rapido scambio. La concentrazione di acido valproico nel liquido cerebrospinale è vicina alla concentrazione plasmatica libera.

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Passaggio transplacentare (vedere paragrafo 4.6).

Il valproato attraversa la barriera placentare sia nella specie animale che in quella umana:

– nella specie animale il valproato attraversa la placenta in misura simile a quella dell'uomo.

– nell'uomo diverse pubblicazioni hanno valutato la concentrazione di valproato nel cordone ombelicale dei neonati al momento del parto. La concentrazione sierica di valproato nel cordone ombelicale, che rappresenta quella dei feti, era simile o leggermente superiore a quella delle madri.

Somministrato durante l'allattamento il valproato viene escreto nel latte materno a concentrazioni molto basse (tra l'1 e il 10% della concentrazione sierica totale).

Lo steady-state della concentrazione plasmatica si raggiunge rapidamente (3–4 giorni) dopo somministrazione orale; con la forma e.v. lo steady-state della concentrazione plasmatica si può raggiungere in pochi minuti e mantenere con un'infusione e.v.

Biotrasformazi­one/Eliminazi­one

Il legame proteico è molto elevato, è dose dipendente e saturabile.

La molecola di valproato può essere dializzata, ma viene escreta soltanto la forma libera (circa il 10%).

Diversamente dalla maggior parte degli altri antiepilettici il sodio valproato non accelera la propria degradazione, né quella di altri agenti quali gli estroprogestinici. Ciò è dovuto all'assenza dell'effetto enzima-induttore che coinvolge il citocromo P 450.

L'emivita è di circa 8–20 ore. Nei bambini è generalmente più breve.

Il sodio valproato è soprattutto escreto nelle urine in seguito a metabolizzazione per glucurono-coniugazione e beta-ossidazione.

La via di biotrasformazione principale del valproato è la glucuronidazione (circa il 40 %), principalmente attraverso UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Studi su animali dimostrano che l'esposizione al valproato in utero provoca alterazioni morfologiche e funzionali del sistema uditivo nei ratti e nei topi.

Tossicità acuta

La DL50 per via orale nel topo è di 1700 mg/kg, nel ratto di 1530 mg/kg, nella cavia di 824 mg/kg, mentre per via intraperitoneale nel coniglio la DL50 è di 1200 mg/kg.

La DL50 per via endovenosa è compresa tra 700 e 1500 mg/kg nel topo, tra 700 e 1000 mg/kg nel ratto e tra 500 e 1350 mg/kg nel coniglio.

Tossicità cronica

Nel topo alla dose di 50 mg/kg per via orale non sono stati rilevati fenomeni tossici dopo trattamento per 325 giorni consecutivi.

Considerata la durata del trattamento per via iniettiva sono stati condotti solo studi di tossicità subacuta (4 settimane) nel ratto e nel cane: non sono stati rilevati fenomeni tossici alle dosi di 90 mg/kg e di 50 mg/kg rispettivamente nel ratto e nel cane.

6. informazioni farmaceutiche

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6.1 elenco degli eccipienti

1 fiala solvente contiene acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 incompatibilità

Vedere paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. La soluzione per infusione (dopo ricostituzione) deve essere conservata tra +2° e +8°C e per un limite massimo di 24 ore.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Scatola contenente 4 flaconcini di polvere da 400 mg + 4 fiale solvente da 4 ml.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La preparazione va ricostituita iniettando nel flacone il solvente fornito, attendere la dissoluzione, quindi prelevare la quantità desiderata.

La preparazione deve essere ricostituita immediatamente prima dell’impiego e le soluzioni per infusione devono essere utilizzate nelle 24 ore. Se la preparazione iniziale non viene utilizzata completamente, la frazione del prodotto che rimane non deve essere utilizzata. Depakin deve essere somministrato in iniezione endovenosa lenta (3 minuti) o in infusione; qualora altre sostanze dovessero essere infuse, si deve utilizzare una via d’accesso separata. È stata studiata la compatibilità chimico-fisica di 400 mg di Depakin 400 mg polvere e solvente per soluzione per infusione in 500 ml di ciascuna delle soluzioni seguenti (in 250 ml nel caso del trometamolo): – sodio cloruro 0,9 g in 100 ml – glucosio 5 g in 100 ml – glucosio 10 g in 100 ml

– glucosio 20 g in 100 ml

– glucosio 30 g in 100 ml

– glucosio 2,55 g + sodio cloruro 0,45 g in 100 ml

– sodio bicarbonato 0,14 g in 100 ml

– trometamolo (THAM) 3,66 g + NaCl 0,172 g in 100 ml

La soluzione endovenosa può essere usata con materiali in PVC, polietilene e vetro.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Sanofi S.p.A. – Viale L. Bodio, 37/B – Milano

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC 022483061

9. DATA DELLA

DELL’AUTORIZZA­ZIONE

▼Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

DEPAKIN 100 mg granulato a rilascio modificato

DEPAKIN 250 mg granulato a rilascio modificato

DEPAKIN 500 mg granulato a rilascio modificato

DEPAKIN 750 mg granulato a rilascio modificato

DEPAKIN 1000 mg granulato a rilascio modificato

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

DEPAKIN 100 mg granulato a rilascio modificato

Una bustina contiene 66,66 mg di sodio valproato e 29,03 mg di acido valproico (equivalenti a 100 mg di sodio valproato).

DEPAKIN 250 mg granulato a rilascio modificato

Una bustina contiene 166,76 mg di sodio valproato e 72,61 mg di acido valproico (equivalenti a 250 mg di sodio valproato).

DEPAKIN 500 mg granulato a rilascio modificato

Una bustina contiene 333,30 mg di sodio valproato e

145,14 mg di acido valproico

(equivalenti a 500 mg di sodio valproato).

DEPAKIN 750 mg granulato a rilascio modificato

Una bustina contiene 500,06 mg di sodio valproato e 217,75

mg di acido valproico

(equivalenti a 750 mg di sodio valproato).

DEPAKIN 1000 mg granulato a rilascio modificato

Una bustina contiene 666,60 mg di sodio valproato

e 290,27 mg di acido valproico

(equivalenti a 1000 mg di sodio valproato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. FORMA FARMACEUTICA

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Granulato a rilascio modificato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche- assenza

– mioclonico

– tonico-clonico

– atonico

– misto

e nell'epilessia parziale:

– semplice o complessa

– secondariamente generalizzata

Nel trattamento di sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut).

Nel trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare quando il litio è controindicato o non tollerato. La continuazione della terapia dopo l’episodio di mania può essere presa in considerazione nei pazienti che hanno risposto al valproato per la mania acuta.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Tra le forme farmaceutiche orali, quelle più appropriate per la somministrazione nei bambini sotto gli 11 anni sono la soluzione orale e il granulato.

DEPAKIN granulato a rilascio modificato è una forma farmaceutica adatta a tutti, in particolare ai bambini (se sono in grado di deglutire cibi molli), agli adulti con difficoltà di deglutizione e agli anziani.

Sulla base della quantità del principio attivo, le bustine da 100 mg sono riservate ai bambini.

DEPAKIN granulato a rilascio modificato è una formulazione a rilascio controllato di Depakin che riduce il picco di concentrazione e assicura una concentrazione plasmatica più regolare durante l’arco della giornata.

Trattamento dell’epilessia

Il dosaggio giornaliero deve essere stabilito in base all’età e al peso corporeo; tuttavia deve anche essere presa in considerazione l’ampia sensibilità individuale al valproato.

Non è stata stabilita una correlazione certa tra la dose giornaliera, la concentrazione sierica e l’effetto terapeutico, e la dose ottimale deve essere determinata essenzialmente secondo la risposta clinica; si può prendere in considerazione la determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico in aggiunta al monitoraggio clinico, quando non si raggiunge un

25/100 adeguato controllo degli attacchi o quando si sospettano eventi avversi. Il range terapeutico in genere è compreso tra 40–100 mg/L (300–700 µmol/L).

La dose stabilita deve essere ripartita in 2 somministrazioni giornaliere.

Inizio della terapia con DEPAKIN granulato a rilascio modificato (somministrazione orale) - In pazienti non trattati con altri farmaci antiepilettici, il dosaggio va preferibilmente aumentato per livelli di dose successivi, ad intervalli di 2–3 giorni, per raggiungere quello ottimale in una settimana circa.

– In pazienti già in trattamento con farmaci antiepilettici, la sostituzione con DEPAKIN deve essere graduale, raggiungendo il dosaggio ottimale in circa due settimane, riducendo e poi interrompendo gli altri trattamenti.

– L'aggiunta di un altro farmaco antiepilettico va fatta gradualmente, quando è necessario (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione orale di DEPAKIN granulato a rilascio modificato: considerazioni pratiche

Posologia

Il dosaggio giornaliero iniziale è generalmente 10–15 mg/kg, in seguito le dosi vengono titolate fino al dosaggio ottimale (vedere paragrafo 4.2 “Inizio della terapia con DEPAKIN granulato a rilascio modificato “)

Questo è generalmente compreso tra 20–30 mg/kg. Ciò nonostante, se non si raggiunge il controllo degli attacchi con questa posologia, è possibile aumentare ulteriormente la dose, in modo adeguato; i pazienti devono essere attentamente monitorati quando ricevono dosi giornaliere superiori a 50 mg/kg (vedere paragrafo 4.4).

- Nei bambini il dosaggio usuale di mantenimento è circa 30 mg/kg al giorno.

- Negli adulti il dosaggio usuale di mantenimento è tra 20–30 mg/kg al giorno.

- Negli anziani , sebbene la farmacocinetica di DEPAKIN granulato a rilascio modificato sia modificata, il significato clinico è limitato e il dosaggio deve essere determinato sulla base del controllo degli attacchi.

Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia, si deve considerare l’aumento dell’acido valproico in forma libera nel siero e, se necessario, la dose deve essere ridotta.

Episodi di mania correlati al disturbo bipolare

Negli adulti:

Il dosaggio giornaliero deve essere stabilito e controllato individualmente dal medico.

La dose giornaliera iniziale raccomandata è di 750 mg. Inoltre, negli studi clinici una dose iniziale di 20 mg di valproato/kg di peso corporeo ha mostrato anch’essa un profilo di sicurezza accettabile. Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere somministrate una o due volte al giorno. La dose deve essere aumentata il più rapidamente possibile in modo da raggiungere la dose terapeutica più bassa con cui si ottiene l’effetto clinico desiderato. La dose giornaliera deve essere adattata alla risposta clinica per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente.

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La dose giornaliera media solitamente varia fra 1000 e 2000 mg di valproato. I pazienti che ricevono una dose giornaliera superiore a 45 mg/kg di peso corporeo devono essere attentamente monitorati.

La continuazione del trattamento negli episodi di mania correlati al disturbo bipolare deve essere stabilita su base individuale, alla dose minima efficace.

Popolazione pediatrica e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di Depakin granulato a rilascio modificato nel trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare non sono state valutate nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Bambine e donne in età fertile

Il trattamento con valproato deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia o del disturbo bipolare. Il valproato non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle donne in età fertile, eccetto il caso in cui gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati.

Valproato viene prescritto e dispensato in base al Programma di prevenzione delle gravidanze con valproato (paragrafi 4.3 e 4.4).

Il valproato deve essere prescritto preferibilmente in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile nella formulazione a rilascio prolungato. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due dosi singole (vedere paragrafo 4.6.).

DEPAKIN granulato a rilascio modificato è in granuli sferici insapori e preferibilmente deve essere somministrato distribuito su cibi molli (yogurt, frutta cotta, formaggi freschi, etc.) o bevande (succo d’arancia, etc.) freddi o a temperatura ambiente.

DEPAKIN granulato a rilascio modificato non deve essere somministrato con cibi o bevande tiepidi o caldi (minestre, caffè, tè, etc.).

DEPAKIN granulato a rilascio modificato non deve essere somministrato nel biberon perché può bloccare la tettarella.

Quando viene assunto con liquidi, si consiglia di sciacquare il bicchiere con una piccola quantità di acqua perché alcuni granuli possono rimanere attaccati al bicchiere.

Se si preferisce, il granulato può essere messo direttamente in bocca e deglutito con acqua o bevande fredde o a temperatura ambiente.

Il preparato deve essere deglutito immediatamente e non deve essere masticato. Non deve essere conservato per usi successivi.

4.3 controindicazioni

Depakin è controindicato nelle seguenti situazioni:

– Epatite acuta

– Epatite cronica

– Anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti

– Porfiria epatica

– Disordini di coagulazione

27/100

– Valproato è controindicato nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causati da mutazioni del gene nucleare codificante l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di età inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato a POLG (cfr. il paragrafo 4.4).

– Pazienti con disturbi noti del ciclo dell’urea (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento dell’epilessia

Trattamento del disturbo bipolare

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze speciali

Il valproato ha un elevato potenziale teratogeno e i bambini esposti in utero al valproato presentano un alto rischio di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo (vedere paragrafo 4.6).

Depakin è controindicato nelle seguenti situazioni:

Trattamento dell’epilessia

Trattamento del disturbo bipolare

Condizioni del Programma di prevenzione delle gravidanze:

Il medico prescrittore deve accertarsi che

Queste condizioni valgono anche per le donne non sessualmente attive al momento, salvo il caso in cui il medico prescrittore individui ragioni convincenti che escludano il rischio di gravidanza.

Bambine

Test di gravidanza

Prima di iniziare il trattamento con valproato si deve escludere una gravidanza. Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in età fertile senza un test di gravidanza con esito negativo (test di gravidanza plasmatico), confermato da un operatore sanitario, in modo da escludere un utilizzo non intenzionale in gravidanza.

Contraccezione

Le donne in età fertile cui è stato prescritto il valproato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per l’intera durata del trattamento con valproato. Queste pazienti devono ricevere informazioni esaustive sulla prevenzione della gravidanza, nonché una consulenza sulla contraccezione qualora non stiano utilizzando metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un tipo indipendente dalla paziente, come un dispositivo intrauterino o un impianto), oppure due metodi contraccettivi complementari, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo devono essere valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione, per assicurare la sua partecipazione e aderenza ai metodi scelti. Anche in caso di amenorrea deve attenersi a tutte le indicazioni relative ad una contraccezione efficace.

Prodotti contenenti estrogeni

L’uso concomitante con prodotti che contengono estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, può potenzialmente ridurre l’efficacia del valproato (vedere paragrafo 4.5). Il medico prescrittore deve monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o controllo dell’umore) quando si inizia o si interrompe l’utilizzo di prodotti contenenti estrogeni.

Al contrario, il valproato non riduce l’efficacia dei contraccettivi ormonali.

Revisioni annuali del trattamento da parte di uno specialista

Lo specialista deve rivalutare almeno una volta l’anno se il valproato sia il trattamento più adeguato perla paziente. Lo specialista deve discutere il Modulo Annuale di Accettazione del Rischio, sia all’inizio sia durante ogni rivalutazione annuale, e accertarsi che la paziente ne abbia compreso il contenuto.

Pianificazione di una gravidanza

Per l’indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve valutare nuovamente la terapia con valproato e considerare le opzioni terapeutiche alternative. Si deve compiere ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.6). Se il passaggio non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare.

Per l‘indicazione disturbo bipolare, se una donna pianifica una gravidanza, deve consultare uno specialista esperto nella gestione del disturbo bipolare e il trattamento con valproato deve essere interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione.

In caso di gravidanza

Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per rivalutare il trattamento con valproato e prendere in considerazione opzioni alternative. Le pazienti con gravidanza esposta al valproato e i loro compagni devono essere indirizzati ad uno specialista prenatale per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta (vedere paragrafo 4.6).

Il farmacista deve assicurarsi che

Materiale informativo

Al fine di assistere gli operatori sanitari e le pazienti nell’evitare l’esposizione al valproato in gravidanza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha fornito il materiale educazionale per rimarcare le avvertenze e fornire indicazioni sull’uso del valproato da parte di donne in età fertile, nonché dettagli sul programma di prevenzione delle gravidanze. A tutte le donne in età fertile che utilizzano il valproato devono essere consegnate la guida per la paziente e la carta per la paziente.

All’inizio del trattamento e ad ogni revisione annuale del trattamento con valproato da parte dello

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specialista, deve essere compilato il Modulo Annuale di Accettazione del rischio.

Nei bambini di età inferiore o uguale a tre anni, gli antiepilettici contenenti acido valproico rappresentano solo in casi eccezionali la terapia di prima scelta.

Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati segnalati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato un modesto aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidari.

Il meccanismo di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio con valproato.

Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso deve essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi li assiste) devono essere avvisati di informare subito il medico qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.

Non si consiglia l’assunzione di alcol durante il trattamento con valproato.

Poiché il valproato è escreto principalmente per via renale, in parte come corpi chetonici, il test dell’escrezione dei corpi chetonici può dare risultati falsi positivi nei pazienti diabetici.

Epatopatie

- Condizioni di insorgenza

È stato eccezionalmente segnalato un grave danno epatico che talvolta si è rivelato fatale.

L’esperienza nell’epilessia ha indicato che i pazienti più a rischio, soprattutto in casi di terapia anticonvulsiva multipla, sono i neonati e i bambini sotto i 3 anni con gravi forme di epilessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e (o) con malattia metabolica o degenerativa congenita.

Nel caso il Medico ritenesse indispensabile somministrare il farmaco a bambini al di sotto dei tre anni di età per il trattamento di un tipo di epilessia responsiva al valproato, nonostante il rischio di epatopatia, l’utilizzo di Depakin deve avvenire in monoterapia per ridurre tale rischio.

Dopo il compimento dei 3 anni l'incidenza si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l'età.

Nella maggior parte dei casi il danno epatico si è verificato durante i primi 6 mesi di terapia.

- Sintomatologia

I sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce. In particolare devono essere prese in considerazione due tipi di manifestazioni che possono precedere l'ittero, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere “condizioni di insorgenza”):

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- nei pazienti epilettici la ricomparsa degli attacchi

- sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale.

I pazienti (o i loro genitori, se si tratta di bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni soprariportati. Oltre ai controlli clinici dovrà essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalità epatica.

- Rilevazione

La funzionalità epatica deve essere controllata prima dell’inizio della terapia e periodicamente durante i primi 6 mesi di terapia. Tra le analisi abituali, le più pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di una percentuale di attività protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento dei livelli di bilirubina e delle transaminasi SGOT, SGPT, gamma-GT, lipasi, alfa-amilasi, glicemia) richiede l’interruzione della terapia con valproato. Come precauzione in caso essi siano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti anche i salicilati, poiché metabolizzati per la stessa via.

Quattro settimane dopo l’inizio del trattamento, devono essere controllati i test di laboratorio dei parametri della coagulazione quali INR e PTT, SGOT, SGPT, bilirubina e amilasi.

Nei bambini che non presentano sintomi clinici anomali, la conta ematica, compresi trombociti, SGOT e SGPT deve essere controllata ad ogni visita.

Pancreatiti

Sono state segnalate molto raramente pancreatiti gravi che possono avere esito fatale. I bambini più piccoli sono particolarmente a rischio. Il rischio diminuisce con l'aumentare dell'età. Attacchi gravi, disturbi neurologici o politerapia anticonvulsivante possono essere fattori di rischio. L’insufficienza epatica concomitante a pancreatite aumenta il rischio di esito fatale. I pazienti che manifestano dolori addominali acuti devono essere immediatamente visitati da un medico. In caso di pancreatite, il valproato va sospeso.

PAZIENTI CON PATOLOGIA MITOCONDRIALE NOTA O SOSPETTA

Valproato può scatenare o peggiorare i segni clinici di concomitanti malattie mitocondriali causate da mutazioni del DNA mitocondriale oltre che del gene nucleare codificante POLG. In particolare, nei pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni del gene per l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, sono state segnalate con maggior frequenza insufficienza epatica acuta e decessi per epatopatie indotti da valproato.

Si devono sospettare disturbi associati al gene POLG in pazienti con una storia familiare o sintomi suggestivi di un disturbo di questo genere, compresi a titolo meramente esemplificativo encefalopatia inspiegata, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico alla presentazione, ritardi dello sviluppo, regressione psicomotoria, neuropatia assonale sensitivo-motoria, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complicata con aura occipitale. Il test della mutazione POLG va effettuato in conformità

33/100 con la pratica clinica attuale per la valutazione diagnostica di tali disturbi (cfr. il paragrafo 4.3).

PEGGIORAMENTO DELLE CONVULSIONI

Come con altri farmaci antiepilettici assumendo valproato alcuni pazienti, invece di un miglioramento, possono avere un peggioramento, reversibile, nella frequenza e nella gravità delle convulsioni (compreso lo stato epilettico) o manifestare l’insorgenza di nuovi tipi di convulsioni (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di aggravamento delle convulsioni, devono consultare immediatamente il proprio medico.

Precauzioni di impiego

- Test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima dell'inizio della terapia (vedere paragrafo 4.3), e ripetuti periodicamente durante i primi 6 mesi, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4)

Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici si possono notare aumenti degli enzimi epatici, particolarmente all'inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici.

In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio più approfondite (compresa il tempo di protrombina), si può inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi.

- Nei bambini di età inferiore ai 3 anni la somministrazione di Depakin deve avvenire in monoterapia anche se il suo beneficio potenziale deve essere valutato prima dell'inizio del trattamento, in confronto al rischio di danno epatico o di pancreatite in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4)

L'uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei 3 anni per il rischio di epatotossicità.

- Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emocromo completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell'inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico e nel caso di ematomi o sanguinamenti spontanei (vedere paragrafo 4.8).

- Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia è necessario diminuire la posologia. Poiché il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche può indurre in errore, il dosaggio deve essere adattato in accordo al monitoraggio clinico (vedere paragrafo 5.2).

- Sebbene solo eccezionalmente siano state riscontrate malattie immunitarie durante l'uso di valproato, è bene considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in pazienti con lupus erythematosus sistemico.

– Poiché sono stati segnalati dei casi eccezionali di pancreatite, pazienti con dolore addominale acuto devono venire immediatamente sottoposti a esame medico. In caso di pancreatite si deve interrompere la terapia con valproato.

- Qualora si sospetti un ciclo dell’urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l’iperammoniemia, poiché con valproato è possibile un peggioramento (vedere paragrafo 4.3 e 4.8).

Quindi se compaiono sintomi quali apatia, sonnolenza, vomito, ipotensione ed aumento della frequenza delle crisi convulsive, devono essere determinati i livelli sierici di

34/100 ammoniaca e di acido valproico; se necessario la dose del medicinale deve essere ridotta. Se si sospetta una interruzione enzimatica del ciclo dell’urea, si deve determinare il livello sierico di ammoniaca prima di iniziare la terapia con medicinali contenenti acido valproico.

- I pazienti devono essere informati del rischio di aumento di peso all’inizio della terapia; per minimizzarlo devono essere adottate misure appropriate (vedere paragrafo 4.8).

- I pazienti con un deficit sottostante di carnitina palmitoiltran­sferasi (CPT) di tipo II devono essere avvertiti del maggiore rischio di rabdomiolisi quando assumono valproato.

– Non si consiglia l’uso concomitante di acido valproico/sodio valproato e medicinali contenenti carbapenemi (vedere paragrafo 4.5).

– Ematologia

È opportuno monitorare la conta delle cellule ematiche, inclusi la conta delle piastrine, il tempo di sanguinamento e i test di coagulazione prima di iniziare la terapia, prima di un intervento chirurgico o odontoiatrico ed in caso di ematomi spontanei o emorragie (vedere paragrafo 4.8).

In caso di assunzione concomitante di antagonisti della vitamina K, si raccomanda uno stretto monitoraggio dei valori INR.

– Danni al midollo osseo

I pazienti con precedente danno midollare osseo devono essere rigorosamente tenuti sotto controllo.

DEPAKIN granulato a rilascio modificato è in granuli sferici insapori e preferibilmente deve essere somministrato distribuito su cibi molli (yogurt, frutta cotta, formaggi freschi, ecc.) o bevande (succo d’arancia, ecc.) freddi o a temperatura ambiente.

DEPAKIN granulato a rilascio modificato non deve essere somministrato con cibi o bevande tiepidi o caldi (minestre, caffè, tè, ecc.).

DEPAKIN granulato a rilascio modificato non deve essere somministrato nel biberon perché può bloccare la tettarella.

Quando viene assunto con liquidi, si consiglia di sciacquare il bicchiere con una piccola quantità di acqua perché alcuni granuli possono rimanere attaccati al bicchiere.

Se si preferisce, il granulato può essere messo direttamente in bocca e deglutito con acqua o bevande fredde o a temperatura ambiente.

Il preparato deve essere deglutito immediatamente e non deve essere masticato. Non deve essere conservato per usi successivi.

Considerando il processo di rilascio e la natura degli eccipienti della formulazione, la matrice inerte dei granuli non viene assorbita dal tratto digestivo e viene eliminata con le feci dopo che il principio attivo viene rilasciato

Il contenuto di sodio per bustina è il seguente:

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Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetti del valproato su altri farmaci

- Neurolettici, anti-MAO, antidepressivi e benzodiazepine

Il valproato può potenziare l'effetto di altri farmaci psicotropi come neurolettici, anti-MAO, antidepressivi e benzodiazepine; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio. –

- Fenobarbital

Poiché il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) può verificarsi sedazione soprattutto nei bambini. Si raccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, e eventuale controllo dei livelli plasmatici di fenobarbital.

- Primidone

- Fenitoina

- Carbamazepina

È stata segnalata tossicità a livello clinico quando il valproato viene somministrato con carbamazepina, in quanto il valproato può potenziare l’effetto tossico della carbamazepina. Si raccomanda un monitoraggio clinico specialmente all’inizio della terapia di associazione con adattamento del dosaggio, quando necessario.

- Lamotrigina

Depakin riduce il metabolismo della lamotrigina e ne aumenta l’emivita media di quasi 2 volte. Questa interazione può portare ad un aumento della tossicità della lamotrigina, in particolare gravi eruzioni cutanee. Quindi si raccomanda un monitoraggio clinico e, quando necessario è opportuno diminuire il dosaggio di lamotrigina.

- Etosuccimide

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– Zidovudina

Il valproato può aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina portando ad un incremento della tossicità di zidovudina.

– Felbamato

L’acido valproico può diminuire la clearance media del felbamato fino al 16%.

– Olanzapina

L’acido valproico può diminuire la concentrazione plasmatica dell’olanzapina.

– Rufinamide

L’acido valproico può indurre un aumento del livello plasmatico della rufinamide. Questo aumento è correlato alla concentrazione dell’acido valproico. Prestare attenzione in particolare nei bambini, poiché in questa popolazione l’effetto è maggiore.

– Propofol

L’acido valproico può indurre un aumento del livello ematico del propofol. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose del propofol quando somministrato in concomitanza a valproato.

– Nimodipina

Nei pazienti trattati contemporaneamente con sodio valproato e nimodipina, l’esposizione a nimodipina può aumentare del 50%. Pertanto in caso di ipotensione la dose di nimodipina deve essere ridotta.

Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche di acido valproico. In caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici.

D’altra parte l’associazione di felbamato e valproato diminuisce la clearance dell’acido valproico dal 22% al 50% e di conseguenza aumenta la concentrazione plasmatica di acido valproico. Si deve quindi monitorare il tasso plasmatico del valproato.

I livelli dei metaboliti dell’acido valproico possono aumentare in caso di utilizzo concomitante con fenitoina o fenobarbital. Quindi segni e sintomi di iperammoniemia devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati con questi due farmaci.

La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico ed ha effetto convulsivante; quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici.

In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), possono aumentare i livelli sierici liberi di acido valproico.

I medicinali contenenti acido valproico non devono essere somministrati in concomitanza con l’acido acetilsalicilico per trattare febbre e dolore, in modo particolare nei neonati e nei bambini.

Un attento monitoraggio del tempo di protrombina deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K dipendenti.

I livelli sierici di acido valproico possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina e fluoxetina. Ci sono però anche state segnalazioni di casi in cui la concentrazione sierica di acido valproico è stato abbassato a seguito di assunzione concomitante di fluoxetina.

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In caso di somministrazione concomitante con medicinali contenenti carbapenemi è stata segnalata una diminuzione dei livelli ematici di acido valproico, che si è evidenziata con una riduzione del 60–100% di tali livelli ematici in circa due giorni. Per la rapida insorgenza e per la notevole diminuzione, non si considera fattibile la somministrazione concomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).

La rifampicina può diminuire i livelli plasmatici di acido valproico portando all’interruzione dell’effetto terapeutico. Quindi può essere necessario, in caso di co-somministrazione con rifampicina, un aggiustamento del dosaggio del valproato.

Inibitori della proteasi

In caso di co-somministrazione gli inibitori della proteasi, come il lopinavir e il ritonavir, diminuiscono il livello plasmatico del valproato.

Colestiramina

In caso di co-somministrazione la colestiramina può portare ad una diminuzione del livello plasmatico del valproato.

La somministrazione concomitante di valproato e topiramato o acetazolamide è stata associata all’insorgenza di encefalopatia e/o iperammoniemia. I pazienti trattati con questi due farmaci devono essere monitorati con particolare attenzione per segni e sintomi di encefalopatia iperammoniemica.

Prodotti contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni

Gli estrogeni sono induttori delle isoforme UDP-glucuronosiltran­sferasi (UGT) coinvolte nella glucuronidazione del valproato e possono aumentare la clearance del valproato, che potrebbe portare ad una diminuzione della concentrazione sierica del valproato e potenzialmente della sua efficacia (vedere paragrafo 4.4). Prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli sierici del valproato.

Al contrario il valproato non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenza non riduce l'efficacia degli estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale.

L’assunzione concomitante di cibo non influenza in modo significativo la biodisponibilità di sodio valproato quando viene somministrato come Depakin granulato a rilascio modificato.

Nei volontari sani il valproato ha spostato il diazepam dai suoi siti di legame con l’albumina plasmatica e ne ha inibito il metabolismo. Nella terapia combinata la concentrazione di diazepam libero può risultare aumentata, mentre la clearance plasmatica e il volume di distribuzione della frazione libera del diazepam possono essere ridotti (rispettivamente del 25% e del 20%). L’emivita, comunque, rimane invariata.

In soggetti sani il trattamento concomitante con valproato e lorazepam ha determinato una riduzione della clearance plasmatica del lorazepam di oltre il 40%.

In seguito ad un trattamento combinato di acido valproico e clonazepam si è verificato uno stato di assenza in pazienti con anamnesi di epilessia con crisi di assenza.

In seguito a trattamento concomitante con acido valproico, sertralina e risperidone, in una paziente affetta da disturbo schizoaffettivo è insorta catatonia.

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– Quetiapina

La somministrazione concomitante di valproato e quetiapina può aumentare il rischio di neutropenia/le­ucopenia.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per il disturbo bipolare. Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per l’epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un’alternativa adeguata per trattare l’epilessia. Il valproato è controindicato nelle donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Teratogenicità ed effetti sullo sviluppo

Rischio di esposizione in gravidanza legato al valproato

Sia il valproato in monoterapia che il valproato in politerapia con altri antiepilettici sono frequentemente associati a esiti anomali della gravidanza. I dati disponibili suggeriscono che la politerapia antiepilettica che include il valproato è associata a un rischio accresciuto di malformazioni congenite rispetto al valproato in monoterapia.

È stato dimostrato che il valproato attraversa la barriera placentare sia nella specie animale che in quella umana (vedere paragrafo 5.2).

Malformazioni congenite

I dati derivati da una meta-analisi (che includeva registri e studi di coorte) hanno dimostrato che il 10,73% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza soffrono di malformazioni congenite (IC al 95%: 8,16 –13,29). Esiste un rischio maggiore di malformazioni importanti rispetto alla popolazione generale, per la quale il rischio è pari a circa il 2–3%. Il rischio dipende dalla dose ma non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio.

I dati disponibili dimostrano un’accresciuta incidenza di malformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni più comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l’aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell’organismo.

L’esposizione in utero al valproato può anche portare a compromissione dell’udito o a sordità dovute a malformazioni dell’orecchio e/o del naso (effetto secondario) e/o a tossicità diretta sulla funzionalità uditiva. I casi descrivono sia la sordità unilaterale e bilaterale che la compromissione uditiva.

Non sono stati segnalati gli esiti per tutti i casi. Quando gli esiti sono stati riportati, la maggior parte dei casi non si era risolta.

Disturbi dello sviluppo

I dati hanno dimostrato che l’esposizione a valproato in utero può avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio sembra dipendere dalla dose ma, in base ai dati disponibili, non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non

39/100 esiste alcun rischio. Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non è certo e la possibilità di rischio nell’intero corso della gravidanza non può essere esclusa.

Gli studi su bambini in età prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che fino al 30–40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacità intellettive, scarse capacità di linguaggio (parlare e comprendere) e problemi di memoria.

Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in età scolare (6 anni) con anamnesi di esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7–10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno.

Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine.

I dati disponibili dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggior rischio di disturbi dello spettro autistico (tre volte circa) e di autismo infantile (cinque volte circa) rispetto alla popolazione generale di studio.

Dati limitati suggeriscono che i bambini esposti al valproato in utero potrebbero avere una maggiore probabilità di sviluppare sintomi del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (attention deficit/hyperac­tivity disorder, ADHD).

Per l’indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve rivalutare la terapia con valproato e prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative. Deve essere messo in atto ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.4). Se il passaggio non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare.

Per l’indicazione disturbo bipolare, se una donna pianifica una gravidanza, si deve consultare uno specialista esperto nella gestione del disturbo bipolare e il trattamento con valproato deve essere interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo prima del concepimento e prima e di interrompere la contraccezione.

Donne in gravidanza

Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per il disturbo bipolare. Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per l’epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative. Durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e stato epilettico con ipossia della madre possono comportare un particolare rischio di decesso per la madre e per il feto.

Qualora in circostanze eccezionali, nonostante i rischi noti del valproato in gravidanza e dopo un’attenta valutazione dei trattamenti alternativi, una donna incinta debba assumere il valproato per l’epilessia, si raccomanda di:

– Utilizzare la dose efficace minima e suddividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi da assumere nel corso della giornata. L’uso di una formulazione a rilascio prolungato può essere preferibile rispetto ad altre formulazioni, per evitare alti picchi di concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo

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4.2). La dose giornaliera deve essere data in diverse piccole dosi durante tutta la giornata nelle donne che potrebbero restare incinte e certamente tra il giorno 20 e 40 dopo il concepimento. Inoltre, le concentrazioni plasmatiche devono essere regolarmente monitorate, considerando la possibilità di fluttuazioni considerevoli che si possono verificare durante la gravidanza anche con un dosaggio costante.

Tutte le pazienti con gravidanza esposta al valproato, e i loro compagni, devono essere indirizzati ad uno specialista prenatale per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta. Per individuare la possibile presenza di difetti del tubo neurale o di altre malformazioni, si deve effettuare un monitoraggio prenatale specialistico. L’integrazione di folati prima della gravidanza può ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, che possono verificarsi in tutte le gravidanze. Tuttavia, i dati disponibili non suggeriscono che prevenga difetti alla nascita o malformazioni dovute all’esposizione al valproato.

Donne in età fertile

Prodotti contenenti estrogeni

I prodotti contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, possono aumentare la clearance del valproato, comportando una diminuzione della concentrazione sierica di valproato e potenzialmente della sua efficacia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Rischi per il neonato

– Molto raramente, sono stati segnalati casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato in gravidanza. Tale sindrome emorragica è correlata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o a una riduzione di altri fattori della coagulazione. È stata segnalata anche afibrinogenemia che potrebbe essere fatale. Tuttavia, questa sindrome deve essere distinta dalla diminuzione dei fattori della vitamina K indotta da fenobarbital e induttori enzimatici. Di conseguenza, occorre esaminare nei neonati la conta piastrinica, il livello di fibrinogeno plasmatico, i test di coagulazione e i fattori della coagulazione.

– Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto valproato nel terzo trimestre di gravidanza.

– Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza.

– Può insorgere sindrome da astinenza (ad es., in particolare, agitazione, irritabilità, iper-eccitabilità, nervosismo, ipercinesia, disturbi della tonicità, tremore, convulsioni e disturbi alimentari) in neonati le cui madri hanno assunto valproato nell’ultimo trimestre di gravidanza.

Il trattamento con acido valproico durante la gravidanza non dovrebbe essere interrotto senza consultare il medico, così come qualsiasi interruzione brusca del trattamento o una riduzione del dosaggio incontrollato. Questo potrebbe portare a crisi epilettiche nella donna incinta, che potrebbero recare pregiudizio alla madre e / o al nascituro.

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Allattamento

Il valproato viene escreto nel latte umano con una concentrazione che va dall’1% al 10% dei livelli sierici materni. Nei neonati allattati al seno di donne trattate sono stati osservati disturbi ematologici (vedere paragrafo 4.8).

Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Depakin tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Sono stati segnalati amenorrea, ovaio policistico e livelli aumentati di testosterone nelle donne che utilizzano valproato (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di valproato può inoltre compromettere la fertilità negli uomini (vedere paragrafo 4.8). Casi clinici indicano che le disfunzioni della fertilità sono reversibili dopo l’interruzione del trattamento.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

In caso di somministrazione contemporanea con barbiturici o altri farmaci ad attività depressiva del sistema nervoso centrale si possono riscontrare, in alcuni soggetti, manifestazioni di astenia, sonnolenza, o confusione, che possono così alterare la risposta alla capacità di guidare un veicolo, utilizzare macchinari o svolgere attività connesse con il rischio di caduta o incidente, la capacità è alterata a prescindere dalla malattia di base. Le stesse manifestazioni si possono osservare dopo assunzione di bevande alcoliche. Di ciò devono essere avvertiti quei soggetti che durante il trattamento potrebbero condurre veicoli o attendere a operazioni richiedenti integrità del grado di vigilanza.

4.8 effetti indesiderati

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Molto comune: nausea.

Comune: vomito, disturbi gengivali (principalmente iperplasia gengivale), stomatite, dolori alla parte superiore dell’addome, diarrea si verificano frequentemente in alcuni pazienti all'inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento.

Non comuni: ipersalivazione, pancreatite, talvolta letale (vedere paragrafo 4.4).

Non comune: sindrome da Inappropriata Secrezione di ADH (SIADH), iperandrogenismo (irsutismo, virilismo, acne, alopecia maschile e/o aumento degli ormoni androgeni).

Raro: ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.6).

Comune: iponatriemia, aumento di peso dose-dipendente o perdita di peso, aumento dell'appetito e perdita di appetito.

L’aumento di peso deve essere attentamente monitorato poiché è un fattore di rischio per la sindrome dell’ovaio policistico (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio clinico con 75 bambini, una ridotta attività biotinidasi è stata osservata durante il trattamento con medicinali contenenti acido valproico. Ci sono state anche segnalazioni di carenza di biotina.

Raro: iperammoniemia, obesità.

Può presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalità epatica e ciò non deve essere causa di interruzione del trattamento. Tuttavia in corso di monoterapia o di politerapia (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si può avere una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi. La sindrome encefalopatica iperammoniemica indotta dal valproato si manifesta in forma acuta ed è caratterizzata da perdita della coscienza, stupore, debolezza muscolare (ipotensione muscolare), disturbi motori (discinesia choreoid), gravi mutamenti generalizzati nel EEG e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenza degli attacchi epilettici. Può comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall’inizio della terapia e regredisce con la sospensione del valproato. L’encefalopatia non è dose-correlata, e i cambiamenti dell’EEG sono caratterizzati da comparsa di onde lente e incremento delle scariche epilettiche.

Raro: sindrome mielodisplastica.

Molto comune: tremore.

Comune: parestesie dose-dipendente, disturbi extrapiramidali, (incapacità di stare fermi, rigidità, tremori, movimenti lenti, movimenti involontari, contrazioni muscolari), stupore, tremore posturale, sonnolenza, convulsioni, memoria insufficiente, mal di testa, nistagmo, capogiri (dopo iniezione endovenosa, entro

43/100 pochi minuti possono presentarsi capogiri che generalmente si risolvono in modo spontaneo entro pochi minuti).

Non comune: spasticità, atassia, in particolare all'inizio del trattamento, coma, encefalopatia, letargia, parkinsonismo reversibile, peggioramento delle convulsioni (vedere paragrafo 4.4).

Raro: demenza reversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile, disturbi cognitivi, stati confusionali. Stato stuporoso e letargia che qualche volta hanno portato a coma transitorio (encefalopatia); erano casi isolati o associati con un aumento dell’incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l'interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati segnalati principalmente durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital o topiramato) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato.

È stata segnalata sedazione.

Diplopia.

Comune: stato confusionale, allucinazioni, aggressività*, agitazione*, disturbi dell’attenzione*.

Non comune: irritabilità, iperattività e confusione, in particolare all'inizio del trattamento (occasionalmente aggressività, disturbi comportamentali).

Raro: comportamento anomalo*, iperattività psicomotoria*, disturbi nell’apprendimento

Questi effetti indesiderati sono stati osservati principalmente nei bambini.

Comune: anemia, trombocitopenia,

Non comune: neutropenia, leucopenia o pancitopenia, ipoplasia dei globuli rossi. Edema periferico, sanguinamento.

Raro: insufficienza midollare inclusa aplasia midollare pura a carico dei globuli rossi.

Agranulocitosi. Anemia macrocitica, macrocitosi.

Raro: diminuzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), carenza del fattore VIII (fattore von Willebrand), test della coagulazione anomali (come prolungamento del tempo di protrombina, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato, prolungamento del tempo di trombina, INR prolungato) (vedere paragrafo anche 4.4 e 4.6).

Sono stati segnalati casi isolati di riduzione del fibrinogeno.

Carenza di biotina/bioti­nidasi.

Comune: ipersensibilità, alopecia transitoria e (o) dose-correlata, disturbi alle unghie e al letto ungueale.

Non comune: angioedema, eruzione cutanea, alterazioni dei capelli (come struttura anomala dei capelli, cambi nel colore dei capelli, crescita anomala dei capelli).

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Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme. Eruzione cutanea da Farmaci con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (DRESS), reazioni allergiche.

Elevati livelli di testosterone. Sono stati segnalati casi di frequenza dell’ovaio policistico in pazienti che hanno avuto un significativo aumento di peso.

Comune: dismenorrea.

Non comune: amenorrea.

Raro: infertilità maschile.

Comune: emorragia (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) Non comune: vasculiti.

Non comune: ipotermia

Non comune: versamento pleurico.

Comune: Incontinenza urinaria

Non comune: insufficienza renale

Raro: enuresi, nefrite tubulo-interstiziale, sindrome di Fanconi reversibile, il meccanismo di azione non è ancora chiaro.

Raro: Lupus eritematoso sistemico, rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).

Ci sono state segnalazioni di diminuzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture nei pazienti in terapia a lungo termine con Depakin. Il meccanismo con cui Depakin influenza il metabolismo delle ossa rimane poco chiaro.

45/100

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggioai livelli sierici terapeutici (50–100 µg/ml), l'acido valproico ha una tossicità relativamente bassa. molto raramente, intossicazione acuta da acido valproico a livelli sierici superiori a 100 µg/ml si è verificato negli adulti e nei bambini.

I segni di massivo sovradosaggio acuto generalmente comprendono coma con ipotonia muscolare, iporeflessia, miosi, compromissione della funzione respiratoria, acidosi metabolica, ipotensione, disturbi cardiovascolari, collasso/shock circolatorio e ipernatremia. La presenza di sodio nella formulazione del valproato può portare a ipernatriemia, quando assunto in overdose.

In entrambi, adulti e bambini, alti livelli sierici causano anomali disturbi neurologici, come ad esempio una maggiore tendenza a crisi epilettiche e cambiamenti comportamentali.

I sintomi comunque possono essere variabili e attacchi epilettici sono stati segnalati in presenza di livelli plasmatici molto elevati.

Sono stati segnalati casi di ipertensione intracranica collegata a edema cerebrale.

Nessun antidoto specifico è noto.

La gestione clinica del sovradosaggio deve quindi essere limitato a misure di carattere generale volte a eliminazione delle tossine e al supporto delle funzioni vitali.

Le misure da intraprendere a livello ospedaliero devono essere sintomatiche: lavanda gastrica, che può essere utile fino a 10–12 ore dopo l'ingestione; monitoraggio cardiaco e respiratorio. Il naloxone è stato utilizzato con successo in pochi casi isolati. In caso di massivo sovradosaggio, sono state utilizzate con successo l’emodialisi e l’emoperfusione.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici derivati degli acidi grassi Codice ATC: N03AG01

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Studi farmacologici sugli animali hanno dimostrato che ha proprietà anticonvulsivanti in vari modelli di epilessia sperimentale (attacchi generalizzati e parziali).

Anche nell'uomo ha dimostrato un'attività antiepilettica in vari tipi di epilessia e antimaniacale.

Il suo principale meccanismo d'azione sembra collegato ad un rafforzamento della via gabaergica.

Si è evidenziato che il valproato di sodio è in grado di stimolare la replicazione del virus HIV-1 in alcuni studi effettuati in vitro; tuttavia questo effetto è modesto, incostante, non correlato con la dose e non segnalato nei pazienti.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Sodio valproato

Assorbimento

La biodisponibilità del sodio valproato è prossima al 100% dopo somministrazione orale o e.v.

Distribuzione

Il volume di distribuzione si limita soprattutto al sangue e al liquido extracellulare di rapido scambio.

La concentrazione di acido valproico nel liquido cerebrospinale è vicina alla concentrazione plasmatica libera.

Passaggio transplacentare (vedere paragrafo 4.6).

Il valproato attraversa la barriera placentare sia nella specie animale che in quella umana:

– nella specie animale il valproato attraversa la placenta in misura simile a quella dell'uomo.

– nell'uomo diverse pubblicazioni hanno valutato la concentrazione di valproato nel cordone ombelicale dei neonati al momento del parto. La concentrazione sierica di valproato nel cordone ombelicale, che rappresenta quella dei feti, era simile o leggermente superiore a quella delle madri.

Somministrato durante l'allattamento il valproato viene escreto nel latte materno a concentrazioni molto basse (tra l'1 e il 10% della concentrazione sierica totale).

Lo steady-state della concentrazione plasmatica si raggiunge rapidamente (3–4 giorni) dopo somministrazione orale; con la forma e.v. lo steady-state della concentrazione plasmatica si può raggiungere in pochi minuti e mantenere con un'infusione e.v.

Biotrasformazi­one/Eliminazi­one Il legame proteico è molto elevato, è dose dipendente e saturabile.

La molecola di valproato può essere dializzata, ma viene escreta soltanto la forma libera (circa il 10%).

Diversamente dalla maggior parte degli altri antiepilettici il sodio valproato non accelera la propria degradazione, né quella di altri agenti quali gli estroprogestinici. Ciò è dovuto all'assenza dell'effetto enzima-induttore che coinvolge il citocromo P 450.

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L'emivita è di circa 8 – 20 ore. Nei bambini è generalmente più breve.

Il sodio valproato è soprattutto escreto nelle urine in seguito a metabolizzazione per glucurono-coniugazione e beta-ossidazione

La via di biotrasformazione principale del valproato è la glucuronidazione (circa 40%), principalmente attraverso UGT1A6, UGT1A9 UGT2B7.

DEPAKIN granulato a rilascio modificato

DEPAKIN granulato a rilascio modificato è la forma a rilascio modificato di DEPAKIN. Confrontato con la forma a rilascio immediato di DEPAKIN è caratterizzato a dosi equivalenti da:

– biodisponibilità simile

- C max più bassa (diminuzione di circa il 25%),

- un plateau relativamente stabile tra 4 e 14 ore dopo la somministrazione.

Come risultato di questo livellamento dei picchi, le concentrazioni di acido valproico sono più regolari e hanno una distribuzione nictemerale più omogenea: dopo somministrazione due volte al giorno di una stessa dose, il range delle fluttuazioni plasmatiche si riduce approssimativamente della metà.

Il picco plasmatico si raggiunge circa 7 ore dopo la somministrazione, con un’emivita di eliminazione tra 13 e 16 ore.

Il profilo farmacocinetico non è influenzato dall’assunzione del farmaco con il cibo.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Studi su animali dimostrano che l'esposizione al valproato in utero provoca alterazioni morfologiche e funzionali del sistema uditivo nei ratti e nei topi.

Tossicità acuta

La DL50 per via orale nel topo è di 1700 mg/kg, nel ratto di 1530 mg/kg e nella cavia di 824 mg/kg, mentre per via intraperitoneale nel coniglio la DL50 è di 1200 mg/kg.

Tossicità cronica

Nel topo alla dose di 50 mg/kg per via orale non sono stati rilevati fenomeni tossici dopo trattamento per 325 giorni consecutivi.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Paraffina solida, glicerolo dibeenato, silice colloidale idrata.

6.2 incompatibilità

Il prodotto medicinale non deve essere somministrato con cibi o bevande caldi.

6.3 periodo di validità

48/100

2 anni

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

Conservare nella confezione originale, proteggere il medicinale dall’umidità o da fonti di calore.

Non refrigerare o congelare.

6.5 natura e contenuto del contenitore

DEPAKIN 100 mg granulato a rilascio modificato è contenuto in bustine di carta/allumini­o/resina complessa ionomer (303 mg equivalenti a 100 mg di sodio valproato)

DEPAKIN 250 mg granulato a rilascio modificato è contenuto in bustine di carta/allumini­o/resina complessa ionomer (758 mg equivalenti a 250 mg di sodio valproato)

DEPAKIN 500 mg granulato a rilascio modificato è contenuto in bustine di carta/allumini­o/resina complessa ionomer (1515 mg equivalenti a 500 mg di sodio valproato)

DEPAKIN 750 mg granulato a rilascio modificato è contenuto in bustine di carta/allumini­o/resina complessa ionomer (2273 mg equivalenti a 750 mg di sodio valproato)

DEPAKIN 1000 mg granulato a rilascio modificato è contenuto in bustine di carta/allumini­o/resina complessa ionomer (3030 mg equivalenti a 1000 mg di sodio valproato)

Ciascun dosaggio di DEPAKIN è disponibile in confezioni da 30 e da 50 bustine.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Sanofi S.p.A. – Viale L. Bodio, 37/B – Milano

8. NUMERI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

DEPAKIN 100 mg granulato a rilascio modificato – 30 bustine – AIC 022483147

49/100

DEPAKIN 100 mg granulato a rilascio modificato – 50 bustine –

DEPAKIN 250 mg granulato a rilascio modificato – 30 bustine –

DEPAKIN 250 mg granulato a rilascio modificato – 50 bustine –

DEPAKIN 500 mg granulato a rilascio modificato –30 bustine –

DEPAKIN 500 mg granulato a rilascio modificato –50 bustine –

DEPAKIN 750 mg granulato a rilascio modificato – 30 bustine –

DEPAKIN 750 mg granulato a rilascio modificato – 50 bustine –

DEPAKIN 1000 mg granulato a rilascio modificato – 30 bustine –

DEPAKIN 1000 mg granulato a rilascio modificato – 50 bustine –

AIC 022483150

AIC 022483162

AIC 022483174

AIC 022483186

AIC 022483198

AIC 022483200

AIC 022483212

AIC 022483224

AIC 022483236

9 DATA DELLA PRIMA

50/100

▼Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

DEPAKIN 200 mg compresse gastroresistenti

DEPAKIN 500 mg compresse gastroresistenti

DEPAKIN 200 mg/ml soluzione orale

2. composizione qualitativa e quantitativa

DEPAKIN 200 mg compresse gastroresistenti

Una compressa gastroresistente contiene200 mg di sodio valproato.

DEPAKIN 500 mg compresse gastroresistenti

Una compressa gastroresistente contiene500 mg di sodio valproato.

DEPAKIN 200 mg/ml soluzione orale

100 ml di soluzione contengono20 g di sodio valproato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. forma farmaceutica

Compresse gastroresistenti, soluzione orale.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Nel trattamento dell'epilessia generalizzata, in particolare in attacchi di tipo:

– assenza,

– mioclonico,

– tonico-clonico,

– atonico,

– misto,

e nell'epilessia parziale:

– semplice o complessa,

– secondariamente generalizzata.

Nel trattamento di sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut)

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Documento reso disponibile da AIFA il 22/07/2020

4.2 posologia e modo di somministrazione

Prima di iniziare la terapia con DEPAKIN tenere presente che:

– In pazienti non trattati con altri farmaci antiepilettici, la posologia va preferibilmente aumentata per stadi successivi di 2–3 giorni, per raggiungere quella ottimale nel giro di una settimana circa.

– In pazienti già in trattamento con farmaci antiepilettici, la sostituzione con valproato deve essere graduale, raggiungendo la posologia ottimale in circa due settimane. I trattamenti concomitanti saranno progressivamente ridotti fino a essere interrotti.

– L'aggiunta di un altro agente antiepilettico, ove sia necessario, va fatta gradualmente (vedere paragrafo 4.5).

La posologia giornaliera deve essere stabilita in base all'età ed al peso corporeo; tuttavia deve anche essere presa in considerazione la sensibilità individuale al valproato.

La posologia ottimale deve essere determinata essenzialmente in base alla risposta clinica; la determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico può essere presa in considerazione a complemento del monitoraggio clinico, quando non si arrivi ad ottenere un adeguato controllo degli attacchi o quando vi sia il sospetto di effetti indesiderati. Le concentrazioni sieriche generalmente ritenute terapeutiche sono comprese tra 40 e 100 mg/l (300–700 µmol/litro) di acido valproico.

Solitamente la posologia giornaliera iniziale è di 10–15 mg/Kg, quindi le dosi vanno progressivamente aumentate fino a raggiungere la posologia ottimale che generalmente va dai 20 ai 30 mg/Kg. Tuttavia, quando non si ottiene un adeguato controllo degli attacchi con questa posologia, le dosi possono essere aumentate ancora; i pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo quando sono trattati con dosi giornaliere maggiori di 50 mg/Kg (vedere paragrafo 4.4) in particolare:

– Nei bambini, la posologia usuale è di circa 30 mg/Kg/die

– Negli adulti, la posologia usuale va dai 20 ai 30 mg/Kg/die

– Negli anziani, sebbene i parametri farmacocinetici del valproato siano modificati, tali modifiche sono di significato clinico limitato e la posologia deve essere determinata in funzione della risposta clinica (controllo delle crisi epilettiche).

Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia, si deve considerare l’aumento dell’acido valproico in forma libera nel siero e, se necessario, la dose deve essere ridotta

DEPAKIN deve essere somministrato preferibilmente durante i pasti: la soluzione deve essere assunta con acqua non gassata.

Popolazione pediatrica

Tra le forme farmaceutiche orali, quelle più appropriate per la somministrazione nei bambini sotto gli 11 anni sono la soluzione orale e il granulato.

Bambine e donne in età fertile

Il trattamento con valproato deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia. Il valproato non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle donne in età fertile, eccetto il caso in cui gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati.

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Documento reso disponibile da AIFA il 22/07/2020

Valproato viene prescritto e dispensato in base al Programma di prevenzione delle gravidanze con valproato (paragrafi 4.3 e 4.4).

Il valproato deve essere prescritto preferibilmente in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile nella formulazione a rilascio prolungato. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due dosi singole (vedere paragrafo 4.6.).

4.3 controindicazioni

Depakin è controindicato nelle seguenti situazioni:

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Epatite acuta.

– Epatite cronica.

– Anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci.

– Porfiria epatica.

- Disordini di coagulazione

- Valproato è controindicato nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causati da mutazioni del gene nucleare codificante l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di età inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato a POLG (cfr. il paragrafo 4.4).

- Pazienti con disturbi noti del ciclo dell’urea (vedere paragrafo 4.4).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze speciali

Il valproato ha un elevato potenziale teratogeno e i bambini esposti in utero al valproato presentano un alto rischio di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo (vedere paragrafo 4.6).

Depakin è controindicato nelle seguenti situazioni:

delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Condizioni del Programma di prevenzione delle gravidanze:

Il medico prescrittore deve accertarsi che

Queste condizioni valgono anche per le donne non sessualmente attive al momento, salvo il caso in cui il medico prescrittore individui ragioni convincenti che escludano il rischio di gravidanza.

Bambine

Test di gravidanza

Prima di iniziare il trattamento con valproato si deve escludere una gravidanza. Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in età fertile senza un test di gravidanza con esito negativo (test di gravidanza plasmatico), confermato da un operatore sanitario, in modo da escludere un utilizzo non intenzionale in gravidanza.

Contraccezione

Le donne in età fertile cui è stato prescritto il valproato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per l’intera durata del trattamento con valproato. Queste pazienti devono ricevere informazioni esaustive sulla prevenzione della gravidanza, nonché una consulenza sulla contraccezione qualora non stiano utilizzando metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un tipo indipendente dalla paziente, come un dispositivo intrauterino o un impianto), oppure due metodi contraccettivi complementari, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo devono essere valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione, per assicurare la sua partecipazione e aderenza ai metodi scelti. Anche in caso di amenorrea deve attenersi a tutte le indicazioni relative ad una contraccezione efficace.

Prodotti contenenti estrogeni

L’uso concomitante con prodotti che contengono estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, può potenzialmente ridurre l’efficacia del valproato (vedere paragrafo 4.5). Il medico prescrittore deve monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi) quando si inizia o si interrompe l’utilizzo di prodotti contenenti estrogeni.

Al contrario, il valproato non riduce l’efficacia dei contraccettivi ormonali.

Revisioni annuali del trattamento da parte di uno specialista

Lo specialista deve rivalutare almeno una volta l’anno se il valproato sia il trattamento più adeguato per la paziente. Lo specialista deve discutere il Modulo Annuale di Accettazione del Rischio, sia all’inizio sia durante ogni rivalutazione annuale, e accertarsi che la paziente ne abbia compreso il contenuto.

Pianificazione di una gravidanza

Se una donna pianifica una gravidanza uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve valutare nuovamente la terapia con valproato e considerare le opzioni terapeutiche alternative. Si deve compiere ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.6). Se il passaggio non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare.

In caso di gravidanza

Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per rivalutare il trattamento con valproato e prendere in considerazione opzioni alternative. Le pazienti con gravidanza esposta al valproato e i loro compagni devono essere indirizzati ad uno specialista prenatale per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta (vedere paragrafo 4.6).

Il farmacista deve assicurarsi che

Materiale informativo

Al fine di assistere gli operatori sanitari e le pazienti nell’evitare l’esposizione al valproato in gravidanza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha fornito il materiale educazionale per rimarcare le avvertenze e fornire indicazioni sull’uso del valproato da parte di donne in età fertile, nonché dettagli sul programma di prevenzione delle gravidanze. A tutte le donne in età fertile che utilizzano il valproato devono essere consegnate la guida per la paziente e la carta per la paziente.

All’inizio del trattamento e ad ogni revisione annuale del trattamento con valproato da parte dello specialista, deve essere compilato il Modulo Annuale di Accettazione del rischio.

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Nei bambini di età inferiore o uguale a tre anni, gli antiepilettici contenenti acido valproico rappresentano solo in casi eccezionali la terapia di prima scelta

Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati segnalati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di trials clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario.

Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento di rischio con Depakin.

Pertanto, i pazienti dovrebbero essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso dovrebbe essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) dovrebbero essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.

Non si consiglia l’assunzione di alcol durante il trattamento con valproato.

Poiché il valproato è escreto principalmente per via renale, in parte come corpi chetonici, il test dell’escrezione dei corpi chetonici può dare risultati falsi positivi nei pazienti diabetici.

EPATOPATIE

– Condizioni di insorgenza

È stato eccezionalmente segnalato un grave danno epatico che talvolta si è rivelato fatale. I pazienti più a rischio soprattutto in casi di terapia anticonvulsiva multipla sono i neonati ed i bambini sotto i 3 anni con gravi forme di epilessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e (o) con malattia metabolica o degenerativa congenita.

Nel caso il Medico ritenesse indispensabile somministrare il farmaco a bambini al di sotto dei tre anni di età per il trattamento di un tipo di epilessia responsiva al valproato, nonostante il rischio di epatopatia, l’utilizzo di Depakin deve avvenire in monoterapia per ridurre tale rischio.

Dopo il compimento dei 3 anni l'incidenza si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l'età.

Nella maggior parte dei casi il danno epatico si è verificato durante i primi 6 mesi di terapia.

– Sintomatologia

I sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce. In particolare, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere condizioni di insorgenza), devono essere prese in considerazione due tipi di manifestazioni che possono precedere l'ittero:

– ricomparsa degli attacchi epilettici

– sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale.

I pazienti (o i loro genitori, se si tratta di bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni

57/100 soprariportati. Oltre ai controlli clinici dovrà essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalità epatica.

– Rilevazione

La funzionalità epatica deve essere controllata prima di iniziare la terapia e periodicamente durante i primi 6 mesi di terapia. Tra le analisi abituali, le più pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di una percentuale di attività protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento dei livelli di bilirubina e aumento delle transaminasi SGOT, SGPT, gamma-GT, lipasi, alfa-amilasi, glicemia) richiede l’interruzione della terapia con valproato. Come precauzione e in caso essi siano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti anche i salicilati, poiché metabolizzati per la stessa via.

Quattro settimane dopo l’inizio del trattamento, devono essere controllati i test di laboratorio dei parametri della coagulazione quali INR e PTT, SGOT, SGPT, bilirubina e amilasi.

Nei bambini che non presentano sintomi clinici anomali, la conta ematica, compresi trombociti, SGOT e SGPT deve essere controllata ad ogni visita.

PANCREATITI

Sono state segnalate molto raramente pancreatiti gravi che possono avere esito fatale. I bambini più piccoli sono particolarmente a rischio. Il rischio diminuisce con l'aumentare dell'età. Attacchi epilettici gravi, disturbi neurologici o politerapia anticonvulsivante possono essere fattori di rischio. La presenza di insufficienza epatica concomitante alla pancreatite aumenta il rischio di esito fatale. I pazienti che manifestano dolori addominali acuti devono essere immediatamente visitati da un medico. In caso di pancreatite, il valproato va sospeso.

PAZIENTI CON PATOLOGIA MITOCONDRIALE NOTA O SOSPETTA

Valproato può scatenare o peggiorare i segni clinici di concomitanti malattie mitocondriali causate da mutazioni del DNA mitocondriale oltre che del gene nucleare codificante POLG. In particolare, nei pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni del gene per l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, sono state segnalate con maggior frequenza insufficienza epatica acuta e decessi per epatopatie indotti da valproato.

Si devono sospettare disturbi associati al gene POLG in pazienti con una storia familiare o sintomi suggestivi di un disturbo di questo genere, compresi a titolo meramente esemplificativo encefalopatia inspiegata, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico alla presentazione, ritardi dello sviluppo, regressione psicomotoria, neuropatia assonale sensitivo-motoria, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complicata con aura occipitale. Il test della mutazione POLG va effettuato in conformità con la pratica clinica attuale per la valutazione diagnostica di tali disturbi (cfr. il paragrafo 4.3).

PEGGIORAMENTO DELLE CONVULSIONI

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Come con altri farmaci antiepilettici assumendo valproato alcuni pazienti, invece di un miglioramento, possono avere un peggioramento, reversibile, nella frequenza e nella gravità delle convulsioni (compreso lo stato epilettico) o manifestare l’insorgenza di nuovi tipi di convulsioni (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di aggravamento delle convulsioni, devono consultare immediatamente il proprio medico.

Precauzioni d’impiego

– Prima dell'inizio della terapia devono essere eseguiti test di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3), che periodicamente devono essere ripetuti durante i primi 6 mesi, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4).

Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici si possono notare aumenti degli enzimi epatici, particolarmente all'inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici. In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio più approfondite (compreso il tempo di protrombina), si può inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi.

– Nei bambini di età inferiore ai 3 anni la somministrazione di Depakin deve avvenire in monoterapia anche se il suo beneficio potenziale deve essere valutato prima dell'inizio del trattamento, in confronto al rischio di danno epatico o di pancreatite in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

L'uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei 3 anni per il rischio di epatotossicità.

– Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emocromo completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell'inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico, e nel caso di ematomi o sanguinamenti spontanei (vedere paragrafo 4.8).

– Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia è necessario diminuire la posologia. Poiché il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche può dare risultati non attendibili, la posologia deve essere adeguata in base ad un monitoraggio clinico (vedere paragrafo 5.2).

– Sebbene siano state solo eccezionalmente riscontrate malattie immunitarie durante l'uso di valproato, è bene considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in pazienti con lupus erythematosus sistemico.

– Poiché sono stati segnalati dei casi eccezionali di pancreatite, pazienti con dolore addominale acuto devono venire immediatamente sottoposti a esame medico. In caso di pancreatite si deve interrompere la terapia con valproato.

- Qualora si sospetti un ciclo dell’urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l’iperammoniemia poichè con valproato è possibile un peggioramento (vedere paragrafo 4.3 e 4.8).

Quindi se compaiono sintomi quali apatia, sonnolenza, vomito, ipotensione ed aumento della frequenza delle crisi convulsive, devono essere determinati i livelli sierici di ammoniaca e di acido valproico; se necessario la dose del medicinale deve essere ridotta. Se si sospetta una interruzione enzimatica del ciclo dell’urea, si deve

59/100 determinare il livello sierico di ammoniaca prima di iniziare la terapia con medicinali contenenti acido valproico.

– Prima dell’inizio della terapia i pazienti devono essere avvertiti del rischio di aumento del peso e devono essere adottate le opportune misure per minimizzare tale rischio (vedere paragrafo 4.8).

– I pazienti con un deficit sottostante di carnitina palmitoiltran­sferasi (CPT) di tipo II devono essere avvertiti del maggiore rischio di rabdomiolisi quando assumono valproato.

– Non si consiglia l’uso concomitante di acido valproico/sodio valproato e medicinali contenenti carbapenemi (vedere paragrafo 4.5).

– Ematologia

È opportuno monitorare la conta delle cellule ematiche, inclusa la conta delle piastrine, il tempo di sanguinamento e i test di coagulazione prima di iniziare la terapia, prima di un intervento chirurgico o odontoiatrico ed in caso di ematomi spontanei o emorragie (vedere paragrafo 4.8)

In caso di assunzione concomitante di antagonisti della vitamina K, si raccomanda uno stretto monitoraggio dei valori INR.

– Danni al midollo osseo

I pazienti con precedente danno midollare osseo devono essere rigorosamente tenuti sotto controllo.

Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Effetti del valproato su altri farmaci:

– Neurolettici, anti-MAO e antidepressivi e benzodiazepine.

Il valproato può potenziare l'effetto di altri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO, gli antidepressivi e le benzodiazepine; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio.

– Fenobarbital

Poiché il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) può verificarsi sedazione soprattutto nei bambini.

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Si raccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, e controllo eventuale dei livelli plasmatici di fenobarbital.

– Primidone

Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all'inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario.

– Fenitoina

Inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina aumentandone però la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l’acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico).

Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera.

Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato.

– Carbamazepina

È stata segnalata tossicità a livello clinico in caso di somministrazione contemporanea di valproato e carbamazepina poiché il valproato può potenziare la tossicità della carbamazepina. È quindi raccomandato un monitoraggio clinico soprattutto all’inizio del trattamento con l’associazione dei due farmaci, con un aggiustamento della posologia, se necessario.

– Lamotrigina

Depakin riduce il metabolismo della lamotrigina e ne aumenta l’emivita media di quasi 2 volte. Questa interazione può portare ad un aumento della tossicità della lamotrigina, in particolare gravi eruzioni cutanee. Quindi si raccomanda un monitoraggio clinico e, quando necessario, è opportuno diminuire il dosaggio di lamotrigina.

– Etosuccimide

Il valproato può causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide.

– Zidovudina

Il valproato può aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina con il conseguente aumento di rischi di tossicità di quest’ultima.

– Felbamato

L’acido valproico può diminuire la clearance media del felbamato fino al 16%.

– Olanzapina

L’acido valproico può diminuire la concentrazione plasmatica dell’olanzapina.

– Rufinamide

L’acido valproico può indurre un aumento del livello plasmatico della rufinamide. Questo aumento è correlato alla concentrazione dell’acido valproico. Prestare attenzione in particolare nei bambini, poiché in questa popolazione l’effetto è maggiore.

– Propofol

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L’acido valproico può indurre un aumento del livello ematico del propofol. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose del propofol quando somministrato in concomitanza a valproato.

– Nimodipina

Nei pazienti trattati contemporaneamente con sodio valproato e nimodipina, l’esposizione a nimodipina può aumentare del 50%. Pertanto in caso di ipotensione la dose di nimodipina deve essere ridotta.

Effetti di altri farmaci sul valproato:

Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche di acido valproico. Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici.

D’altra parte l’associazione di felbamato e valproato diminuisce la clearance dell’acido valproico dal 22% al 50% e di conseguenza aumenta la concentrazione plasmatica di acido valproico. È necessario un monitoraggio dei tassi plasmatici del valproato.

I livelli dei metaboliti dell’acido valproico possono aumentare in caso di utilizzo concomitante con fenitoina o fenobarbital. Quindi segni e sintomi di iperammoniemia devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati con questi due farmaci.

La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico ed ha effetto convulsivante; quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici.

In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), i livelli sierici liberi di acido valproico possono aumentare.

I medicinali contenenti acido valproico non devono essere somministrati in concomitanza con l’acido acetilsalicilico per trattare febbre e dolore, in modo particolare nei neonati e nei bambini.

Un attento monitoraggio del tempo di protrombina deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K dipendenti.

I livelli sierici di acido valproico possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina e fluoxetina. Ci sono però anche state segnalazioni di casi in cui la concentrazione sierica di acido valproico è stato abbassato a seguito di assunzione concomitante di fluoxetina.

In caso di somministrazione concomitante con medicinali contenenti carbapenemi è stata segnalata una diminuzione dei livelli ematici di acido valproico, che si è evidenziata con una riduzione del 60–100% di tali livelli ematici in circa due giorni.

Per la rapida insorgenza e per la notevole diminuzione, non si considera fattibile la somministrazione concomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).

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La rifampicina può diminuire i livelli plasmatici di acido valproico portando all’interruzione dell’effetto terapeutico. Quindi può essere necessario, in caso di co-somministrazione con rifampicina, un aggiustamento del dosaggio del valproato.

Inibitori della proteasi

In caso di co-somministrazione gli inibitori della proteasi, come il lopinavir e il ritonavir, diminuiscono il livello plasmatico del valproato.

Colestiramina

In caso di co-somministrazione la colestiramina può portare ad una diminuzione del livello plasmatico del valproato.

Altre interazioni

La somministrazione concomitante di valproato e topiramato o acetazolamide è stata associata all’insorgenza di encefalopatia e/o iperammoniemia. I pazienti trattati con questi due farmaci devono essere monitorati con particolare attenzione per segni e sintomi di encefalopatia iperammoniemica.

Prodotti contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni

Gli estrogeni sono induttori delle isoforme UDP-glucoronosiltran­sferasi (UGT) coinvolte nella glucuronidazione del valproato e possono aumentare la clearance del valproato, che potrebbe portare ad una diminuzione della concentrazione sierica del valproato e potenzialmente della sua efficacia (vedere paragrafo 4.4). Prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli sierici del valproato.

Al contrario, il valproato non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenza non riduce l'efficacia degli estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale.

Nei volontari sani il valproato ha spostato il diazepam dai suoi siti di legame con l’albumina plasmatica e ne ha inibito il metabolismo. Nella terapia combinata la concentrazione di diazepam libero può risultare aumentata, mentre la clearance plasmatica e il volume di distribuzione della frazione libera del diazepam possono essere ridotti (rispettivamente del 25% e del 20%). L’emivita, comunque, rimane invariata.

In soggetti sani il trattamento concomitante con valproato e lorazepam ha determinato una riduzione della clearance plasmatica del lorazepam di oltre il 40%.

In seguito ad un trattamento combinato di acido valproico e clonazepam si è verificato uno stato di assenza in pazienti con anamnesi di epilessia con crisi di assenza.

In seguito a trattamento concomitante con acido valproico, sertralina e risperidone, in una paziente affetta da disturbo schizoaffettivo è insorta catatonia.

– Quetiapina

La somministrazione concomitante di valproato e quetiapina può aumentare il rischio di neutropenia/le­ucopenia.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per l’epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un’alternativa adeguata per trattare l’epilessia. Il valproato è

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controindicato nelle donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Teratogenicità ed effetti sullo sviluppo

Rischio di esposizione in gravidanza legato al valproato

Sia il valproato in monoterapia che il valproato in politerapia con altri antiepilettici sono frequentemente associati a esiti anomali della gravidanza. I dati disponibili suggeriscono che la politerapia antiepilettica che include il valproato è associata a un rischio accresciuto di malformazioni congenite rispetto al valproato in monoterapia.

È stato dimostrato che il valproato attraversa la barriera placentare sia nella specie animale che in quella umana (vedere paragrafo 5.2).

Malformazioni congenite

I dati derivati da una meta-analisi (che includeva registri e studi di coorte) hanno dimostrato che il 10,73% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza soffrono di malformazioni congenite (IC al 95%: 8,16 –13,29). Esiste un rischio maggiore di malformazioni importanti rispetto alla popolazione generale, per la quale il rischio è pari a circa il 2–3%. Il rischio dipende dalla dose ma non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio.

I dati disponibili dimostrano un’accresciuta incidenza di malformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni più comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l’aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell’organismo.

L’esposizione in utero al valproato può anche portare a compromissione dell’udito o a sordità dovute a malformazioni dell’orecchio e/o del naso (effetto secondario) e/o a tossicità diretta sulla funzionalità uditiva. I casi descrivono sia la sordità unilaterale e bilaterale che la compromissione uditiva.

Non sono stati segnalati gli esiti per tutti i casi. Quando gli esiti sono stati riportati, la maggior parte dei casi non si era risolta.

Disturbi dello sviluppo

I dati hanno dimostrato che l’esposizione a valproato in utero può avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio sembra dipendere dalla dose ma, in base ai dati disponibili, non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non è certo e la possibilità di rischio nell’intero corso della gravidanza non può essere esclusa. Gli studi su bambini in età prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che fino al 30–40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacità intellettive, scarse capacità di linguaggio (parlare e comprendere) e problemi di memoria.

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Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in età scolare (6 anni) con anamnesi di esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7–10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno.

Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine.

I dati disponibili dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggior rischio di disturbi dello spettro autistico (tre volte circa) e di autismo infantile (cinque volte circa) rispetto alla popolazione generale di studio.

Dati limitati suggeriscono che i bambini esposti al valproato in utero potrebbero avere una maggiore probabilità di sviluppare sintomi del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (attention deficit/hyperac­tivity disorder, ADHD).

Se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve rivalutare la terapia con valproato e prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative. Deve essere messo in atto ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.4). Se il passaggio non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare.

Donne in gravidanza

Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per l’epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative. Durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e stato epilettico con ipossia della madre possono comportare un particolare rischio di decesso per la madre e per il feto.

Qualora in circostanze eccezionali, nonostante i rischi noti del valproato in gravidanza e dopo un’attenta valutazione dei trattamenti alternativi, una donna incinta debba assumere il valproato per l’epilessia, si raccomanda di:

– Utilizzare la dose efficace minima e suddividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi, da assumere nel corso della giornata. L’uso di una formulazione a rilascio prolungato può essere preferibile rispetto ad altre formulazioni per evitare alti picchi di concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.2). La dose giornaliera deve essere data in diverse piccole dosi durante tutta la giornata nelle donne che potrebbero restare incinte e certamente tra il giorno 20 e 40 dopo il concepimento. Inoltre, le concentrazioni plasmatiche devono essere regolarmente monitorate, considerando la possibilità di fluttuazioni considerevoli che si possono verificare durante la gravidanza anche con un dosaggio costante.

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Tutte le pazienti con gravidanza esposta al valproato, e i loro compagni, devono essere indirizzati ad uno specialista prenatale per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta. Per individuare la possibile presenza di difetti del tubo neurale o di altre malformazioni, si deve effettuare un monitoraggio prenatale specialistico. L’integrazione di folati prima della gravidanza può ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, che possono verificarsi in tutte le gravidanze. Tuttavia, i dati disponibili non suggeriscono che prevenga difetti alla nascita o malformazioni dovute all’esposizione al valproato.

Donne in età fertile

Prodotti contenenti estrogeni

I prodotti contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, possono aumentare la clearance del valproato, comportando una diminuzione della concentrazione sierica di valproato e potenzialmente della sua efficacia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Rischi per il neonato

Molto raramente, sono stati segnalati casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato in gravidanza. Tale sindrome emorragica è correlata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o a una riduzione di altri fattori della coagulazione. È stata segnalata anche afibrinogenemia che potrebbe essere fatale. Tuttavia, questa sindrome deve essere distinta dalla diminuzione dei fattori della vitamina K indotta da fenobarbital e induttori enzimatici. Di conseguenza, occorre esaminare nei neonati la conta piastrinica, il livello di fibrinogeno plasmatico, i test di coagulazione e i fattori della coagulazione.

Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto valproato nel terzo trimestre di gravidanza.

Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza.

Può insorgere sindrome da astinenza (ad es., in particolare, agitazione, irritabilità, ipereccitabilità, nervosismo, ipercinesia, disturbi della tonicità, tremore, convulsioni e disturbi alimentari) in neonati le cui madri hanno assunto valproato nell’ultimo trimestre di gravidanza.

Il trattamento con acido valproico durante la gravidanza non dovrebbe essere interrotto senza consultare il medico, così come qualsiasi interruzione brusca del trattamento o una riduzione del dosaggio incontrollato. Questo potrebbe portare a crisi epilettiche nella donna incinta, che potrebbero recare pregiudizio alla madre e / o al nascituro.

Allattamento

Il valproato viene escreto nel latte umano con una concentrazione che va dall’1% al 10% dei livelli sierici materni. Nei neonati allattati al seno di donne trattate sono stati osservati disturbi ematologici (vedere paragrafo 4.8).

Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Depakin tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

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Fertilità

Sono stati segnalati amenorrea, ovaio policistico e livelli aumentati di testosterone nelle donne che utilizzano valproato (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di valproato può inoltre compromettere la fertilità negli uomini (vedere paragrafo 4.8). Casi clinici indicano che le disfunzioni della fertilità sono reversibili dopo l’interruzione del trattamento.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

In caso di somministrazione contemporanea con barbiturici o altri farmaci ad attività depressiva del sistema nervoso centrale si possono riscontrare, in alcuni soggetti, manifestazioni di astenia, sonnolenza o confusione, che possono così alterare la risposta alla capacità di guidare un veicolo, utilizzare macchinari o svolgere attività connesse con il rischio di caduta o incidente, la capacità è alterata a prescindere dalla malattia di base. Le stesse manifestazioni si possono osservare dopo assunzione di bevande alcoliche. Di ciò devono essere avvertiti quei soggetti che durante il trattamento potrebbero condurre veicoli o attendere ad operazioni richiedenti integrità del grado di vigilanza.

4.8 effetti indesiderati

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Segni e sintomi

Ai livelli sierici terapeutici (50–100 µg/ml), l'acido valproico ha una tossicità relativamente bassa. Molto raramente, intossicazione acuta da acido valproico a livelli sierici superiori a 100 µg/ml si è verificato negli adulti e nei bambini.

I segni di massivo sovradosaggio acuto generalmente comprendono coma con ipotonia muscolare, iporeflessia, miosi, compromissione della funzione respiratoria, acidosi

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metabolica, ipotensione, disturbi cardiovascolari, collasso/shock circolatorio e ipernatremia. La presenza di sodio nella formulazione del valproato può portare a ipernatriemia, quando assunto in overdose.

In entrambi, adulti e bambini, alti livelli sierici causano anomali disturbi neurologici, come ad esempio una maggiore tendenza a crisi epilettiche e cambiamenti comportamentali.

In seguito a sovradosaggio massivo si sono verificati dei decessi, tuttavia la prognosi delle intossicazioni è generalmente favorevole.

I sintomi comunque possono essere variabili e attacchi epilettici sono stati segnalati in presenza di livelli plasmatici molto elevati. Sono stati segnalati casi di ipertensione intracranica collegata a edema cerebrale.

Trattamento

Nessun antidoto specifico è noto.

La gestione clinica del sovradosaggio deve quindi essere limitato a misure di carattere generale volte a eliminazione delle tossine e al supporto delle funzioni vitali.

Le misure da intraprendere a livello ospedaliero devono essere sintomatiche: lavanda gastrica, che può essere utile fino a 10–12 ore dopo l'ingestione; monitoraggio cardiaco e respiratorio. Il naloxone è stato utilizzato con successo in pochi casi isolati. In caso di massivo sovradosaggio, sono state utilizzate con successo l’emodialisi e l’emoperfusione.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antiepilettici derivati degli acidi grassi – Codice ATC: N03AG01

Antiepilettico a largo spettro. Il valproato esercita il suo effetto soprattutto sul sistema nervoso centrale. Studi farmacologici sugli animali hanno dimostrato che ha proprietà anticonvulsivanti in vari modelli di epilessia sperimentale (attacchi generalizzati e parziali). Anche nell'uomo ha dimostrato un'attività antiepilettica in vari tipi di epilessia. Il suo principale meccanismo d'azione sembra collegato ad un rafforzamento della via gabaergica.

Si è evidenziato che il valproato di sodio è in grado di stimolare la replicazione del virus HIV in alcuni studi effettuati in vitro ; tuttavia questo effetto è modesto, incostante, non correlato con la dose e non segnalato nei pazienti.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La biodisponibilità del sodio valproato è prossima al 100% dopo somministrazione orale o e.v.

Distribuzione

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Il volume di distribuzione si limita soprattutto al sangue e al liquido extracellulare di rapido scambio. La concentrazione di acido valproico nel liquido cerebrospinale è vicina alla concentrazione plasmatica libera.

Passaggio transplacentare (vedere paragrafo 4.6).

Il valproato attraversa la barriera placentare sianella specie animale che in quella umana:

– nella specie animale il valproato attraversa la placenta in misura simile a quella dell'uomo.

– nell'uomo diverse pubblicazioni hanno valutato la concentrazione di valproato nel cordone ombelicale dei neonati al momento del parto. La concentrazione sierica di valproato nel cordone ombelicale, che rappresenta quella dei feti, era simile o leggermente superiore a quella delle madri.

Somministrato durante l'allattamento il valproato viene escreto nel latte materno a concentrazioni molto basse (tra l'1 e il 10% della concentrazione sierica totale).

Lo steady-state della concentrazione plasmatica si raggiunge rapidamente (3–4 giorni) dopo somministrazione orale; con la forma e.v. lo steady-state della concentrazione plasmatica si può raggiungere in pochi minuti e mantenere con un'infusione e.v.

Biotrasformazi­one/Eliminazi­one

Il legame proteico è molto elevato, è dose dipendente e saturabile.

La molecola di valproato può essere dializzata, ma viene escreta soltanto la forma libera (circa il 10%).

Diversamente dalla maggior parte degli altri antiepilettici il sodio valproato non accelera la propria degradazione, nè quella di altri agenti quali gli estroprogestinici. Ciò è dovuto all'assenza dell'effetto enzima-induttore che coinvolge il citocromo P 450.

L'emivita è di circa 8 – 20 ore. Nei bambini è generalmente più breve.

Il sodio valproato è soprattutto escreto nelle urine in seguito a metabolizzazione per glucurono-coniugazione e beta-ossidazione.

La via di biotrasformazione principale del valproato è la glucuronidazione (circa 40%), principalmente attraverso UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Studi su animali dimostrano che l'esposizione al valproato in utero provoca alterazioni morfologiche e funzionali del sistema uditivo nei ratti e nei topi.

Tossicità acuta

La DL50 per via orale nel topo è di 1700 mg/kg, nel ratto di 1530 mg/kg e nella cavia di 824 mg/kg, mentre per via intraperitoneale nel coniglio la DL50 è di 1200 mg/kg.

Tossicità cronica

Nel topo alla dose di 50 mg/kg per via orale non sono stati rilevati fenomeni tossici dopo trattamento per 325 giorni consecutivi.

6. informazioni farmaceutiche

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6.1 elenco degli eccipientieccipienti per la compressa:

povidone K90, calcio silicato, talco, magnesio stearato.

Eccipienti per il rivestimento:

povidone K30, macrogol 400, amido di mais, talco, titanio diossido, cellulosa acetoftalato, dietile ftalato. Inoltre solo per le compresse da 500 mg: ferro ossido giallo.

urea, sodio idrossido, acqua depurata.

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Le compresse gastroresistenti e la soluzione hanno una validità di 3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Compresse gastroresistenti

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Tenere il flacone ben chiuso.

Soluzione orale

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone di 40 compresse da 200 mg

Flacone di 40 compresse da 500 mg

Blister da 40 compresse da 200 mg

Blister da 40 compresse da 500 mg

Flacone da 40 ml di soluzione orale 200 mg/ml con dosatore

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Sanofi S.p.A. – Viale L. Bodio, 37/B – Milano

8. numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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▼Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

DEPAKIN CHRONO 300 mg compresse a rilascio prolungato

DEPAKIN CHRONO 500 mg compresse a rilascio prolungato

2. composizione qualitativa e quantitativa

DEPAKIN CHRONO 300 mg compresse a rilascio prolungato

Una compressa contiene:

sodio valproato 199,8 mg

acido valproico 87,0 mg

corrispondenti a 300 mg di sodio valproato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

DEPAKIN CHRONO 500 mg compresse a rilascio prolungato

Una compressa contiene:

sodio valproato 333 mg

acido valproico 145 mg

corrispondenti a 500 mg di sodio valproato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse a rilascio prolungato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Nel trattamento dell'epilessia generalizzata, in particolare in attacchi di tipo: – assenza, – mioclonico, – tonico-clonico, – atonico, – misto;

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e nell'epilessia parziale:

– semplice o complessa,

– secondariamente generalizzata;

Nel trattamento di sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut);

Nel trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare quando il litio è controindicato o non tollerato. La continuazione della terapia dopo l’episodio di mania può essere presa in considerazione nei pazienti che hanno risposto al valproato per la mania acuta.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Trattamento dell’epilessia

Prima di iniziare la terapia con DEPAKIN CHRONO tenere presente che:

– In pazienti non trattati con altri farmaci antiepilettici, la posologia va preferibilmente aumentata per stadi successivi di 2–3 giorni, per raggiungere quella ottimale nel giro di una settimana circa.

– In pazienti già in trattamento con farmaci antiepilettici, la sostituzione con valproato deve essere graduale, raggiungendo la posologia ottimale in circa due settimane. I trattamenti concomitanti saranno progressivamente ridotti fino a essere interrotti.

– L'aggiunta di un altro agente antiepilettico, ove sia necessario, va fatta gradualmente (vedere paragrafo 4.5).

La posologia giornaliera deve essere stabilita in base all'età ed al peso corporeo; tuttavia deve anche essere presa in considerazione la sensibilità individuale al valproato.

La posologia ottimale deve essere determinata essenzialmente in base alla risposta clinica; la determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico può essere presa in considerazione a complemento del monitoraggio clinico, quando non si arrivi ad ottenere un adeguato controllo degli attacchi o quando vi sia il sospetto di effetti indesiderati. Le concentrazioni sieriche generalmente ritenute terapeutiche sono comprese tra 40 e 100 mg/l (300–700 µmol/litro) di acido valproico.

Solitamente la posologia giornaliera iniziale è di 10–15 mg/Kg, quindi le dosi vanno progressivamente aumentate fino a raggiungere la posologia ottimale che generalmente va dai 20 ai 30 mg/Kg. Tuttavia, quando non si ottiene un adeguato controllo degli attacchi con questa posologia, le dosi possono essere aumentate ancora; i pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo quando sono trattati con dosi giornaliere maggiori di 50 mg/Kg (vedere paragrafo 4.4) in particolare:

– Nei bambini, la posologia usuale è di circa 30 mg/Kg/die

– Negli adulti, la posologia usuale va dai 20 ai 30 mg/Kg/die

– Negli anziani, sebbene i parametri farmacocinetici del valproato siano modificati, tali modifiche sono di significato clinico limitato e la posologia deve essere determinata in funzione della risposta clinica (controllo delle crisi epilettiche).

Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia, si deve considerare l’aumento dell’acido valproico in forma libera nel siero e, se necessario, la dose deve essere ridotta.

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Modo di somministrazione

L'uso della formulazione a rilascio prolungato – DEPAKIN CHRONO – permette di ridurre le somministrazioni del farmaco a 1–2 volte al giorno. Inoltre la possibilità di frazionare le compresse consente una maggiore flessibilità posologica.

DEPAKIN CHRONO può essere utilizzato anche nei bambini, quando sono in grado di assumere la forma in compresse, che peraltro possono essere frazionate.

Comunque, tra le forme farmaceutiche orali, quelle più appropriate per la somministrazione nei bambini sotto gli 11 anni sono la soluzione orale e il granulato.

Episodi di mania correlati al disturbo bipolare

Negli adulti:

Il dosaggio giornaliero deve essere stabilito e controllato individualmente dal medico.

La dose giornaliera iniziale raccomandata è di 750 mg. Inoltre, negli studi clinici una dose iniziale di 20 mg di valproato/kg di peso corporeo ha mostrato anch’essa un profilo di sicurezza accettabile. Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere somministrate una o due volte al giorno. La dose deve essere aumentata il più rapidamente possibile in modo da raggiungere la dose terapeutica più bassa con cui si ottiene l’effetto clinico desiderato. La dose giornaliera deve essere adattata alla risposta clinica per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente.

La dose giornaliera media solitamente varia fra 1000 e 2000 mg di valproato. I pazienti che ricevono una dose giornaliera superiore a 45 mg/kg di peso corporeo devono essere attentamente monitorati.

La continuazione del trattamento negli episodi di mania correlati al disturbo bipolare deve essere stabilita su base individuale, alla dose minima efficace.

Popolazione pediatrica e adolescenti:

La sicurezza e l’efficacia di Depakin Chrono nel trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare non sono state valutate nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Bambine e donne in età fertile

Il trattamento con valproato deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia o del disturbo bipolare. Il valproato non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle donne in età fertile, eccetto il caso in cui gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati.

Valproato viene prescritto e dispensato in base al Programma di prevenzione delle gravidanze con valproato (paragrafi 4.3 e 4.4).

Il valproato deve essere prescritto preferibilmente in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile nella formulazione a rilascio prolungato. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due dosi singole (vedere paragrafo 4.6.).

4.3 controindicazioni

Depakin chrono è controindicato nelle seguenti situazioni:

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– Epatite acuta.

– Epatite cronica.

– Anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci.

– Porfiria epatica.

- Disordini di coagulazione

- Valproato è controindicato nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causati da mutazioni del gene nucleare codificante l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di età inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato a POLG (cfr. il paragrafo 4.4).

- Pazienti con disturbi noti del ciclo dell’urea (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento dell’epilessia

Trattamento del disturbo bipolare

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze speciali

Il valproato ha un elevato potenziale teratogeno e i bambini esposti in utero al valproato presentano un alto rischio di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo (vedere paragrafo 4.6).

Depakin chrono è controindicato nelle seguenti situazioni:

Trattamento dell’epilessia

Trattamento del disturbo bipolare

Condizioni del Programma di prevenzione delle gravidanze:

Il medico prescrittore deve accertarsi che

all’utilizzo del valproato (Modulo Annuale di Accettazione del Rischio).

Queste condizioni valgono anche per le donne non sessualmente attive al momento, salvo il caso in cui il medico prescrittore individui ragioni convincenti che escludano il rischio di gravidanza.

Bambine

Test di gravidanza

Prima di iniziare il trattamento con valproato si deve escludere una gravidanza. Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in età fertile senza un test di gravidanza con esito negativo (test di gravidanza plasmatico), confermato da un operatore sanitario, in modo da escludere un utilizzo non intenzionale in gravidanza.

Contraccezione

Le donne in età fertile cui è stato prescritto il valproato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per l’intera durata del trattamento con valproato. Queste pazienti devono ricevere informazioni esaustive sulla prevenzione della gravidanza, nonché una consulenza sulla contraccezione qualora non stiano utilizzando metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un tipo indipendente dalla paziente, come un dispositivo intrauterino o un impianto), oppure due metodi contraccettivi complementari, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo devono essere valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione, per assicurare la sua partecipazione e aderenza ai metodi scelti. Anche in caso di amenorrea deve attenersi a tutte le indicazioni relative ad una contraccezione efficace.

Prodotti contenenti estrogeni L’uso concomitante con prodotti che contengono estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, può potenzialmente ridurre l’efficacia del valproato

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(vedere paragrafo 4.5). Il medico prescrittore deve monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o controllo dell’umore) quando si inizia o si interrompe l’utilizzo di prodotti contenenti estrogeni.

Al contrario, il valproato non riduce l’efficacia dei contraccettivi ormonali.

Revisioni annuali del trattamento da parte di uno specialista

Lo specialista deve rivalutare almeno una volta l’anno se il valproato sia il trattamento più adeguato perla paziente. Lo specialista deve discutere il Modulo Annuale di Accettazione del Rischio, sia all’inizio sia durante ogni rivalutazione annuale, e accertarsi che la paziente ne abbia compreso il contenuto.

Pianificazione di una gravidanza

Per l’indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve valutare nuovamente la terapia con valproato e considerare le opzioni terapeutiche alternative. Si deve compiere ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.6). Se il passaggio non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare.

Per la‘indicazione disturbo bipolare, se una donna pianifica una gravidanza, deve consultare uno specialista esperto nella gestione del disturbo bipolare e il trattamento con valproato deve essere interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione.

In caso di gravidanza

Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per rivalutare il trattamento con valproato e prendere in considerazione opzioni alternative. Le pazienti con gravidanza esposta al valproato e i loro compagni devono essere indirizzati ad uno specialista prenatale per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta (vedere paragrafo 4.6).

Il farmacista deve assicurarsi che

Materiale informativo

Al fine di assistere gli operatori sanitari e le pazienti nell’evitare l’esposizione al valproato in gravidanza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha fornito il materiale educazionale per rimarcare le avvertenze e fornire indicazioni sull’uso del valproato da parte di donne in età fertile, nonché dettagli sul programma di prevenzione delle gravidanze. A tutte le donne in età fertile che utilizzano il valproato devono essere consegnate la guida per la paziente e la carta per la paziente.

All’inizio del trattamento e ad ogni revisione annuale del trattamento con valproato da parte dello specialista, deve essere compilato il Modulo Annuale di Accettazione del rischio.

Nei bambini di età inferiore o uguale a tre anni, gli antiepilettici contenenti acido valproico rappresentano solo in casi eccezionali la terapia di prima scelta

Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati segnalati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato un modesto aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidari.

Il meccanismo di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio con valproato.

Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso deve essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi li assiste) devono essere avvisati di informare subito il medico qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.

Non si consiglia l’assunzione di alcol durante il trattamento con valproato.

Poiché il valproato è escreto principalmente per via renale, in parte come corpi chetonici, il test dell’escrezione dei corpi chetonici può dare risultati falsi positivi nei pazienti diabetici.

– Condizioni di insorgenza

È stato eccezionalmente segnalato un grave danno epatico che talvolta si è rivelato fatale. I pazienti più a rischio soprattutto in casi di terapia anticonvulsiva multipla sono i neonati ed i bambini sotto i 3 anni con gravi forme di epilessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e (o) con malattia metabolica o degenerativa congenita.

Nel caso il Medico ritenesse indispensabile somministrare il farmaco a bambini al di sotto dei tre anni di età per il trattamento di un tipo di epilessia responsiva al valproato, nonostante il rischio di epatopatia, l’utilizzo di Depakin deve avvenire in monoterapia per ridurre tale rischio.

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Dopo il compimento dei 3 anni l'incidenza si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l'età.

Nella maggior parte dei casi il danno epatico si è verificato durante i primi 6 mesi di terapia.

– Sintomatologia

I sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce. In particolare, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere condizioni di insorgenza), devono essere prese in considerazione due tipi di manifestazioni che possono precedere l'ittero:

– ricomparsa degli attacchi epilettici

– sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale.

I pazienti (o i loro genitori, se si tratta di bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni soprariportati. Oltre ai controlli clinici dovrà essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalità epatica.

– Rilevazione

La funzionalità epatica deve essere controllata prima di iniziare la terapia e periodicamente durante i primi 6 mesi di terapia. Tra le analisi abituali, le più pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di una percentuale di attività protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento dei livelli di bilirubina e aumento delle transaminasi, SGOT, SGPT, gamma-GT, lipasi, alfa-amilasi, glicemia) richiede l’interruzione della terapia con valproato. Come precauzione e in caso essi siano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti anche i salicilati, poiché metabolizzati per la stessa via.

Quattro settimane dopo l’inizio del trattamento, devono essere controllati i test di laboratorio dei parametri della coagulazione quali INR e PTT, SGOT, SGPT, bilirubina e amilasi.

Nei bambini che non presentano sintomi clinici anomali, la conta ematica, compresi trombociti, SGOT e SGPT deve essere controllata ad ogni visita.

Sono state segnalate molto raramente pancreatiti gravi che possono avere esito fatale. I bambini più piccoli sono particolarmente a rischio. Il rischio diminuisce con l'aumentare dell'età. Attacchi epilettici gravi, disturbi neurologici o politerapia anticonvulsivante possono essere fattori di rischio. La presenza di insufficienza epatica concomitante alla pancreatite aumenta il rischio di esito fatale. I pazienti che manifestano dolori addominali acuti devono essere immediatamente visitati da un medico. In caso di pancreatite, il valproato va sospeso.

PAZIENTI CON PATOLOGIA MITOCONDRIALE NOTA O SOSPETTA

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Valproato può scatenare o peggiorare i segni clinici di concomitanti malattie mitocondriali causate da mutazioni del DNA mitocondriale oltre che del gene nucleare codificante POLG. In particolare, nei pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni del gene per l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, sono state segnalate con maggior frequenza insufficienza epatica acuta e decessi per epatopatie indotti da valproato.

Si devono sospettare disturbi associati al gene POLG in pazienti con una storia familiare o sintomi suggestivi di un disturbo di questo genere, compresi a titolo meramente esemplificativo encefalopatia inspiegata, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico alla presentazione, ritardi dello sviluppo, regressione psicomotoria, neuropatia assonale sensitivo-motoria, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complicata con aura occipitale. Il test della mutazione POLG va effettuato in conformità con la pratica clinica attuale per la valutazione diagnostica di tali disturbi (cfr. il paragrafo 4.3).

PEGGIORAMENTO DELLE CONVULSIONI

Come con altri farmaci antiepilettici assumendo valproato alcuni pazienti, invece di un miglioramento, possono avere un peggioramento, reversibile, nella frequenza e nella gravità delle convulsioni (compreso lo stato epilettico) o manifestare l’insorgenza di nuovi tipi di convulsioni (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di aggravamento delle convulsioni, devono consultare immediatamente il proprio medico.

Precauzioni d’impiego

– Prima dell'inizio della terapia devono essere eseguiti test di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3), che periodicamente devono essere ripetuti durante i primi 6 mesi, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4).

Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici si possono notare aumenti degli enzimi epatici, particolarmente all'inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici. In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio più approfondite (compreso il tempo di protrombina), si può inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi.

– Nei bambini di età inferiore ai 3 anni la somministrazione di Depakin deve avvenire in monoterapia anche se il suo beneficio potenziale deve essere valutato prima dell'inizio del trattamento, in confronto al rischio di danno epatico o di pancreatite in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

L'uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei 3 anni per il rischio di epatotossicità.

– Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emocromo completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell'inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico, e nel caso di ematomi o sanguinamenti spontanei (vedere paragrafo 4.8).

– Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia è necessario diminuire la posologia. Poiché il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche può dare risultati

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non attendibili, la posologia deve essere adeguata in base ad un monitoraggio clinico (vedere paragrafo 5.2).

– Sebbene siano state solo eccezionalmente riscontrate malattie immunitarie durante l'uso di valproato, è bene considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in pazienti con lupus erythematosus sistemico.

– Poiché sono stati segnalati dei casi eccezionali di pancreatite, pazienti con dolore addominale acuto devono venire immediatamente sottoposti a esame medico. In caso di pancreatite si deve interrompere la terapia con valproato.

– Qualora si sospetti un ciclo dell’urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l’iperammoniemia poiché con valproato è possibile un peggioramento (vedere paragrafo 4.3 e 4.8).

Quindi se compaiono sintomi quali apatia, sonnolenza, vomito, ipotensione ed aumento della frequenza delle crisi convulsive, devono essere determinati i livelli sierici di ammoniaca e di acido valproico; se necessario la dose del medicinale deve essere ridotta. Se si sospetta una interruzione enzimatica del ciclo dell’urea, si deve determinare il livello sierico di ammoniaca prima di iniziare la terapia con medicinali contenenti acido valproico.

– Prima dell’inizio della terapia i pazienti devono essere avvertiti del rischio di aumento del peso e devono essere adottate le opportune misure per minimizzare tale rischio (vedere paragrafo 4.8).

– I pazienti con un deficit sottostante di carnitina palmitoiltran­sferasi (CPT) di tipo II devono essere avvertiti del maggiore rischio di rabdomiolisi quando assumono valproato.

– Non si consiglia l’uso concomitante di acido valproico/sodio valproato e medicinali contenenti carbapenemi (vedere 4.5).

Ematologia

È opportuno monitorare la conta delle cellule ematiche, inclusi la conta delle piastrine, il tempo di sanguinamento e i test di coagulazione prima di iniziare la terapia, prima di un intervento chirurgico o odontoiatrico ed in caso di ematomi spontanei o emorragie (vedere paragrafo 4.8).

In caso di assunzione concomitante di antagonisti della vitamina K, si raccomanda uno stretto monitoraggio dei valori INR.

Danni al midollo osseo

I pazienti con precedente danno midollare osseo devono essere rigorosamente tenuti sotto controllo.

Depakin contiene sodio

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funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti del valproato su altri farmaci

– Neurolettici, anti-MAO, antidepressivi e benzodiazepine

Il valproato può potenziare l'effetto di altri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO, gli antidepressivi e le benzodiazepine; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio.

– Fenobarbital

Poiché il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) può verificarsi sedazione soprattutto nei bambini. Si raccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, e controllo eventuale dei livelli plasmatici di fenobarbital.

– Primidone

Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all'inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario.

– Fenitoina

Inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina aumentandone però la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l’acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico).

Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera.

Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato.

– Carbamazepina

È stata segnalata tossicità a livello clinico in caso di somministrazione contemporanea di valproato e carbamazepina poiché il valproato può potenziare la tossicità della carbamazepina. È quindi raccomandato un monitoraggio clinico soprattutto all’inizio del trattamento con l’associazione dei due farmaci, con un aggiustamento della posologia, se necessario.

– Lamotrigina

Depakin riduce il metabolismo della lamotrigina e ne aumenta l’emivita media di quasi 2 volte. Questa interazione può portare ad un aumento della tossicità della lamotrigina, in particolare gravi eruzioni cutanee. Quindi si raccomanda un monitoraggio clinico e, quando necessario, è opportuno diminuire il dosaggio di lamotrigina.

– Etosuccimide

Il valproato può causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide.

– Zidovudina

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Il valproato può aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina con il conseguente aumento di rischi di tossicità di quest’ultima.

– Felbamato

L’acido valproico può diminuire la clearance media del felbamato fino al 16%.

– Olanzapina

L’acido valproico può diminuire la concentrazione plasmatica dell’olanzapina.

– Rufinamide

L’acido valproico può indurre un aumento del livello plasmatico della rufinamide. Questo aumento è correlato alla concentrazione dell’acido valproico. Prestare attenzione in particolare nei bambini, poiché in questa popolazione l’effetto è maggiore.

– Propofol

L’acido valproico può indurre un aumento del livello ematico del propofol. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose del propofol quando somministrato in concomitanza a valproato.

– Nimodipina

Nei pazienti trattati contemporaneamente con sodio valproato e nimodipina, l’esposizione a nimodipina può aumentare del 50%. Pertanto in caso di ipotensione la dose di nimodipina deve essere ridotta.

Effetti di altri farmaci sul valproato

Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche di acido valproico. Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici.

D’altra parte l’associazione di felbamato e valproato diminuisce la clearance dell’acido valproico dal 22% al 50% e di conseguenza aumenta la concentrazione plasmatica di acido valproico. È necessario un monitoraggio dei tassi plasmatici del valproato.

I livelli dei metaboliti dell’acido valproico possono aumentare in caso di utilizzo concomitante con fenitoina o fenobarbital. Quindi segni e sintomi di iperammoniemia devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati con questi due farmaci.

La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico ed ha effetto convulsivante; quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici.

In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), i livelli sierici liberi di acido valproico possono aumentare.

I medicinali contenenti acido valproico non devono essere somministrati in concomitanza con l’acido acetilsalicilico per trattare febbre e dolore, in modo particolare nei neonati e nei bambini.

Un attento monitoraggio del tempo di protrombina deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K dipendenti.

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I livelli sierici di acido valproico possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina e fluoxetina. Ci sono però anche state segnalazioni di casi in cui la concentrazione sierica di acido valproico è stato abbassato a seguito di assunzione concomitante di fluoxetina.

In caso di somministrazione concomitante con medicinali contenenti carbapenemi è stata segnalata una diminuzione dei livelli ematici di acido valproico, che si è evidenziata con una riduzione del 60–100% di tali livelli ematici in circa due giorni. Per la rapida insorgenza e per la notevole diminuzione, non si considera fattibile la somministrazione concomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).

La rifampicina può diminuire i livelli plasmatici di acido valproico portando all’interruzione dell’effetto terapeutico. Quindi può essere necessario, in caso di co-somministrazione con rifampicina, un aggiustamento del dosaggio del valproato.

Inibitori della proteasi

In caso di co-somministrazione gli inibitori della proteasi, come il lopinavir e il ritonavir, diminuiscono il livello plasmatico del valproato.

Colestiramina

In caso di co-somministrazione la colestiramina può portare ad una diminuzione del livello plasmatico del valproato.

Altre interazioni

La somministrazione concomitante di valproato e topiramato o acetazolamide è stata associata all’insorgenza di encefalopatia e/o iperammoniemia. I pazienti trattati con questi due farmaci devono essere monitorati con particolare attenzione per segni e sintomi di encefalopatia iperammoniemica.

Prodotti contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni

Gli estrogeni sono induttori delle isoforme UDP-glucuronosiltran­sferasi (UGT) coinvolte nella glucuronidazione del valproato e possono aumentare la clearance del valproato, che potrebbe portare ad una diminuzione della concentrazione sierica del valproato e potenzialmente della sua efficacia (vedere paragrafo 4.4). Prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli sierici del valproato.

Al contrario, il valproato non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenza non riduce l'efficacia degli estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale.

Nei volontari sani il valproato ha spostato il diazepam dai suoi siti di legame con l’albumina plasmatica e ne ha inibito il metabolismo. Nella terapia combinata la concentrazione di diazepam libero può risultare aumentata, mentre la clearance plasmatica e il volume di distribuzione della frazione libera del diazepam possono essere ridotti (rispettivamente del 25% e del 20%). L’emivita, comunque, rimane invariata.

In soggetti sani il trattamento concomitante con valproato e lorazepam ha determinato una riduzione della clearance plasmatica del lorazepam di oltre il 40%.

In seguito ad un trattamento combinato di acido valproico e clonazepam si è verificato uno stato di assenza in pazienti con anamnesi di epilessia con crisi di assenza.

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In seguito a trattamento concomitante con acido valproico, sertralina e risperidone, in una paziente affetta da disturbo schizoaffettivo è insorta catatonia.

– Quetiapina

La somministrazione concomitante di valproato e quetiapina può aumentare il rischio di neutropenia/le­ucopenia.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per il disturbo bipolare. Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per l’epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un’alternativa adeguata per trattare l’epilessia. Il valproato è controindicato nelle donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Gravidanza

Teratogenicità ed effetti sullo sviluppo

Rischio di esposizione in gravidanza legato al valproato

Sia il valproato in monoterapia che il valproato in politerapia con altri antiepilettici sono frequentemente associati a esiti anomali della gravidanza. I dati disponibili suggeriscono che la politerapia antiepilettica che include il valproato è associata a un rischio accresciuto di malformazioni congenite rispetto al valproato in monoterapia.

È stato dimostrato che il valproato attraversa la barriera placentare sia nella specie animale che in quella umana (vedere paragrafo 5.2).

Malformazioni congenite

I dati derivati da una meta-analisi (che includeva registri e studi di coorte) hanno dimostrato che il 10,73% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza soffrono di malformazioni congenite (IC al 95%: 8,16 –13,29). Esiste un rischio maggiore di malformazioni importanti rispetto alla popolazione generale, per la quale il rischio è pari a circa il 2–3%. Il rischio dipende dalla dose ma non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio.

I dati disponibili dimostrano un’accresciuta incidenza di malformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni più comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l’aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell’organismo.

L’esposizione in utero al valproato può anche portare a compromissione dell’udito o a sordità dovute a malformazioni dell’orecchio e/o del naso (effetto secondario) e/o a tossicità diretta sulla funzionalità uditiva. I casi descrivono sia la sordità unilaterale e bilaterale che la compromissione uditiva.

Non sono stati segnalati gli esiti per tutti i casi. Quando gli esiti sono stati riportati, la maggior parte dei casi non si era risolta.

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Disturbi dello sviluppo

I dati hanno dimostrato che l’esposizione a valproato in utero può avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio sembra dipendere dalla dose ma, in base ai dati disponibili, non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non è certo e la possibilità di rischio nell’intero corso della gravidanza non può essere esclusa. Gli studi su bambini in età prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che fino al 30–40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacità intellettive, scarse capacità di linguaggio (parlare e comprendere) e problemi di memoria.

Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in età scolare (6 anni) con anamnesi di esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7–10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno.

Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine.

I dati disponibili dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggior rischio di disturbi dello spettro autistico (tre volte circa) e di autismo infantile (cinque volte circa) rispetto alla popolazione generale di studio.

Dati limitati suggeriscono che i bambini esposti al valproato in utero potrebbero avere una maggiore probabilità di sviluppare sintomi del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (attention deficit/hyperac­tivity disorder, ADHD).

Per l’indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve rivalutare la terapia con valproato e prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative. Deve essere messo in atto ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.4). Se il passaggio non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare.

Per l’indicazione disturbo bipolare, se una donna pianifica una gravidanza, si deve consultare uno specialista esperto nella gestione del disturbo bipolare e il trattamento con valproato deve essere interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo prima del concepimento e prima e di interrompere la contraccezione.

Donne in gravidanza

Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per il disturbo bipolare. Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per l’epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative. Durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e stato epilettico con ipossia della madre possono comportare un particolare rischio di decesso per la madre e per il feto.

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Qualora in circostanze eccezionali, nonostante i rischi noti del valproato in gravidanza e dopo un’attenta valutazione dei trattamenti alternativi, una donna incinta debba assumere il valproato per l’epilessia, si raccomanda di:

– Utilizzare la dose efficace minima e suddividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi, da assumere nel corso della giornata. L’uso di una formulazione a rilascio prolungato può essere preferibile rispetto ad altre formulazioni, per evitare alti picchi di concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.2). La dose giornaliera deve essere data in diverse piccole dosi durante tutta la giornata nelle donne che potrebbero restare incinte e certamente tra il giorno 20 e 40 dopo il concepimento. Inoltre, le concentrazioni plasmatiche devono essere regolarmente monitorate, considerando la possibilità di fluttuazioni considerevoli che si possono verificare durante la gravidanza anche con un dosaggio costante.

Tutte le pazienti con gravidanza esposta al valproato, e i loro compagni, devono essere indirizzati ad uno specialista prenatale per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta. Per individuare la possibile presenza di difetti del tubo neurale o di altre malformazioni, si deve effettuare un monitoraggio prenatale specialistico. L’integrazione di folati prima della gravidanza può ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, che possono verificarsi in tutte le gravidanze. Tuttavia, i dati disponibili non suggeriscono che prevenga difetti alla nascita o malformazioni dovute all’esposizione al valproato.

Donne in età fertile

Prodotti contenenti estrogeni

I prodotti contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, possono aumentare la clearance del valproato, comportando una diminuzione della concentrazione sierica di valproato e potenzialmente della sua efficacia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Molto raramente, sono stati segnalati casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato in gravidanza. Tale sindrome emorragica è correlata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o a una riduzione di altri fattori della coagulazione. È stata segnalata anche afibrinogenemia che potrebbe essere fatale. Tuttavia, questa sindrome deve essere distinta dalla diminuzione dei fattori della vitamina K indotta da fenobarbital e induttori enzimatici. Di conseguenza, occorre esaminare nei neonati la conta piastrinica, il livello di fibrinogeno plasmatico, i test di coagulazione e i fattori della coagulazione.

Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto valproato nel terzo trimestre di gravidanza.

Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza.

Può insorgere sindrome da astinenza (ad es., in particolare, agitazione, irritabilità, ipereccitabilità, nervosismo, ipercinesia, disturbi della tonicità, tremore, convulsioni e

91/100 disturbi alimentari) in neonati le cui madri hanno assunto valproato nell’ultimo trimestre di gravidanza.

Il trattamento con acido valproico durante la gravidanza non dovrebbe essere interrotto senza consultare il medico, così come qualsiasi interruzione brusca del trattamento o una riduzione del dosaggio incontrollato. Questo potrebbe portare a crisi epilettiche nella donna incinta, che potrebbero recare pregiudizio alla madre e / o al nascituro.

Allattamento

Il valproato viene escreto nel latte umano con una concentrazione che va dall’1% al 10% dei livelli sierici materni. Nei neonati allattati al seno di donne trattate sono stati osservati disturbi ematologici (vedere paragrafo 4.8).

Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Depakin tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Sono stati segnalati amenorrea, ovaio policistico e livelli aumentati di testosterone nelle donne che utilizzano valproato (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di valproato può inoltre compromettere la fertilità negli uomini (vedere paragrafo 4.8). Casi clinici indicano che le disfunzioni della fertilità sono reversibili dopo l’interruzione del trattamento.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

In caso di somministrazione contemporanea con barbiturici o altri farmaci ad attività depressiva del sistema nervoso centrale si possono riscontrare, in alcuni soggetti, manifestazioni di astenia, sonnolenza o confusione, che possono così alterare la risposta alla capacità di guidare un veicolo, utilizzare macchinari o svolgere attività connesse con il rischio di caduta o incidente, la capacità è alterata a prescindere dalla malattia di base.

Le stesse manifestazioni si possono osservare dopo assunzione di bevande alcoliche. Di ciò devono essere avvertiti quei soggetti che durante il trattamento potrebbero condurre veicoli o attendere ad operazioni richiedenti integrità del grado di vigilanza.

4.8 effetti indesiderati

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.

4.9 sovradosaggio

Segni e sintomi

Ai livelli sierici terapeutici (50–100 µg/ml), l'acido valproico ha una tossicità relativamente bassa. Molto raramente, intossicazione acuta da acido valproico a livelli sierici superiori a 100 µg/ml si è verificato negli adulti e nei bambini.

I segni di massivo sovradosaggio acuto generalmente comprendono coma con ipotonia muscolare, iporeflessia, miosi, compromissione della funzione respiratoria, acidosi metabolica, ipotensione, disturbi cardiovascolari, collasso/shock circolatorio e ipernatremia. La presenza di sodio nella formulazione del valproato può portare a ipernatriemia, quando assunto in overdose.

In entrambi, adulti e bambini, alti livelli sierici causano anomali disturbi neurologici, come ad esempio una maggiore tendenza a crisi epilettiche e cambiamenti comportamentali.

In seguito a sovradosaggio massivo si sono verificati dei decessi, tuttavia la prognosi delle intossicazioni è generalmente favorevole.

I sintomi comunque possono essere variabili e attacchi epilettici sono stati segnalati in presenza di livelli plasmatici molto elevati. Sono stati segnalati casi di ipertensione intracranica collegata a edema cerebrale.

Trattamento

Nessun antidoto specifico è noto.

La gestione clinica del sovradosaggio deve quindi essere limitato a misure di carattere generale volte a eliminazione delle tossine e al supporto delle funzioni vitali.

Le misure da intraprendere a livello ospedaliero devono essere sintomatiche: lavanda gastrica, che può essere utile fino a 10–12 ore dopo l'ingestione; monitoraggio cardiaco e respiratorio. Il naloxone è stato utilizzato con successo in pochi casi isolati. In caso di massivo sovradosaggio, sono state utilizzate con successo l’emodialisi e l’emoperfusione.

5. proprietà farmacologiche

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5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antiepilettici derivati degli acidi grassi Codice ATC: N03AG01

Antiepilettico a largo spettro. Il valproato esercita il suo effetto soprattutto sul sistema nervoso centrale. Studi farmacologici sugli animali hanno dimostrato che ha proprietà anticonvulsivanti in vari modelli di epilessia sperimentale (attacchi generalizzati e parziali). Anche nell'uomo ha dimostrato un'attività antiepilettica in vari tipi di epilessia. Il suo principale meccanismo d'azione sembra collegato ad un rafforzamento della via gabaergica.

Si è evidenziato che il valproato di sodio è in grado di stimolare la replicazione del virus HIV in alcuni studi effettuati in vitro; tuttavia questo effetto è modesto, incostante, non correlato con la dose e non segnalato nei pazienti.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La biodisponibilità del sodio valproato è prossima al 100% dopo somministrazione orale o e.v.

Distribuzione

Il volume di distribuzione si limita soprattutto al sangue e al liquido extracellulare di rapido scambio. La concentrazione di acido valproico nel liquido cerebrospinale è vicina alla concentrazione plasmatica libera.

Passaggio transplacentare (vedere paragrafo 4.6).

Il valproato attraversa la barriera placentare sia nella specie animale che in quella umana: – nella specie animale il valproato attraversa la placenta in misura simile a quella dell'uomo.

– nell'uomo diverse pubblicazioni hanno valutato la concentrazione di valproato nel cordone ombelicale dei neonati al momento del parto. La concentrazione sierica di valproato nel cordone ombelicale, che rappresenta quella dei feti, era simile o leggermente superiore a quella delle madri.

Somministrato durante l'allattamento il valproato viene escreto nel latte materno a concentrazioni molto basse (tra l'1 e il 10% della concentrazione sierica totale).

Lo steady-state della concentrazione plasmatica si raggiunge rapidamente (3–4 giorni) dopo somministrazione orale; con la forma e.v. lo steady-state della concentrazione plasmatica si può raggiungere in pochi minuti e mantenere con un'infusione e.v.

Biotrasformazi­one/Eliminazi­one Il legame proteico è molto elevato, è dose dipendente e saturabile. La molecola di valproato può essere dializzata, ma viene escreta soltanto la forma libera (circa il 10%).

Diversamente dalla maggior parte degli altri antiepilettici il sodio valproato non accelera la propria degradazione, né quella di altri agenti quali gli estroprogestinici. Ciò è dovuto all'assenza dell'effetto enzima-induttore che coinvolge il citocromo P 450.

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L'emivita è di circa 8 – 20 ore. Nei bambini è generalmente più breve.

Il sodio valproato è soprattutto escreto nelle urine in seguito a metabolizzazione per glucurono-coniugazione e beta-ossidazione.

La via di biotrasformazione principale del valproato è la glucuronidazione (circa il 40%), principalmente attraverso UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7.

Caratteristiche di DEPAKIN CHRONO

Rispetto alla forma gastroresistente (DEPAKIN) la forma CHRONO, presenta, a dosi equivalenti:

– scomparsa del tempo di latenza di assorbimento dopo la somministrazione;

– assorbimento prolungato;

– biodisponibilità identica;

– concentrazioni plasmatiche totali e libere massime (Cmax) meno elevate con diminuzione della Cmax del 25% circa, ma con un plateau relativamente stabile da 4 a 14 ore dopo somministrazione: tale livellamento dei picchi consente di ottenere concentrazioni di acido valproico più regolari ed una distribuzione nictemerale più omogenea: dopo somministrazione due volte al giorno di una stessa dose, il range delle fluttuazioni plasmatiche si riduce della metà.

– correlazione più lineare tra le dosi e le concentrazioni plasmatiche (totali e libere).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Studi su animali dimostrano che l'esposizione al valproato in utero provoca alterazioni morfologiche e funzionali del sistema uditivo nei ratti e nei topi.

Tossicità acuta

La DL50 per via orale nel topo è di 1700 mg/kg, nel ratto di 1530 mg/kg e nella cavia di 824 mg/kg, mentre per via intraperitoneale nel coniglio la DL50 è di 1200 mg/kg.

Tossicità cronica

Nel topo alla dose di 50 mg/kg per via orale non sono stati rilevati fenomeni tossici dopo trattamento per 325 giorni consecutivi.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

DEPAKIN CHRONO 300 mg compresse a rilascio prolungato

etilcellulosa, ipromellosa, silice colloidale idrata, saccarina sodica, poliacrilato dispersione 30%, macrogol 6000, talco, titanio diossido.

DEPAKIN CHRONO 500 mg compresse a rilascio prolungato etilcellulosa, ipromellosa, silice colloidale anidra, silice colloidale idrata, saccarina sodica, poliacrilato dispersione 30%, macrogol 6000, talco, titanio diossido.

6.2 incompatibilità

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Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Scatola di cartone contenente: blister da 30 compresse divisibili a rilascio prolungato da 300 mg.

Scatola di cartone contenente: blister da 30 compresse divisibili a rilascio prolungato da 500 mg.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato de i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Sanofi S.p.A. – Viale L. Bodio, 37/B – Milano

8. numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

300 mg compresse a rilascio prolungato 30 compresse divisibili AIC n. 022483109

500 mg compresse a rilascio prolungato 30 compresse divisibili AIC n. 022483111

9. data della prima autorizzazione/rinnovodata della prima autorizzazione: 3 luglio 1997

Data del rinnovo più recente: 1giugno 2010